JP3145709B2 - 新規な免疫抑制化合物 - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 術後の移植片拒絶は、骨髄および組織の移植の成功に
影響する主要な合併症である。しかし、免疫抑制療法の
使用により、組織移植における移植片拒絶は顕著に低減
され得る。
影響する主要な合併症である。しかし、免疫抑制療法の
使用により、組織移植における移植片拒絶は顕著に低減
され得る。
広範な種類の疾患が「自己免疫疾患」として特性付け
られ得る。このような疾患は組織片拒絶に類似するが、
ただし、この拒絶は自己の組織に対する拒絶であること
が異なる。免疫抑制療法は、この不適切な自己拒絶を防
ぐために用いられ得る。
られ得る。このような疾患は組織片拒絶に類似するが、
ただし、この拒絶は自己の組織に対する拒絶であること
が異なる。免疫抑制療法は、この不適切な自己拒絶を防
ぐために用いられ得る。
移植片拒絶を防ぐための免疫抑制剤として広く受け入
れられているものに、シクロスポリンＡ（CsA）があ
る。これは真菌類の代謝により産生される天然物であ
り、臨床組織移植において有効な免疫抑制活性を有する
ことが証明されている。Calne,R.Y.ら、Br.Med.J.282:9
34−936（1981）;White,D.J.C.Drugs 24:322−334（198
2）。CsAは免疫抑制剤療法で広く用いられているが、そ
の使用（特に高投与量での）は、腎毒性、肝毒性、およ
び他の中枢神経系障害を包含する副作用を伴うことが多
い。
れられているものに、シクロスポリンＡ（CsA）があ
る。これは真菌類の代謝により産生される天然物であ
り、臨床組織移植において有効な免疫抑制活性を有する
ことが証明されている。Calne,R.Y.ら、Br.Med.J.282:9
34−936（1981）;White,D.J.C.Drugs 24:322−334（198
2）。CsAは免疫抑制剤療法で広く用いられているが、そ
の使用（特に高投与量での）は、腎毒性、肝毒性、およ
び他の中枢神経系障害を包含する副作用を伴うことが多
い。
以下の疾患は、シクロスポリンＡを用いて治療して確
実な結果を得ており、このことは、これらの疾患におけ
る自己免疫成分の重要性、およにシクロスポリンＡに類
似する、選択的Ｔ細胞免疫抑制により作用する化合物を
用いるそれらの有効な治療を確実にした。
実な結果を得ており、このことは、これらの疾患におけ
る自己免疫成分の重要性、およにシクロスポリンＡに類
似する、選択的Ｔ細胞免疫抑制により作用する化合物を
用いるそれらの有効な治療を確実にした。
１） 眼科学：ブドウ膜炎、ベーチェット病、およびグ
レーヴズ眼症。
レーヴズ眼症。
Weetman,A.P.ら、Lancet 486−489（1932）。
グレーヴズ眼症。
Nussenblatt,R.B.ら、Lancet 235−238（1983）。
ブドウ膜炎。
Franch−Constant,C.ら、Lancet 454（1983）。
ベーチェット病。
Sanders,M.ら、Lancet 454−455（1983）。
ベーチェット病。
記：シクロスポリンＡは、日本では現在ベーチェット
病の治療に対して認可されている。これは、この化合物
の治療性が示された最初の自己免疫疾患である。
病の治療に対して認可されている。これは、この化合物
の治療性が示された最初の自己免疫疾患である。
２） 皮膚科学：乾癬を含む種々の自己免疫皮膚疾患。
Zabel.P.ら、Lancet 343（1984）。急性皮膚筋炎。
van Joost,T.ら、Arch.Dermatol.123:166−167（198
7）。アトピー性皮膚疾患。
7）。アトピー性皮膚疾患。
Appleboom,T.ら、Amer.J.Med.82:866−867（1987）。
強皮症。
Logan,R.A.およびR.D.R.Camo,J.Roy.Soc.Med.81:417
−418（1988）。湿疹。
−418（1988）。湿疹。
Griffiths,C.E.M.ら、Brit.Med.J.293:731−732（198
6）。乾癬。
6）。乾癬。
Ellis,C.N.ら、J.Amer.Med.Assoc.256:3110−3116（1
986）。乾癬。
986）。乾癬。
３） 血液病学：貧血を含む種々の疾患。
Toetterman,T.H.ら、Lancet,693（1984）。赤眼球ろ
う（PRCA）。
う（PRCA）。
Stryckmans,P.A.ら、New Engl.J.Med.310:655−656
（1984）。形成不全性貧血。
（1984）。形成不全性貧血。
Gluckman,E.ら、Bone Marrow Transplant ３ Suppl.
1,241（1988）。形成不全性貧血。
1,241（1988）。形成不全性貧血。
４） 胃腸病学／肝臓学：原発性肝硬変、自己免疫肝
炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、および他の胃腸に関す
る自己免疫疾患。
炎、潰瘍性大腸炎、クローン病、および他の胃腸に関す
る自己免疫疾患。
Wiesner,R.H.ら、Hepatolog ７:1025,Abst.＃9,（198
7）。原発性胆汁性肝硬変。
7）。原発性胆汁性肝硬変。
Hyams,J.S.ら、Gastroenterology 93:890−893（198
7）。
7）。
自己免疫肝炎。
Allison,M.C.ら、Lancet,902−903（1984）。クロー
ン病。
ン病。
Brynskov,J.ら、Gastroenterology 92:1330（198
7）。
7）。
クローン病。
Porro,G.B.ら、Ital.J.Gastroenterol.1940−41（198
7）。潰瘍性大腸炎。
7）。潰瘍性大腸炎。
５） 神経学：筋萎縮側索硬化（ALS、「ローゲーリッ
ク病」）、重症筋無力症、および多発性硬化症。
ク病」）、重症筋無力症、および多発性硬化症。
Appel,S.H.ら、Arch.Neurol.45:381−386（1988）。A
LS。
LS。
Tindall,R.S.A.ら、New Engl.J.Med.316:719−724（1
987）。重症筋無力症。
987）。重症筋無力症。
Ann,Neurol.24,No.1,p.169,m Abstract P174（198
8）。多発性硬化症。
8）。多発性硬化症。
Dommasch,D.ら、Neurology 38 Suppl.2,28−29（198
8）。多発性硬化症。
8）。多発性硬化症。
６） ネフローゼ症候群：ネフローゼ症候群、膜性増殖
性糸球体腎炎（MPGN）、および関連病。
性糸球体腎炎（MPGN）、および関連病。
Watzon,A.R.ら、Clin.Nephrol.25:273−274（198
6）。
6）。
ネフローゼ症候群。
Tejani,A.ら、Kidney Int.33:729−734（1988）。
ネフローゼ症候群。
Meyrier,A.ら、Transplant Proc.20,Suppl.4（Book I
II）,259−261（1988）。ネフローゼ症候群。
II）,259−261（1988）。ネフローゼ症候群。
LaGrue,G.ら、Nephron.44382−382（1986）。MPGN。
７） 慢性関節リウマチ（RA） Harper,J.I.ら、Lancet 981−982（1984）。RA。
Van Rijthoven,A.W.ら、Ann.Rheum.Dis.45726−731
（1986）。RA。
（1986）。RA。
Dougados,M.ら、Ann.Rheum.Dis.47:127−133（198
8）。RA。
8）。RA。
８） インスリン依存性糖尿病（IDDM） Stiller,C.R.ら、Science 223:1362−1367（1984）。
IDDM。
IDDM。
Assan,R.ら、Lancet,67−71（1985）。IDDM。
Bougneres,P.F.ら、New Engl.J.Med.318663−670（19
88）。IDDM。
88）。IDDM。
Diabetes 37:1574−1582（1988）。IDDM。
多くの獣医学上の疾患もまた、自己免疫疾患として特
性付けられている。上記のような自己免疫疾患は、哺乳
動物において観察され得る。Papa,F.O.ら、Equine Vet.
J.22:145−146（1990）種馬における自己免疫血統の不
受胎能;Gorman,N.T.およびL.L.Werner、Brit.Vet.J.14
2:403−410,491−497,および498−505（1986）イヌおよ
びネコの免疫媒介による疾患;George,L.W.およびS.L.Wh
ite、Vet.Clin.North Amer.６:203−213（1984）大型哺
乳動物における自己免疫皮膚病;Bennett,D.、In.Pract.
６:74−86（1984）イヌにおける自己免疫疾患;Halliwel
l,R.E.、J.Amer.Vet.Assoc.181:1088−1096（1982）家
畜動物における自己免疫疾患。
性付けられている。上記のような自己免疫疾患は、哺乳
動物において観察され得る。Papa,F.O.ら、Equine Vet.
J.22:145−146（1990）種馬における自己免疫血統の不
受胎能;Gorman,N.T.およびL.L.Werner、Brit.Vet.J.14
2:403−410,491−497,および498−505（1986）イヌおよ
びネコの免疫媒介による疾患;George,L.W.およびS.L.Wh
ite、Vet.Clin.North Amer.６:203−213（1984）大型哺
乳動物における自己免疫皮膚病;Bennett,D.、In.Pract.
６:74−86（1984）イヌにおける自己免疫疾患;Halliwel
l,R.E.、J.Amer.Vet.Assoc.181:1088−1096（1982）家
畜動物における自己免疫疾患。
CsAが免疫抑制をもたらす機構は確立されている。イ
ンビトロでは、CsAは、リンホカイン（例えばインター
ロイキン２（IL−２））の放出を抑制し［Bunjes,D.
ら、Eur.J.Immunol.11:657−661（1981）］、そしてヘ
ルパーＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞のクローン拡大を
防ぐ［Larsson,E.J.Immunol.124:2828−2833（198
0）］。CsAは細胞質ゾルタンパク質のシクロフィリンに
結合し、そしてそのタンパク質のプロリル−ペプチジル
シストランスイソメラーゼ（PPIアーゼ）活性を阻害
することが示されている。Fischer,G.ら、Nature 337:4
76−478（1989）;Takahashi,N.ら、Nature 337:473−47
5（1989）。PPIアーゼは、プロリル残基のペプチド結合
の回転異性化を触媒することにより、Ｔ細胞活性化を媒
介し得る。
ンビトロでは、CsAは、リンホカイン（例えばインター
ロイキン２（IL−２））の放出を抑制し［Bunjes,D.
