JP3095247B2 - 新規免疫抑制化合物 - Google Patents

新規免疫抑制化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 術後移植片拒絶反応は骨髄移植と臓器移植の成否にか
かわる重大な合併症であるが、免疫抑制剤療法を用いる
と、臓器移植における移植片拒絶反応を大幅に減らすこ
とができる。
様々な疾患が「自己免疫疾患」として特徴づけられ
る。これらの疾患は、拒絶反応が自己組織のものである
という点を除いて移植片拒絶反応と似ている。免疫抑制
療法は、この不適当な自己拒絶反応を予防する上でも有
用である。
移植片拒絶反応の予防用として広く受け入れられてい
る免疫抑制剤の一つにシクロスポリンＡ（CsA）があ
る。CsAは天然のカビ代謝産物であり、臨床の臓器移植
において強力な免疫抑制活性を有することが明らかにさ
れている［Calne,R.Y.ら、Br.Med.J.282:934−936（198
1）;White,D.J.C.、Drugs 24:322−334（1982）］。CsA
は免疫抑制療法に広く使われているが、その使用（特に
高用量において）には、腎毒性、肝毒性およびその他の
中枢神経系障害などの副作用を伴う場合が多い。
下記の疾患がシクロスポリンＡで治療されて好成績が
得られており、これらの疾患において自己免疫成分が重
要であること、およびシクロスポリンＡに似た選択的Ｔ
細胞免疫抑制により作用する化合物を用いると効果的な
治療が行なえることが確認されている。
１）眼科学：ブドウ膜炎、ベーチェット病及びグレーヴ
ス眼病。
Weetman,A.P.ら,Lancet 486−489（1982）。グレーヴ
ス眼病。
Nussenblatt,R.B.ら,Lancet 235−238（1983）。ブド
ウ膜炎。
French−Constant,C.ら,Lancet 454（1983）。ベーチ
ェット病。
Sanders,M.ら,Lancet 454−455（1983）。ベーチェッ
ト病。
注：シクロスポリンＡは、現在ベーチェット病の治療薬
として日本で承認されている。この化合物に対する最初
の自己免疫疾患への適用である。
２）皮膚病学：乾癬を含む種々の自己免疫性皮膚病。
Zabel,P.ら,Lancet 343（1984）。急性皮膚筋炎。
van Joost,T.ら,Arch Dermatol.123:166−167（198
7）。アトピー性皮膚疾患。
Appleboom,T.ら,Amer.J.Med.82:866−867（1987）。
強皮性。
Logan,R.A.及びR.D.R.Camo,J.Roy.Soc.Med.81:417−4
18（1988）。湿疹。
Griffiths,C.E.M.ら,Brit.Med.J.293:731−732（198
6）。乾癬。
Ellis,C.N.ら,J.Amer.Med.Assoc.256:3110−3116（19
86）。乾癬。
３）血液学：貧血を含む種々の疾病。
Toetterman,T.H.ら,Lancet,693（1984）。赤芽球ろう
（PRCA）。
Stryckmans,P.A.ら,New Engl.J.Med.310:655−656（1
984）。再生不良性貧血。
Gluckman.E.ら,Bone Marrow Transplant ３ Suppl.1,
241（1988）。再生不良性貧血。
４）胃腸病学／肝臓病学：原発性肝硬変、自己免疫性肝
炎、潰瘍性大腸炎、クローン病及びその他の胃腸自己免
疫疾患。
Wiesner.R.H.ら,Hepatology ７:1025,Abst.＃9,（198
7）。原発性胆嚢硬変。
Hyams,J.S.ら,Gastroenterology 93:890−893（198
7）。自己免疫性肝炎。
Allison,M.C.ら,Lancet,902−903（1984）。クローン
病。
Brynskov,J.ら,Gastroenterology92:1330（1987）。
クローン病。
Porro,G.B.ら,Ital.J.Gastroenterol.19:40−41（198
7）。潰瘍性大腸炎。
５）神経病学：筋萎縮性側索硬化症（ALS,“ロウゲーリ
ック病”）、重症筋無力症及び多発性硬化症。
Appel,S.H.ら,Arch.Neurol.45:381−386（1988）。筋
萎縮性側索硬化症 Tindall,R.S.A.ら,New Engl.J.Med.316:719−724（19
87）。重症筋無力症。Ann.Neurol.24,No.1,p.169,mAbst
ract P174（1988）。多発性硬化症。
Dommasch,D.ら,Neurology 38 Suppl.2,28−29（198
8）。多発性硬化症。
６）ネフローゼ症候群：ネフローゼ症候群、膜性増殖性
糸球体腎炎（MPGN）及び関連する疾患。
Watzon,A.R.ら,Clin.Nephrol.25:273−274（1986）。
ネフローゼ症候群。
Tejani,A.ら,Kidney Int.33:729−734（1988）。ネフ
ローゼ症候群。
Meyrier,A.ら,Transplat Proc.20,Suppl.4（Book II
I）,259−261（1988）。ネフローゼ症候群。
LaGrue,G.ら,Nephron.44:382−382（1986）。MPGN。
７）変形関節炎（RA） Harper,J.I.ら,Lancet 981−982（1984）。RA。
Van Rijthoven,A.W.ら,Ann.Rheum.Dis.45:726−731
（1986）。RA。
Dougados,M.ら,Ann.Rheum.Dis.47:127−133（198
8）。RA。
８）インシュリン依存性真性糖尿病（IDDM）。
Stiller,C.R.ら,Science 223:1362−1367（1984）。I
DDM。
Assan,R.ら,Lancet,67−71（1985）。IDDM。
Bougneres,P.F.ら,New Engl.J.Med.318:663−670（19
88）。IDDM。Diabetes 37:1574−1582（1988）。IDDM。
多くの獣医疾患も自己免疫疾患として特徴づけられ
る。上記列挙したような自己免疫疾患は哺乳類でも見ら
れている［種馬における自己免疫性不妊、Papa,F.O.
ら、Equine Vet.J.22:145−146（1990）；ネコおよびイ
ヌにおける免疫関与疾患、Gorman,N.T.およびL.L.Werne
r、Brit.Vet.J.142:403−410,491−497および498−505
（1986）：大型哺乳類における自己免疫皮膚疾患、Geor
ge,L.W.およびS.L.White、Vet.Clin.North Amer.６:203
−213（1984）：イヌにおける自己免疫疾患、Bennett,
D.、In.Pract.６:74−86（1984）；家畜における自己免
疫疾患、Halliwell,R.E.、J.Amer.Vet.Assoc.181:1088
−1096（1982）］。
CsAが免疫抑制を引き起こす機構はすでに確立されて
いる。イン・ビトロでは、CsAはインターロイキン２（I
L−２）などのリンホカインの放出を阻害する［Bunjes,
D.ら、Eur.J.Immunol.11:657−661（1981）］ととも
に、ヘルパーＴ細胞および細胞障害性Ｔ細胞のクローン
展開（clonal expansion）を防止する［Larsson,E.、J.
Immunol.124:2828−2833（1980）］。CsAは、細胞質ゾ
ルタンパク質であるシクロフィリンと結合して該タンパ
ク質のプロリル ペプチジル シス−トランス イソメ
ラーゼ（PPIアーゼ）活性を阻害することが示されてい
る［Fischer,G.ら、Nature 337:476−478（1989）:Taka
hashi,N.ら、Nature 337:473−475（1989）］。PPIアー
ゼは、プロリル残基のペプチド結合の回転異性体化（ro
tomerization）を触媒することによってＴ細胞活性化に
関与することがある。
最近、ストレプトマイセス（Streptomyces）から単離
されたFK−560と呼ばれる、もう一つの天然物が強力な
免疫抑制剤であることが明らかにされた［Tanaka H.
ら、J.Am.Chem.Soc.109:5031−5033（1987）］。FK−50
6はIL−２産生を阻害し、混合リンパ球培養応答を阻害
し、イン・ビトロにおける細胞障害性Ｔ細胞増殖をシク
ロスポリンＡより100倍低い濃度で阻害する［Kino.T.
