JPH08188546A - カルコン誘導体 - Google Patents
カルコン誘導体Info
- Publication number
- JPH08188546A JPH08188546A JP295A JP295A JPH08188546A JP H08188546 A JPH08188546 A JP H08188546A JP 295 A JP295 A JP 295A JP 295 A JP295 A JP 295A JP H08188546 A JPH08188546 A JP H08188546A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- salt
- solvent
- reaction
- Prior art date
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- Withdrawn
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/72—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups
- C07C45/74—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction of compounds containing >C = O groups with the same or other compounds containing >C = O groups combined with dehydration
Abstract
(57)【要約】
【目的】 抗腫瘍活性を有する新規カルコン誘導体を提
供する。 【構成】 一般式(I) (式中、R1 は水素または低級アルキルを表し、R2 、
R3 、R4 およびR5 は同一または異なって低級アルキ
ルを表す)で表されるカルコン誘導体またはその薬理上
許容される塩。
供する。 【構成】 一般式(I) (式中、R1 は水素または低級アルキルを表し、R2 、
R3 、R4 およびR5 は同一または異なって低級アルキ
ルを表す)で表されるカルコン誘導体またはその薬理上
許容される塩。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、抗腫瘍活性を有するカ
ルコン誘導体に関する。
ルコン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】抗腫瘍活性を有する化合物の代表例とし
ては、マイトマイシンC、アドリアマイシン、ビンクリ
スチン等があり、いずれも有用な制癌剤として臨床で用
いられている。しかしながら、各々骨髄毒性、心毒性、
神経障害等の副作用をあわせもつことから、これら副作
用の軽減された、新規制癌剤が望まれている。
ては、マイトマイシンC、アドリアマイシン、ビンクリ
スチン等があり、いずれも有用な制癌剤として臨床で用
いられている。しかしながら、各々骨髄毒性、心毒性、
神経障害等の副作用をあわせもつことから、これら副作
用の軽減された、新規制癌剤が望まれている。
【0003】カルコン誘導体がチューブリンの重合阻害
活性を有することが知られている[ジャーナル オブ
ザ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.) 、3
3巻、1948頁、1990年およびジャーナル オブ
ナチュラル プロダクツ(J. Nat. Prod.) 、56巻、
1718頁、1993年]。また、カルコン誘導体が制
癌活性を有することが知られている(米国特許4904
697)。
活性を有することが知られている[ジャーナル オブ
ザ メディシナル ケミストリー(J. Med. Chem.) 、3
3巻、1948頁、1990年およびジャーナル オブ
ナチュラル プロダクツ(J. Nat. Prod.) 、56巻、
1718頁、1993年]。また、カルコン誘導体が制
癌活性を有することが知られている(米国特許4904
697)。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗腫
瘍活性を有する新規カルコン誘導体を提供することにあ
る。
瘍活性を有する新規カルコン誘導体を提供することにあ
る。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(I)
【0006】
【化2】
【0007】(式中、R1 は水素または低級アルキルを
表し、R2 、R3 、R4 およびR5 は同一または異なっ
て低級アルキルを表す)で表されるカルコン誘導体また
はその薬理上許容される塩に関する。以下、一般式
(I)で表される化合物を化合物(I)という。また、
化合物(Ia)等は化合物(I)に包含されることを意
味する。
表し、R2 、R3 、R4 およびR5 は同一または異なっ
て低級アルキルを表す)で表されるカルコン誘導体また
はその薬理上許容される塩に関する。以下、一般式
(I)で表される化合物を化合物(I)という。また、
化合物(Ia)等は化合物(I)に包含されることを意
味する。
【0008】一般式(I)の各基の定義において、低級
アルキルとしては、直鎖または分枝状の炭素数1〜6