ら、Eur.J.Immunol.11:657−661（1981）］、そしてヘ
ルパーＴ細胞および細胞傷害性Ｔ細胞のクローン拡大を
防ぐ［Larsson,E.J.Immunol.124:2828−2833（198
0）］。CsAは細胞質ゾルタンパク質のシクロフィリンに
結合し、そしてそのタンパク質のプロリル−ペプチジル
シストランスイソメラーゼ（PPIアーゼ）活性を阻害
することが示されている。Fischer,G.ら、Nature 337:4
76−478（1989）;Takahashi,N.ら、Nature 337:473−47
5（1989）。PPIアーゼは、プロリル残基のペプチド結合
の回転異性化を触媒することにより、Ｔ細胞活性化を媒
介し得る。
最近、ストレプトマイセス（Streptomyces）から単離
され、FK−506と呼ばれる別の天然産生物が、有効な免
疫抑制剤であることが証明されている。Tanaka,H.ら、
J.Am.Chem.Soc.109:5031−5033（1987）。FK−506はIL
−２の産生を抑制し、混合リンパ球反応を抑制し、シク
ロスポリンＡよりも100倍低い濃度でインビトロでの細
胞傷害性Ｔ細胞の発生を抑制する。Kino,T.ら、J.Antib
iot.15:1256−1265（1987）。FK−506もまたPPIアーゼ
活性を阻害するが、シクロスポリンＡとは構造的に異な
り、シクロフィリンとは異なる結合タンパク質（FKBP）
と結合する、Harding,M.W.ら、Nature 341:758−760（1
989）;Siekierka,J.J.、Nature 341:755−757（198
9）。
され、FK−506と呼ばれる別の天然産生物が、有効な免
疫抑制剤であることが証明されている。Tanaka,H.ら、
J.Am.Chem.Soc.109:5031−5033（1987）。FK−506はIL
−２の産生を抑制し、混合リンパ球反応を抑制し、シク
ロスポリンＡよりも100倍低い濃度でインビトロでの細
胞傷害性Ｔ細胞の発生を抑制する。Kino,T.ら、J.Antib
iot.15:1256−1265（1987）。FK−506もまたPPIアーゼ
活性を阻害するが、シクロスポリンＡとは構造的に異な
り、シクロフィリンとは異なる結合タンパク質（FKBP）
と結合する、Harding,M.W.ら、Nature 341:758−760（1
989）;Siekierka,J.J.、Nature 341:755−757（198
9）。
発明の要旨 本発明は、FK−506結合タンパク質（FKBP）に対する
親和性を有する、新規なクラスの免疫抑制化合物に関す
る。このタンパク質に結合すると、免疫抑制化合物は、
FKBPのプロリルペプチジルシス−トランスイソメラーゼ
（ロタマーゼ;rotamase）活性を阻害し、そしてＴ細胞
活性化を抑制する。このように、本発明の化合物は、骨
髄および組織の移植における移植片拒絶を防ぐまたは顕
著に低減するために、およびヒトおよび他の哺乳動物に
みられる自己免疫疾患の治療に使用するための免疫抑制
剤として用いられ得る。
親和性を有する、新規なクラスの免疫抑制化合物に関す
る。このタンパク質に結合すると、免疫抑制化合物は、
FKBPのプロリルペプチジルシス−トランスイソメラーゼ
（ロタマーゼ;rotamase）活性を阻害し、そしてＴ細胞
活性化を抑制する。このように、本発明の化合物は、骨
髄および組織の移植における移植片拒絶を防ぐまたは顕
著に低減するために、およびヒトおよび他の哺乳動物に
みられる自己免疫疾患の治療に使用するための免疫抑制
剤として用いられ得る。
図面の簡単な説明 図1A〜1Iに、本発明の数種の好ましい化合物を例示す
る。この好ましい化合物のそれぞれの合成は、実施例の
部分に詳細に記載される。
る。この好ましい化合物のそれぞれの合成は、実施例の
部分に詳細に記載される。
発明の詳細な説明 本発明は、式Ｉに表される新規なクラスの免疫抑制化
合物およびその薬学的に受容可能な塩に関する： ここで、ＡはCH2、酸素、NH、またはＮ−（C1−C4アル
キル）であり； ＢおよびＤはそれぞれ独立して、Ar、（C5−C7）−シ
クロアルキルで置換（C1−C6）−直鎖または分枝のアル
キルまたはアルケニル、（C5−C7）−シクロアルケニル
で置換（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキルまたはア
ルケニル、またはAr置換（C1−C6）−直鎖または分枝の
アルキルまたはアルケニル（ここで各々の場合におい
て、直鎖または分枝のアルキルまたはアルケニル基の１
つまたは２つの炭素原子は、酸素、硫黄、SO、およびSO
2からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子で、
化学的に合理的な置換型で置換され得る）、または であり、 ここで、Ｑは水素、（C1−C6）−直鎖または分枝のア
ルキル、または（C1−C6）−直鎖または分枝のアルケニ
ルであり； ＴはArまたは３位または４位が以下の置換基で置換さ
れた５〜７員環シクロアルキルであり、該置換基が、そ
れぞれ、オキソ、水素、ヒドロキシル、０−（C1−C4）
−アルキル、および０−（C1−C4）−アルケニルからな
る群から選択される、シクロアルキル； ここで、Arはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、単
環および二環のヘテロ環系からなる群から選択され、こ
のヘテロ環系は５員環または６員環であり、一方または
両方の環中に、酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ選
択される１〜４個のヘテロ原子を含有し得；ここで、Ar
は、１〜３個の置換基を含有し得、該置換基は、水素、
ハロゲン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシル、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C
6）−直鎖または分枝のアルキル、（C1−C6）−直鎖ま
たは分枝のアルケニル、０−（C1−C4）−直鎖または分
枝のアルキル、０−（C2−C4）−直鎖または分枝のアル
ケニル、０−ベンジル、０−フェニル、1,2−メチレン
ジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから
なる群から選択される、 ここで、Ｌは水素またはＵのいずれかであり;Mは、酸
素またはCH−Ｕのいずれかであり、Ｌが水素の場合は、
ＭはCH−Ｕであるが、Ｍが酸素の場合は、ＬはＵであ
り； Ｕは水素、０−（C1−C4）−直鎖または分枝のアルキ
ル、０−（C2−C4）−直鎖または分枝のアルケニル、
（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキル、（C1−C6）−
直鎖または分枝のアルケニル、（C5−C7）−シクロアル
キル、（C1−C4）−直鎖または分枝のアルキルまたは
（C2−C4）−直鎖または分枝のアルケニルで置換された
（C5−C7）−シクロアルケニル、［（C1−C4）−アルキ
ルまたは（C2−C4）−アルケニル］−Ar、またはAr（Ar
は上記と同様）であり； ここで、Ｊは水素、またはC1またはC2アルキル、また
はベンジルであり;Kは（C1−C4）−直鎖または分枝のア
ルキル、ベンジル、またはシクロヘキシルメチルであ
り；またはＪおよびＫは、一緒になって、その中にＯ、
Ｓ、SO、またはSO2置換基を含み得る５〜７員環のヘテ
ロ環を形成し得；そして ｎは０〜３である。
合物およびその薬学的に受容可能な塩に関する： ここで、ＡはCH2、酸素、NH、またはＮ−（C1−C4アル
キル）であり； ＢおよびＤはそれぞれ独立して、Ar、（C5−C7）−シ
クロアルキルで置換（C1−C6）−直鎖または分枝のアル
キルまたはアルケニル、（C5−C7）−シクロアルケニル
で置換（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキルまたはア
ルケニル、またはAr置換（C1−C6）−直鎖または分枝の
アルキルまたはアルケニル（ここで各々の場合におい
て、直鎖または分枝のアルキルまたはアルケニル基の１
つまたは２つの炭素原子は、酸素、硫黄、SO、およびSO
2からなる群から選択される１〜２個のヘテロ原子で、
化学的に合理的な置換型で置換され得る）、または であり、 ここで、Ｑは水素、（C1−C6）−直鎖または分枝のア
ルキル、または（C1−C6）−直鎖または分枝のアルケニ
ルであり； ＴはArまたは３位または４位が以下の置換基で置換さ
れた５〜７員環シクロアルキルであり、該置換基が、そ
れぞれ、オキソ、水素、ヒドロキシル、０−（C1−C4）
−アルキル、および０−（C1−C4）−アルケニルからな
る群から選択される、シクロアルキル； ここで、Arはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、単
環および二環のヘテロ環系からなる群から選択され、こ
のヘテロ環系は５員環または６員環であり、一方または
両方の環中に、酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ選
択される１〜４個のヘテロ原子を含有し得；ここで、Ar
は、１〜３個の置換基を含有し得、該置換基は、水素、
ハロゲン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシル、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C
6）−直鎖または分枝のアルキル、（C1−C6）−直鎖ま
たは分枝のアルケニル、０−（C1−C4）−直鎖または分
枝のアルキル、０−（C2−C4）−直鎖または分枝のアル
ケニル、０−ベンジル、０−フェニル、1,2−メチレン
ジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから
なる群から選択される、 ここで、Ｌは水素またはＵのいずれかであり;Mは、酸
素またはCH−Ｕのいずれかであり、Ｌが水素の場合は、
ＭはCH−Ｕであるが、Ｍが酸素の場合は、ＬはＵであ
り； Ｕは水素、０−（C1−C4）−直鎖または分枝のアルキ
ル、０−（C2−C4）−直鎖または分枝のアルケニル、
（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキル、（C1−C6）−
直鎖または分枝のアルケニル、（C5−C7）−シクロアル
キル、（C1−C4）−直鎖または分枝のアルキルまたは
（C2−C4）−直鎖または分枝のアルケニルで置換された
（C5−C7）−シクロアルケニル、［（C1−C4）−アルキ
ルまたは（C2−C4）−アルケニル］−Ar、またはAr（Ar
は上記と同様）であり； ここで、Ｊは水素、またはC1またはC2アルキル、また
はベンジルであり;Kは（C1−C4）−直鎖または分枝のア
ルキル、ベンジル、またはシクロヘキシルメチルであ
り；またはＪおよびＫは、一緒になって、その中にＯ、
Ｓ、SO、またはSO2置換基を含み得る５〜７員環のヘテ
ロ環を形成し得；そして ｎは０〜３である。
式Ｉは１位の立体配置は、（Ｒ）または（Ｓ）であ
り、好ましくは（Ｓ）である。２位の立体配置は、
（Ｒ）または（Ｓ）である。
り、好ましくは（Ｓ）である。２位の立体配置は、
（Ｒ）または（Ｓ）である。
本発明の化合物は、無機または有機の酸および塩基か
ら誘導される塩の形で用いられ得る。このような酸の塩
の中には、以下に挙げるものが包含される：酢酸塩、ア
ジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ブタン酸
塩、クエン酸塩、カンファー酸塩（camphorate）、カン
ファースルホン酸塩（camphorsulfonate）、シクロペン
タンプロピオン酸塩、ジグリコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfat
e）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸
塩、パモエート（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオ
シアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン
酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム
塩）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）による塩、アミノ酸（例
えばアルギニン、リジン）による塩などが包含される。
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物
（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルク
ロライド、ブロマイド、およびアイオダイド）；ジアル
キルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブ
チル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化
物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびス
テアリルクロライド、ブロマイド、およびアイオダイ
ド）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよ
びフェネチルブロマイド）などのような試薬で４級化さ
れ得る。
ら誘導される塩の形で用いられ得る。このような酸の塩
の中には、以下に挙げるものが包含される：酢酸塩、ア
ジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ブタン酸
塩、クエン酸塩、カンファー酸塩（camphorate）、カン
ファースルホン酸塩（camphorsulfonate）、シクロペン
タンプロピオン酸塩、ジグリコン酸塩、ドデシル硫酸
塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン
酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩（hemisulfat
e）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン
酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２
−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸
塩、パモエート（pamoate）、ペクチン酸塩、過硫酸
塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバ
ル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオ
シアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、およびウンデカン
酸塩。塩基塩には、アンモニウム塩、アルカリ金属塩
（例えば、ナトリウム塩およびカリウム塩）、アルカリ
土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム
塩）、有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）による塩、アミノ酸（例
えばアルギニン、リジン）による塩などが包含される。
また、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物
（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルク
ロライド、ブロマイド、およびアイオダイド）；ジアル
キルスルフェート（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブ
チル、およびジアミルスルフェート）、長鎖ハロゲン化
物（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびス
テアリルクロライド、ブロマイド、およびアイオダイ
ド）、アラルキルハロゲン化物（例えば、ベンジルおよ
びフェネチルブロマイド）などのような試薬で４級化さ
れ得る。
好ましくは、この化合物は、約750原子質量単位（a.
m.u）未満の分子量を有し、さらに好ましくは、500a.m.
u.未満の分子量を有する。Ｊ置換基およびＫ置換基が一
緒になってヘテロ環を形成している化合物の例が、表１
および図１に示されている。
m.u）未満の分子量を有し、さらに好ましくは、500a.m.
u.未満の分子量を有する。Ｊ置換基およびＫ置換基が一
緒になってヘテロ環を形成している化合物の例が、表１
および図１に示されている。
表２中の化合物はすべて、それらの免疫抑制活性より
も高い濃度で毒性を示し、その濃度は典型的には10μＭ
を超える濃度であった。
も高い濃度で毒性を示し、その濃度は典型的には10μＭ
を超える濃度であった。
Ki−FKBPロタマーゼ活性の阻害 Kd−FKBPへの結合 PMAおよびOTK3−ヒト末梢血液リンパ球（PBC）の増殖
を刺激するために用いられるマイトジェン。化合物を、
増殖阻止活性について評価する。
を刺激するために用いられるマイトジェン。化合物を、
増殖阻止活性について評価する。
LBおよびJVM−混合リンパ球反応（MLR）での増殖を刺
激された、ヒトウィルスで形質転換されたＢリンパ芽球
様細胞系。化合物を、その増殖阻止活性について評価す
る。
激された、ヒトウィルスで形質転換されたＢリンパ芽球
様細胞系。化合物を、その増殖阻止活性について評価す
る。
CTLL−IL−２により刺激された細胞傷害性Ｔ細胞の増
殖の阻止 ND−検出されず。
殖の阻止 ND−検出されず。
本発明の免疫抑制化合物は、リンパ球、特にＴリンパ
球の細胞質ゾルに存在するFK−506結合タンパク質に対
する親和性を有する。この免疫抑制化合物は、FKBPと結
合すると、この結合タンパク質のプロリルペプチジルシ
ス−トランスイソメラーゼ活性を阻害し、FKBPによって
媒介されるリンパ球活性化を抑制するように作用する。
ある特定のFK−506結合タンパク質が、Harding,M.W.