ら、J.Antibiot.15:1256−1265（1987）］。FK−506はP
PIアーゼ活性も阻害するが、CsAとは構造的に異なり、
シクロフィリンとは別の結合タンパク質（FKBP）と結合
する［Harding,M.W.ら、Nature 341:758−760（1989）:
Siekierka,J.J.、Nature 341:755−757（1989）］。
発明の概要 本発明は、FK−506結合タンパク質（FKBP）に対する
親和性を有する新規免疫抑制化合物群に関する。本発明
の免疫抑制化合物はこのタンパク質に結合すると、FKBP
のプロリル ペプチジル シス−トランス イソメラー
ゼ（ロタマーゼ）活性を阻害してＴ細胞活性化を阻害す
るようになる。本発明の化合物は、骨髄移植および臓器
移植における移植片拒絶反応を予防または大幅に減らす
ために、またヒトおよびその他の哺乳類における自己免
疫疾患の治療において免疫抑制剤として使用することが
できる。
図面の簡単な説明 図1Aから1Jに、本発明の好ましい化合物を示す。これ
らの好ましい化合物のそれぞれの合成については実施例
で詳細に説明する。
発明の詳細な説明 本発明は、式１で示される新規免疫抑制化合物、およ
び薬理学的に許容されるそれらの塩に関するものであ
る。
上記式中、ＡはＯ、NH、またはＮ−（C1−C4アルキ
ル）を示し、 Ｂは水素、CHL−Ar、（C1−C6）−直鎖状または分岐
のアルキル、（C1−C6）−直鎖状または分岐のアルケニ
ル、（C5−C7）−シクロアルキル、（C5−C7）−シクロ
アルケニルまたはArで置換された（C1−C6）−アルキル
またはアルケニル、または を示し、 上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ水素、（C1−C6）−
直鎖状または分岐のアルキルまたは（C1−C6）−直鎖状
または分岐のアルケニルを示し、 上記式中、ＴはAr、または水素、ヒドロキシル、Ｏ−
（C1−C4）−アルキルまたはＯ−（C1−C4）−アルケニ
ルおよびカルボニルから成る群よりそれぞれ選ばれる置
換基を３位と４位に有する置換シクロヘキシルを示し、 ここで、Arは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
ロ、CF3、（C1−C6）−直鎖状または分岐のアルキルま
たは（C1−C6）−直鎖状または分岐のアルケニル、Ｏ−
（C1−C4）−直鎖状または分岐のアルキルまたはＯ−
（C1−C4）−直鎖状または分岐のアルケニル、Ｏ−ベン
ジル、Ｏ−フェニル、アミノおよびフェニルから成る群
よりそれぞれ選ばれる置換基を１〜３個有する１−ナフ
チル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チ
エニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルお
よびフェニルから成る群より選ばれ、 上記式中、Ｄは水素またはＵであり、Ｅは酸素または
CH−Ｕである。ただし、Ｄが水素であるとき、ＥはCH−
Ｕであり、Ｅが酸素であるとき、ＤはＵであり、 上記式中、Ｕは水素、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または
分岐のアルキルまたはＯ−（C1−C4）−直鎖状または分
岐のアルケニル、（C1−C6）−直鎖状または分岐のアル
キルまたは（C1−C6）−直鎖状または分岐のアルケニ
ル、（C1−C4）−直鎖状または分岐のアルキルまたは
（C1−C4）−直鎖状または分岐のアルケニルで置換され
ている（C5−C7）−シクロアルキルまたは（C5−C7）−
シクロアルケニル、２−インドリル、３−インドリル、
［（C1−C4）−アルキルまたは（C1−C4）−アルケニ
ル）］−ArまたはAr（Arは上記と同様の意義を有する）
を示し、 上記式中、Ｊは水素またはC1またはC2のアルキルまた
はベンジルを示し、Ｋは（C1−C4）−直鎖状または分岐
のアルキル、ベンジルまたはシクロヘキシルメチルを示
し、ＪとＫは共同して酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）、SOま
たはSO2置換基を有していてもよい５〜７員の複数環を
形成してもよい。
１位（式Ｉ）の立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であ
り、（Ｓ）の方が好ましい。
本発明の化合物は、無機または有機の酸および塩基か
ら得られる塩の形で使用することができる。上記酸塩と
しては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパ
ラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫
酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸
塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、
ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グ
ルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘ
プタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨ
ウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳
酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタ
レンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエ
ート（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェ
ニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロ
ピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、
トシル酸塩、およびウデカン酸塩などが挙げられる。塩
基塩としては、アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカ
リウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマ
グネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩などの有機塩素との塩、Ｎ−メチル−Ｄ−
グルカミン、およびアルギニン、リジンなどのアミノ酸
との塩などが挙げられる。また、これらの塩基性窒素含
有基は、メチル、エチル、プロピル、ブチルの塩化物、
臭化物、ヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物、硫
酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジ
アミルなどのジアルキル硫酸塩、デシル、ラウリル、ミ
リスチル、ステアリルなどの塩化物、臭化物およびヨウ
化物などの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル、臭化フェ
ネチルなどのアラルキルハロゲン化物などの物質で四級
化させることができる。これにより、水または油に溶解
または分散する生成物が得られる。
本発明の化合物は、好ましくは約750原子量単位（a.
m.u.）以下、最も好ましくは約500a.m.u.以下の分子量
を有する。ＪおよびＫで示される置換基が共同して複素
環を形成している化合物の例を表１と表２に示す。本発
明の他の好ましい化合物の例を表３と表４に示す。
本発明の免疫抑制化合物は、リンパ球、特にＴリンパ
球の細胞質ゾル（cytosol）中に存在するFK−506結合タ
ンパク質に対する親和性を有する。本発明の免疫抑制化
合物はFKBPに結合すると、該結合タンパク質のプロリル
ペプチジル シス−トランス イソメラーゼ活性を阻
害し、FKBPが関与するリンパ球活性化を阻害する作用を
示す。FK−506結合タンパク質の一つはHarding,M.W.
ら、Nature 341:758−760（1989）によって同定されて
おり、FKBPに対する化合物の結合親和性を評価する基準
として使用することができる。しかし、本発明の化合物
は他のFK−506結合タンパク質に対しても親和性を示す
ことがある。プロリル ペプチジル シス−トランス
イソメラーゼの阻害は、FK−506結合タンパク質への結
合をも示唆している。
ヒトFK−506結合タンパク質は、Harding,M.W.ら、Nat
ure 341:758−760（1989）の記載に従って得ることがで
きる。見かけのKd値は、32−〔１−14C〕−ベンゾイルF
K−506を記録用リガンド（reporting ligand）として用
いるか、Siekierka,J.J.ら、Nature 341:755−757（198
9）の記載に従って［3H］ジヒドロ−FK−506を用いて、
Hardingらの記載に従い実施される競争的LH−20結合試
験によって求めることができる。本発明の数種の化合物
のFKBPに対する結合親和性を表１〜表４に示す。データ
は後者の方法を用いて得たものであり、［3H］ジヒドロ
−FK−506のFK−506結合タンパク質との結合に対する無
標識化合物の競争的能力を測定した。
FKBPのPPIアーゼ（ロタマーゼ）酵素活性の阻害（見
