JPH10212246A - 経口投与用製剤 - Google Patents

経口投与用製剤

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JPH10212246A
JPH10212246A JP9031311A JP3131197A JPH10212246A JP H10212246 A JPH10212246 A JP H10212246A JP 9031311 A JP9031311 A JP 9031311A JP 3131197 A JP3131197 A JP 3131197A JP H10212246 A JPH10212246 A JP H10212246A
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immunoglobulin
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Haruo Yoshii
春夫 吉井
Yuriko Yamazaki
有理子 山崎
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】ヒスタミン加免疫グロブリンを有効成分として
含有する経口投与用製剤を提供する。 【解決手段】本発明はヒスタミン加免疫グロブリンを有
効成分として含有する経口投与用製剤である。 【効果】本発明経口投与用製剤は従来の皮下注射用製剤
と同様に各種疾患、例えば気管支喘息、アレルギー性鼻
炎、血管運動性鼻炎、蕁麻疹、慢性湿疹、アトピー性皮
膚炎等のアレルギー性皮膚疾患、多発性硬化症、慢性関
節リウマチ、全身性エリスマトーデス等の自己免疫疾
患、各種の免疫不全症候群、並びに感染症、寄生虫疾
患、呼吸器疾患、自己免疫疾患、悪性腫瘍等に伴う好酸
球増多症や各種炎症性疾患に対する予防又は治療剤とし
て有用である。本発明製剤の如き経口投与可能な製剤
は、一般的に注射用製剤よりも患者が服用しやすいもの
であり、実用的で有用性が高い。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はヒスタミン加免疫グ
ロブリンを有効成分として含有する経口投与用製剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術】免疫グロブリンとヒスタミンの複合体は
ヒスタミン加免疫グロブリン製剤として知られており、
アレルギー患者や喘息患者において低下しているヒスタ
ミン固定能を回復させる作用を有するため、非特異的減
感作療法剤として気管支喘息、アレルギー性鼻炎、血管
運動性鼻炎や蕁麻疹、慢性湿疹、アトピー性皮膚炎等の
アレルギー性皮膚疾患の治療に用いられている。またこ
の薬剤はヒスタミン遊離に対する抑制作用を有すること
も見い出されており、対症療法剤として使用される抗ヒ
スタミン剤や副腎皮質ホルモン剤等の有する副作用も無
く、安全性の高い医薬として広く使用されている〔医療
薬日本医薬品集（１９９６年１０月版、日本医薬情報セ
ンター編、薬業時報社発行）の第４６３、４６４頁〕。
ヒスタミン加免疫グロブリン製剤は蛋白質製剤であるた
め、皮下注射による用法で使用されており、その経口投
与時における薬効発現については今まで全く報告されて
いなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、このヒ
スタミン加免疫グロブリンについて更に鋭意研究を続け
た結果、驚くべきことに本剤は経口投与においても従来
の皮下投与時と同様の薬理作用を発現することを見い出
し本発明を完成した。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明はヒスタミン加免
疫グロブリンを有効成分として含有する経口投与用製剤
を提供することにある。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明経口投与用製剤の有効成分
であるヒスタミン加免疫グロブリンはヒスタミンと免疫
グロブリンとの複合体であり、免疫グロブリン成分とヒ
スタミン成分を適宜混合して製造することができる。本
発明で使用される免疫グロブリンは、人間に用いる医薬
品としては、もちろん人免疫グロブリンを原料として用
いればよく、人免疫グロブリンは血清又は胎盤血漿等か
ら通常の方法で得ることができる。医薬品としての安全
性を確保するためには、血漿分画製剤に対して通常定め
られているような規格を満たすべきである。例えば、原
料血漿としてＨＢｓ抗原、ＨＣＶ抗体及びＨＩＶ抗体陰
性の人血漿を用い且つ加熱処理を行うことによって、肝
炎ウイルスやエイズウイルス等が混入する危険性を回避
することができる。加熱処理はウイルスの不活化に一般
的に利用されており、例えば６０℃−１０時間液状加熱
処理、６０℃−１０時間蒸気化加熱処理、６５℃−９６
時間乾燥加熱処理などが血漿分画製剤において通常用い
られている。
【０００６】人間以外への適用の場合は、対象とする動
物の種類に応じて、免疫グロブリンを人以外の動物から
調製して使用すればよい。免疫グロブリンはＩｇＧ、Ｉ
ｇＡ、ＩｇＭ等のクラスより成るが、本発明免疫グロブ
リンとしては各クラスの一種又は数種より成るものを用
いてもよい。
【０００７】ヒスタミン成分としては、遊離のヒスタミ
ンやその塩酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩など薬学上許
容される塩を利用することができる。
【０００８】本発明経口投与用製剤を製造する際には、
例えば１乃至２００ｍｇ、好ましくは５乃至５０ｍｇの
免疫グロブリン及び０．０１乃至２μｇ、好ましくは
０．０５乃至０．５μｇのヒスタミン成分を生理食塩
水、蒸留水等適当な溶媒に適宜溶解させ、攪拌・混合し
て製造することができ、凍結もしくは凍結乾燥して保存
することができる。
【０００９】有効成分であるヒスタミン加免疫グロブリ
ンを本発明経口投与用製剤として製剤化するには、その
まま或いは適当な添加剤、例えば乳糖、マンニット、ト
ウモロコシデンプン、バレイショデンプン、クエン酸カ
ルシウム等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、ヒ
ドロキシプロピルセルロース等のセルロース誘導体、ア
ラビアゴム、トウモロコシデンプン、ゼラチン等の結合
剤、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、カル
ボキシメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤、その他増量
剤、湿潤化剤、安定化剤、緩衝剤、保存剤、香料等を適
宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプセル剤と
することができる。またヒスタミン加免疫グロブリンは
蒸留水等で用時溶解して用いる経口用液剤として製剤化
してもよく、ヒスタミン加免疫グロブリン溶液をバイア
ル瓶等に充填した後に凍結乾燥等を行って製造すること
ができ、製剤化の際に必要に応じて上記各種の添加剤を
