PT874834E

PT874834E - Processos e intermediarios para preparacao de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazole

Info

Publication number: PT874834E
Application number: PT96931940T
Authority: PT
Inventors: Stanley Walter Walinsky; John F Lambert; Darrell E Fox; Terry G Sinay
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1995-11-07
Filing date: 1996-10-11
Publication date: 2001-04-30
Also published as: NZ318844A; CZ137898A3; JP3152938B2; US6111105A; MY116579A; HU225921B1; RU2147302C1; HUP9903765A3; PL326630A1; AR032373A2; KR100315939B1; NO309811B1; CZ290600B6; DE69611253D1; EP0874834B1; PE17298A1; JPH10512595A; HUP9903765A2; NO982051L; KR19990067381A

Description

- 1 -

Iamj DESCRIÇÃO " PROCESSOS E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAÇÃO DE 3 (1-PIPERAZINIL)-l,2-BENZISOTIAZOLE "

Antecedentes da Invenção A presente invenção relaciona-se com processos para a preparação de 3-(l-piperazinil)-l,2-benzisotiazole ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis e com novos intermediários usados nos referidos processos. 3-(l-piperazinil)-l,2-benzisotiazole é um intermediário chave útil na preparação de 5-(-2-(4-( 1,2-benzisotiazol-3-il)-l -(piperazinil)etil)-6-cloro-1,3-dihidro-2H-indol-2-ona (ziprasidona). Este composto tem actividade neuroléptica. A patente dos Estados Unidos da América N° 4 831 031, emitida em 16 de Maio de 1989, que aqui é dada como integralmente incorporada por citação, desvenda o cloreto de 5-(2-(4-( 1,2-benzisotiazol-3-il)-piperazinil)etil)-6-cloro-l,3-dihidro-2H-indol-2-ona, que tem a fórmula

em que Ar é benzisotiazol-3-ilo, na forma de hemi-hidrato (daqui para frente "o hemi-hidrato"). A patente dos Estados Unidos da América 5 312 925, emitida em 17 de Maio de 1994, que aqui é dada como integralmente incorporada por -2- citação, rcfere-sc ao sal dc cloreto monohidratado dc ziprasidona, processos para sua preparação, e composições farmacêuticas e métodos de tratamento de doenças psicóticas. A patente dos Estados Unidos da América 5 359 068, emitida em 25 de Outubro de 1994, que aqui é dada como integralmente incorporada por citação, refere-se a processos e intermediários para a preparação de ziprasidona. A patente dos Estados Unidos da América 5 206 366, emitida em 27 de Abril de 1993, que aqui é dada como integralmente incorporada por citação, refere-se a um processo de base aquosa para preparação de ziprasidona. A patente dos Estados Unidos da América 4 590 196, emitida em 20 de Maio de 1986, refere-se a l-(l,2-benzisotiazol-3-il)piperazina, que é o penúltimo intermediário preparado pelo processo da presente invenção. A Publicação de Patente Japonesa 6 220 030 publicada a 9 de Agosto de 1994, refere-se à preparação de derivados de 3-amino-l,2-benzisotiazole provenientes da reacção de derivados de bis(2-ciano-fenil)dissulfureto com amidas metálicas seguida de tratamento com um agente oxidante.

Sumário da Invenção A presente invenção relaciona-se com um composto com a fórmula

CN

S—RI lia -3- em que R1 é l· / \ N N-Hv_y ou

b A presente invenção também se relaciona com um processo de preparação de um composto com a fórmula

\ N-H / compreendendo a reacção de um composto com a fórmula

R1

b c -4- '2aÀ^~.

com piperazina a uma temperatura de cerea de 80°C até cerca dc 170°C. Preferivelmente, R1 é um grupo de fórmula "c". Preferivelmente, a quantidade de piperazina é cerca de 2 equivalentes molares até cerca de 15 equivalentes molares relativos à quantidade de composto de fórmula II. Mais preferivelmente, a quantidade de piperazina é cerca de 10 equivalentes molares relativos à quantidade de um composto de fórmula II.

Uma concretização preferida da presente invenção relaciona-se com um processo para a conversão de um composto com fórmula II num composto de fórmula I na presença de agente de limpeza de piperazina. Agentes clarifícantes de piperazina apropriados são isopropanol, piridina ou t-butanol, preferivelmente isopropanol. Preferivelmente são usados cerca de 1,2 volumes (uma proporção relativa (ml/mg) à massa de composto de fórmula II) de agente de limpeza de piperazina.