かけのKi値）もHarding,M.W.ら、Nature 341:758−760
（1989）またはSiekierka,J.J.ら、Nature 341:755−75
7（1989）が記載している方法に従って測定できる。基
質のトランス型から４−ニトロアニリドを遊離させるキ
モトリプシンを用いる試験とカップルさせて、モデル基
質であるＮ−サクシニル−Ala−Ala−Pro−Phe−ｐ−ニ
トロアニリド中のプロリン−アラニンペプチド結合のシ
ス−トランス異性化を分光学的にモニターする。Fische
r,G.ら、Nature 337:476−478（1989）。反応の程度に
及ぼす阻害剤の各種濃度の添加の阻害効果を測定し、一
次速度定数の変化を阻害剤濃度の関数として分析する
と、見かけのKi値を評価することができる。好ましい化
合物の酵素阻害（Ki）の程度を表１〜表４に示す。
本発明の化合物は、機能と用途がシクロスポリンＡお
よびFK−506に似ていることが明白となるイン・ビトロ
細胞生物学的実験においてさらに特徴付けられる（表５
および表６参照）。
表６の化合物はすべて、その免疫抑制活性よりも高い
濃度で毒性を示した。それは通常10μＭよりも高い濃度
であった。
PMA及びOKT3−***促進剤は、ヒト末梢血リンパ球（P
BC）の増殖を刺激するために用いられた。供試化合物は
その増殖阻害能について評価された。
LB及びJVM−ヒトのウイルス転換Ｂリンホブラストイ
ド（B lymphoblastoid）株化細胞は、混合リンパ球反応
（MLR）において増殖を刺激した。供試化合物はこの増
殖を阻害する能力について評価された。
CTLL−IL−２で刺激された細胞障害性Ｔ細胞の増殖の阻
害 １）Yoshimura,N.ら、Transplantation 47:356−359（1
989）の方法に類似の測定法。測定は、フィコール−ハ
イパック密度遠心分離によって単離した新鮮ヒト末梢血
リンパ球をCD3との相互作用により刺激を行なうOKT3抗
体（抗−CD3）によって刺激したものを使用する。刺激
は、無阻害対照シグナルを48,000〜75,000cpmとして放
射性チミジン［（3H）TdR］の増殖細胞への取り込みに
よって測定する。IC50値は、様々な薬物濃度で見られる
増殖阻害から評価する。
２）抗Ｔ細胞受容体（TCR）抗体および抗CD2抗体によっ
て刺激したＴ細胞クローンを使用すること以外は上記と
同じ測定法。刺激は、無阻害対照シグナルを23,000cpm
として放射性チミジン［（3H）TdR］の増殖細胞への取
り込みによって測定する。IC50値は、様々な薬物濃度で
見られる増殖阻害から評価する。
３）Shi,Y.ら、Nature 339:625−626（1989）に準じる
測定法。測定は、既報のものと類似のＴ細胞ハイブリド
ーマを使用する。未成熟胸腺細胞中で見られることが知
られている作用を模倣するＴ細胞ハイブリドーマにおけ
る活性化誘発性（抗CD3）細胞死（既報に従い染色した
後、生細胞を計数することによって判定する）を測定す
る。ここでは、シクロスポリンＡおよびFK−506がこの
細胞死を阻害する能力をシクロスポリン様および／また
はFK−506様作用機構を有する化合物の指標として用い
る。化学的には関係があるものの機構的には明らかに異
なる免疫抑制剤ラパマイシンはこの測定では不活性であ
ることに注意されたい。
４）DuMont,F.ら、J.Immunol.144:251−258（1990）に
準じる測定法。本測定法は、IL−２に応答するCTLL細胞
の刺激を測定する。増殖は、（3H）TdRの取り込みによ
って測定する。シクロスポリンＡやFK−506と似た機構
によって作用を示す免疫抑制剤は内因性IL−２の産生を
阻害することによって機能するので、このIL−２主導の
プロセスにおいては阻害作用を示さない。本測定法で
は、この障壁を打破するために外因性IL−２を使用す
る。化学的に関係があるものの機構的には明らかに異な
る免疫抑制剤ラパマイシンは、この測定法では活性を示
すことに注意されたい。
これらの測定法を用いて本発明の化合物の細胞活性を
調べることができる。したがって、本発明の化合物は機
構的に異なる免疫抑制剤ラパマイシンとは対照的に、免
疫抑制をはじめとする細胞活性がシクロスポリンＡとFK
−506のいずれにも似ていることがこれらの結果から明
白である。さらに、見られた細胞活性は、FKBP結合およ
び表１に示したPPIアーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害の
場合に見られる活性と量的に一致する。
したがって、本発明の化合物は、臓器拒絶反応の予防
や慢性移植片拒絶反応の治療、および自己免疫疾患の治
療の目的で免疫抑制剤として使用することができる。
本発明の免疫抑制化合物は、骨髄移植や臓器移植を受
けた患者に対して、あるいは様々な自己免疫疾患におけ
る場合のように患者の免疫応答を大幅に低下ないし抑制
させることが望ましい別の理由がある場合に、定期的に
投与することができる。本発明の化合物は、様々な哺乳
類自己免疫疾患の治療を目的としてヒト以外の哺乳類に
投与することもできる。
本発明の新規化合物は、Ｔ細胞、特に“ヘルパー"T細
胞と呼ばれるＴ細胞の抗原誘発成長とクローン展開（cl
onal expansion）を抑制する活性に優れる。この活性
は、臓器移植拒絶反応の一次予防、拒絶反応現象の際の
移植臓器の保全、および不適当な自己免疫応答と関係が
あることが知られている数種の自己免疫疾患の治療に有
用である。これらの自己免疫疾患としては、ブドウ膜
炎、ベーチェット病、グレーヴズ眼病、乾癬、急性皮膚
筋炎、アトピー性皮膚疾患、強皮症、湿疹、赤芽球ろ
う、再生不良性貧血、原発性肝硬変、自己免疫性肝炎、
潰瘍性大腸炎、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、重症
筋無力症、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、膜性増殖
性糸球体腎炎、変形関節炎、インスリン依存性糖尿病な
どが挙げられる。上記自己免疫疾患のいずれにおいて
も、症状を減らして疾患の進行を遅らせるのに治療が有
効である。インスリン依存性糖尿病の場合、自然のイン
スリン産生が完全に停止して外来インスリンに完全に依
存するようになる前に投与を開始すれば、下記のような
治療が最も効果的である。
これらの目的のためには、本発明の化合物は、従来の
無毒な薬理学的に許容される担体、アジュバント、ビイ
クルを含む製剤処方の形で、経口的、非経口的、吸入噴
霧的、局所的、経直腸的、経鼻的、経頬的、経膣的に、
または埋め込みレザバー（implanted reservoir）を経
由して投与することができる。本明細書で使用する「非
経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨
内、および頭蓋内注射法または輸液法を包含する。
本発明の医薬品組成物は、例えば無菌の注射用水性ま
たは油性懸濁液などの無菌注射製剤の形であってもよ
い。この懸濁液は、適当な分散剤または湿潤剤と懸濁剤
を用いて自体公知の方法に従って処方することができ
る。該無菌注射製剤は、たとえば1,3−ブタンジオール
中の溶液として、無毒の非経口的に許容される希釈剤ま
たは溶媒に溶解または懸濁させた無菌注射液であっても
よい。使用可能な許容されるビイクルおよび溶媒として
は、水、リンゲル液、等張食塩水などが挙げられる。ま
た、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来
から使用されている。この目的のためには、合成のモノ
−またはジ−グリセリドなどあらゆる緩和な不揮発性油
が使用できる。オレイン酸などの脂肪酸およびそのグリ
セリド誘導体は、オリーブ油やヒマシ油などの天然の薬
理学的に許容される油、特にそのポリオキシエチル化物
と同様に、注射剤の調製に用途がある。これらの油溶液
または油懸濁液は、Ph.Helvや類似のアルコールなどの
長鎖アルコール希釈剤や分散剤を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、例えばカプセル剤や錠剤などの形
で、あるいは水性懸濁液や水溶液として経口的に投与す
ることができる。経口投与用錠剤の場合、一般に使われ
る担体としては乳糖およびコーンスターチなどが挙げら
れる。ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤も添加さ
せるのが普通である。カプセル剤型の場合の経口投与で
は、有用な希釈剤としては乳糖および乾燥コーンスター
チなどが挙げられる。水性懸濁液が経口用に必要な場
合、有効成分を乳化剤および懸濁剤と合わせる。必要で
あれば、ある種の甘味料および／または着香料および／
または着色剤を加えてもよい。
本発明の化合物は、薬物の直腸投与のための坐薬の形
で投与することもできる。これらの組成物は、薬物を室
温では固体であるが直腸温では液化して直腸内で溶けて
薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合することに
よって調製することができる。このような物質として
は、ココアバター、ミツロウ、ポリオキシエチレングリ
コールなどが挙げられる。
本発明の化合物は、特に眼、皮膚、あるいは下部腸管
の自己免疫疾患など局所投与しやすい部分や臓器が治療
対象となっている場合に、局所的に投与することもでき
る。適当な局所処方をこれらの部分ごとに容易に調製で
きる。
眼科用としては、本発明の化合物は、塩化ベンジルア
ルコニウムなどの防腐剤の存在下または非存在下で、等