ら、Nature 341:758−760（1989）によって同定されて
おり、FKBPに対する化合物の結合親和性を評価するため
の標準物質として用いられ得る。しかし、本発明の化合
物は、他のFK−506結合タンパク質に対する親和性を有
し得る。さらに、プロリルペプチジルシス−トランスイ
ソメラーゼの阻害は、FK−506結合タンパク質への結合
を表し得る。
球の細胞質ゾルに存在するFK−506結合タンパク質に対
する親和性を有する。この免疫抑制化合物は、FKBPと結
合すると、この結合タンパク質のプロリルペプチジルシ
ス−トランスイソメラーゼ活性を阻害し、FKBPによって
媒介されるリンパ球活性化を抑制するように作用する。
ある特定のFK−506結合タンパク質が、Harding,M.W.
ら、Nature 341:758−760（1989）によって同定されて
おり、FKBPに対する化合物の結合親和性を評価するため
の標準物質として用いられ得る。しかし、本発明の化合
物は、他のFK−506結合タンパク質に対する親和性を有
し得る。さらに、プロリルペプチジルシス−トランスイ
ソメラーゼの阻害は、FK−506結合タンパク質への結合
を表し得る。
ヒトFK−506結合タンパク質は、Harding,M.W.ら、Nat
ure 341:758−760（1989）によって記載されるようにし
て得られ得る。見かけのKd値は、Hardingらの記載に従
って行われる競合LH−20結合アッセイで、リポーティン
グリガンドとして、32−［１−14C］−ベンゾイルFK−5
06を用いて；またはSiekierka,J.J.ら、Nature 341:755
−757（1989）によって記載されるようにして、［3H］
ジヒドロ−FK−506を用いて、測定され得る。本発明の
数種の化合物のFKBPに対する結合親和性を、表２に記録
する。このデータは後者の方法を用いて得た。この方法
では、［3H］ジヒドロ−FK−506結合タンパク質への結
合と競合させて、非標識化合物の親和性を測定した。
ure 341:758−760（1989）によって記載されるようにし
て得られ得る。見かけのKd値は、Hardingらの記載に従
って行われる競合LH−20結合アッセイで、リポーティン
グリガンドとして、32−［１−14C］−ベンゾイルFK−5
06を用いて；またはSiekierka,J.J.ら、Nature 341:755
−757（1989）によって記載されるようにして、［3H］
ジヒドロ−FK−506を用いて、測定され得る。本発明の
数種の化合物のFKBPに対する結合親和性を、表２に記録
する。このデータは後者の方法を用いて得た。この方法
では、［3H］ジヒドロ−FK−506結合タンパク質への結
合と競合させて、非標識化合物の親和性を測定した。
FKBPのPPIアーゼ（ロタマーゼ）酵素活性の阻害（見
まれの「Ki」値）もまた、Harding,M.W.ら、Nature 34
1:758−760（1989）またはSiekierka,J.J.ら、Nature 3
41:755−757（1989）のいずれかに記載される方法に従
って測定され得る。モデル基質であるＮ−スクシニル−
Ala−Ala−Pro−Phe−ｐ−ニトロアニリドのプロリン−
アラニンペプチド結合シス−トランス異性化は、基質の
トランス型から４−ニトロアニリドを遊離させる、キモ
トリプシンとの結合アッセイにおいて、分光光度計でモ
ニターされる。Fischer,G.ら、Nature 337:476−478（1
989）。反応の程度に応じて阻害剤を種々の濃度で添加
して生じた阻害結果を測定し、阻害剤濃度を関数として
１次速度定数における変化を分析すると、見かけのKi値
が概算できる。数種の好ましい化合物の酵素阻害（Ki）
の程度を、表２に示す。
まれの「Ki」値）もまた、Harding,M.W.ら、Nature 34
1:758−760（1989）またはSiekierka,J.J.ら、Nature 3
41:755−757（1989）のいずれかに記載される方法に従
って測定され得る。モデル基質であるＮ−スクシニル−
Ala−Ala−Pro−Phe−ｐ−ニトロアニリドのプロリン−
アラニンペプチド結合シス−トランス異性化は、基質の
トランス型から４−ニトロアニリドを遊離させる、キモ
トリプシンとの結合アッセイにおいて、分光光度計でモ
ニターされる。Fischer,G.ら、Nature 337:476−478（1
989）。反応の程度に応じて阻害剤を種々の濃度で添加
して生じた阻害結果を測定し、阻害剤濃度を関数として
１次速度定数における変化を分析すると、見かけのKi値
が概算できる。数種の好ましい化合物の酵素阻害（Ki）
の程度を、表２に示す。
本発明の化合物は、さらにインビトロでの細胞生物学
的実験において特性付けられ得る。これによると、これ
らの化合物は、機能および用途において、シクロスポリ
ンＡおよびFK−506との類似が明らかである。（表３参
照）。
的実験において特性付けられ得る。これによると、これ
らの化合物は、機能および用途において、シクロスポリ
ンＡおよびFK−506との類似が明らかである。（表３参
照）。
１）Yoshimura,N.ら、Transplantation 47:356−359（1
989）に類似したアッセイ。アッセイは、OKT3抗体（抗C
D3;これはCD3との相互作用により刺激を行う）によって
刺激され、Ficoll−Hypaque密度遠心沈澱法によって単
離された新鮮なヒト末梢血液リンパ球を使用する。刺激
は、放射性チミジン［（3H）TdR］の増殖細胞への取り
込みを、48,000〜75,000cpmの非抑制の制御信号を用い
て、測定する。IC50値は、様々な薬剤濃度で観測される
増殖の阻害により評価される。
989）に類似したアッセイ。アッセイは、OKT3抗体（抗C
D3;これはCD3との相互作用により刺激を行う）によって
刺激され、Ficoll−Hypaque密度遠心沈澱法によって単
離された新鮮なヒト末梢血液リンパ球を使用する。刺激
は、放射性チミジン［（3H）TdR］の増殖細胞への取り
込みを、48,000〜75,000cpmの非抑制の制御信号を用い
て、測定する。IC50値は、様々な薬剤濃度で観測される
増殖の阻害により評価される。
２）上記に類似するが、Ｔ細胞レセプタ（TCR）の抗体
およびCD2の抗体により刺激されるＴ細胞クローンを使
用するアッセイ。刺激は、放射性チミジン［（3H）Td
R］の増殖細胞への取り込みを、23,000cpmの非抑制の制
御信号を用いて測定する。IC50値は、様々な薬剤濃度で
観測される増殖の阻害により評価される。
およびCD2の抗体により刺激されるＴ細胞クローンを使
用するアッセイ。刺激は、放射性チミジン［（3H）Td
R］の増殖細胞への取り込みを、23,000cpmの非抑制の制
御信号を用いて測定する。IC50値は、様々な薬剤濃度で
観測される増殖の阻害により評価される。
３）Shi,Yら、Nature 339:625−626（1989）によるアッ
セイ。このアッセイは上述のものに類似したＴ細胞ハイ
ブリドーマを使用する。このアッセイでは、Ｔ細胞ハイ
ブリドーマにおける、活性が誘導された（抗CD3）細胞
の死（上述のように染色した後の生存細胞を計数するこ
とによって評価される）が測定される。このＴ細胞バイ
ブリドーマは、未分化の胸腺細胞内で生じることが知ら
れている効果を模倣する。ここでは、シクロスポリンＡ
およびFK−506がこの細胞死を阻害する能力を、シクロ
スポリン様のおよび／またはFK−506様の作用メカニズ
ムを有する化合物の感受性の指標として使用する。化学
的には関連するがメカニズムは異なる免疫抑制剤ラパマ
イシンはこのアッセイでは不活性である。
セイ。このアッセイは上述のものに類似したＴ細胞ハイ
ブリドーマを使用する。このアッセイでは、Ｔ細胞ハイ
ブリドーマにおける、活性が誘導された（抗CD3）細胞
の死（上述のように染色した後の生存細胞を計数するこ
とによって評価される）が測定される。このＴ細胞バイ
ブリドーマは、未分化の胸腺細胞内で生じることが知ら
れている効果を模倣する。ここでは、シクロスポリンＡ
およびFK−506がこの細胞死を阻害する能力を、シクロ
スポリン様のおよび／またはFK−506様の作用メカニズ
ムを有する化合物の感受性の指標として使用する。化学
的には関連するがメカニズムは異なる免疫抑制剤ラパマ
イシンはこのアッセイでは不活性である。
４）DuMont,Fら、J.Immunol.144:251−258（1990）によ
るアッセイ。このアッセイはIL−２に反応したCTLL細胞
の刺激を測定する。増殖は（3H）TdRの取り込みによっ
て測定される。シクロスポリンＡおよびFK−506に類似
したメカニズムによって作用する免疫抑制剤は、これら
は内生のIL−２の生成を阻害することによって機能する
ため、このIL−２により駆動されるプロセスにおいては
阻害しない。このアッセイでは、この障害を克服するた
めに外因性のIL−２が与えられる。化学的には関連する
がメカニズムは異なる免疫抑制剤ラパマイシンはこのア
ッセイでは活性である。
るアッセイ。このアッセイはIL−２に反応したCTLL細胞
の刺激を測定する。増殖は（3H）TdRの取り込みによっ
て測定される。シクロスポリンＡおよびFK−506に類似
したメカニズムによって作用する免疫抑制剤は、これら
は内生のIL−２の生成を阻害することによって機能する
ため、このIL−２により駆動されるプロセスにおいては
阻害しない。このアッセイでは、この障害を克服するた
めに外因性のIL−２が与えられる。化学的には関連する
がメカニズムは異なる免疫抑制剤ラパマイシンはこのア
ッセイでは活性である。
これらアッセイおよび実施例の項目で示すアッセイ
は、本発明の化合物の細胞活性を示すために使用され得
る。従って、これらの結果から、本発明の化合物は、メ
カニズムが類似していない免疫抑制剤ラパマイシンとは
対照的に、免疫抑制を含む細胞活性においてシクロスポ
リンＡおよびFK−506の両方に類似していることは明か
である。さらに、観測された細胞活性は、表２に示すFK
BP結合活性およびPPIアーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害
について観測された活性と量的に一致する。従って、化
合物は臓器拒絶の予防または慢性移植片拒絶の治療に対
する免疫抑制剤、および自己免疫疾患の治療に対する免
疫抑制剤として使用し得る。
は、本発明の化合物の細胞活性を示すために使用され得
る。従って、これらの結果から、本発明の化合物は、メ
カニズムが類似していない免疫抑制剤ラパマイシンとは
対照的に、免疫抑制を含む細胞活性においてシクロスポ
リンＡおよびFK−506の両方に類似していることは明か
である。さらに、観測された細胞活性は、表２に示すFK
BP結合活性およびPPIアーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害
について観測された活性と量的に一致する。従って、化
合物は臓器拒絶の予防または慢性移植片拒絶の治療に対
する免疫抑制剤、および自己免疫疾患の治療に対する免
疫抑制剤として使用し得る。
本発明の免疫抑制化合物は、骨髄または臓器移植を受
ける患者に、もしくは様々な自己免疫疾患における場合
のように、患者の免疫反応を実質的に低減または抑制す
るのが望ましい他の理由で、定期的に投与し得る。本発
明の化合物はまた、様々な哺乳類の自己免疫疾患の治療
のためにヒト以外の哺乳類にも投与し得る。
ける患者に、もしくは様々な自己免疫疾患における場合
のように、患者の免疫反応を実質的に低減または抑制す
るのが望ましい他の理由で、定期的に投与し得る。本発
明の化合物はまた、様々な哺乳類の自己免疫疾患の治療
のためにヒト以外の哺乳類にも投与し得る。
本発明の新規の化合物は、Ｔ細胞、特に「ヘルパー」
Ｔ細胞として特徴付けられるＴ細胞の、抗原に刺激され
た成長およびクローン増殖の抑制において著しい活性を
有する。この活性は、臓器移植拒絶を初期に予防する場
合に、拒絶の発現期間に移植臓器を救う場合に、および
不適切な自己免疫反応に関連することが知られているい
くつかの自己免疫疾患のいずれかを治療する場合に有用