Uma concretização preferida da presente invenção também se relaciona com um processo para a conversão de um composto de fórmula Π em Τ'* 1 t queR e

num composto de fórmula I, compreendendo além disso a reacção do referido composto com a fórmula II com piperazina na presença de um agente oxidante de tiol. Agentes oxidantes de tiol adequados são dimetilsulfóxido, ar, sais de co-bre(II), bissulfito, metabissulfito ou peróxido de hidrogénio, preferivelmente dimetilsulfóxido. Preferivelmente, a quantidade do referido agente oxidante de tiol, dimetilsulfóxido, é 2-4 equivalentes molares relativos ao composto de fórmula II. -5-

A concretização mais preferida da presente invenção relaciona-sc com um processo para a conversão de um composto de fórmula II, em que R1 é o grupo "c", num composto de fórmula I, compreendendo a reacção do referido composto com a fórmula Π com piperazina, um agente de limpeza de piperazina (mais preferivelmente isopropanol), e um agente oxidante de tiol (mais preferivelmete dimetilsulfóxido). "Agente de limpeza de piperazina", quando usado aqui, refere-se a um solvente que quando ao refluxo é capaz de dissolver a piperazina que tenha solidificado no espaço de cabeça e nos espaços de vapor do vaso reaccional. Um dos peritos comuns na técnica irá apreciar que a piperazina solidifique a cerca de 108°C e como tal irá solidificar em qualquer área do vaso reaccional que esteja a essa temperatura ou inferior. Um dos peritos comuns na técnica irá também compreender que as áreas do vaso reaccional que mais provavelmente promovem a solidificação da piperazina são aquelas áreas acima do nível de solução da reacção. A área acima da solução no vaso mas confinada dentro das paredes do reactor está incluída dentro do domínio da reacção e é chamada o espaço de cabeça do vaso reaccional. Espaço de vapor refere-se ao espaço dentro e à volta de várias linhas de alimentação de entrada e de saída do vaso reaccional.

Sais de cobre(II) quando usados aqui referem-se a cloreto de cobre (G1CI2), brometo de cobre (CuB^) ou sulfato de cobre (CUSO4).

Bissulfito quando usado aqui refere-se a bisssulfito de sódio (NaHS03) ou bissulfito de potássio (KHSO3).

Metabissulfito quando usado aqui refere-se a metabissulfito de sódio (NaS2Os) ou metabissulfito de potássio (K2S2O5). -6-

Descricao Detalhada

Os compostos com a fórmula I e ziprasidona podem ser preparados como descrito nos esquemas reaccionais e discussão seguintes. A menos que seja indicado o contrário, compostos com a fórmula I, II e lia, e o grupo R1 nos esquemas reaccionais e discussão são como definidos acima. ESQUEMA 1 YVr1

CN

II

/ N

\ N-H

I ▼

la

-7- ESOUEMA 2

O Esquema 1 refere-se à preparação de intermediários com a fórmula I ou Ia que podem ser convertidos no produto final, ziprasidona, pelos métodos do Esquema 2.

Em referência ao Esquema 1, um composto com a fórmula II, em que R1 é, -8-

CN c está disponível comercialmente ou pode preparado de acordo com o método da Publicação de Patente Japonesa 6 220 030, publicada em 9 de Agosto de 1994.

Um composto de fórmula II em que'

/ \

N N-H v_v pode ser preparado por reacção de um composto com a fórmula

com cerca de 1 até cerca de 10 equivalentes de piperazina, preferivelmente são usados cerca de 2 até cerca de 5 equivalentes de piperazina. A temperatura da reacção acima mencionada está entre cerca de 25°C e cerca de 105°C, preferivelmente cerca de 65°C. O tempo de reacção varia desde cerca de 1 hora até cerca de 20 horas, preferivelmente desde cerca de 2 até cerca de 6 horas. O composto com a fórmula V é preparado a partir de uma amida com a fórmula -9-

VI por reacção com cerca de 1 até cerca de 3 equivalentes de um agente de cloração tal como oxicloreto de fósforo (POCI3), tricloreto de fósforo (PCI3), ou pentacloreto de fósforo (PC15) num solvente reaccional inerte. Preferivelmente cerca de 1,2 equivalentes de oxicloreto de fósforo são usados como agente de cloração. Solventes adequados incluem dimetilformamida, dimetilacetamida, ou piridina, preferivelmente dimetilformamida. O tempo de reacção da reacção acima mencionada é desde cerca de 1 até cerca de 5 horas, preferivelmente cerca de 3,5 horas. A reacção é realizada a uma temperatura desde cerca de 30°C até cerca de 100°C, preferivelmente a cerca de 70°C. O composto com a fórmula VI está disponível comercialmente.

Compostos com a fórmula Π, em que R1 é

b podem ser preparados por reacção de bis(2-cianofenil)dissulfureto com um composto com a fórmula

CN - 10-

num solvente inerte. Solventes relacionais inertes adequados incluem isopro-panol, etanol, ou tetra-hidrofurano, preferivelmente isopropanol. A temperatura da reacção acima mencionada é cerca de 50°C até cerca de 120°C. O tempo de reacção da reacção acima mencionada é cerca de 1 hora até cerca de 3 horas, preferivelmente cerca de 2 horas.