張でpH調整済みの無菌食塩水中の微粒子懸濁液として、
または好ましくは等張でpH調整済みの無菌食塩水中の溶
液として処方することができる。眼科用の場合、本発明
の化合物をワセリンなどの軟膏中に処方してもよい。
皮膚に局所塗布する場合、本発明の化合物は、例えば
下記の物質の１種類以上の混合物中に懸濁または溶解さ
せた化合物を含有する適当な軟膏の形に処方することが
できる。鉱油、液状ワセリン、白色ワセリン、プロピレ
ングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ン化合物、乳化性ワックス、水。あるいは、本発明の化
合物は、例えば下記の物質の１種類以上の混合物中に懸
濁または溶解させた化合物を含有する適当なローション
剤またはクリーム剤として処方してもよい。鉱油、モノ
ステアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエ
ステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチル
ドデカノール、ベンジルアルコール、水。
下部腸管への局所投与は、直腸坐薬処方（上記参照）
または適当な浣腸処方の形で行なうことができる。
１日あたり0.01〜100mg/kg程度の有効成分化合物の投
与量が上記状態の治療に有用である。単回投与剤型を作
るための担体物質と合わせる有効成分の量は治療対象お
よび投与方法によって異なる。
とはいうものの、特定の患者に対する特定の投与量
は、使用する化合物の活性、年齢、体重、全身状態、性
別、食事、投与時間、***率、薬物組み合わせ、および
治療中の疾患の程度など様々な因子によって決まると思
われる。
本発明の化合物は、さらに免疫抑制作用を強化するた
めに酢酸メチルプレドニゾロンなどのステロイドと併用
することもできる。該ステロイドは経口的、静脈内、直
腸内、局所的、または吸入によって投与する。１日あた
り0.1〜5mg/kgの用量（酢酸メチルプレドニゾロンとし
て）を使用することができる。100〜500mgの初期深投与
が使用できる。ステロイド投与量は、臨床状況に応じて
高用量から低用量に経時的に低下させることができる。
本発明の化合物は、その免疫抑制作用を強化する目的
で、ラパマイシン、アザチオプリン、15−デオキシスペ
ルグアリン、シクロスポリン、FK−506またはこれらを
組み合わせたものなど他の免疫抑制剤とともに投与する
こともできる。シクロスポリンとFK−506の同時投与
は、これらの免疫抑制剤の同時投与に起因する禁忌が報
告されているので、避けねばならない。他の免疫抑制薬
物の投与量は上記諸因子および薬物の組み合わせの免疫
抑制効果によって決まる。
OKT3はネズミ抗ヒトＴリンパ球CD3表面抗原モノクロ
ーナル抗体であるが、特に腎移植における急性の同種移
植片拒絶反応からの救済と回復の目的で本発明の化合物
とともに静脈内に投与することができる。
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明する
が、本発明はこれらの実施例によって限定されない。
実施例 一般的事項 プロトン核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルは、ブルカ
ー（Bruker）AC300型装置により300MHzで、またブルカ
ーAMX500型装置により500MHzで測定された。プロトン共
鳴に対する化学シフトはMe4Si（δ0.0）に関するパート
・パーミリオン（δ）で報告される。分析用の高速液体
クロマトグラフィー（HPLC）は、ウォータース600E型ま
たはヒューレット・パッカード1050型液体クロマトグラ
フィ装置のいずれかで行なわれた。化合物のHPLCによる
同定は、ウォータース・アソシエイツ・デルタ・パク５
ミクロン、15cmカラム上毎分1.5mlの流速で行なった。
使用した溶媒系は、Ａ＝0.1％H3PO4/H2O、Ｂ＝0.1％H3P
O4/CH3CNであった。95％A/5％Ｂから100％Ｂまで直線的
勾配で15分間にわたり流し、ついで100％Ｂで1.5分間流
し、214nMで検出した。
以下に述べる化合物は図1Aから1Jに例示される。
実施例１ （Ｅ）−３−［シス−４−（ヒドロキシシクロヘキシ
ル）］−２−メチルプロプ−２−エニル Ｎ−（フェニ
ルグリオキシ）−ピペコレイト（25）の合成 1. （Ｓ）−ベンジル ピペコレイト（133） 75mlの乾燥ベンゼン中に溶かした（Ｓ）−ピペコリン
酸（pipecolic acid）（Egbertson M.and S.J.Danishef
sky,J.Org.Chem.54:11（1989）の酒石酸塩の7.3g（26.1
4mmol）のスラリーにベンジルアルコールの13.5ml（0.1
3mol）及びｐ−トルエンスルホン酸モノヒドレイトの5.
48g（28.8mmol）を添加した。この反応混合物をディー
ン−スタルク・トラップを付して還流下に２時間加熱
し、次いで室温に冷却した。この溶液は400mlのエーテ
ルで希釈し、４℃で一夜撹拌した。その結果得られた白
色の固体を濾過して集め、ヘキサンで洗浄し、減圧下に
乾燥して、ベンジル ピペコレイトのｐ−トルエンスル
ホン酸塩（134）が9.2g（90％）得られた。1H NMR（300
MHz,D2O）δ7.63（ｄ）、7.41（ｓ）、7.28（ｄ）、5.2
6（ABq）、4.8（ｓ）、4.03（dd）、3.92（dd）、3.51
−3.39（ｍ）、3.15−2.93（ｓ）、2.40（ｓ）、2.36−
2.24（ｍ）、1.98−1.53（ｍ）。
ベンジル ピペコレイトは、この塩の酢酸エチル懸濁
液をこの有機物が全部溶解するまで重炭酸ナトリウムの
飽和水溶液で処理することによる常法によって調製され
た。この水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機層の抽出
液を集め、MgSO4で乾燥し、溶媒を留去して、（Ｓ）−
ベンジル ピペコレイト（133）を淡黄色の油状物とし
て得た。
2. （Ｓ）−Ｎ−（フェニルグリオキシル）ピペコリン
酸（135） 18.0mlのメチレンクロリド中に4.95g（17.72mmol）の
Ｌ−（Ｓ）−ピペコリン酸の酒石酸塩を溶解した０℃の
溶液に、ジイソプロピルエチルアミンの20.4ml（117.10
mmol）を添加し、ついで12.4ml（97.7mmol）のクロロト
リメチルフランを加え、得られた溶液を０℃で15分間撹
拌した。この混合物に17.72mmolのベンゾイルホルミル
クロリドを添加した。このベンゾイルホルミルクロリド
は、別の反応フラスコ中で、触媒量のジメチルホルムア
ミドを含む18.0mlのメチレンクロリド中に溶解された2.
66g（17.72mmol）のベンゾイルホルミックアシッドと2.
3ml（26.37mmol）のオキサリルクロリドとから室温で調
製された新鮮なものであった。この反応混合物は、25℃
で一夜撹拌した後、1.0NのHCl中に注入した。水層を捨
て、有機層は重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で二度洗浄
した。水層を集め、メチレンクロリドで洗浄し、濃塩酸
でpH2.0まで酸性とし、次いでエーテルで繰り返し抽出
した。フラッシュクロマトグラフィー（Still.W.C.et a
l.,J.Org.Chem.43:2923（1978）（１％酢酸を含む1:1酢
酸エチル−ヘキサンで溶出）により、回転異性体混合物
として、（Ｓ）−Ｎ−（フェニルグリオキシル）−ピペ
コリン酸（135）の2.3gが得られた。1H NMR（500MHz、C
DCl3）δ11.4−11.1（br s）、8.02（ｄ）、7.98
（ｄ）、7.65（ｔ）、7.58−7.43（ｍ）、5.45（ｄ）、
4.64（dd）、4.43（ｄ）、3.52（dd）、3.25（ddd）、
3.01（ddd）、2.42（ｄ）、2.24（ｄ）、1.86−1.78
（ｍ）、1.68−1.38（ｍ）。
3. シス−及びトランス−４−（tert−ブチルジメチル
シリルオキシ）−シクロヘキサン−１−オール（136）
及び（137） 45mlのメチレンクロリドに3.43g（21.7mmol）のシス
−及びトランス−メチル ４−ヒドロキシシクロヘキサ
ン カルボキシレイト（Noyce,D.S.及びD.B.Denney,J.A
m.Chem.Soc.74:5912（1952））を溶解した０℃の溶液
に、2,6−ルチジンの3.0ml（26.0mmol）を添加し、続い
て5.5ml（23.8）mmolのtert−ブチルジメチルシリル
トリフルオロメタンスルホネイトを添加した。アイスバ
スを除き、反応混合物を25℃で２時間撹拌した後、この
溶液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液中に注入した。二
層に分配せしめ、有機層は硫酸銅の飽和水溶液で洗い、
水で洗い、次いでMgSO4で乾燥して、5.9gの粗メチルエ
ステル（複数）を得た。この混合物の5.72g（21.0mmo
l）を45mlの無水THFに溶解した溶液をリチウム アルミ
ニウム ハイドライドの400mg（10.5mmol）で処理し
た。この反応混合物を25℃で0.5時間撹拌し、次いでロ
ッシェル塩の飽和溶液をゆっくり添加して反応を止め
た。混合物をエーテルで希釈し、２層に分配せしめ、水
層は酢酸エチルで２回洗浄した。有機層の抽出物を合わ
せ、MgSO4で乾燥し、濃縮して、ジアステオマーとして
存在するアルコールを4.9g得た。フラッシュ・クロマト
グラフィー（1:5酢酸エチル−ヘキサンで溶出）により
（136）の650mgと（137）の1.10g及び両者の混合物の2.