の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、2−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、
1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、イソアミ
ル、ヘキシル等があげらる。化合物(I)の薬理上許容
される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモ
ニウム塩等があげられる。
アルキルとしては、直鎖または分枝状の炭素数1〜6
の、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、2−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、
1−ペンチル、2−ペンチル、3−ペンチル、イソアミ
ル、ヘキシル等があげらる。化合物(I)の薬理上許容
される塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等
のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等の
アルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩、アンモ
ニウム塩等があげられる。
【0009】次に、本発明について詳細に説明する。な
お、以下に示した製造法において、定義した基が実施方
法の条件下変化するか、または方法を実施するのに不適
切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能
基の保護、脱保護等の手段、酸化、還元、加水分解等の
方法に付すことにより容易に実施することができる。
お、以下に示した製造法において、定義した基が実施方
法の条件下変化するか、または方法を実施するのに不適
切な場合、有機合成化学で常用される方法、例えば官能
基の保護、脱保護等の手段、酸化、還元、加水分解等の
方法に付すことにより容易に実施することができる。
【0010】化合物(I)は、次の反応工程に従い製造
することができる。
することができる。
【0011】
【化3】
【0012】(式中、R1 、R2 、R3 、R4 およびR
5 は前記と同義である) 工程1 化合物(I)は、化合物(II)と化合物(III)と
を、塩基の存在下、不活性な溶媒中で反応させることに
より得ることができる。塩基としては、0.01〜10
当量の炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム
等の無機塩基、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
等の四級フッ化アンモニウム塩、ピペリジン、ピロリジ
ン、モルホリン等の二級アミン、tert−ブトキシカ
リウム等の金属アルコキシド、リチウム ジイソプロピ
ルアミド等の金属アミド、水素化ナトリウム等の金属水
素化物等が使用される。溶媒としては、非プロトン性溶
媒(例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン等)、芳香
族炭化水素(例えばトルエン等)、ハロゲン化炭化水素
(例えばクロロホルム等)、アルコール(例えばメタノ
ール、エタノール等)等が単独もしくは混合して使用さ
れる。反応は、−78℃〜反応に用いた溶媒の沸点で、
0.1時間〜7日間行われる。
5 は前記と同義である) 工程1 化合物(I)は、化合物(II)と化合物(III)と
を、塩基の存在下、不活性な溶媒中で反応させることに
より得ることができる。塩基としては、0.01〜10
当量の炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム
等の無機塩基、フッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム
等の四級フッ化アンモニウム塩、ピペリジン、ピロリジ
ン、モルホリン等の二級アミン、tert−ブトキシカ
リウム等の金属アルコキシド、リチウム ジイソプロピ
ルアミド等の金属アミド、水素化ナトリウム等の金属水
素化物等が使用される。溶媒としては、非プロトン性溶
媒(例えば酢酸エチル、テトラヒドロフラン等)、芳香
族炭化水素(例えばトルエン等)、ハロゲン化炭化水素
(例えばクロロホルム等)、アルコール(例えばメタノ
ール、エタノール等)等が単独もしくは混合して使用さ
れる。反応は、−78℃〜反応に用いた溶媒の沸点で、
0.1時間〜7日間行われる。
【0013】原料化合物(II)は、市販品であるか、
もしくは次の反応工程に従い製造することができる。
もしくは次の反応工程に従い製造することができる。
【0014】
【化4】
【0015】(式中、Mはアルカリ金属、ハロゲン化ア
ルカリ土類金属またはセリウムジクロリドを表す。
R1 、R2 、R3 およびR4 は前記と同義である) Mの定義におけるアルカリ金属は、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム、セシウム等を表し、ハロゲン化アルカリ
金属は、マグネシウムクロリド、マグネシウムブロミ
ド、マグネシウムヨーダイド等を表す。
ルカリ土類金属またはセリウムジクロリドを表す。