Um composto com a fórmula II, em que R1 é

pode ser convertido num composto com a fórmula I por reacção com desde cerca de 2 até cerca de 20 equivalentes de piperazina (preferivelmente anidra). A quantidade preferida de piperazina é a quantidade de piperazina que minimiza a substituição dupla da amina livre do grupo piperazina do composto com a fórmula I. O grupo R1 preferido é

c

Quando R1 é um grupo com a fórmula "c", como descrito acima, a - 11-

quantidade preferida de piperazina é cerca de 5 a 10 equivalentes, mais preferivelmente cerca de 10 equivalentes. A temperatura da reacção acima mencionada está entre cerca de 76°C e 200°C, preferivelmente cerca de 120°C. O tempo de reacção varia dependendo da temperatura a que é realizada a reacção. À medida que a temperatura da reacção é aumentada o tempo da reacção é reduzido. Quando a reacção é realizada a cerca de 80°C, apenas pequenas quantidades de produto são formadas após 2 dias. Quando a reacção é realizada a cerca de 200°C, o vaso deve ser pressurizado para prevenir perda da piperazina e do agente de limpeza e o tempo da reacção resultante é cerca de 1 hora. Quando a reacção é realizada a temperaturas elevadas, a pressão interna do vaso reaccional está entre cerca de 50 e 60 psi e como tal está bem dentro das capacidades de pressão padrão para reactores comerciais. Quando a reacção é realizada à temperatura ideal de cerca de 120°C o tempo de reacção é cerca de 24 horas. A reacção entre um composto com a fórmula II, em que R1 é

ou

CN

c b e piperazina gera um sub-produto de tiol com a fórmula

CN

VII Ι/ί^η <~2nÀt -12-

Uma concretização preferida da reacção envolve a oxidação in sito do composto de fórmula VII num composto com a fórmula II, em que R1 é

c

Esta oxidação in sito é facilitada pela adição de cerca de 1 até cerca de 10 equivalentes, preferivelmente 4 equivalentes, de um oxidante ao vaso reaccional. Oxidantes adequados incluem dimetilsulfóxido, ar, sais de cobre(II), bissulfíto, metabissulfito, ou peróxido de hidrogénio, preferivelmente dimetilsulfóxido. Quando o oxidante é dimetilsulfóxido são usados na reacção preferivelmente cerca de 2 a 5 equivalentes.

Noutra concretização preferida da reacção cerca de 0,5 até cerca de 5 volumes de agente de limpeza de piperazina são adicionados ao vaso reaccional de modo a prevenir a piperazina de solidificação no espaço de cabeça e nas linhas de vapor do vaso reaccional. Agentes clarificantes de piperazina adequados têm pontos de ebulição na gama de cerca de 70°C até cerca de 130°C, tais como isopropanol ou t-butanol, piridina, tolueno, diglima, preferivelmente isopropanol. Preferivelmente são usados cerca de 1,2 volumes (uma proporção relativa (ml/mg) à massa do composto com a fórmula II) de agente de limpeza de piperazina.

Um composto com a fórmula I pode ser convertido em sais farmaceuticamente aceitáveis mais estáveis com a fórmula Ia, em que R é um anião farmaceuticamente aceitável conjugado de um ácido ffamaceuticamente aceitável, por tratamento da base livre de fórmula I com um ácido farmaceuti- Ι/Α*Ι - 13-camente aceitável com a fórmula RH num solvente polar. Ácidos adequados de fórmula RH são aqueles que formam sais de adição de ácidos não tóxicos, e.g., sais contendo aniões farmacologicamente aceitáveis, tais como sais de cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [i.e., Ι,Γ-metileno-bis-(2hidroxi-3-naftoato)]. Preferivelmente o ácido é ácido clorídrico. Solventes adequados incluem álcoois leves, tais como metanol, etanol, isopropanol ou t-butanol, tolueno, éteres tais como éter dietílico ou tetra-hidrofurano, ou misturas dos solventes acima. Preferivelmente o solvente é uma mistura de isopropanol e tolueno. A conversão do composto de fórmula I ou Ia em ziprisadona segue o processo descrito nas Patentes dos Estados Unidos da América 4 831 031, 5 206 366 ou 5 359 068, que foram publicadas a 16 de Maio de 1989, 27 de Abril de 1993 e 25 de Outubro de 1994 respectivamente. O Esquema 2 refere-se à preparação de ziprisadona a partir de compostos com a fórmula I ou Ia de acordo com o processo descrito na Patente dos Estados Unidos da América 4 831 031, emitida em 16 de Maio de 1989. Especificamente, um composto com a fórmula I ou Ia é feito reagir com um composto com a fórmula III em que Hal é fluoro, cloro, bromo ou iodo. Esta reacção de conjugação é geralmente levada a cabo num solvente polar tal como um álcool de baixo peso molecular, por exemplo etanol, dimetilformamida ou metilisobutilcetona, e na presença de uma base fraca tal como uma base de amina terciária, por exemplo trietilamina ou diisopropiletilamina. Preferivelmente, a reacção é realizada na presença adicional de uma quantidade catalítica de iodeto de sódio, c de um agente neutralizante para cloreto tal como o carbonato de sódio. A reacção é preferivelmente levada a cabo à temperatura de refluxo do - 14-Ι/ίη solvente usado.