40gが得られた。（136）に対するデータ:1H NMR（300MH
z、CDCl3）δ3.99−3.92（ｍ）、3.46（ｄ）、1.72−1.
58（ｍ）、1.56−1.38（ｍ）、0.86（ｓ）、0.08
（ｓ）。（137）に対するデータ:1H NMR（300MHz、CDCl
3）δ3.47（dddd）、3.38（ｄ）、1.86−1.67（ｍ）、
1.47−1.16（ｍ）、1.05−0.77（ｍ）、0.72（ｓ）、−
0.02（ｓ）。
4. （Ｅ）−エチル ３−［シス−（４−tert−ブチル
ジメチルシリルオキシシクロヘキシル）］−２−メチル
プロプ−２−エノエイト（138） 5.0mlのメチレンクロリドに（465μl,5.33mmol）のオ
キザリルクロリドを溶解した−78℃の溶液にジメチルス
ルホオキシド（755μl,10.65mmol）を添加した。得られ
た溶液を５分間撹拌し、次いで5.0mlのメチレンクロリ
ドに溶かした上記アルコール（136）の650mg（2.66mmo
l）を添加した。この反応混合物を−78℃で45分間撹拌
した後、2.2ml（16.0mmol）のトリエチルアミンを添加
し、この溶液を放置して室温にまで温めた。反応は1.0N
HClで止め、水層を３部に分けたメチレンクロリドで抽
出した。有機抽出層を集め、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固
して中間体のアルデヒドを620mg得た。これは、5.0mlの
メチレンクロリド中の（カルボエトキシエチリジン）ト
リフェニルホスホラン1.22g（3.36mmol）で直接処理さ
れた。その結果得られた反応混合物は室温で一夜撹拌
し、次いで水中に注入した。二層に分配させ、水層はメ
チレンクロリドで２回抽出した。有機層を集め、MgSO4
で乾燥し、濃縮して粗生成物を1.55g得た。フラッシュ
・クロマトグラフィー（1:20 エーテル−ヘキサンで溶
出）により、300mgのエノエイト（138）が油状物として
得られた。
5. （Ｅ）−３−［シス−（４−tert−ブチルジメチル
シリルオキシシクロヘキシル）］−２−メチルプロプ−
２−エン−１−オール（139） 上記エノエイト（138）の300mg（0.95mmol）を2.0ml
の無水テトラヒドロフランに溶かした25℃の溶液に18mg
（0.43mmol）のリチウム アルミニウム ハイドライド
を添加し、得られた混合物を30分間撹拌した。この反応
はロッシェル塩の飽和溶液をゆっくり添加して停止さ
せ、酢酸エチルで希釈した。二層を分離させ、水層は２
部に分けた酢酸エチルで抽出した。集めた有機抽出層を
水及びブラインで洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。溶
媒を留去し、フラッシュ・クロマトグラフィー（1:10酢
酸エチル−ヘキサンで溶出）により、220mgのアリリッ
ク アルコール（allyic alcohol）（139）が得られ
た。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ5.34（ｄ）、3.96
（ｄ）、3.85（ｍ）、2.26−2.18（ｍ）、1.64（ｄ）、
1.61−1.34（ｍ）、1.82（ｓ）、0.0（ｓ）。
6. （Ｅ）−３−［シス−（４−tert−ブチルジメチル
シリルオキシシクロヘキシル）］−２−メチルプロプ−
２−エニル Ｎ−（フェニルグリオキシル）−ピペコレ
イト（140） 68mg（0.24mmol）のアリリック アルコール（13
9）、42.3mg（0.16mmol）の酸（135）及び39.8mg（0.20
mmol）の１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−
エチルカルボジイミド ヒドロクロリド（EDC）2.0mlの
無水メチレンクロリド中に溶解した溶液に触媒量の４−
ジメチルアミノピリジンを添加し、得られた混合物を室
温で一夜撹拌した。次いで反応混合物を水中に注入し、
二層に分配せしめ、水層をメチレンクロリドで２回抽出
した。有機抽出層を集め、MgSO4で乾燥し、濃縮して黄
色の油状物を得た。フラッシュ・クロマトグラフィー
（ヘキサン中の15％酢酸エチルで溶出）により、9.2mg
のエステル（140）が回転異性体の混合物として得られ
た。1H NMR（500MHz,CDCl3）δ8.01（ｄ）、7.94
（ｄ）、7.59−7.52（ｍ）、7.46−7.39（ｍ）、7.19
（ｄ）、7.12（ｄ）、6.82（ｄ）、6.51（ｓ）、6.38
（ｓ）、5.43（ｄ）、4.78（ABq）、4.62（dd）、4.58
（ｓ）、4.41（ｄ）、3.51（dd）、3.23（ddd）、3.01
（ddd）、3.41（ｄ）、2.24（ｄ）、1.91（ｓ）、1.84
−1.76（ｍ）、1.65−1.48（ｍ）、0.96（ｓ）、0.18
（ｓ）。
7. （Ｅ）−３−［シス−４−（ヒドロキシシクロヘキ
シル）］−２−メチルプロプ−２−エニルｎ−（フェニ
ルグリオキシ）−ピペコレイト（25） 9.2mg（0.02mmol）のエステル（140）を1.0mlのアセ
トニトリルに溶解した25℃の溶液にアセトニトリル:48
％フッ化水素酸が95:5の混合物から成る溶液を滴下し、
薄層クロマトグラフィーにより原料の消失が示されるま
で撹拌下に反応を行なった。この反応は炭酸カリウムの
飽和溶液の添加により停止した。反応混合物は、３部に
分けた酢酸エチルで抽出し、MgSO4で乾燥後、濃縮し
た。フラッシュ・クロマトグラフィー（ヘキサン中 35
％酢酸エチルで溶出）により、エステル（25）の6.1mg
（82％）が回転異性体の混合物として得られた。1H NMR
（500MHz,CDCl3）δ8.02（dd）、7.97（dd）、7.67−7.
59（ｍ）、7.56−7.48（ｍ）、5.49（ｄ）、5.44
（ｄ）、4.61（ABq）、4.44（ｓ）、4.41（ｄ）、3.98
−3.91（ｍ）、3.5（br d）、3.26（ddd）、3.11（dd
d）、2.43−2.18（ｍ）、1.86−1.37（ｍ）、1.72
（ｄ）、Rf 0.57（3:1酢酸エチル−ヘキサン）。
実施例２ （Ｓ）−ベンジルＮ−（フェニルグリオキシル）ピペコ
レイト（３）の合成 新たに調製された（Ｓ）−ベンジルピペコレイト（13
3）（実施例１に記述の）43mg（0.19mmol）を2.0mlの無
水メチレンクロリドに溶解した溶液に44mg（0.29mmol）
のベンゾイルホルミック アシッドと56mg（0.29mmol）
の１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチル
カルボジイミド ヒドロクロリド（EDC）を添加し、得
られた混合物を一夜室温で撹拌した。反応混合物を水中
に注入し、二層に分配せしめ、水層はメチレンクロリド
で２回抽出した。抽出有機層を集め、MgSO4で乾燥し、
濃縮して黄色の油状物を得た。フラッシュ・クロマトグ
ラフィー（1:3エーテル−ヘキサンで溶出）により、49m
g（72％）のケト−アミド（３）が回転異性体混合物と
して得られた。1H NMR（500MHz,CDCl3）δ7.98（ｄ）、
7.91（ｄ）、7.58（ｔ）、7.41−7.30（ｍ）、5.45
（ｄ）、5.21（ABq）、5.06（ABq）、4.61（dd）、4.42
（ｄ）、3.48（dd）、3.19（ddd）、2.96（ddd）、2.40
（ｄ）、2.21（ｄ）、1.83−1.72（ｍ）、1.61−1.49
（ｍ）、1.46−1.33（ｍ）、Rf 0.55（1:1エーテル−ヘ
キサン）。
実施例３ （Ｓ）−ベンジル Ｎ−［（３−メトキシフェニル）グ
リオキシル）］−ピペコレイト（９）の合成 上記のケト−アミド（９）を45mg（0.205mmol）の
（Ｓ）−ベンジル ピコレイト（133）（実施例１に記
述）と55mg（0.306mmol）の３−メトキシベンゾイルホ
ルミック アシッド（Barnish,T.ら,J.Med.Chem.24:339
（1981））とから実施例２に記述したように調製した。
フラッシュ・クロマトグラフィー（1:4エーテル−ヘキ
サンで抽出）により、73mg（93％）の（９）が回転異性
体混合物として得られた。1H NMR（300MHz,CDCl3）δ7.