R1 、R2 、R3 およびR4 は前記と同義である) Mの定義におけるアルカリ金属は、リチウム、ナトリウ
ム、カリウム、セシウム等を表し、ハロゲン化アルカリ
金属は、マグネシウムクロリド、マグネシウムブロミ
ド、マグネシウムヨーダイド等を表す。
【0016】工程2 化合物(VI)は、化合物(IV)と1〜2当量の化合
物(V)とを、不活性な溶媒中で反応させることにより
得ることができる。溶媒としては、非プロトン性溶媒
(例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル等)、芳香族炭化水素(例えばトルエン等)等が
単独もしくは混合して使用される。反応は、−100〜
30℃で行い、0.1〜5時間で終了する。
物(V)とを、不活性な溶媒中で反応させることにより
得ることができる。溶媒としては、非プロトン性溶媒
(例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸
エチル等)、芳香族炭化水素(例えばトルエン等)等が
単独もしくは混合して使用される。反応は、−100〜
30℃で行い、0.1〜5時間で終了する。
【0017】工程3 化合物(II)は、化合物(VI)を、不活性な溶媒中
酸化剤で処理することにより得ることができる。酸化剤
としては、1〜50当量の三酸化クロム、そのピリジン
錯体または塩酸錯体、重クロム酸カリウム、二酸化マン
ガン、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノ
ン等が使用される。溶媒としては、非プロトン性溶媒
(例えばアセトン、N,N−ジメチルホルムアミド
等)、ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン、ク
ロロホルム等)、酢酸、硫酸、水等が単独もしくは混合
して使用される。反応は、−10℃〜反応に用いた溶媒
の沸点で行い、0.1〜48時間で終了する。
酸化剤で処理することにより得ることができる。酸化剤
としては、1〜50当量の三酸化クロム、そのピリジン
錯体または塩酸錯体、重クロム酸カリウム、二酸化マン
ガン、2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノベンゾキノ
ン等が使用される。溶媒としては、非プロトン性溶媒
(例えばアセトン、N,N−ジメチルホルムアミド
等)、ハロゲン化炭化水素(例えばジクロロメタン、ク
ロロホルム等)、酢酸、硫酸、水等が単独もしくは混合
して使用される。反応は、−10℃〜反応に用いた溶媒
の沸点で行い、0.1〜48時間で終了する。
【0018】上記製造法における中間体および目的化合
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離精製することができる。また、中間
体においては、特に単離することなく次の反応に供する
ことも可能である。化合物(I)の塩を取得したいと
き、化合物(I)が塩の形で得られる場合にはそのまま
精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、
適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、塩基を加えて
通常の方法により塩を形成させればよい。
物は、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、
抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフ
ィー等に付して単離精製することができる。また、中間
体においては、特に単離することなく次の反応に供する
ことも可能である。化合物(I)の塩を取得したいと
き、化合物(I)が塩の形で得られる場合にはそのまま
精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、
適当な有機溶媒に溶解もしくは懸濁させ、塩基を加えて
通常の方法により塩を形成させればよい。
【0019】化合物(I)には、E/Zの幾何異性体が
存在するが、本発明はこれら幾何異性体を含めて全ての
異性体およびこれらの混合物も包含する。なお、E/Z
の混合物として得られ、E/Zの分離を所望の場合は、
例えば分別結晶、分別沈澱、分別溶解等の分別法により
単離精製すればよい。また、化合物(I)は、水あるい
は各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、こ
れら付加物も本発明に包含される。
存在するが、本発明はこれら幾何異性体を含めて全ての
異性体およびこれらの混合物も包含する。なお、E/Z
の混合物として得られ、E/Zの分離を所望の場合は、
例えば分別結晶、分別沈澱、分別溶解等の分別法により
単離精製すればよい。また、化合物(I)は、水あるい
は各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、こ
れら付加物も本発明に包含される。
【0020】上記製造法によって得られる化合物(I)
の具体例を第1表に示す。
の具体例を第1表に示す。
【0021】
【表1】
【0022】次に、化合物(I)の抗腫瘍活性について
実験例により具体的に示す。 実験例1. HeLaS3 細胞生育阻害試験:96穴マイクロタイター