である。これらの自己免疫疾患としては、ブドウ膜炎、
ベーチェット病、グレーブズ眼障害、乾セン、急性皮膚
筋炎、アトピー性皮膚疾患、硬皮症、湿疹、赤芽球ろ
う、無形成貧血、原発性肝硬変、自己免疫性肝炎、潰瘍
性大腸炎、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無
力症、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、膜性増殖性糸
球体腎炎、慢性関節リウマチ、およびインシュリン依存
性真性糖尿病がある。上記の自己免疫疾患のすべてにお
いて、治療は徴候を低減させまた疾患の進行を遅らせる
のに効果的である。インシュリン依存性真性糖尿病の場
合には、下記に述べるような治療を、天然インシュリン
の生成が完全に停止して外来インシュリンへの完全な依
存へと移行する前に始めると最も効果的である。
Ｔ細胞として特徴付けられるＴ細胞の、抗原に刺激され
た成長およびクローン増殖の抑制において著しい活性を
有する。この活性は、臓器移植拒絶を初期に予防する場
合に、拒絶の発現期間に移植臓器を救う場合に、および
不適切な自己免疫反応に関連することが知られているい
くつかの自己免疫疾患のいずれかを治療する場合に有用
である。これらの自己免疫疾患としては、ブドウ膜炎、
ベーチェット病、グレーブズ眼障害、乾セン、急性皮膚
筋炎、アトピー性皮膚疾患、硬皮症、湿疹、赤芽球ろ
う、無形成貧血、原発性肝硬変、自己免疫性肝炎、潰瘍
性大腸炎、クローン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無
力症、多発性硬化症、ネフローゼ症候群、膜性増殖性糸
球体腎炎、慢性関節リウマチ、およびインシュリン依存
性真性糖尿病がある。上記の自己免疫疾患のすべてにお
いて、治療は徴候を低減させまた疾患の進行を遅らせる
のに効果的である。インシュリン依存性真性糖尿病の場
合には、下記に述べるような治療を、天然インシュリン
の生成が完全に停止して外来インシュリンへの完全な依
存へと移行する前に始めると最も効果的である。
これらの目的のために、本発明の化合物は、経口的
に、非経口的に、吸入スプレーにより、局部的に、直腸
を介して、鼻腔を介して、口腔を介して、膣を介して、
または移植レザバーを用いて、従来の非毒性で薬学的に
受容可能な担体、アジュバント、および賦形剤を含む投
薬処方で投与され得る。本明細書で用いる非経口という
用語は、皮下、静脈、筋肉内、胸骨内、および頭蓋内へ
の注射または注入の方法を含む。
に、非経口的に、吸入スプレーにより、局部的に、直腸
を介して、鼻腔を介して、口腔を介して、膣を介して、
または移植レザバーを用いて、従来の非毒性で薬学的に
受容可能な担体、アジュバント、および賦形剤を含む投
薬処方で投与され得る。本明細書で用いる非経口という
用語は、皮下、静脈、筋肉内、胸骨内、および頭蓋内へ
の注射または注入の方法を含む。
これら薬学的組成物は、無菌の注射可能な調製物の形
態（例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液）
であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤
および懸濁剤を使用する当該分野で既知の方法により処
方し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,
3−ブタネジオール溶液のような、非毒性で非経口投与
可能な希釈液または溶媒中の無菌の注射可能な溶液また
は懸濁液であり得る。使用し得る受容可能な媒体および
溶媒としては、水、リンゲル氏溶液、および等張性塩化
ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性オイル
が溶媒または懸濁媒体として従来と同様に使用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセ
リドを含むあらゆるブランドの不揮発性オイルを使用し
得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような
脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油のような天然の薬
学的に受容可能なオイルと同様に、特にポリオキシエチ
ル化された形態で、注射可能な調製物に使用される。こ
れらオイル溶液または懸濁液はまた、Ph.Helvまたは同
様のアルコールのような長鎖アルコール希釈液または分
散液を含有し得る。
態（例えば無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液）
であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤
および懸濁剤を使用する当該分野で既知の方法により処
方し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、例えば、1,
3−ブタネジオール溶液のような、非毒性で非経口投与
可能な希釈液または溶媒中の無菌の注射可能な溶液また
は懸濁液であり得る。使用し得る受容可能な媒体および
溶媒としては、水、リンゲル氏溶液、および等張性塩化
ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の不揮発性オイル
が溶媒または懸濁媒体として従来と同様に使用される。
この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセ
リドを含むあらゆるブランドの不揮発性オイルを使用し
得る。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体のような
脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油のような天然の薬
学的に受容可能なオイルと同様に、特にポリオキシエチ
ル化された形態で、注射可能な調製物に使用される。こ
れらオイル溶液または懸濁液はまた、Ph.Helvまたは同
様のアルコールのような長鎖アルコール希釈液または分
散液を含有し得る。
この化合物は、例えばカプセルまたは錠剤の形態で、
もしくは懸濁液または溶液として経口投与し得る。錠剤
を経口投与する場合には、通常使用される賦形剤として
はラクトースおよびコーンスターチがある。典型的に
は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添
加し得る。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈
剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチがあ
る。経口使用のために懸濁液が必要なときは、活性成分
は乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。必要に応じ
て、ある種の甘味料および／または着香料および／また
は着色料を添加し得る。
もしくは懸濁液または溶液として経口投与し得る。錠剤
を経口投与する場合には、通常使用される賦形剤として
はラクトースおよびコーンスターチがある。典型的に
は、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤もまた添
加し得る。カプセル形態での経口投与では、有用な希釈
剤としてはラクトースおよび乾燥コーンスターチがあ
る。経口使用のために懸濁液が必要なときは、活性成分
は乳化剤および懸濁剤と組み合わせられる。必要に応じ
て、ある種の甘味料および／または着香料および／また
は着色料を添加し得る。
本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のための坐薬
の形態で投与され得る。これらの組成物は、室温では固
体であるが直腸の温度で液体となりこれにより直腸内で
溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤と
を混合することによって調製し得る。このような材料と
しては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリ
コールがある。
の形態で投与され得る。これらの組成物は、室温では固
体であるが直腸の温度で液体となりこれにより直腸内で
溶解して薬剤を放出する適切な非刺激性賦形剤と薬剤と
を混合することによって調製し得る。このような材料と
しては、ココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリ
コールがある。
本発明の化合物はまた、特に治療の対象となる症状が
局部的な付与により容易に到達し得る領域または器官、
例えば目、皮膚、または下部腸管の自己免疫疾患に関す
るものであるときは、局部的に投与し得る。これら領域
の各々に対する適切な局部的処方物は容易に調製し得
る。
局部的な付与により容易に到達し得る領域または器官、
例えば目、皮膚、または下部腸管の自己免疫疾患に関す
るものであるときは、局部的に投与し得る。これら領域
の各々に対する適切な局部的処方物は容易に調製し得
る。
眼病での使用のためには、化合物は等張性のpH調整さ
れた滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液、または好ましく
は、等張性のpH調整された滅菌食塩水中の溶液として、
塩化ベンジルアルコニウムのような保存料を添加してま
たは添加せずに処方し得る。眼病での使用の他の方法と
しては、化合物はペトロラタムのような軟膏剤として処
方し得る。
れた滅菌食塩水中の微粒子化懸濁液、または好ましく
は、等張性のpH調整された滅菌食塩水中の溶液として、
塩化ベンジルアルコニウムのような保存料を添加してま
たは添加せずに処方し得る。眼病での使用の他の方法と
しては、化合物はペトロラタムのような軟膏剤として処
方し得る。
皮膚に局部的に付与するためには、この化合物は、例
えば以下の物質、すなわち、鉱物油、液状ペトロラタ
ム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワック
ス、および水のうちの１種またはそれ以上の物質の混合
物中に化合物を懸濁または溶解された適切な軟膏剤とし
て処方し得る。もしくは、この化合物は、例えば以下の
物質、すなわち、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタ
ン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテ
アリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジ
ルアルコール、および水のうちの１種またはそれ以上の
混合物中に活性化合物を懸濁または溶解させた適切なロ
ーションまたはクリーム剤として処方し得る。
えば以下の物質、すなわち、鉱物油、液状ペトロラタ
ム、白色ペトロラタム、プロピレングリコール、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワック
ス、および水のうちの１種またはそれ以上の物質の混合
物中に化合物を懸濁または溶解された適切な軟膏剤とし
て処方し得る。もしくは、この化合物は、例えば以下の
物質、すなわち、鉱物油、モノステアリン酸ソルビタ
ン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテ
アリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジ
ルアルコール、および水のうちの１種またはそれ以上の
混合物中に活性化合物を懸濁または溶解させた適切なロ
ーションまたはクリーム剤として処方し得る。
下部腸管のための局部的な付与は、直腸への坐薬処方
（上記参照）または適正な浣腸剤処方で実施され得る。
（上記参照）または適正な浣腸剤処方で実施され得る。
上記の症状の治療には活性成分化合物を一日当り約0.