59−7.10（ｍ）、5.42（ｄ）、5.23（ABq）、5.09（AB
q）、4.59（dd）、4.38（ｄ）、3.82（ｓ）、3.81
（ｓ）、3.48−3.40（ｍ）、3.20（ddd）、2.98（dd
d）、2.39（ｄ）、2.21（ｄ）、1.82−1.70（ｍ）、1.6
1−1.22（ｍ）。Rf 0.45（1:1エーテル−ヘキサン）。
実施例４ （Ｓ）−ベンジル Ｎ−（２−フリルグリオキシル）ピ
ペコレイト（20）の合成 40mlのアセトニトリルに412mg（1.03mmol）の（Ｓ）
ベンジルピペコレイト塩（134）（実施例１で記述）を
溶解した０℃の溶液に198μｌ（1.14mmol）のジイソプ
ロピルエチルアミン、174mg（1.24mmol）のα−オキソ
−２−フランアセチック アシッド、579mg（1.24mmo
l）のベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジ
メチルアミノ）ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェ
ートを添加し、次いで216μｌ（1.24mmol）のジイソプ
ロピルエチルアミンを添加した。得られた反応混合物を
室温で14時間撹拌した。次いで蒸発乾固した。残留物を
150mlの酢酸エチルに溶解し、50mlの0.5N HCl、50mlの
飽和NaHCO3、50mlのブラインで順次洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥した後、濃縮した。フラッシュ・クロマトグラ
フィー（メチレンクロリド中の２％エーテルで溶出）に
より、163mg（46％）のケト−アミド（20）が油状物と
して得られた。この化合物の1H NMR（300MHz,CDCl3）は
回転異性体混合物としての生産物と一致した。Rf 0.2
（メチレンクロリド中の２％エーテル）。HPLC、Rt＝1
2.83分。
実施例５ （Ｓ）−ベンジル Ｎ−（４−メトキシシンナモイル）
ピペコレイト（112）の合成 145mg（0.37mmol）のベンジル ピペコレイト塩（13
4）（実施例１に記述）を8.0mlのメチレンクロリド中に
溶解した溶液に、102mg（0.57mmol）の４−メトキシシ
ンナミック アシッド、107mg（0.55mmol）の１−（３
−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミ
ド ヒドロクロリド（EDC）及び130μｌ（0.74mmol）の
ジイソプロピルエチルアミンを添加した。得られた溶液
は室温で12時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。フラ
ッシュクロマトグラフィー（1:1酢酸エチル−ヘキサン
で溶出）により、91mg（65％）のアミド（112）が無色
の油状物として得られた。1H NMR（300MHz、CDCl3）δ
7.66（ｄ）、7.50（ｄ）、7.35（ｍ）、6.90（ｄ）、6.
82（ｄ）、6.63（ｄ）、5.55（ｄ）、5.20（br s）、4.
86（br s）、4.67（br d）、4.03（br d）、3.83
（ｓ）、3.37（dt）、2.78（dt）、2.33（br d）、1.74
（ｍ）、1.43（ｍ）。Rf 0.40（1:1エーテル−ヘキサ
ン）。
実施例６ （Ｓ）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニル）−プ
ロプ−２−エノイルプロリン ベンジルエステル（10
9）及び（Ｓ）−３−（3,4−メチレンジオキシフェニ
ル）−プロプ−２−エノイルアラニン ベンジルエステ
ル（132）の合成 192mg（1.0mmol）の3,4−メチレンジオキシシンナミ
ック アシッド、121mg（0.5mmol）のプロリンベンジル
エステルヒドロクロリド及び108mg（0.5mmol）のアラニ
ンベンジルエステルヒドロクロリドを6mlのアセトニト
リルに溶解した溶液を、0.35ml（2.0mmol）のジイソプ
ロピルエチルアミン及び443mg（1.0mmol）のベンゾトリ
アゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウム ヘキサフルオロホスフェートで順次処理し
た。この混合物を16時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮し
た。残留物を10mlのジクロロメタンに溶解し、３倍量の
ジエチルエーテル中に注入した。この混合物を水、重硫
酸カリウムの10％溶液、水、重炭酸ナトリウムの飽和溶
液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残留物
を、溶出液としてヘキサン中の酢酸エチル30％、35％、
40％、及び45％の段階的勾配を用いるシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製した。エステル（109）の142mg
が無色の油状物として得られた。Rf＝0.4（ヘキサン中4
0％酢酸エチル）;HPLCのRt＝12.26;1H NMR（300MHz）は
その構造と一致した。また、エステル（132）の162mgが
無色の油状物として得られた。TLCのRf＝0.22（ヘキサ
ン中の40％酢酸エチル）;HPLCのRt＝11.84分;1H NMR（3
00MHz）はその構造と一致した。
実施例７ （Ｓ）−Ｎ−３−（４−メトキシフェニル）−プロプ−
２−エノイル−Ｎ−メチルアラニン ベンジル エステ
ル（128）の合成 1. （Ｓ）−Ｎ−メチルアラニン ベンジル エステル
ｐ−トルエンスルホン酸塩（141） 1.55g（15.0mmol）の（Ｓ）−Ｎ−メチルアラニンと
9.31（90.0mmol）のベンジルアルコールを30mlトルエン
に懸濁した液を3.00g（15.8mmol）のｐ−トルエンスル
ホン酸モノヒドレートで処理した。混合物をディーン−
スタルク トラップ（Dean−Stark trap）により水を除
去しつつ還流下に19時間加熱した。冷却後、反応溶液を
200mlのエーテル中に注入すると、黄色の油状物が沈澱
した。溶媒をデカントし、残留物を酢酸エチルに溶かし
て、濃縮して、粘稠な淡黄色の油状物（141）を得た。T
LC:Rf＝0.34（95:5:0.5のCH2Cl2:MeOH:濃NH4OH）;1H NM
R（300MHz）はその構造と一致した。
2. （Ｓ）−Ｎ−３−（４−メトキシフェニル）−プロ
プ−２−エノイル−Ｎ−メチルアラニン ベンジル エ
ステル（129） 96mg（0.5mmol）の４−メトキシシンナミック アシ
ッドと121mg（0.5mmol）の（141）の6mlジクロロメタン
中への懸濁液を窒素気流下、氷水浴中で冷却した。この
混合物を0.26ml（1.5mmol）のジイソプロピルエチルア
ミンと135mg（0.53mmol）のN,N′−ビス−（２−オキソ
−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリドで処
理し、次いでゆっくりと室温まで温めながら16時間撹拌
した。混合物を３倍量のジエチルエーテル中に注入し、
次いで水、重硫酸カリウムの10％溶液、水、重炭酸ナト
リウムの飽和溶液、水および塩化ナトリウムの飽和溶液
で順次洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物を、ヘキサン中
の40％酢酸エチルを溶出液として用いる調製用厚層シリ
カゲルクロマトグラフィーにより調製した。40mgのエス
テル（129）が黄色の油状物として得られた。TLCのRf＝
0.24（ヘキサン中の35％酢酸エチル）;HPLCのRt＝13.34
分;1H NMR（300MHz）はその構造と一致した。
実施例８ （Ｓ）−Ｎ−メチルオキサリル−Ｎ−エチルアラニン
ベンジルエステル（127）の合成 1. （Ｓ）−Ｎ−９−フルオレニルメトキシカルボニル
−Ｎ−エチルアラニンベンジルエステル（142） 848mg（2.5mmol）の（Ｓ）−Ｎ−Fmoc−Ｎ−エチルア
ラニンのジクロロメタン10ml中への懸濁液を、436μｌ
（5.0mmol）のオキザリル クロリドで、続いて触媒量
（１滴）のジメチルホルムアミドで処理した。混合物を
１時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮した。黄色の油状の
残留物を10mlのトルエン、続いて517mg（0.5mmol）のべ
ンジルアルコール及び669mg（5.0mmol）のシアン化銀で