Altemativamente, o Esquema 2 também se refere à conversão de

compostos de fórmula I ou Ia em ziprasidona pelos métodos da Patente dos Estados Unidos da América 5 206 366, publicada a 27 de Abril de 1993. Especificamente, um composto de fórmula I ou Ia é feito reagir com um composto de fórmula III, em que Hal é fluoro, cloro, bromo ou iodo. Esta reacção de conjugação é realizada em água refluxante com um ácido halogenídrico neutralizante.

Altemativamente, compostos com a fórmula I podem ser convertidos em ziprasidona pelos métodos descritos na Patente dos Estados Unidos da América, 5 359 068 emitida em 25 de Outubro de 1994.

Especificamente, compostos com a fórmula I podem ser feitos reagir com um composto de fórmula

CH3

VIII na presença de um ácido (Ci-Cô) alcanóico para formar um composto com a fórmula

IX -15- l/ίΑη O composto de fórmula IX pode em seguida ser tratado com um agente redutor para formar o composto com a fórmula

O composto de fórmula X pode então ser tratado com um composto de fórmula R2-CH2-C02R3 em que R2 é C02R3 ou CN e R3 é um (Cj-Cô) alquilo para formar um composto de fórmula

em que R2 é CN ou C02R3 e R3 é (Ci-C6) alquilo. O composto de fórmula XI pode então ser tratado com um ácido a uma temperatura elevada para formar o composto de fórmula XI em que R2 e R3 são ambos hidrogénio. O composto de fórmula XI pode em seguida ser tratado com um (Cj-Cô) alcano na presença de um catalisador de esterificação acídico para formar o composto de fórmula XI em que R2 é hidrogénio e R3 é (Ci-C6) alquilo. O composto dc fórmula XI, em que R2 é hidrogénio, CN ou COR3 e R3 é hidrogénio ou (C)-C6) alquilo, pode então ser tratado com um agente de

-16-redução com a condição de que quando R2 é CN ou C02R3 e R3 é (CpCe) alquilo o produto da redução é aquecido com um ácido para formar ziprasidona.

Detalhes específicos dos passos reaccionais de conversão de compostos com a fórmula I em ziprasidona podem ser encontrados na Patente dos Estados Unidos da América 5 359068, emitida em 25 de Outubro de 1994.

Ziprasidona (hemi-hidrato ou mono-hidrato) pode ser administrada como um agente neuroléptico como descrito nas Patentes dos Estados Unidos da América N° 4831031 ou 5312925 (o hemi-hidrato e o mono-hidrato respectivamente) acima mencionadas. A administração a um paciente humano pode ser sozinha ou, preferivelmente, em combinação com veículos farmaceuticamente aceitáveis ou diluentes numa composição farmacêutica, de acordo com práticas farmacêuticas padrão. A ziprasidona (hemi-hidrato ou mono-hidrato) pode ser administrada oralmente ou parentalmente incluindo intravenosamente ou intramuscularmente. Veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes sólidos ou enchimentos, e soluções aquosas esterilizadas e vários solventes orgânicos. As composições farmacêuticas são então rapidamente administradas numa variedade de formas de dosagem, como comprimidos, pós, pastilhas, xaropes, e soluções injectáveis. Estas composições farmacêuticas, se desejado, podem conter ingredientes adicionais tais como aromas, ligantes e excipientes. Assim, para fins de administração oral, comprimidos contendo vários excipientes tais como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio podem ser utilizados juntamente com vários desintegrantes tais como celulose, ácido algínico e certos silicatos complexos, juntamente com agentes ligantes tais como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, agentes lubrificantes tais como estearato de magnésio, laurilsulfato de sódio e talco são muitas vezes úteis para fins de formação de comprimidos. Composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregues como enchimento em cápsulas de enchimento de gelatina moles e duras. Materiais preferidos para isto incluem lactose ou açúcar do leite e polietilenoglicois de elevado peso molecular. Quando são desejadas suspensões aquosas ou elixires para administração oral, o ingrediente activo essencial nesse particular pode ser combinado com vários agentes edulcorantes e aromatizantes, materiais corantes ou tintas e, se desejado, agentes emulsionantes ou de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e suas combinações.