プレートの各ウエルに10%牛胎児血清および2mMグル
タミンを含むMEM培地で 3×104 個/mlに調製したH
eLaS3 細胞を0.1mlずつ分注した。
実験例により具体的に示す。 実験例1. HeLaS3 細胞生育阻害試験:96穴マイクロタイター
プレートの各ウエルに10%牛胎児血清および2mMグル
タミンを含むMEM培地で 3×104 個/mlに調製したH
eLaS3 細胞を0.1mlずつ分注した。
【0023】炭酸ガスインキュベーター内で一晩、37℃
で培養後、培養液により適宜希釈した試験化合物を0.05
mlずつ加え、炭酸ガスインキュベーター内で37℃、72時
間培養した。培養上清を除去後、0.02%ニュートラルレ
ッドを含む培養液を0.1ml ずつ各ウエルに加え、37℃で
1時間炭酸ガスインキュベーター内で培養し、細胞を染
色した。培養上清を除去後、生理食塩水で1回洗浄し
た。次いで、0.001 N塩酸/30%エタノールで色素を抽
出し、マイクロプレートリーダーにより550nm の吸収を
測定した。無処理細胞と既知濃度の試験化合物で処理し
た細胞の吸光度を比較することにより、細胞の増殖を50
%阻害する試験化合物の濃度を算出し、それをIC50と
した。
で培養後、培養液により適宜希釈した試験化合物を0.05
mlずつ加え、炭酸ガスインキュベーター内で37℃、72時
間培養した。培養上清を除去後、0.02%ニュートラルレ
ッドを含む培養液を0.1ml ずつ各ウエルに加え、37℃で
1時間炭酸ガスインキュベーター内で培養し、細胞を染
色した。培養上清を除去後、生理食塩水で1回洗浄し
た。次いで、0.001 N塩酸/30%エタノールで色素を抽
出し、マイクロプレートリーダーにより550nm の吸収を
測定した。無処理細胞と既知濃度の試験化合物で処理し
た細胞の吸光度を比較することにより、細胞の増殖を50
%阻害する試験化合物の濃度を算出し、それをIC50と
した。
【0024】結果を第2表に示す。
【0025】
【表2】
【0026】本発明により得られる化合物は、抗腫瘍剤
として有用であり、そのままあるいは各種の投与形態で
用いることができる。例えば化合物(I)を注射剤とし
て用いる場合には、希釈剤としてこの分野で常用されて
いるもの、例えば生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注
射液、マンニット注射液等に溶解するか、日本薬局方に
基いて凍結乾燥した注射剤や塩化ナトリウムと混合した
粉末注射剤としてもよい。また、ポリエチレングリコー
ル、HCO−60(界面活性剤;日光ケミカル社製)等の
補助剤、エタノールおよび/またはリポソーム、サイク
ロデキストリン等の担体を含んでいてもよい。これらの
注射剤は通常静脈内投与に供せられるが、動脈内投与、
腹腔内投与、胸腔内投与も可能である。
として有用であり、そのままあるいは各種の投与形態で
用いることができる。例えば化合物(I)を注射剤とし
て用いる場合には、希釈剤としてこの分野で常用されて
いるもの、例えば生理食塩水、ブドウ糖注射液、乳糖注
射液、マンニット注射液等に溶解するか、日本薬局方に
基いて凍結乾燥した注射剤や塩化ナトリウムと混合した
粉末注射剤としてもよい。また、ポリエチレングリコー
ル、HCO−60(界面活性剤;日光ケミカル社製)等の
補助剤、エタノールおよび/またはリポソーム、サイク
ロデキストリン等の担体を含んでいてもよい。これらの
注射剤は通常静脈内投与に供せられるが、動脈内投与、
腹腔内投与、胸腔内投与も可能である。
【0027】また、化合物(I)と適当な賦形剤、崩壊
剤、結合剤、滑沢剤等を常法により混合成形して錠剤、
粒剤、粉剤、シロップ剤等とすることにより経口剤とし
て用いることもできる。さらには、化合物(I)と常用
される担体とを常法により混合成形して坐剤とし直腸投
与も可能である。投与量は投与方法、化合物(I)の種
類、年齢、症状等によって異なり、また投与方法も症状
や投与量によって変えることができる。例えば、0.01〜
100mg/60kgを週1回あるいは3週間に1回の間隔で投与
することも可能である。
剤、結合剤、滑沢剤等を常法により混合成形して錠剤、
粒剤、粉剤、シロップ剤等とすることにより経口剤とし
て用いることもできる。さらには、化合物(I)と常用
される担体とを常法により混合成形して坐剤とし直腸投
与も可能である。投与量は投与方法、化合物(I)の種
類、年齢、症状等によって異なり、また投与方法も症状
や投与量によって変えることができる。例えば、0.01〜
100mg/60kgを週1回あるいは3週間に1回の間隔で投与
することも可能である。
【0028】以下に、実施例を示す。
【0029】
【実施例】各化合物の物理化学的データは次の機器類に
よって測定した。1 H-NMR:日本電子JNM−GX270 (270MHz) 日立R−90H (90MHz) MS:日本電子JSM−D300
よって測定した。1 H-NMR:日本電子JNM−GX270 (270MHz) 日立R−90H (90MHz) MS:日本電子JSM−D300
【0030】実施例1 (E)−3−(3−ヒドロキシ
−4−メトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメ
トキシフェニル)−2−プロペン−1−オン(化合物
1) 3’,4’,5’−トリメトキシアセトフェノン(2.