01から100mg/kgの投与レベルが有用である。キャリア材
料と組み合わせて単一の投薬形態を生成し得る活性成分
の料は、治療されるホストおよび投与の特定の形態によ
り異なる。
01から100mg/kgの投与レベルが有用である。キャリア材
料と組み合わせて単一の投薬形態を生成し得る活性成分
の料は、治療されるホストおよび投与の特定の形態によ
り異なる。
しかし、ある特定の患者のための特定の投与量レベル
は、使用する特定の化合物の活性度、年齢、体重、健康
状態、性別、治療食、投与時間、***頻度、薬剤の組み
合せ、および治療を行う特定の疾患の重症度を含む様々
な要因に依存する。
は、使用する特定の化合物の活性度、年齢、体重、健康
状態、性別、治療食、投与時間、***頻度、薬剤の組み
合せ、および治療を行う特定の疾患の重症度を含む様々
な要因に依存する。
この化合物はまた、さらに免疫抑制硬化を得るため
に、メチルプレドニザロンアセテートのようなステロイ
ドと組み合わせて投与し得る。このステロイドは経口的
に、静脈を介して、直腸を介して、局部的に、または吸
入により投与される。0.1〜5mg/kg/日の投薬量（メチル
プレドニザロンアセテートに基づく）を使用し得る。初
期負荷投与量は100〜500mgとし得る。ステロイドの投与
量は臨床の症状により高い投与量から低い投与量へと時
間の経過により減量し得る。
に、メチルプレドニザロンアセテートのようなステロイ
ドと組み合わせて投与し得る。このステロイドは経口的
に、静脈を介して、直腸を介して、局部的に、または吸
入により投与される。0.1〜5mg/kg/日の投薬量（メチル
プレドニザロンアセテートに基づく）を使用し得る。初
期負荷投与量は100〜500mgとし得る。ステロイドの投与
量は臨床の症状により高い投与量から低い投与量へと時
間の経過により減量し得る。
化合物は、ラパマイシン、アザチオプリン、15−デオ
キシスペルグアリン（15−deoxyspergualin）、シクロ
スポリン、FK−506、またはこれらの組み合せのような
他の免疫抑制薬剤と共に投与して、免疫抑制効果を高め
得る。シクロポリンとFK−506とを一緒に投与すること
は、これら免疫抑制剤の共同投与の結果生じるとされる
禁忌のため避けるべきである。他の免疫抑制薬剤の投薬
レベルは、前述の要因および薬剤の組み合せにより得ら
れる免疫抑制効果に依存する。
キシスペルグアリン（15−deoxyspergualin）、シクロ
スポリン、FK−506、またはこれらの組み合せのような
他の免疫抑制薬剤と共に投与して、免疫抑制効果を高め
得る。シクロポリンとFK−506とを一緒に投与すること
は、これら免疫抑制剤の共同投与の結果生じるとされる
禁忌のため避けるべきである。他の免疫抑制薬剤の投薬
レベルは、前述の要因および薬剤の組み合せにより得ら
れる免疫抑制効果に依存する。
ヒトＴリンパ球のCD3表面抗原に対するネズミのモノ
クローナル抗体であるOKT3もまた、特に腎臓移植におい
て、急性同種移植片拒絶反応を抑制することおよびなく
すことのために、本発明の化合物とともに静脈投与によ
り共同投与し得る。
クローナル抗体であるOKT3もまた、特に腎臓移植におい
て、急性同種移植片拒絶反応を抑制することおよびなく
すことのために、本発明の化合物とともに静脈投与によ
り共同投与し得る。
本発明を以下の実施例によりさらに詳しく述べる。こ
れら実施例は如何なる意味でも本発明を限定するもので
はない。
れら実施例は如何なる意味でも本発明を限定するもので
はない。
実施例 概要 プロトン核磁気共鳴（1H NMR）スペクトルをBruker A
MX 500を用いて500MHzで記録した。プロトン共鳴の化学
シフトは、Me4Si（δ0.0）に関連してppm（δ）で報告
している。分析用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）
は、Waters 600EまたはHewlett Packard 1050の液体ク
ロマトグラフを用いた。
MX 500を用いて500MHzで記録した。プロトン共鳴の化学
シフトは、Me4Si（δ0.0）に関連してppm（δ）で報告
している。分析用高速液体クロマトグラフィー（HPLC）
は、Waters 600EまたはHewlett Packard 1050の液体ク
ロマトグラフを用いた。
下に記述した化合物を図１に示す。
実施例１ （Ｓ）−1,7−ジフェニル−４−フペタニルＮ−（3,4,5
−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート
（３）の合成 ４−フェニル−１−酪酸アルデヒド（26） CH2Cl220mL中の４−フェニル１−ブタノール（Aldric
h Chemical Co.）3.2mL（20.8mmol）の溶液に、０℃
で、粉末3Aモレキュラーシーブ3.2gを添加し、次いでピ
リジニウムクロロクロメート（PCC）5.37g（24.9mmol）
を添加した。得られた懸濁液を０℃で１時間攪拌し、こ
の時、さらにPCC2.16g（10.0mmol）を添加し、この反応
混合物を室温まで加温した。雰囲気温度で0.5時間攪拌
した後、この反応混合物をエーテルで希釈し、セライト
を通して濾過し、2.5gの粗生成物を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（酢酸エチル５％のヘキサン溶液で溶
出）で、アルデヒド（26）700mgを得た。1H NMRは生成
物と一致した。
−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレート
（３）の合成 ４−フェニル−１−酪酸アルデヒド（26） CH2Cl220mL中の４−フェニル１−ブタノール（Aldric
h Chemical Co.）3.2mL（20.8mmol）の溶液に、０℃
で、粉末3Aモレキュラーシーブ3.2gを添加し、次いでピ
リジニウムクロロクロメート（PCC）5.37g（24.9mmol）
を添加した。得られた懸濁液を０℃で１時間攪拌し、こ
の時、さらにPCC2.16g（10.0mmol）を添加し、この反応
混合物を室温まで加温した。雰囲気温度で0.5時間攪拌
した後、この反応混合物をエーテルで希釈し、セライト
を通して濾過し、2.5gの粗生成物を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（酢酸エチル５％のヘキサン溶液で溶
出）で、アルデヒド（26）700mgを得た。1H NMRは生成
物と一致した。
３−フェニル−１−プロピルマグネシウムブロマイド
（27） THF50mL中のマグネシウムターニング（turning）736m
g（30.3mmol）の懸濁液に、室温で1,2−ジブロモエタン
50μＬを添加し、次いで１−ブロモ−３−フェニルプロ
パン（Aldrich Chemical Co.）5.5g（25.1mmol）を滴下
添加した。室温で0.5時間攪拌後、上澄み（supernaten
t）をカニューレ（canula）を経由して100mLの保存容器
に移し、次いでグリニヤール試薬の0.5M THF溶液として
用いた（27）。
（27） THF50mL中のマグネシウムターニング（turning）736m
g（30.3mmol）の懸濁液に、室温で1,2−ジブロモエタン
50μＬを添加し、次いで１−ブロモ−３−フェニルプロ
パン（Aldrich Chemical Co.）5.5g（25.1mmol）を滴下
添加した。室温で0.5時間攪拌後、上澄み（supernaten
t）をカニューレ（canula）を経由して100mLの保存容器
に移し、次いでグリニヤール試薬の0.5M THF溶液として
用いた（27）。
1,7−ジフェニル−４−ヘプタノール（28） THF 5.0mL中の４−フェニル−１−ブタナール（26）7
00mg（4.7mmol）の溶液に、０℃で３−フェニル−１−
プロピルマグネシウムブロマイド（27）10.0mL（5.0mmo
l）を添加し、得られた混合物を０℃で0.5時間攪拌し
た。次いで、この混合物を、飽和NH4Clの滴下添加によ
り反応停止し、そしてエーテルで希釈した。相を分離
し、そして有機相を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥した。濃縮により、アルコール（28）1.12g油状
物を得た。この化合物の1H NMRスペクトルはこの構造と
一致していた。
00mg（4.7mmol）の溶液に、０℃で３−フェニル−１−
プロピルマグネシウムブロマイド（27）10.0mL（5.0mmo
l）を添加し、得られた混合物を０℃で0.5時間攪拌し
た。次いで、この混合物を、飽和NH4Clの滴下添加によ
り反応停止し、そしてエーテルで希釈した。相を分離
し、そして有機相を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO
4で乾燥した。濃縮により、アルコール（28）1.12g油状
物を得た。この化合物の1H NMRスペクトルはこの構造と
一致していた。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−1,7−ジフェニル（dipeny
l）−４−ヘプタニルエステル（29） CH2Cl25.0mL中の（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸164.2mg
（0.72mmol）の溶液に、室温で、アルコール（28）174.
7mg（0.65mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）３−エチルカルボジイミハイドロクロライド（ED
C）140.8mg（0.72mmol）および触媒量のN,N−ジメチル
アミノピリジン（DMAP）を添加した。この反応混合物を
雰囲気温度で0.5時間攪拌し、次いで、直接シリカゲル
カラムに供した。酢酸エチル10％のヘキサン溶液で溶出
により、エステル（29）76.2mg油状物を得た。1H NMRは
生成物と一致していた。
l）−４−ヘプタニルエステル（29） CH2Cl25.0mL中の（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸164.2mg
（0.72mmol）の溶液に、室温で、アルコール（28）174.
7mg（0.65mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）３−エチルカルボジイミハイドロクロライド（ED
C）140.8mg（0.72mmol）および触媒量のN,N−ジメチル
アミノピリジン（DMAP）を添加した。この反応混合物を
雰囲気温度で0.5時間攪拌し、次いで、直接シリカゲル
カラムに供した。酢酸エチル10％のヘキサン溶液で溶出
により、エステル（29）76.2mg油状物を得た。1H NMRは
生成物と一致していた。
（Ｓ）−1,7−ジフェニル−４−ヘプタニルピペコレー
ト（30） CH2Cl21.0mL中の（29）の47（0.10mmol）の溶液に、
室温で、トリフルオロ酢酸1.0mLを添加した。室温で0.5
時間、攪拌した後、得られた溶液を、飽和K2CO3を滴下
添加することにより中和した。層を分離し、そして有機
相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮してアミ
ン（30）23mg油状物を得た。1H NMR構造と一致してい
た。
ト（30） CH2Cl21.0mL中の（29）の47（0.10mmol）の溶液に、
室温で、トリフルオロ酢酸1.0mLを添加した。室温で0.5
時間、攪拌した後、得られた溶液を、飽和K2CO3を滴下
添加することにより中和した。層を分離し、そして有機
相を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮してアミ
ン（30）23mg油状物を得た。1H NMR構造と一致してい
た。
3,4,5−トリメトキシベンゾイルギ酸（31） ピリジン35mL中の3,4,5−トリメトキシアセトフェノ
ン（Aldrich Chemical Co.）9.2g（43.4mmol）の溶液
に、セレニウムジオキサイド6.3g（56.7mmol）を添加
し、そして得られた溶液を還流で一晩加熱した。この反
応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、
そして暗褐色の油状物を得るまで濃縮し、それを酢酸エ
チルに溶解し、そして1.0N HCl、次いで飽和NaHCO3で洗
浄した。塩基性水溶液層をエーテルで希釈し、そして濃
HClで酸性にした。層を分離し、有機相を塩水で洗浄
し、次いでNa2SO4で乾燥して暗黄色の固体8.4gを得た。
次いで、この物質の酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶
は、酸（31）6.8gを青白黄色（pale yellow）の固体と
して与えた。1H NMRは、この構造と一致していた。
ン（Aldrich Chemical Co.）9.2g（43.4mmol）の溶液
に、セレニウムジオキサイド6.3g（56.7mmol）を添加
し、そして得られた溶液を還流で一晩加熱した。この反
応混合物を室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、
そして暗褐色の油状物を得るまで濃縮し、それを酢酸エ
チルに溶解し、そして1.0N HCl、次いで飽和NaHCO3で洗
浄した。塩基性水溶液層をエーテルで希釈し、そして濃
HClで酸性にした。層を分離し、有機相を塩水で洗浄
し、次いでNa2SO4で乾燥して暗黄色の固体8.4gを得た。
次いで、この物質の酢酸エチル−ヘキサンからの再結晶
は、酸（31）6.8gを青白黄色（pale yellow）の固体と
して与えた。1H NMRは、この構造と一致していた。
（Ｓ）−1,7−ジフェニル−４−ヘプタニル−Ｎ−（3,
4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレー
ト（３） CH2Cl21.0mL中のアミン（30）の23mg（0.06mmol）の
溶液に、室温で、酸（31）の21.8mg（0.09mmol）、次い
でEDC17.9mg（.09mmol）を添加し、そして得られた溶液
を室温で0.5時間攪拌し、そして直接シリカゲルカラム
に供した。酢酸エチル15％のヘキサン溶液で溶出して、
回転異性体（rotamer）の混合物としてアミド（３）の
8.4mgを得た。1H NMR（500MHz,CDCl3）δ 7.35−7.06
（ｍ）,5.32（br s）,5.00（br s）,4.88（br s）,4.58
（ｄ）,4.31（br s）,3.95（ｓ）,3.90（ｓ）,3.89
（ｓ）,3.85（ｓ）,3,44（ｄ）,3.21（ｔ）,3.04
（ｔ）,2.54（br s）,2.51（br s）,2.42（br s）,2.30
（ｄ）,2.15（ｄ）,1.83−1.21（ｍ）。
4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペコレー
ト（３） CH2Cl21.0mL中のアミン（30）の23mg（0.06mmol）の
溶液に、室温で、酸（31）の21.8mg（0.09mmol）、次い
でEDC17.9mg（.09mmol）を添加し、そして得られた溶液
を室温で0.5時間攪拌し、そして直接シリカゲルカラム
に供した。酢酸エチル15％のヘキサン溶液で溶出して、
回転異性体（rotamer）の混合物としてアミド（３）の
8.4mgを得た。1H NMR（500MHz,CDCl3）δ 7.35−7.06
（ｍ）,5.32（br s）,5.00（br s）,4.88（br s）,4.58
（ｄ）,4.31（br s）,3.95（ｓ）,3.90（ｓ）,3.89
（ｓ）,3.85（ｓ）,3,44（ｄ）,3.21（ｔ）,3.04
（ｔ）,2.54（br s）,2.51（br s）,2.42（br s）,2.30
（ｄ）,2.15（ｄ）,1.83−1.21（ｍ）。
実施例２ （ＲおよびＳ）−１−（３−フェノキシ）フェニル−４
−フェニル−１−ブチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメ
トキシフェニルグリオキシル）−ピペコレート（４） ３−フェノキシベンズアルデヒド（32） CH2Cl220mL中の３−フェノキシベンジルアルコール
（Aldrich Chemical Co.）1.8mL（10.3mmol）の溶液
に、室温で、粉末4Aモレキュラーシーブ1.5gおよび活性
化MnO22.5gを添加した。得られた懸濁液を室温で0.5時
間攪拌し、この時、さらにMnO22.5gを添加した。室温で
0.5時間攪拌した後、反応混合物をセライトを通して濾
過し、アルデヒド（32）1.84gを油状物として得た。1H
NMRは構造と一致していた。
−フェニル−１−ブチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメ
トキシフェニルグリオキシル）−ピペコレート（４） ３−フェノキシベンズアルデヒド（32） CH2Cl220mL中の３−フェノキシベンジルアルコール
（Aldrich Chemical Co.）1.8mL（10.3mmol）の溶液
に、室温で、粉末4Aモレキュラーシーブ1.5gおよび活性
化MnO22.5gを添加した。得られた懸濁液を室温で0.5時
間攪拌し、この時、さらにMnO22.5gを添加した。室温で
0.5時間攪拌した後、反応混合物をセライトを通して濾
過し、アルデヒド（32）1.84gを油状物として得た。1H
NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−１−（３−フェノキシ）フェニル−４
−フェニル−１−ブタノール（33） アルコール（33）を、実施例１の（28）の合成のため
に上述されているように、THF 2.0mL中でアルデヒド（3
2）190mg（0.96mmol）および（27）の2.0mL（1.0mmol）
から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル10％のヘキサン溶液で溶出）で、ラセミアルコール
（33）108mgを得た。1H NMRは構造と一致していた。
−フェニル−１−ブタノール（33） アルコール（33）を、実施例１の（28）の合成のため
に上述されているように、THF 2.0mL中でアルデヒド（3
2）190mg（0.96mmol）および（27）の2.0mL（1.0mmol）
から調製した。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エ
チル10％のヘキサン溶液で溶出）で、ラセミアルコール
（33）108mgを得た。1H NMRは構造と一致していた。
（Ｓ）−Ｎ−3,4,5−（トリメトキシフェニル）グリオ
キシルピペコリン酸（34） CH2Cl27.0mL中の（Ｓ）−ピペコリン酸の酒石酸塩（E
gbertson,M.およびS.J.Danishefsky,J.Org.Chem.54:11
（1989））953.3mg（3.4mmol）のスラリーに、０℃で、
ジイソプロピルエチルアミン3.9mL（22.4mmol）および
クロロトリメチルシラン2.4mL（18.9mmol）を添加し、
そして得られた溶液を０℃で0.5時間攪拌した。別の反
応フラスコ中で、CH2Cl27.0mL中の酸（31）の820mg（1
8.9mmol）の溶液にオキサリルクロライド450μＬ（5.2m
mol）および３滴のDMFを添加した。ガスの発生が終わっ
た後、２番目のフラスコの全ての内容物を最初の反応容
器に添加し、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌
した。この反応混合物を濃縮し、エーテル中に溶解し、
そして0.5N HCl、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。塩基性
の水溶液相を能HClで酸性化し、そしてエーテルで抽出
した。このエーテル抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4
で乾燥し、そして濃縮して酸（34）の490mgを得た。1H
NMRは、構造と一致していた。
キシルピペコリン酸（34） CH2Cl27.0mL中の（Ｓ）−ピペコリン酸の酒石酸塩（E
gbertson,M.およびS.J.Danishefsky,J.Org.Chem.54:11
（1989））953.3mg（3.4mmol）のスラリーに、０℃で、
ジイソプロピルエチルアミン3.9mL（22.4mmol）および
クロロトリメチルシラン2.4mL（18.9mmol）を添加し、
そして得られた溶液を０℃で0.5時間攪拌した。別の反
応フラスコ中で、CH2Cl27.0mL中の酸（31）の820mg（1
8.9mmol）の溶液にオキサリルクロライド450μＬ（5.2m
mol）および３滴のDMFを添加した。ガスの発生が終わっ
た後、２番目のフラスコの全ての内容物を最初の反応容
器に添加し、そして得られた混合物を室温で１時間攪拌
した。この反応混合物を濃縮し、エーテル中に溶解し、
そして0.5N HCl、次いで飽和NaHCO3で洗浄した。塩基性
の水溶液相を能HClで酸性化し、そしてエーテルで抽出
した。このエーテル抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4
で乾燥し、そして濃縮して酸（34）の490mgを得た。1H
NMRは、構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−１−（３−フェノキシ）フェニル−４
−フェニル−１−ブチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメ
トキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（４） CH2Cl22.0mL中の酸（34）の29.4mg（0.08mmol）の溶
液に、室温で、オキサリルクロライド11μＬ（0.13mmo
l）およびDMF3滴を添加し、そして反応混合物を室温で
0.5時間攪拌し、次いで、濃縮し、そしてベンゼン1.0mL
中に懸濁させた。この懸濁液にアルコール（33）の32.0
mg（0.1mmol）およびシアン化銀13.4mg（0.1mmol）を添
加した。得られた混合物を還流で一晩加熱し、室温まで
冷却し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル10％のヘキサン溶液で溶出）で、エステ
ル（４）の8.8mgを、ジアステレオマーの混合物として
得た。1H NMR（500MHz,CDCl3）δ 7.34−7.19（ｍ）,7.
18−7.03（ｍ）,7.02−6.84（ｍ）,6.83−6.72（ｍ）,
5.73（ｑ）,5.69−5.55（ｍ）,5,38（ｔ）,4.55（br
d）,4.35（dd）,3.94（ｓ）,3.92（ｓ）,3.89（ｓ）,3.
83（ｓ）,3.73（ｓ）,3.63（ｓ）,3.48−3.35（ｍ）,3.
20（ｔ）,3.10（ｔ）,2.60（ｑ）,2.40（dd）,1.95−1.
91（ｍ）,1.90−1.45（ｍ）。
−フェニル−１−ブチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメ
トキシフェニルグリオキシル）ピペコレート（４） CH2Cl22.0mL中の酸（34）の29.4mg（0.08mmol）の溶
液に、室温で、オキサリルクロライド11μＬ（0.13mmo
l）およびDMF3滴を添加し、そして反応混合物を室温で
0.5時間攪拌し、次いで、濃縮し、そしてベンゼン1.0mL
中に懸濁させた。この懸濁液にアルコール（33）の32.0
mg（0.1mmol）およびシアン化銀13.4mg（0.1mmol）を添
加した。得られた混合物を還流で一晩加熱し、室温まで
冷却し、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル10％のヘキサン溶液で溶出）で、エステ
ル（４）の8.8mgを、ジアステレオマーの混合物として
得た。1H NMR（500MHz,CDCl3）δ 7.34−7.19（ｍ）,7.
18−7.03（ｍ）,7.02−6.84（ｍ）,6.83−6.72（ｍ）,
5.73（ｑ）,5.69−5.55（ｍ）,5,38（ｔ）,4.55（br
d）,4.35（dd）,3.94（ｓ）,3.92（ｓ）,3.89（ｓ）,3.
83（ｓ）,3.73（ｓ）,3.63（ｓ）,3.48−3.35（ｍ）,3.
20（ｔ）,3.10（ｔ）,2.60（ｑ）,2.40（dd）,1.95−1.
91（ｍ）,1.90−1.45（ｍ）。
実施例３ （ＲおよびＳ）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）
−３ヘキシル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニルグリオキシル）ピペコレート（７） ３−（３−ピリジル）−１−プロピルアルデヒド（35） CH2Cl210mL中のDess−Martinパーアイオディナン（pe
riodinane）（Dess,D.B.およびJ.C.Martin,J.Org.Chem.
48:4155（1983））2.3g（5.46mmol）の溶液に、０℃
で、３−（３−ピリジル）−１−プロパノール470μＬ
（3.65mmol）を添加し、そして得られた混合物を０℃か
ら雰囲気温度まで1.5時間かけて暖めた。この溶液に飽
和NaHCO3中のNa2S2O3の6.0g（38.22mmol）を添加し、そ
してこの反応混合物を室温で15分間攪拌した。この反応
液をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥しそして濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（3:1ヘキサン：アセト
ンで溶出）で、生成物アルデヒド（35）を油状物として
得た。1H NMRは構造と一致していた。
−３ヘキシル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェ
ニルグリオキシル）ピペコレート（７） ３−（３−ピリジル）−１−プロピルアルデヒド（35） CH2Cl210mL中のDess−Martinパーアイオディナン（pe
riodinane）（Dess,D.B.およびJ.C.Martin,J.Org.Chem.
48:4155（1983））2.3g（5.46mmol）の溶液に、０℃
で、３−（３−ピリジル）−１−プロパノール470μＬ
（3.65mmol）を添加し、そして得られた混合物を０℃か
ら雰囲気温度まで1.5時間かけて暖めた。この溶液に飽
和NaHCO3中のNa2S2O3の6.0g（38.22mmol）を添加し、そ
してこの反応混合物を室温で15分間攪拌した。この反応
液をCH2Cl2で抽出し、MgSO4で乾燥しそして濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（3:1ヘキサン：アセト
ンで溶出）で、生成物アルデヒド（35）を油状物として
得た。1H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）
−３−ヘキサノール（36） アルコール（36）を、実施例１の（28）の合成のため
に上述されているように、THF 2.0mL中のアルデヒド（3
5）の125mg（0.92mmol）および（27）の2.0mL（1.0mmo
l）から調製し、粗アルコール（36）221mgを得た。1H N
MRは構造と一致していた。
−３−ヘキサノール（36） アルコール（36）を、実施例１の（28）の合成のため
に上述されているように、THF 2.0mL中のアルデヒド（3
5）の125mg（0.92mmol）および（27）の2.0mL（1.0mmo
l）から調製し、粗アルコール（36）221mgを得た。1H N
MRは構造と一致していた。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−６−フェ
ニル−１−（３−ピリジル）−３−ヘキシルエステル
（37） エステル（37）を、実施例１の（29）の合成のために
上述されているように、CH2Cl21.0mLおよびDMF1.0mL中
のアルコール（36）125mg（0.49mmol）、（Ｓ）−Boc−
ピペコリン酸93mg（0.41mmol）、EDC94mg（0.49mmo
l）、および触媒量のDMAPから調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー（2:1ヘキサン：酢酸エチルで溶出）
で、ジアステレオマーのエステル（37）105mgを油状物
として得た。1H NMRは構造と一致していた。
ニル−１−（３−ピリジル）−３−ヘキシルエステル
（37） エステル（37）を、実施例１の（29）の合成のために
上述されているように、CH2Cl21.0mLおよびDMF1.0mL中
のアルコール（36）125mg（0.49mmol）、（Ｓ）−Boc−
ピペコリン酸93mg（0.41mmol）、EDC94mg（0.49mmo
l）、および触媒量のDMAPから調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー（2:1ヘキサン：酢酸エチルで溶出）
で、ジアステレオマーのエステル（37）105mgを油状物
として得た。1H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）
−３−ヘキシル（Ｓ）−ピペコレート（38） アミン（38）を、実施例１の（30）の調製のために上
述した様に、CH2Cl23.0mL中で、エステル（37）の95mg
（0.20mmol）をトリフルオロ酢酸1.0mLと処理すること
によって合成し、ジアステレオマーのアミン（38）58mg
を油状物として得た。1H NMRは構造と一致していた。
−３−ヘキシル（Ｓ）−ピペコレート（38） アミン（38）を、実施例１の（30）の調製のために上
述した様に、CH2Cl23.0mL中で、エステル（37）の95mg
（0.20mmol）をトリフルオロ酢酸1.0mLと処理すること
によって合成し、ジアステレオマーのアミン（38）58mg
を油状物として得た。1H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−６−フェニル−１−（３−ピリジル）
−３−ヘキシル（Ｓ）−Ｎ−3,4,5−トリメトキシフェ
ニルグリオキシル）ピペコレート（７） エステル（７）を、実施例１のエステル（３）の合成
において上述されているように、CH2Cl23.0mL中でアミ
ン（38）の54mg（0.15mmol）、酸（31）の50mg（0.22mm
ol）、およびDECの42mg（0.22mmol）から調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（1:1酢酸エチル：ヘキサ
ンで溶出）で、ジアステレオマーのエステル（７）の73
mgを、回転異性体の混合物として得た。1H NMR（500MHz
CDCl3）δ 8.48−8.42（ｍ）,7.50−7.41（ｍ）,7.32
（ｄ）,7.27−7.03（ｍ）,5.38（ｄ）,5.31（ｄ）,5.06
−5.01（ｍ）,4.97−4.93（ｍ）,4.60（br d）,3.92
（ｓ）,3.88（ｓ）,3.86（ｓ）,3.84（ｓ）,3.82
（ｓ）,3.79（ｓ）,3.46（br d）,3.27（br t）,2.73−
2.68（ｍ）,2.38−2.29（ｍ）,1.98−1.76（ｍ）,1.75
−1.60（ｍ）,1.56−1.51（ｍ）,1.38−1.20（ｍ）。
−３−ヘキシル（Ｓ）−Ｎ−3,4,5−トリメトキシフェ
ニルグリオキシル）ピペコレート（７） エステル（７）を、実施例１のエステル（３）の合成
において上述されているように、CH2Cl23.0mL中でアミ
ン（38）の54mg（0.15mmol）、酸（31）の50mg（0.22mm
ol）、およびDECの42mg（0.22mmol）から調製した。フ
ラッシュクロマトグラフィー（1:1酢酸エチル：ヘキサ
ンで溶出）で、ジアステレオマーのエステル（７）の73
mgを、回転異性体の混合物として得た。1H NMR（500MHz
CDCl3）δ 8.48−8.42（ｍ）,7.50−7.41（ｍ）,7.32
（ｄ）,7.27−7.03（ｍ）,5.38（ｄ）,5.31（ｄ）,5.06
−5.01（ｍ）,4.97−4.93（ｍ）,4.60（br d）,3.92
（ｓ）,3.88（ｓ）,3.86（ｓ）,3.84（ｓ）,3.82
（ｓ）,3.79（ｓ）,3.46（br d）,3.27（br t）,2.73−
2.68（ｍ）,2.38−2.29（ｍ）,1.98−1.76（ｍ）,1.75
−1.60（ｍ）,1.56−1.51（ｍ）,1.38−1.20（ｍ）。
実施例４ （ＲおよびＳ）−（Ｅ）−１−［トランス−（４−ヒド
ロキシシクロヘキシル）］−２−メチル−６−フェニル
−３−ヘキス（hex）−１−エニル（enyl）（Ｓ）−Ｎ
−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペ
コレート（８） シスおよびトランス−４−（tert−ブチルジメチルシリ
ロキシ）シクロヘキサン−１−オール（39）および（4
0） 塩化メチレン45mL中のシスおよびトランス−メチル４
−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（Noyce,
D.S.およびD.B.Denney,J.Am.Chem.Soc.74:5912（195
2））の3.43g（21.7mmol）の溶液に、０℃で、2,6−ル
チジン3.0mL（26.0mmol）を添加し、続いて、tert−ブ
チルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート5.