Para administração parenteral, pode ser empregue uma solução ou suspensão de ziprasidona (hemi-hidrato ou mono-hidrato) em óleo de sésamo ou de amendoim, propilenoglicol aquoso, ou em solução aquosa esterilizada. Tais soluções aquosas devem ser tamponadas adequadamente se necessário e o diluente líquido primeiro tomado isotónico com solução salina ou glucose suficientes. Estas soluções aquosas particulares são especialmente adequadas para administração intravenosa, intramuscular, subcutânea e intraperitoneal. Os meios aquosos estéreis empregues estão todos prontamente disponíveis através de técnicas padrão conhecidas daqueles peritos na técnica. A dosagem efectiva para ziprasidona (hemi-hidrato ou mono-hidrato) depende da via de administração pretendida e de outros factores tais como a idade e o peso do paciente, como é geralmente conhecido.

Os Exemplos seguintes ilustram a preparação de intermediários e processos da presente invenção. Reagentes comerciais foram utilizados sem purificação adicional. Os pontos de fusão estão por rever. Os dados de RMN são registados em partes por milhão (δ) e são referidos ao sinal de fecho de deutério da amostra de solvente. A menos que seja afirmado o contrário, todos os espectros de massa foram realizados usando condições de impacto electrónico (EI, 70 eV). A menos que seja indicado o contrário, cromatografia refere-se a

- 18-cromatografía em coluna realizada usando sílica gel de 32-63 μπι e executada sobre condições de pressão de azoto (cromatografia "flash"). A Cromatografía Líquida de Alta Pressão (HPLC) foi realizada num HPLC LDC Analytical constaMetric® 3200 (Thermo Separation Products Co.). Uma coluna Zorbax® Cg, 60 À, 3,9 x 150 mm (Mac-Mod Analytical, Inc., Chadds Ford, PA 19317) foi usada para análise de HPLC (fase móvel: 40 % de acetonitrilo, 45 % de fosfato de potássio, monobásico (KH2P04) 0,05 M, ajustado a pH = 6,0 com hidróxido de potássio (KOH), 15 % de metanol; Caudal de 1,0 ml/minuto; Detector: UV 229 mn; Injector 10 μΐ; As amostras foram preparadas em fase móvel (0,05 mg/ml). A temperatura ambiente refere-se a 20-25°C.

Exemplo 1

Cloridrato de 3-11 -piperazinil)-1.2-benzisotiazole Método A

Bis(2-cianofenil)dissulfureto (20,0 g, 74,5 mmol), piperazina anidra (64,2 g, 745 mmol), dimetilsulfóxido (12,8 g, 164 mmol), e isopropanol (24 ml) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 500 ml equipado com um agitador mecânico, termómetro, condensador com uma entrada de azoto na parte superior e um conector conduzindo a um purificador por branqueamento. Após o balão ter sido purgado com azoto, os reagentes foram fundidos (a aproxima-damente 80°C) e então aquecidos ao refluxo (110-126°C). Após 24 horas em refluxo, à solução avermelhada foi retirada uma amostra para cromatografia de camada fina (eluição com cloreto de metileno/isopropanol/trietilamina, 15:5:1) que mostrou que a reacção estava completa. A solução foi arrefecida até 85 -90°C, ponto em que foi adicionada água (130 ml). A pasta resultante foi arrefecida até 30-35°C. A mistura reaccional foi então concentrada a pressão - 19-

reduzida (p. eb. = 50-60°C a 110 mm) para remover aproximadamente 30 ml de destilado. O destilado foi tratado com branqueador para destruir o dimetilsulíureto (DMS). Tubos Drager ( Dràgerweck Ag Ltibeck, Alemanha), que são selectivos para detectar níveis de ppm de dimetilsulíureto, mostraram que os vapores do espaço de cabeça da reacção continham menos do que 1 ppm de DMS residual. Uma amostra de mistura reaccional bruta foi analisada por HPLC. A mistura reaccional bruta continha 3-(l-piperazinil)-l,2-benzisotiazole (80%), 3,3'-(1,4-piperazinil)-bis-1,2-benzisotiazole (4,6 %), e 2-(l-piperazinil)pirazina (4 %). Após terem sido adicionados isopropanol (28 ml) e água (71 ml), a mistura foi arrefecida até 30°C, granulada durante 0,5 horas, e posteriormente filtrada através de terra de diatomáceas, e.g., Celite®, para remover 3,3'-(l,4-pipera-zinil)-bis-l,2-benzisotiazole. A massa do filtro foi lavada com 56 ml de uma solução de isopropanol/água (1:1). Foi adicionado tolueno (170 ml) ao filtrado momo (32°C), e em seguida a fase aquosa separada foi lavada com tolueno fresco (100 ml). As fases combinadas de tolueno foram lavadas com água (100 ml) e então tratadas com carvão descorante e.g. DARKO KB-B®, (2 g). A massa de Celite® foi enxaguada com tolueno (60 ml), e o lavado e filtrado combinados foram concentrados a pressão reduzida até 90 ml. Foi adicionado isopropanol (220 ml) ao concentrado e a solução amarelada foi arrefecida até 20°C. O pH da solução foi ajustado lentamente a 3,5-4,0 com 9,8 ml de ácido clorídrico concentrado. A pasta resultante foi arrefecida até 0-5°C, granulada durante 1 hora, e então filtrada. A massa de produto foi lavada com isopropanol frio (80 ml), e em seguida seca in vacuo a 40°C durante 24 horas. O composto intitulado (43,2 g) foi isolado como um sólido amarelo claro com 77,6 % de rendimento (98,5 % de pureza por HPLC). As propriedades físicas e espectroscópicas do sólido foram idênticas às de uma amotra autêntica (Cuidado: o composto é um irritante forte). ]H RMN (D20): δ 7,80 (m, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), e 3,42 (m, 411). 13C RMN (dimetilsulfóxido): δ 162,72, 152,10, 128,15, 127,09, 124,12,