10g)および3−ヒドロキシ−4−メトキベンズアル
デヒド(1.52g)をエタノール(20mL)に溶解
し、これにピペリジン(850mg)を加え、32時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶
を濾取後、エタノールと水の混合溶媒から再結晶化し、
化合物1(0.95g)を得た。
−4−メトキシフェニル)−1−(3,4,5−トリメ
トキシフェニル)−2−プロペン−1−オン(化合物
1) 3’,4’,5’−トリメトキシアセトフェノン(2.
10g)および3−ヒドロキシ−4−メトキベンズアル
デヒド(1.52g)をエタノール(20mL)に溶解
し、これにピペリジン(850mg)を加え、32時間
加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、析出した結晶
を濾取後、エタノールと水の混合溶媒から再結晶化し、
化合物1(0.95g)を得た。
【0031】1H-NMR ( CDCl3, 270 MHz ) δ 3.94 ( s,
3H ), 3.96 ( s, 9H ), 5.69 ( s, 1H ), 6.89 ( d, J
= 8.4 Hz, 1H ), 7.14 ( dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H ),
7.28( s, 2H ), 7.31 ( d, J = 2.1 Hz, 1H ), 7.35
( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.75( d, J = 15.8 Hz, 1H
). EI-MS m/z = 344 ( M+ ).
3H ), 3.96 ( s, 9H ), 5.69 ( s, 1H ), 6.89 ( d, J
= 8.4 Hz, 1H ), 7.14 ( dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H ),
7.28( s, 2H ), 7.31 ( d, J = 2.1 Hz, 1H ), 7.35
( d, J = 15.8 Hz, 1H ), 7.75( d, J = 15.8 Hz, 1H
). EI-MS m/z = 344 ( M+ ).
【0032】実施例2 3−(3−ヒドロキシ−4−メ
トキシフェニル)−2−メチル−1−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)−2−プロペン−1−オン(化合
物2) 工程1 3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(3.92
g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、こ
れに氷冷下エチルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒ
ドロフラン溶液、22mL)を加えた。反応液に10%
クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアセトン(100mL)
に溶解し、氷冷下、ジョーンズ試薬(5mL)を加え、
30分間撹拌した。反応液に2−プロパノール(10m
L)を加え、減圧濃縮後、酢酸エチル−水で分液した。
有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、3’,4’,5’−トリ
メトキシプロピオフェノン(2.30g)を得た。
トキシフェニル)−2−メチル−1−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)−2−プロペン−1−オン(化合
物2) 工程1 3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(3.92
g)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、こ
れに氷冷下エチルマグネシウムブロミド(1Mテトラヒ
ドロフラン溶液、22mL)を加えた。反応液に10%
クエン酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層
を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアセトン(100mL)
に溶解し、氷冷下、ジョーンズ試薬(5mL)を加え、
30分間撹拌した。反応液に2−プロパノール(10m
L)を加え、減圧濃縮後、酢酸エチル−水で分液した。
有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製し、3’,4’,5’−トリ
メトキシプロピオフェノン(2.30g)を得た。
【0033】1H-NMR ( CDCl3, 90 MHz ) δ 1.32 ( t,
J = 7.2 Hz, 3H ), 2.97 ( q, J = 7.2 Hz, 2H ), 3.9
2 ( s, 9H ), 7.22 ( s, 2H ). EI-MS m/z = 224 ( M+ ).