加えてもよい。
【００１０】ヒスタミン加人免疫グロブリン製剤の皮下
投与における投与量は、前記医療薬日本医薬品集に記載
されているとおり、人免疫グロブリン１２ｍｇ及び塩酸
ヒスタミン０．１５μｇを含むバイアル製剤を週１、２
回皮下投与でき、最高３バイアルまで増量できる。本発
明の経口投与用製剤の場合は、以下に示した薬理試験の
結果によれば皮下注射と同程度の投与量で薬効が認めら
れるが、通常経口剤は注射用製剤に比べて比較的多量の
投与が必要とされていることから、本製剤の投与量は疾
患の種類、重症度、患者の年齢・性別、投与期間等に応
じて適宜設定するのが好ましい。
【００１１】
【実施例】次にヒスタミン加免疫グロブリンの調製法の
一例を示す。尚、以下の薬理試験ではマウスを実験動物
として使用したので、人免疫グロブリンに代えマウス免
疫グロブリンを用いた。即ち、生理食塩水にマウスγ−
グロブリン及びヒスタミン二塩酸塩を以下の比率で溶解
し、室温で２時間攪拌した後、凍結乾燥し、使用時に生
理食塩水で溶解し経口投与した。
【００１２】 〔本発明化合物〕 〔マウスγ−グロブリン量〕 〔ヒスタミン二塩酸塩量〕 ＨＧ５０ ５．３ｍｇ ０．１０μｇ ＨＧ７５ １２．０ｍｇ ０．１５μｇ ＨＧ９０ ２８．８ｍｇ ０．３０μｇ 作製したＨＧ５０、ＨＧ７５及びＨＧ９０は以下のいず
れの薬理試験においても有意な作用を示したので、代表
例としてＨＧ７５で得られた結果を示す。
【００１３】
【作用】
Ｉ．免疫調整作用 免疫調整作用はトリニトロフェニル（ＴＮＰ）特異的抗
体産生反応を指標として測定した。
【００１４】（１）トリニトロフェニル結合羊赤血球
（ＴＮＰ−ＳＲＢＣ）の調製 トリニトロベンゼンスルホン酸（ＴＮＢＳ）をリン酸緩
衝化生理食塩水に溶解し（40mg/7.0ml、pH7.2)、これに
１mlの羊赤血球ペレットを攪拌しながら滴下した。遮光
状態で数回攪拌しながら20分間室温で放置した後、生理
食塩水で３回洗浄した。3000rpm で５分間遠心分離した
後、生理食塩水で５×109/mlに調製した。
【００１５】（２）ＴＮＰ特異的抗体産生 ６〜８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに109 個のＴＮＰ
−ＳＲＢＣを腹腔内投与し、血清中の抗ＴＮＰ抗体をジ
ニトロフェニル−ウシ血清アルブミン（ＤＮＰ−ＢＳ
Ａ）を用いた酵素免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）で測定し
た。その結果、４〜６日目をピークとして抗ＴＮＰ−Ｉ
ｇＭ及び抗ＴＮＰ−ＩｇＧの強い抗体産生が認められ
た。尚、胸腺が欠如したＢＡＬＢ／ｃヌードマウスでは
両タイプの抗体産生はほとんど認められなかった。
【００１６】（３）被験薬剤の作用測定 上述の試験系を用いて、生理食塩水に溶解した本発明ヒ
スタミン加マウスγ−グロブリン（150mg/kg/day) につ
いて、ＴＮＰ−ＳＲＢＣ感作日から４日間の経口投与に
よる抗ＴＮＰ抗体産生に対する作用を調べた。また、陽
性対照としてヒスタミン加マウスγ−グロブリン（150m
g/kg/day) を同様に皮下注射して比較を行った。本試験
系における結果を図１に示す。なお、以下の試験結果に
おいては、Student's t-testを用いて対照との平均値の
有意差を求め＊印を付した。〔*:p<0.05, **:p<0.01, *
**:p<0.001〕
【図１】
【００１７】II. 好酸球増多抑制作用 （１）ブタクサ花粉抗原誘導の好酸球増多モデル ６〜８週齢の雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスに、生理食塩水で
1000倍希釈したブタクサ花粉エキスを開始日及び第１日
目には 0.1ml、更に 0.2mlを第６、８、14日目に皮下注
射して感作した。第20日目に1000倍希釈のブタクサ抗原
0.2mlをマウス腹腔内に注射し反応を誘発した。誘発後
24時間目に腹腔浸出細胞を回収し、ギムザ染色して総細
胞数、好酸球数、好中球数、単核細胞数を計測した。そ
の結果、好酸球数は誘発後24時間目でピークとなった。
尚、Ｔ細胞が欠如しているＢＡＬＢ／ｃヌードマウスで
は好酸球、好中球とも腹腔内への浸潤は全く認められな
かった。
【００１８】（２）被験薬剤の作用測定 上述の好酸球増多モデルを用いて、生理食塩水に溶解し
た本発明ヒスタミン加マウスγ−グロブリン（150mg/mo
use/day)を週２回（開始日並びに第４、７、11、14、18
日目）に経口投与して好酸球増多に対する作用を調べ
た。また、陽性対照としてヒスタミン加マウスγ−グロ
ブリン（100mg/mouse/day)を同様の投与間隔で皮下注射
して比較した。結果の一例を図２に示す。
【図２】
【００１９】III.安定性試験 凍結乾燥品である本発明ヒスタミン加マウスγ−グロブ
リンを４℃又は30℃で６週間保存し、それぞれ試験IIと
同様の試験を行い、本製剤の安定性について調べた。結
果の一例を図３に示す。
【図３】
【００２０】
【発明の効果】図１の結果から明らかなように、ヒスタ
ミン加免疫グロブリンは経口投与においても皮下投与時
と同様にＩｇＧ、ＩｇＭ抗体産生に対して顕著な増強作
用を示した。また図２に示したように、ブタクサ花粉抗
原誘導の好酸球増多モデルにおいても、経口投与によっ
て腹腔内への好酸球浸潤を有意に抑制した。尚、γ−グ
ロブリン又はヒスタミン成分を各々単独経口投与した場
合には本薬理作用は認められなかった。
【００２１】従って、本発明経口投与用製剤は従来の皮
下注射用製剤で効果が認められていた各種疾患、例えば
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、血管運動性鼻炎、蕁麻
疹、慢性湿疹、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚
疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、全身性エリス
マトーデス等の自己免疫疾患、各種の免疫不全症候群、
並びに感染症、寄生虫疾患、呼吸器疾患、自己免疫疾
患、悪性腫瘍等に伴う好酸球増多症や各種炎症性疾患に
対する予防又は治療剤として有用である。本発明製剤の
如き経口投与可能な製剤は、一般的に注射用製剤よりも
患者が服用しやすいものであり、実用的で有用性が高
い。
【図面の簡単な説明】
図１は本発明経口投与用製剤の抗ＴＮＰ抗体産生に対す
る増強作用を示したグラフである。図２はブタクサ花粉
抗原誘導の好酸球増多モデルにおける本発明製剤の好酸
球増多抑制作用を示したグラフである。図３は４℃又は
30℃で６週間保存した本発明製剤のブタクサ花粉抗原誘
導の好酸球増多モデルにおける好酸球増多抑制作用を示
したグラフである。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 39/395 ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 39/395 ＡＤＡ ＡＥＤ ＡＥＤ 9/08 9/08 Ｅ // Ａ６１Ｋ 38/00 37/02