処理した。この混合物を80℃の油浴上で激しく撹拌しな
がら20分間加熱し、次いで冷却し、珪藻土のパッドを通
して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を溶出液としてヘ
キサン中の10％アセトンを用いるシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製した。810mgのエステル（14
2）が無色の油状物として得られた。TLC:Rf＝0.28（ヘ
キサン中15％アセトン）;1H NMR（300MHz）はその構造
と一致した。
2. （Ｓ）−Ｎ−メチルオキサリル−Ｎ−エチルアラニ
ン ベンジルエステル（127） 0.25g（0.58mmol）の（142）を3mlのアセトニトリル
に溶解した溶液をジエチルアミン3mlで処理し、この混
合物を20時間放置した。混合物を減圧下に濃縮し、残留
物を10mlのアセトニトリルに溶解し、再度溶媒を留去し
た。この操作を繰り返した後、残留物を4mlのジクロロ
メタンに溶かし、窒素気流下、氷水浴中で冷却し、111
μｌ（0.64mmol）のジイソプロピルエチルアミンで処理
し、続いて約１分間のうちに54μｌ（0.64mmol）のメチ
ル オキサリル クロリドで処理した。この混合物をゆ
っくりと室温まで温めながら一夜撹拌した。次いで３倍
量のエーテル中に注入した。混合物を、水、重硫酸カリ
ウムの10％溶液、水、重炭酸ナトリウムの飽和溶液、
水、及び塩化ナトリウムの飽和溶液で順次洗浄した。こ
の有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下
に濃縮した。残留物は、（1:7）アセトン−ヘキサン混
液を溶出液として用いるシリカゲルクロマトグラフィー
により調製した。147mgのエステル（127）が無色の油状
物として得られた。Rf＝0.36（ヘキサン中の35％アセト
ン）;HPLCのRt＝12.19分;1H NMR（300MHz）はその構造
と一致した。
実施例９ （Ｓ）−３−シクロペンチルプロピル Ｎ−（２−メチ
ルオキサリル）−ピペコレイト（135）の合成 1. （Ｓ）−Ｎ−（メチルオキサリル）ピペコリック
アシッド（143） この酸（143）は、（Ｓ）−Ｎ−（フェニルグリオキ
シル）ピペコリック アシッド（135）の製造のために
実施例１に記述した如く、メチル オキサリル クロリ
ドから調製された。すなわち、3.16g（11.32mmol）の
（Ｓ）−ピペコリックアシッド酒石酸塩と1.19g（12.45
mmol）のメチル オキサリル クロリドとから、1.25g
（51％）の酸（143）が黄褐色の固体として得られた。1
H NMR（300MHz、CDCl3）δ.5.31（ｄ）、4.62（ｄ）、
4.49（br d）、3.61（br d）、3.90（ｓ）、3.38
（ｓ）、3.46（dt）、2.97（dt）、2.40−1.40（ｍ）。
2. （Ｓ）−３−シクロペンチルプロピル Ｎ−（２−
メチルオキサリル）ピペコレイト（35） このエステル（35）は、実施例２に記述の通り、３−
シクロペンチル−プロパン−１−オールと酸（143）と
から調製された。フラッシュ・クロマトグラフィー（メ
チレンクロリド中の２％エーテルで溶出）により、72mg
（48％）の（35）が無色の油状物として得られた。この
化合物の1H NMRスペクトル（300MHz、CDCl3）は、回転
異性体としての生産物と一致した。Rf＝0.56（メチレン
クロリド中の10％エーテル）。HPLCのRt＝14.30分。
試験法についての検討 細胞源と培養 ロイコパック（Leuko Pak）細胞、または無差別正常
献血者（HIV試験陰性、肝炎試験陰性）の全血から新鮮
末梢血リンパ球（PBLs）を分離し、ヒストパク 1077
（Sigma chemical Co,St.Louis,MO）を用いる密度遠心
分離法によって分別された。ネズミのCTLL細胞障害性Ｔ
株化細胞及びヒトのジュルカット（Jurkat）Ｔ株化細胞
はATCCから入手している（CTLL−2 ATCC TIB214,JURKAT
クローンE6−1 ATCC TIB152）。新鮮PBLsの活性化に
用いられたヒトのアロゲネイック（allogeneic）Ｂ株化
細胞は、二つの完全に異なったHLAハプロタイプを持っ
た正常健康成人献血者からのEBV−形質転換リンパ球で
ある。すべての株化細胞は、ギブコ マイコテクト テ
スト キット（Gibco Mycotect test kit）を用いてマ
イコプラズマ汚染の有無を常法により試験した、マイコ
プラズマ−フリーのものである。培養培地は、ペニシリ
ン（50U/ml）とストレプトマイシン（50μg/ml）、Ｌ−
グルタミン2mM、２−メルカプトエタノール（５×1
0-5）、10％の熱失活されたFCS及び10mMのHEPESを含むR
PMI1640（Gibco,Grand Island,NY）から成る。
化合物溶液及び滴定 すべての貯蔵化学試薬はDMSOに溶解した。化合物の滴
定は、個々の試験が行なわれた培地中へなされた。すな
わち、１μＭまたは10μＭのストック溶液から累積３倍
希釈を用いて、最終希釈濃度にされた完全RPMI又はHB10
4培地へである。
MTT試験 MTT試験は、増殖中のリンパ球様のまたは非リンパ球
様の株化細胞に対する供試化合物の毒性を測定するため
の比色定量技法であって、インタクトのミトコンドリア
によるテトラゾリウム塩の還元に基づくものである（Mo
ssman,T.,J.Immunol.Methods 65:55（1983））。無血清
培地（HB104、HANA Biologic Inc.）中で供試化合物の
各種濃度の存否における細胞の生育可能性は、MTT（３
−［4,5−ジメチル−チアゾイル−２−イル］2,5−ジフ
ェニル−テトラゾリウム ブロマイド）を用いて評価さ
れた。３日間の毒性試験培養期間の終了４時間前に、色
素MTTの20μｌ（pH7.2のPBS中に5mg/ml含有）をマイク
ロタイターの各ウエルに加えた。インキュベーション時
間の終了時に、培地の大部分を各ウエルから注意して吸
引した。次いで（0.04N HClで）酸性にしたイソプロピ
ルアルコールの100μｌを加えて該色素を溶解し、光学
密度を570nmと630nmの差として読み取った（Molecular
Devices Thermomax plate reader及びSoftmax software
progrm,Mnlo Park,CA）。結果は、対照群（薬物無添加
培地）の平均OD値と比較した。そして50％毒性（TC50）
を惹起する投与量を計算した。
***促進性試験（Mitogenesis Assays）（“PMA"及び
“OKT3"） ***促進剤（mitogens）に応答して生ずるヒトPBLsの
増殖に対する供試化合物の阻害効果（Waithe,W.K.及び
K.Hirschhorn,Handbood of Experimental Immunology,
第３版Blackwell Scientific Publications,Oxford（19
78）:Mishell.B.B.及びS.M.Shiigi,Selected Methods i
n Cellular Immunology W.H.Freeman and Co.,San Fran
cisco,CA（1980））は、各種濃度の供試化合物や対照薬
物（CsA,FK506,パガマイシン）の存在下または非存在下
に、96穴丸底プレートの各ウエル当り200μｌの最終容
量となるように調整して、５×104個の細胞をOKT3（10
-4最終希釈）またはPMA（10ng/ml）とイオノマイシン
（250ng/ml）とで刺激することにより評価された。48時
間のインキュベーション（37℃、５％CO2）の後に、細
胞を１μCiの3H−チミジンでパルスし、24時間後にTom
Tek細胞収穫機で細胞を集め、LKB β−シンチレーショ
ンカウンターで測定した。この結果（cpm）を、培地の
みで行なわれた対照群と比較し、そしてカウント数の50
％減少をもたらす濃度（IC50）を計算した。
MLRバイオアッセイ（“LB"及び“JVM"） 主混合リンパ球反応（primary mixed lymphocyte rea
ction）中での抗原により活性化されたPBLsの増殖を、
各種濃度の供試化合物や対照薬物の存在下または非存在
下に評価した。５×104個の新鮮なPBLsを、５×103個の
マイトマイシンＣ処理−アロゲネイック（allogeneic）
EBV−形質転換β−リンホグラストイド（lymphoglastoi
d）細胞、LB及びJVMで刺激した（Mishell,B.B.及びS.M.