-20- 121,21,48,48, e 42,49.

Exemplo 2

Cloridrato de 3-(l -piperazinilV 1.2-benzisotiazole

Bis(2-cianofenil)dissulfureto (5,00 g, 18,6 mmol), piperazina anidra (8,02 g, 93,2 mmol), e isopropanol (5 ml) foram combinados sob azoto e aquecidos ao refluxo (115°C). A solução amarela foi aquecida ao refluxo (1 ΙΟΙ 15°C) durante 23 horas e em seguida arrefecida até 95°C. Foi adicionada água (30 ml) e a suspensão resultante foi arrefecida até 25°C e filtrada. A massa do filtro foi lavada com 12 ml de solução de água/isopropanol (2:1). Foi então adicionado tolueno (50 ml) aos lavado e filtrado combinados. A fase de tolueno foi separada e a fase aquosa extraída com tolueno adicional (25 ml). As fases de tolueno combinadas foram lavadas com água (20 ml), tratadas com carvão activado (DARCO KB-B®) (0,5 g), filtradas, e em seguida concentradas a pressão reduzida (42°C a 700 mmHg) até 12 ml. Foi então adicionado isopropanol (30 ml) ao concentrado e em seguida o pH foi ajustado a 4,4 com ácido clorídrico concentrado. A pasta resultante foi arrefecida a 0-5°C, granulada durante 1 hora e em seguida filtrada. A massa de produto resultante foi lavada com isopropanol frio (10 ml) e seca in vacuo a 42°C para dar origem a 3,22 g (34 % do rendimento global) de 3-(l-piperazinil)-l,2-benzisotiazole. O produto apresentou uma mancha única por cromatografia de camada fina. O pH da fase aquosa foi ajustado a 4,0 com ácido clorídrico concentrado, e em seguida foi extraída com cloreto de metileno (40 ml). A solução de cloreto de metileno foi concentrada a pressão reduzida até se obter um óleo que foi então dissolvido em metanol (19 ml). A solução foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionada solução aquosa a 10 % de peróxido de hidrogénio -21 - (7 ml) com agitação. Após agitação durante 10 minutos, a cromatografia de camada fina mostrou que a reacção estava completa. Foi adicionada água (12 ml) e a pasta foi granulada durante 1,5 horas. O produto foi filtrado e seco in vacuo a 40°C para recuperar 1,64 gramas (33 % de recuperação) de bis(2-ciano-fenil)dissulfureto para reciclar.

Exemplo 3

Cloridrato de 3-(l-niperazinilV1.2-benzisotiazole

Piperazina anidra (49,4 g, 0,57 mol) e t-butanol (10 ml) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 300 ml seco, equipado com agitador mecânico, termómetro, condensador encimado com uma entrada de azoto, e um funil de adição equalizador de pressão. Após o balão ter sido purgado com azoto, foi aquecido até 100°C num banho de óleo. Uma solução de 3-cloro-l,2-benzisotiazole (19,45 g, 0,11 mol) em t-butanol (10 ml) foi adicionada ao funil de adição, e em seguida adicionada lentamente ao balão de reacção durante 20 minutos para moderar uma reacção exotérmica (112-118°C). Uma vez que a adição ficou completa a solução amarela foi aquecida ao refluxo (121°C) e então mantida ao refluxo durante 24 horas. A cromatografia de camada fina mostrou que a reacção estava completa. A mistura reaccional foi arrefecida até 85°C e foram adicionados 120 ml de água. A solução de aspecto esbatido foi filtrada e a massa do filtro enxaguada com 60 ml de solução de t-butanol/água. O pH do filtrado e lavado combinados foi ajustado a 12,2 com caústica aquosa a 50 %. A solução aquosa foi extraída com tolueno (200 ml), as fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com tolueno fresco (100 ml). As fases de tolueno combinadas foram lavadas com água (95 ml), e em seguida a solução de tolueno foi concentrada in vacuo a 48°C até 90 ml. Foi adicionado isopropanol (210 ml) ao concentrado e em seguida o pH foi ajustado lentamente a 3,8 com 7,6 ml de

I -22- Ι/ίΛη ácido clorídrico. A pasta resultante foi arrefecida a 0°C, granulada durante 45 min, e então filtrada. A massa filtrada foi lavada com isopropanol frio (50 ml) e em seguida seca in vacuo a 40°C para se obterem 23,59 g (80 % de rendimento) de cloridrato de 3-(l-piperazinil)-l,2-benzisotiazole como um sólido branco.