Claims (9)

    【整理番号】 ＰＣ−２６４ 【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ヒスタミン加免疫グロブリンを有効成分
    として含有する経口投与用製剤。
  2. 【請求項２】 アレルギー性疾患治療剤である請求項１
    記載の経口投与用製剤。
  3. 【請求項３】 気管支喘息治療剤である請求項２記載の
    経口投与用製剤。
  4. 【請求項４】 アレルギー性鼻炎治療剤である請求項２
    記載の経口投与用製剤。
  5. 【請求項５】 アレルギー性皮膚疾患治療剤である請求
    項２記載の経口投与用製剤。
  6. 【請求項６】 血管運動性鼻炎治療剤である請求項１記
    載の経口投与用製剤。
  7. 【請求項７】 自己免疫疾患治療剤である請求項１記載
    の経口投与用製剤。
  8. 【請求項８】 好酸球増多抑制剤である請求項１記載の
    経口投与用製剤。
  9. 【請求項９】 抗炎症剤である請求項１記載の経口投与
    用製剤。
JP9031311A 1997-01-30 1997-01-30 経口投与用製剤 Withdrawn JPH10212246A (ja)

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CNB981051375A CN1167466C (zh) 1997-01-30 1998-01-23 口服给药用制剂
KR1019980002115A KR100533399B1 (ko) 1997-01-30 1998-01-23 경구투여용제제
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CA002228017A CA2228017A1 (en) 1997-01-30 1998-01-26 A drug preparation for oral administration
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