5mL（23.8mmol）を添加した。
ロキシシクロヘキシル）］−２−メチル−６−フェニル
−３−ヘキス（hex）−１−エニル（enyl）（Ｓ）−Ｎ
−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペ
コレート（８） シスおよびトランス−４−（tert−ブチルジメチルシリ
ロキシ）シクロヘキサン−１−オール（39）および（4
0） 塩化メチレン45mL中のシスおよびトランス−メチル４
−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（Noyce,
D.S.およびD.B.Denney,J.Am.Chem.Soc.74:5912（195
2））の3.43g（21.7mmol）の溶液に、０℃で、2,6−ル
チジン3.0mL（26.0mmol）を添加し、続いて、tert−ブ
チルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート5.
5mL（23.8mmol）を添加した。
氷浴を取り除き、反応混合物を25℃で２時間攪拌し、
この時、この溶液を飽和重曹に注いだ。これらの層を分
配し、有機層を飽和硫酸銅および水で洗浄し、次いでMg
SO4で乾燥し、粗メチルエステル5.9gを得た。無水THF 4
5mL中のこの混合物5.72g（21.0mmol）の溶液を、リチウ
ムアルミニウムハイドライド400mg（10.5mmol）で処理
した。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、次いでロッ
シェル塩の飽和溶液をゆっくり添加することにより停止
した。この混合物をエーテルで希釈し、層を分配し、そ
して水層を酢酸エチルで２回洗浄した。集めた有機抽出
物をMgSO4で乾燥し、濃縮してジアステレオマーのアル
コール4.9gを得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:
5酢酸エチル−ヘキサンで溶出）は（39）の650mg、（4
0）の1.10gおよびそれら２種の混合物の2.40gを与え
た。（39）のデータ:1H NMR（300MHz,CDCl3）δ 3.99−
3.92（ｍ）,3.46（ｄ）,1.72−1.58（ｍ）,1.57−1.36
（ｍ）,0.86（ｓ）,0.08（ｓ）。（40）のデータ：1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ 3.47（dddd）,3.38（ｄ）,
1.86−1.67（ｍ）,1.47−1.16（ｍ）,1.05−0.77
（ｍ）,0.72（ｓ）,0.02（ｓ）。
この時、この溶液を飽和重曹に注いだ。これらの層を分
配し、有機層を飽和硫酸銅および水で洗浄し、次いでMg
SO4で乾燥し、粗メチルエステル5.9gを得た。無水THF 4
5mL中のこの混合物5.72g（21.0mmol）の溶液を、リチウ
ムアルミニウムハイドライド400mg（10.5mmol）で処理
した。反応混合物を25℃で0.5時間攪拌し、次いでロッ
シェル塩の飽和溶液をゆっくり添加することにより停止
した。この混合物をエーテルで希釈し、層を分配し、そ
して水層を酢酸エチルで２回洗浄した。集めた有機抽出
物をMgSO4で乾燥し、濃縮してジアステレオマーのアル
コール4.9gを得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:
5酢酸エチル−ヘキサンで溶出）は（39）の650mg、（4
0）の1.10gおよびそれら２種の混合物の2.40gを与え
た。（39）のデータ:1H NMR（300MHz,CDCl3）δ 3.99−
3.92（ｍ）,3.46（ｄ）,1.72−1.58（ｍ）,1.57−1.36
（ｍ）,0.86（ｓ）,0.08（ｓ）。（40）のデータ：1 H NMR（300MHz,CDCl3）δ 3.47（dddd）,3.38（ｄ）,
1.86−1.67（ｍ）,1.47−1.16（ｍ）,1.05−0.77
（ｍ）,0.72（ｓ）,0.02（ｓ）。
（Ｅ）−エチル３−［トランス−（４−tert−ブチルジ
メチルシリロキシシクロヘキシル）］−２−メチルプロ
プ（methylprop）−２−エノエート（enoate）（41） 塩化メチレン10mL中のオキサリルクロライド（785μ
L,9.0mmol）の−78℃溶液に、ジメチルスルホキシド
（1.3mL,18.0mmol）を添加した。得られた溶液を５分間
攪拌し、次いでアルコール（40）の1.1g（4.5mmol）を
塩化メチレン10mLに添加した。この反応混合物を−78℃
で45分間攪拌し、この時、トリエチルアミンの3.8mL（2
7.0mmol）を添加し、この溶液を雰囲気温度まで暖め
た。反応を1.0N HClで停止し、水層を塩化メチレン３部
（three portions）で抽出した。集めた有機抽出物をMg
SO4で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥させ、中間
体アルデヒドの1.0gを得た。このアルデヒドの溶液（45
0mg,1.86mmol）を直接、塩化メチレン5.0mL中で（カル
ベトキシエチリデン）トリフェニルホスホランの710mg
（1.95mmol）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気
温度で一晩攪拌し、次いで、水中に注いだ。層を分配
し、そして水層を塩化メチレンで２回抽出した。集めた
有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮しＺ異性体の少量
を含有するエノエート（41）を得た。1H NMRは構造と一
致していた。
メチルシリロキシシクロヘキシル）］−２−メチルプロ
プ（methylprop）−２−エノエート（enoate）（41） 塩化メチレン10mL中のオキサリルクロライド（785μ
L,9.0mmol）の−78℃溶液に、ジメチルスルホキシド
（1.3mL,18.0mmol）を添加した。得られた溶液を５分間
攪拌し、次いでアルコール（40）の1.1g（4.5mmol）を
塩化メチレン10mLに添加した。この反応混合物を−78℃
で45分間攪拌し、この時、トリエチルアミンの3.8mL（2
7.0mmol）を添加し、この溶液を雰囲気温度まで暖め
た。反応を1.0N HClで停止し、水層を塩化メチレン３部
（three portions）で抽出した。集めた有機抽出物をMg
SO4で乾燥し、そしてエバポレートして乾燥させ、中間
体アルデヒドの1.0gを得た。このアルデヒドの溶液（45
0mg,1.86mmol）を直接、塩化メチレン5.0mL中で（カル
ベトキシエチリデン）トリフェニルホスホランの710mg
（1.95mmol）で処理した。得られた反応混合物を雰囲気
温度で一晩攪拌し、次いで、水中に注いだ。層を分配
し、そして水層を塩化メチレンで２回抽出した。集めた
有機層をMgSO4で乾燥し、そして濃縮しＺ異性体の少量
を含有するエノエート（41）を得た。1H NMRは構造と一
致していた。
（Ｅ）−３−［トランス−（４−tert−ブチルジメチル
シリロキシシクロ−ヘキシル）］−２−メチルプロプ
（methylprop）−２−エン（en）−１−オール（42） 無水テトラヒドロフラン5.0mL中のエノエート（41）
の860mg（2.6mmol）の溶液に、25℃で、リチウムアルミ
ニウムハイドライドの50mg（1.3mmol）を添加し、そし
て得られた混合物を30分間攪拌した。反応を飽和ロッシ
ェル塩をゆっくり添加することにより停止し、そして酢
酸エチルで希釈した。層を分離し、そして水層を酢酸エ
チル２部（two portions）で抽出した。集めた有機抽出
物を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。
エバポレーションおよびフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル15％のヘキサン溶液で溶出）でアリルアル
コール（42）の370mgを得た。1H NMRは構造と一致して
いた。
シリロキシシクロ−ヘキシル）］−２−メチルプロプ
（methylprop）−２−エン（en）−１−オール（42） 無水テトラヒドロフラン5.0mL中のエノエート（41）
の860mg（2.6mmol）の溶液に、25℃で、リチウムアルミ
ニウムハイドライドの50mg（1.3mmol）を添加し、そし
て得られた混合物を30分間攪拌した。反応を飽和ロッシ
ェル塩をゆっくり添加することにより停止し、そして酢
酸エチルで希釈した。層を分離し、そして水層を酢酸エ
チル２部（two portions）で抽出した。集めた有機抽出
物を水および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥した。
エバポレーションおよびフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル15％のヘキサン溶液で溶出）でアリルアル
コール（42）の370mgを得た。1H NMRは構造と一致して
いた。
（Ｅ）−３−［トランス−（４−tert−ブチルジメチル
シリロキシシクロ−ヘキシル）］−２−メチルプロプ
（methylprop）−２−エン（ene）−１−オール（43） 塩化メチレン1.0mL中のオキサリルクロライド（105μ
L,1.2mmol）の−78℃溶液に、ジメチルスルホキシド（1
70μL,2.4mmol）を添加した。得られた溶液を５分間攪
拌し、次いでアルコール（42）の170mg（0.6mmol）を塩
化メチレン1.0mLに添加した。この反応混合物を−78℃
で45分間攪拌し、この時、トリエチルアミン500μＬ
（3.6mmol）を添加し、そしてこの溶液を雰囲気温度ま
で暖めた。反応を1.0N HClで停止し、そして水層を塩化
メチレン３部で抽出した。集めた有機抽出物をMgSO4で
乾燥し、そしてエバポレートして乾燥し、粗アルデヒド
（43）を得た。これを次の反応に直接用いた。1H NMRは
構造と一致していた。
シリロキシシクロ−ヘキシル）］−２−メチルプロプ
（methylprop）−２−エン（ene）−１−オール（43） 塩化メチレン1.0mL中のオキサリルクロライド（105μ
L,1.2mmol）の−78℃溶液に、ジメチルスルホキシド（1
70μL,2.4mmol）を添加した。得られた溶液を５分間攪
拌し、次いでアルコール（42）の170mg（0.6mmol）を塩
化メチレン1.0mLに添加した。この反応混合物を−78℃
で45分間攪拌し、この時、トリエチルアミン500μＬ
（3.6mmol）を添加し、そしてこの溶液を雰囲気温度ま
で暖めた。反応を1.0N HClで停止し、そして水層を塩化
メチレン３部で抽出した。集めた有機抽出物をMgSO4で
乾燥し、そしてエバポレートして乾燥し、粗アルデヒド
（43）を得た。これを次の反応に直接用いた。1H NMRは
構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−（Ｅ）−１−［トランス−（４−tert
−ブチルジメチル−シリロキシシクロヘキシル）］−２
−メチル−６−フェニル−３−ヘキス（hex）−１−エ
ン（en）−３−オール（44） アルコール（44）を、実施例１の（28）の合成のため
に上述されているように、THF 2.0mL中の粗アルデヒド
（43）および（27）の1.5mL（0.075mmol）から調製し、
粗ジアステレオマーのアルコール（44）の220mgを得
た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル20％の
ヘキサン溶液で溶出）で、アルコール（44）の146mg
を、油状物として得た。1H NMRは、構造と一致してい
た。
−ブチルジメチル−シリロキシシクロヘキシル）］−２
−メチル−６−フェニル−３−ヘキス（hex）−１−エ
ン（en）−３−オール（44） アルコール（44）を、実施例１の（28）の合成のため
に上述されているように、THF 2.0mL中の粗アルデヒド
（43）および（27）の1.5mL（0.075mmol）から調製し、
粗ジアステレオマーのアルコール（44）の220mgを得
た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル20％の
ヘキサン溶液で溶出）で、アルコール（44）の146mg
を、油状物として得た。1H NMRは、構造と一致してい
た。
（ＲおよびＳ）−（Ｅ）−１−［トランス−（４−tert
−ブチルジメチルシリロキシシクロヘキシル）］−２−
メチル−６−フェニル−３−ヘキス（hex）−１−エニ
ル（enyl）（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ルグリオキシル）ピペコレート（45） CH2Cl22.5mL中の酸（34）の75.7mg（0.22mmol）の溶
液に、室温で、オキサリルクロライドの30μＬ（0.34mm
ol）およびDMF3滴を添加し、そして反応混合物を室温で
0.5時間攪拌し、次いで、濃縮し、そしてベンゼン1.0mL
中に懸濁させた。この懸濁液にアルコール（44）の43.4