J = 7.2 Hz, 3H ), 2.97 ( q, J = 7.2 Hz, 2H ), 3.9
2 ( s, 9H ), 7.22 ( s, 2H ). EI-MS m/z = 224 ( M+ ).
【0034】工程2 上記工程1で得られた、3’,4’,5’−トリメトキ
シプロピオフェノン((2.24g)および3−ヒドロ
キシ−4−メトキベンズアルデヒド(1.57g)を用
い、実施例1と同様にして反応させた。反応液を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製後、得られた粗結晶を2−プロパノールで洗浄し、化
合物2(1.44g)を得た。
シプロピオフェノン((2.24g)および3−ヒドロ
キシ−4−メトキベンズアルデヒド(1.57g)を用
い、実施例1と同様にして反応させた。反応液を減圧濃
縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製後、得られた粗結晶を2−プロパノールで洗浄し、化
合物2(1.44g)を得た。
【0035】1H-NMR ( CDCl3, 270 MHz ) δ 2.27 ( d,
J = 1.0 Hz, 3H ), 3.89 ( s, 6H ),3.925 ( s, 3H ),
3.934 ( s, 3H ), 5.65 ( s, 1H ), 6.88 ( d, J = 8.
4 Hz,1H ), 6.96 ( dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H ), 6.99
( s, 2H ), 7.03 ( d, J = 2.2 Hz, 1H ), 7.11 ( brs,
1H ). EI-MS m/z = 358 ( M+ ).
J = 1.0 Hz, 3H ), 3.89 ( s, 6H ),3.925 ( s, 3H ),
3.934 ( s, 3H ), 5.65 ( s, 1H ), 6.88 ( d, J = 8.
4 Hz,1H ), 6.96 ( dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H ), 6.99
( s, 2H ), 7.03 ( d, J = 2.2 Hz, 1H ), 7.11 ( brs,
1H ). EI-MS m/z = 358 ( M+ ).
【0036】実施例3 2−エチル−3−(3−ヒドロ
キシ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)−2−プロペン−1−オン(化合
物3) 工程1 3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(43.1
2g)およびプロピルマグネシウムブロミド(1Mテト
ラヒドロフラン溶液、330mL)を用い、実施例2の
工程1と同様にして反応させて、精製し、1−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)−1−ブタノン(1
7.43g)を得た。
キシ−4−メトキシフェニル)−1−(3,4,5−ト
リメトキシフェニル)−2−プロペン−1−オン(化合
物3) 工程1 3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(43.1
2g)およびプロピルマグネシウムブロミド(1Mテト
ラヒドロフラン溶液、330mL)を用い、実施例2の
工程1と同様にして反応させて、精製し、1−(3,
4,5−トリメトキシフェニル)−1−ブタノン(1
7.43g)を得た。
【0037】1H-NMR ( CDCl3, 90 MHz ) δ 1.01 ( t,
J = 7.2 Hz, 3H ), 1.77 ( m, 2H ),2.91 ( t, J = 7.
2 Hz, 2H ), 3.92 ( s, 9H ), 7.22 ( s, 2H ). EI-MS m/z = 238 ( M+ ).
J = 7.2 Hz, 3H ), 1.77 ( m, 2H ),2.91 ( t, J = 7.
2 Hz, 2H ), 3.92 ( s, 9H ), 7.22 ( s, 2H ). EI-MS m/z = 238 ( M+ ).
【0038】工程2 上記工程1で得られた、1−(3,4,5−トリメトキ
シフェニル)−1−ブタノン(1.65g)および3−
ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.05
g)を用い、実施例1と同様にして反応させた。反応液
を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、次いで分取用高速液体クロマトグラフィーで精製
し、化合物3(0.41g)を得た。
シフェニル)−1−ブタノン(1.65g)および3−
ヒドロキシ−4−メトキシベンズアルデヒド(1.05
g)を用い、実施例1と同様にして反応させた。反応液
を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー、次いで分取用高速液体クロマトグラフィーで精製
し、化合物3(0.41g)を得た。
【0039】1H-NMR ( CDCl3, 270 MHz ) δ 1.19 ( t,
J = 7.5 Hz, 3H ), 2.78 ( q, J = 7.5 Hz, 2H ), 3.8
9 ( s, 6H ), 3.93 ( s, 3H ), 3.94 ( s, 3H ), 5.66
( s, 1H ), 6.88 ( d, J = 8.5 Hz, 1H ), 6.92 ( dd,
J = 8.5, 1.8 Hz, 1H ), 6.99( s, 1H ), 7.02 ( s, 2H
), 7.04 ( d, J = 1.8 Hz, 1H ). EI-MS m/z = 372 ( M+ ).