Exemplo 4 3-( 1 -Piperazinil)-1.2-benzisotiazole 3-(2-Cianofeniltio)-l,2-benzisotiazole (0,25 g, 0,93 mmol), pipera-zina anidra (0,80 g, 9,32 mmol), e isopropanol (0,25 ml) foram adicionados a um balão de fundo redondo de 6 ml equipado com uma barra de agitação magnética, condensador de refluxo encimado com uma entrada de azoto, termómetro. O balão foi purgado com azoto e em seguida imerso num banho de óleo a 120°C para dar origem a uma solução refluxante amarela. Após aquecimento a 116-120°C durante 25 horas, a solução avermelhada foi arrefecida até 25°C e foram adicionados 5 ml de metanol. A cromatografia de camada fina (cloreto de metile-no/isopropanol/trimetilamina, 15:5:1) mostrou que a reacção estava essencialmente completa. A solução reaccional bruta foi analisada por cromatografia líquida de alta pressão para mostrar que foi formado 3-(l-piperazinil)-l,2-benzisotiazole com 70 % de rendimento.

Exemplo 5 3-f 1 -PiperazinilV 1.2-benzisotiazole

Piperazina anidra (17,2 g, 0,20 mol) e isopropanol (3,0 ml) foram adicionados a um balão de fundo redondo equipado com agitador mecânico, termómetro, condensador encimado com uma entrada de azoto, e um funil de -23-

(~2As^* •07-, adição. Uma vez que o balão tenha sido purgado e então mantido sob azoto, a mistura foi aquecida a 90°C para dar origem a uma solução. Uma solução de 1-(2-cianofeniltio)piperazina (4,38 g, 20,0 mmol) em isopropanol (2,0 ml) foi adicionada lentamente à solução de piperazina morna durante 1 hora. Quando a adição ficou completa, a solução foi aquecida ao refluxo (118°C) durante 24 horas. A solução avermelhada foi arrefecida até à temperatura ambiente e então analisada por HPLC. Foi formado 3-(l-Piperazinil)-l,2-benzisotiazole com 55 % de rendimento por ensaio de HPLC.

Exemplo 6

3-(2-CianofeniltioV 1.2-benzisotiazole Método A

Bis(2-cianofenil)dissulfiireto (1,25 g, 4,66 mmol), piperazina anidra (4,01 g, 46,6 mmol), e dimetilsulfóxido (0,80 g, 10,3 mmol) em 15 ml de tetrahidrifurano foram adicionados a um balão de fundo redondo de 50 ml equipado com uma barra de agitação magnética, termómetro, e condensador encimado com uma entrada de azoto. Após o balão ter sido purgado com azoto, a mistura foi aquecida ao refluxo (75°C) durante 25 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até 25°C, e o tetra-hidrofurano foi removido a pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em 40 ml de uma mistura de cloreto de metileno/água (1:1), as fases foram separadas e a fase orgânica lavada com água (20 ml). A solução de cloreto de metileno foi evaporada para se obter um sólido bruto (0.85 g) que foi cristalizado de isopropanol (17 ml) para dar origem a cristais amarelo claro. Após filtração, o produto foi seco in vacuo a 40°C para se obterem 0,39 g (31 % de rendimento) de 3-(2-cianofeniltio)-l,2-benzisotiazole. Ponto de fusão 115,5-117°C. *H RMN (CDC13): (5 8,03 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), -24-

7,77 (m, 1H), 7,70 (m, 1H) 7,57 (m, 2H), e 7,48 (m, 2H). nC RMN (CDC13): δ 154,99, 152,30, 134,83, 134,56, 134,06, 133,24, 129,07, 128,51, 125,33, 123,29, 120,13, 117,13, e 116,95. Cálculo analítico para C14H8N2S2 C, 62,66; H, 3,00; N, 10,44; S, 23,90. Encontrado: C, 62,43; H, 3,01; N, 10,68; S, 24,05. Foi também obtida uma estrutura cristalina por raios-X para confirmar a estrutura.

Exemplo 7

S-fè-CianofeniltioVl^ benzisotiazole Método B

Bis(2-cianofenil)dissulfureto (0,40 g, 1,48 mmol) e 2-mercapto-benzonitrilo (0,20 g, 1,48 mmol) foram combinados em 2 ml de isopropanol e foram aquecidos ao refluxo (90°C) durante 25 horas sob uma atmosfera de azoto (N2). Foi formado 3-(2-cianofeniltio)-l,2-benzisotiazole com um rendimento de 69 % por ensaio de HPLC.