Shiigi,Selected Methods in Cellular Immunology W.
H.Freeman and Co.,San Francisco,CA（1980）:Nelson,
P.A.ら、Transplantation 50:286（1990））。試験は96
穴丸底プレート中の各ウエル当り200μｌの最終容量に
調整して行った。培養は、６日目にパルスし、24時間後
に収穫し、前述の通り計測した。
IL−２ミクロアッセイ（“CTLL"） 供試化合物がサイトカイン利用の後期Ｔ細胞活性化過
程を阻害するか否かを決定するために、IL−２依存性の
CTLL−20ネズミＴ株化細胞（ATCC）の増殖応答を評価し
た（Gillis,S.ら,J.Immunology 120:2027（1978））。C
sA及びFK506は活性化Ｔ細胞によるIL−２の産生を阻害
するが、一方ラパマイシンはIL−２の利用を妨害する。
すなわち、ラパマイシンはCTLLsのIL−２依存生増殖を
阻害し、そしてCsAとFK506は阻害しない（Dumont,F.J.
ら,J.Immunology 144:251（1990））。３×103個のCTLL
sを、ヒト組み換え体IL−２（Genzyme,rIL−２）の1U/m
lの存在下に各種濃度の供試化合物や対照薬物と24時間
接触させた。薬物添加後４時間経過時に細胞を１μCiの
3H−チミジンでパルスし、さらに20時間（37℃,5％C
O2）インキュベートした。次いで細胞を集め、前述の通
り計測した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 25/02 １０５ Ａ６１Ｐ 25/02 １０５ 37/06 37/06 // Ｃ０７Ｃ 233/56 Ｃ０７Ｃ 233/56 235/34 235/34 Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16 211/60 211/60 307/54 307/54 317/60 317/60 333/24 333/24 401/06 401/06 401/12 401/12 405/06 405/06 (72)発明者 ボウジャー，ジョシュア エス. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01742 コンコード，オールド ピカー ド ロード 243 (72)発明者 マイヤーズ，ハロルド ヴイ. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02178 ベルモント，ヴァン ネス ロ ード 46 (72)発明者 ソーンダーズ，ジェフリー オー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 01720 アクトン，パーカー ストリー ト 164 (72)発明者 タング，ロジャー ディー. アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02140 ケンブリッジ，マサチューセッ ツ アベニュー 2561 ナンバー ２ (56)参考文献 Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ. 53，Ｎｏ．19（1988）ｐ．4643−4644 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/16 A61K 31/165 A61K 31/401 A61K 31/445 A61P 37/06 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】FK−506結合タンパク質に対する親和性を
    有し、かつ750原子量単位以下の分子量を有する免疫抑
    制化合物を生理学的に許容され得るビイクル中に含有し
    て成る、個体の免疫応答を抑制するための組成物であっ
    て、該化合物は免疫抑制活性を有し、下記式によって表
    され、 及び薬理学的に許容され得るその塩である、 上記式中、ＡはＯ、NH、またはＮ−（C1−C4アルキル）
    を示し、 上記式中、Ｂは水素、CHL−Ar、（C1−C6）−直鎖状ま
    たは分岐のアルキル、（C2−C6）−直鎖状または分岐の
    アルケニル、（C5−C7）−シクロアルキル、（C5−C7）
    −シクロアルケニルまたはArで置換された（C1−C6）−
    アルキルまたは（C2−C6）−アルケニル、シクロヘキシ
    ル（エチル、プロピル、ブチル、ペンチルまたはヘキシ
    ルで置換された）、シクロペンチルプロピルまたは を示し、 上記式中、ＬおよびＱはそれぞれ水素、（C1−C6）−直
    鎖状または分岐のアルキルまたは（C2−C6）−直鎖状ま
    たは分岐のアルケニルを示し、 上記式中、ＴはAr、または水素、ヒドロキシル、Ｏ−
    （C1−C4）−アルキルまたはＯ−（C2−C4）−アルケニ
    ルおよびカルボニルから成る群よりそれぞれ選ばれる置
    換基を３位と４位に有する置換シクロヘキシルを示し、 ここで、Arは、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニト
    ロ、CF3、（C1−C6）−直鎖状または分岐のアルキルま
    たは（C2−C6）−直鎖状または分岐のアルケニル、Ｏ−
    （C1−C4）−直鎖状または分岐のアルキルまたはＯ−
    （C2−C4）−直鎖状または分岐のアルケニル、Ｏ−ベン
    ジル、Ｏ−フェニル、アミノおよびフェニルから成る群
    よりそれぞれ選ばれる置換基を１〜３個有する１−ナフ
    チル、２−ナフチル、２−フリル、３−フリル、２−チ
    エニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジルお
    よびフェニルから成る群より選ばれ、 上記式中、Ｄは水素またはＵであり、Ｅは酸素またはCH
    −Ｕであり、ただし、Ｄが水素であるとき、ＥはCH−Ｕ
    であり、Ｅが酸素であるとき、ＤはＵであり、 上記式中、Ｕは水素、Ｏ−（C1−C4）−直鎖状または分
    岐のアルキルまたはＯ−（C2−C4）−直鎖状または分岐
    のアルケニル、（C1−C6）−直鎖状または分岐のアルキ
    ルまたは（C2−C6）−直鎖状または分岐のアルケニル、
    （C1−C4）−直鎖状または分岐のアルキルまたは（C2−
    C4）−直鎖状または分岐のアルケニルで置換されている
    （C5−C7）−シクロアルキルまたは（C5−C7）−シクロ
    アルケニル、２−インドリル、３−インドリル、［（C1
    −C4）−アルキルまたは（C2−C4）−アルケニル］−Ar
    またはArを示し、 上記式中、Ｊは水素またはC1またはC2のアルキルを示
    し、Ｋは（C1−C4）−直鎖状または分岐のアルキル、ベ
    ンジルまたはシクロヘキシルメチルを示し、またはＪと
    Ｋは共同して酸素（Ｏ）、イオウ（Ｓ）、SOまたはSO2
    置換基を有していてもよい５〜７員の複素環を形成して
    もよく、そして、上記式中、１位の炭素の立体化学はＲ
    またはＳである、組成物。
  2. 【請求項２】抑制されるべき免疫応答が自己免疫応答ま
    たは移植片拒絶反応と関連する免疫応答である、請求項
    １記載の組成物。
  3. 【請求項３】個体における骨髄移植または臓器移植の際
    の移植片拒絶反応を予防または著しく軽減するための請
    求項２記載の組成物。
  4. 【請求項４】抑制されるべき免疫応答が哺乳類における
    自己免疫応答である請求項２記載の組成物。
  5. 【請求項５】免疫抑制化合物が下記式： のいずれかに示される構造式により表されるものであ
    る、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
  6. 【請求項６】哺乳類がヒトである、請求項１〜５のいず
    れかに記載の組成物。
  7. 【請求項７】シクロスポリン、ラパマイシン、FK−50
    6、15−デオキシ−スペルグアリン、OKT3及びアザチオ
    プリンから成る群より選ばれる免疫抑制物質をさらに含
    有して成る、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
  8. 【請求項８】ステロイドをさらに含有して成る、請求項
    １〜７のいずれかに記載の組成物。
  9. 【請求項９】免疫応答の抑制に使用するための薬物の製
    造を目的とする、請求項１〜８のいずれかに記載の組成
    物の使用方法。
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