J = 7.5 Hz, 3H ), 2.78 ( q, J = 7.5 Hz, 2H ), 3.8
9 ( s, 6H ), 3.93 ( s, 3H ), 3.94 ( s, 3H ), 5.66
( s, 1H ), 6.88 ( d, J = 8.5 Hz, 1H ), 6.92 ( dd,
J = 8.5, 1.8 Hz, 1H ), 6.99( s, 1H ), 7.02 ( s, 2H
), 7.04 ( d, J = 1.8 Hz, 1H ). EI-MS m/z = 372 ( M+ ).
【0040】
【発明の効果】本発明により、優れた抗腫瘍活性を有す
るカルコン誘導体を提供することができる。
るカルコン誘導体を提供することができる。
Claims (1)
- 【請求項1】 一般式(I) 【化1】 (式中、R1 は水素または低級アルキルを表し、R2 、
R3 、R4 およびR5 は同一または異なって低級アルキ
ルを表す)で表されるカルコン誘導体またはその薬理上
許容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP295A JPH08188546A (ja) | 1995-01-04 | 1995-01-04 | カルコン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP295A JPH08188546A (ja) | 1995-01-04 | 1995-01-04 | カルコン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH08188546A true JPH08188546A (ja) | 1996-07-23 |
Family
ID=11462292
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP295A Withdrawn JPH08188546A (ja) | 1995-01-04 | 1995-01-04 | カルコン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH08188546A (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999040056A1 (en) * | 1998-02-06 | 1999-08-12 | De Montfort University | Hydroxylation activated prodrugs |
EP0947494A1 (en) * | 1998-03-30 | 1999-10-06 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivatives of phenoxy acetic acid and phenoxymethyltetrazole having antitumor activity |
US6214886B1 (en) | 1998-02-06 | 2001-04-10 | Demontfort University, The Gateway | Hydroxylation activated prodrugs |
WO2003029176A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Cancer Research Technology Limited | 4-(c2-6alkoxy)-substituted chalcones as therapeutic agents |
US6787672B2 (en) | 2000-03-27 | 2004-09-07 | Cancer Research Technology Limited | Substituted chalcones as therapeutic compounds |
US6794384B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-09-21 | De Montfort University | Hydroxylation activated drug release |
US7598294B2 (en) | 2001-10-03 | 2009-10-06 | Spear Therapeutics Limited | 3,4-methylenedioxy-substituted chalcones as therapeutic agents |
-
1995
- 1995-01-04 JP JP295A patent/JPH08188546A/ja not_active Withdrawn
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1999040056A1 (en) * | 1998-02-06 | 1999-08-12 | De Montfort University | Hydroxylation activated prodrugs |
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JP2002502836A (ja) * | 1998-02-06 | 2002-01-29 | デ モントフォート ユニヴァ−シティ | ヒドロキシル化により活性化されたプロドラッグ |
US6346550B2 (en) | 1998-02-06 | 2002-02-12 | Gerald Andrew Potter | Hydroxylation activated prodrugs |
US6794384B1 (en) | 1998-02-12 | 2004-09-21 | De Montfort University | Hydroxylation activated drug release |
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WO2003029176A1 (en) * | 2001-10-03 | 2003-04-10 | Cancer Research Technology Limited | 4-(c2-6alkoxy)-substituted chalcones as therapeutic agents |
US7112698B2 (en) | 2001-10-03 | 2006-09-26 | Spear Therapeutics Limited | 4-(c2-6alkoxy)-substituted chalcones as therapeutic agents |
US7598294B2 (en) | 2001-10-03 | 2009-10-06 | Spear Therapeutics Limited | 3,4-methylenedioxy-substituted chalcones as therapeutic agents |
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A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
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