Exemplo 8 l-( 2-Cianofeniltio')piperazina

Piperazina anidra (22,5 g, 261 mmol) e tetra-hidrofurano (100 ml) foram combinados sob uma atmosfera de azoto e em seguida aquecidos a 60-65°C. 3-Cloro-l,2-benzisotiazole (10,0 g, 59,0 mmol) foi adicionado lentamente durante uma hora à solução de piperazina morna e em seguida a solução avermelhada resultante foi aquecida a 65°C durante 17 horas. A cromatografia de camada fina (acetato dc ctilo/hexanos/trietilamina, 10:10:1) mostrou que a reaccção estava completa. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e em seguida filtrada. Após ter sido adicionado tolueno (100 ml) a solução foi concentrada a pressão reduzida (40°C) até metade do volume. A solução de tolueno foi lavada com água (100 ml), e fase aquosa foi extraída com tolueno fresco (25 ml). As fases de tolueno combinadas foram concentradas a pressão reduzida até cerca de 30 ml. Após arrefecimento da solução a 0-5°C, foram adicionados lentamente hexanos (50 ml). Os cristais resultantes foram granulados durante 1 hora de 0 a 5°C, filtrados, e a massa foi lavada com hexanos frescos (15 ml). Após secagem dos sólidos durante 18 horas a 23°C, foram isolados 11,51 gramas (89 % de rendimento) de um sólido cristalino amarelo (p.f. = 67-71°C). A sulfenamida bruta continha aproximadamente 5% de l,4-bis(2-cianofeniltio)-piperazina por análise de RMN. A sulfenamida intitulada foi armazenada a 0 até -10°C para prevenir a conversão lenta em l,4-bis(2-cianofeniltio)piperazina com aquecimento ou armazenagem à temperatura ambiente. 'H RMN (CDC13): <57,63 (m, 1H), 7,56 (m, 3H), 7,21 (m, 1H), 2,96 (m, 4H), e 2,87 (m, 4H). 13C RMN (CDCI3): δ 142,69,133,5,132,67, 128,14,126,69,116,80,110,24, 57,34, e 47,06. HRMS Encontrado: 220,0878; C11H13N3S Requere (FAB P+1):220,0908.

Lisboa, 11 de Janeiro de 2001

RUA V1CTOR CORDON, 14 1200 USBOA

Claims

- 1 - RETVINPICACOES 1. Um composto com a fórmula
2 fórmula Um processo para a preparação de um composto com a

compreendendo a reacção de um composto com a fórmula

S—R1 CN II -2-

em que R1 é I—N N-H r W > a

com piperazina a uma temperatura de cerca de 80°C até cerca de 170°C.
3. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é

CN c
4. Um processo de acordo com a reivindicação 3, em que a referida piperazina está presente em cerca de 2 equivalentes molares até cerca de 15 equivalentes molares relativos à quantidade de um composto de fórmula Π.
5. Um processo de acordo com a reivindicação 4, em que a referida piperazina está presente em cerca de 10 equivalentes molares relativos à quantidade de um composto dc fórmula II. -3-
6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que a reacção do composto de fórmula II com piperazina é realizada na presença de um agente de limpeza de piperazina seleccionado de entre isopropanol, piridina e t-butanol.
7. Um processo de acordo com a reivindicação 6, em que o agente de limpeza de piperazina é isopropanol.
8. Um processo de acordo com a reivindicação 7, em que a quantidade do referido agente de limpeza de piperazina, isopropanol, compreende 1,2 volumes relativamente ao peso do composto de fórmula II.
9. Um processo de acordo com a reivindicação 2, em que a reacção do composto de fórmula II em que R1 é

com piperazina é realizada na presença de um agente oxidante de tiol.
10. Um processo de acordo com a reivindicação 9, em que a reacção do referido composto de fórmula II com piperazina e o agente oxidante de tiol é realizada na presença de um agente de limpeza de piperazina seleccionado de entre isopropanol, piridina e t-butanol.
11. Um processo de acordo com a reivindicação 10, em que R1 é -4-
12. Um processo de acordo com a reivindicação 11, em que o referido agente oxidante de tiol é dimetilsulfóxido, ar, sais de cobre(II), bissulfito, metabissulfito, ou peróxido de hidrogénio.
13. Um processo de acordo com a reivindicação 12, em que o referido agente de limpeza de piperazina é isopropanol.
14. Um processo de acordo com a reivindicação 13, em que o referido agente oxidante de tiol é dimetilsulfóxido.
15. Um processo de acordo com a reivindicação 14, em que a quantidade do referido agente oxidante de tiol, dimetilsulfóxido, compreende 2-4 equivalentes molares relativamente ao composto de fórmula Π.
16. Um processo de acordo com a reivindicação 15, em que a quantidade do referido agente de limpeza de piperazina, isopropanol, compreende 1,2 volumes relativamente ao peso do composto de fórmula II. Lisboa, 11 de Janeiro de 2001 LUIS SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON. 14 1200 LISBOA