mg（0.11mmol）およびシアン化銀の28.8mg（0.22mmol）
を添加した。得られた反応混合物を還流で一晩加熱し、
室温まで冷却し、そして濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（アセトン４％のヘキサン溶液で溶出）で、
エステル（45）の17.5mgを、ジアステレオマーの混合物
として得た。1H NMRは構造と一致していた。
−ブチルジメチルシリロキシシクロヘキシル）］−２−
メチル−６−フェニル−３−ヘキス（hex）−１−エニ
ル（enyl）（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニ
ルグリオキシル）ピペコレート（45） CH2Cl22.5mL中の酸（34）の75.7mg（0.22mmol）の溶
液に、室温で、オキサリルクロライドの30μＬ（0.34mm
ol）およびDMF3滴を添加し、そして反応混合物を室温で
0.5時間攪拌し、次いで、濃縮し、そしてベンゼン1.0mL
中に懸濁させた。この懸濁液にアルコール（44）の43.4
mg（0.11mmol）およびシアン化銀の28.8mg（0.22mmol）
を添加した。得られた反応混合物を還流で一晩加熱し、
室温まで冷却し、そして濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（アセトン４％のヘキサン溶液で溶出）で、
エステル（45）の17.5mgを、ジアステレオマーの混合物
として得た。1H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−（Ｅ）−１−［トランス−（４−ヒド
ロキシシクロヘキシル）］−２−メチル−６−フェニル
−３−ヘキス（hex）−１−エニル（enyl）（Ｓ）−Ｎ
−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペ
コレート（８） CH3CN 1.0mL中のエステル（45）の17.5mg（0.02mmo
l）の溶液に、室温で、CH3CN:5％HFの95:5溶液10滴を添
加し、そして得られた混合物を室温で0.5時間攪拌し
た。反応混合物を飽和K2CO3で中和し、そしてエーテル
中に抽出した。エーテル層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、そして濃縮し、粗原料7.2mgを与えた。フラッシュ
クロマトグラフィー（アセトン15％のヘキサン溶液で溶
出）で、ジアステレオマーのアルコール（８）4.9mg
を、回転異性体の混合物として得た。1H NMR（500MHz,C
DCl3）δ 7.38−7.02（ｍ）,5.35−5.01（ｍ）,4.62−
4.53（ｍ）,4.28（ｔ）,3.95（ｓ）,3.89（ｓ）,3.87
（ｓ）,3.86（ｓ）,3.85（ｓ）,3.81（ｓ）,3.55
（ｍ）,3.45（ｍ）,3.20（ｍ）,3.10−2.90（ｍ）,2.60
−2.45（ｍ）,2.32（ｔ）,2.10（ｔ）,1,95（ｄ）,1.85
−1.40（ｍ）,1.39−1.02（ｍ）。
ロキシシクロヘキシル）］−２−メチル−６−フェニル
−３−ヘキス（hex）−１−エニル（enyl）（Ｓ）−Ｎ
−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリオキシル）ピペ
コレート（８） CH3CN 1.0mL中のエステル（45）の17.5mg（0.02mmo
l）の溶液に、室温で、CH3CN:5％HFの95:5溶液10滴を添
加し、そして得られた混合物を室温で0.5時間攪拌し
た。反応混合物を飽和K2CO3で中和し、そしてエーテル
中に抽出した。エーテル層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥
し、そして濃縮し、粗原料7.2mgを与えた。フラッシュ
クロマトグラフィー（アセトン15％のヘキサン溶液で溶
出）で、ジアステレオマーのアルコール（８）4.9mg
を、回転異性体の混合物として得た。1H NMR（500MHz,C
DCl3）δ 7.38−7.02（ｍ）,5.35−5.01（ｍ）,4.62−
4.53（ｍ）,4.28（ｔ）,3.95（ｓ）,3.89（ｓ）,3.87
（ｓ）,3.86（ｓ）,3.85（ｓ）,3.81（ｓ）,3.55
（ｍ）,3.45（ｍ）,3.20（ｍ）,3.10−2.90（ｍ）,2.60
−2.45（ｍ）,2.32（ｔ）,2.10（ｔ）,1,95（ｄ）,1.85
−1.40（ｍ）,1.39−1.02（ｍ）。
実施例５ （ＲおよびＳ）−５−（３−インドリル）−１−フェニ
ル−２−ペンチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシ
フェニルグリオキシル）ピペコレート（11）の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−（３−インドリル）酪
酸アミド（46） アセトニトリル中の３−インドール酪酸（Aldrich Ch
emical Co.）の1.75g（8.61mmol）のスラリーに、室温
で、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの7.0mL（40.2mm
ol）、N,N−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロ
ライドの1.0g（10.3mmol）、およびベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ（yloxy）−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試
薬）4.19g（9.5mmol）を添加し、そして得られた混合物
を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣を
酢酸エチルに溶解し、そして水、0.5N HCl、飽和NaHCO3
および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、そして濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン
中のエーテル２−10％の濃度勾配で溶出）はアミド（4
6）の2.0gを生成した。1H NMRは構造と一致していた。
ル−２−ペンチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシ
フェニルグリオキシル）ピペコレート（11）の合成 Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ−４−（３−インドリル）酪
酸アミド（46） アセトニトリル中の３−インドール酪酸（Aldrich Ch
emical Co.）の1.75g（8.61mmol）のスラリーに、室温
で、N,N−ジイソプロピルエチルアミンの7.0mL（40.2mm
ol）、N,N−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロ
ライドの1.0g（10.3mmol）、およびベンゾトリアゾール
−１−イルオキシ（yloxy）−トリス（ジメチルアミ
ノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（BOP試
薬）4.19g（9.5mmol）を添加し、そして得られた混合物
を室温で一晩攪拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣を
酢酸エチルに溶解し、そして水、0.5N HCl、飽和NaHCO3
および塩水で洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、そして濃
縮した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン
中のエーテル２−10％の濃度勾配で溶出）はアミド（4
6）の2.0gを生成した。1H NMRは構造と一致していた。
ベンジル−３−（３−インドリル）プロピルケトン（4
7） THF4.0mL中のアミド（46）の147mg（0.60mmol）の溶
液に、−78℃で、ベンジルマグネシウムクロライド（Et
2O中1.0M）の1.31mL（1.31mmol）を添加し、そして反応
混合物を室温まで暖め、そして３時間攪拌した。反応を
５％KHSO4で停止し、そしてエーテル中に抽出した。集
めたエーテル層を塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し
た。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル25％のヘ
キサン溶液で溶出）で、ケトン（47）の108mgを得た。1
H NMRは構造と一致していた。
7） THF4.0mL中のアミド（46）の147mg（0.60mmol）の溶
液に、−78℃で、ベンジルマグネシウムクロライド（Et
2O中1.0M）の1.31mL（1.31mmol）を添加し、そして反応
混合物を室温まで暖め、そして３時間攪拌した。反応を
５％KHSO4で停止し、そしてエーテル中に抽出した。集
めたエーテル層を塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し
た。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル25％のヘ
キサン溶液で溶出）で、ケトン（47）の108mgを得た。1
H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−５−（３−インドリル）−１−フェニ
ル−２−ペンタノール（48） MeOH 3.0mL中のケトン（47）の105mg（0.38mmol）の
スラリーに、０℃で、固体NaBH4の30mg（0.79mmol）を
添加し、得られた懸濁液を３時間攪拌した。反応混合物
を５％KHSO4で停止し、そして酢酸エチル中に抽出し
た。集めた有機抽出物を塩水で洗浄し、そしてMgSO4で
乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル４
％の塩化メチレン溶液で溶出）はアルコール（48）の81
mgを白色固体として与えた。1H NMRは構造と一致してい
た。
ル−２−ペンタノール（48） MeOH 3.0mL中のケトン（47）の105mg（0.38mmol）の
スラリーに、０℃で、固体NaBH4の30mg（0.79mmol）を
添加し、得られた懸濁液を３時間攪拌した。反応混合物
を５％KHSO4で停止し、そして酢酸エチル中に抽出し
た。集めた有機抽出物を塩水で洗浄し、そしてMgSO4で
乾燥した。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル４
％の塩化メチレン溶液で溶出）はアルコール（48）の81
mgを白色固体として与えた。1H NMRは構造と一致してい
た。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−５−（３
−インドリル）−１−フェニル−２−ペンチルエステル
（49） エステル（49）を、実施例１の（29）の合成のために
上述されているように、CH2Cl22.0mL中のアルコール（4
8）の80mg（0.29mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸の
82mg（0.36mmol）、EDCの66mg（0.34mmol）および４−
ピペリジノピリジンの触媒量から調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー（4:10:26エーテル：塩化メチレ
ン：ヘキサンで溶出）で、ジアステレオマーのエステル
（49）108mgを、白色泡状物として得た。1H NMRは構造
と一致していた。
−インドリル）−１−フェニル−２−ペンチルエステル
（49） エステル（49）を、実施例１の（29）の合成のために
上述されているように、CH2Cl22.0mL中のアルコール（4
8）の80mg（0.29mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸の
82mg（0.36mmol）、EDCの66mg（0.34mmol）および４−
ピペリジノピリジンの触媒量から調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー（4:10:26エーテル：塩化メチレ
ン：ヘキサンで溶出）で、ジアステレオマーのエステル
（49）108mgを、白色泡状物として得た。1H NMRは構造
と一致していた。
（ＲおよびＳ）−５−（３−インドリル）−１−フェニ
ル−２−ペンチル（Ｓ）−ピペコレートハイドロクロラ
イド塩（50） EtOAc 10mL中のエステル（49）の103mg（0.21mmol）
の溶液中に、−20℃で10分間無水HClをバブリングし、
次いで反応混合物をN2でパージした。濃縮して、粗アミ
ン（50）の108mgをハイドロクロライド塩として得た。1
H NMRは構造と一致していた。
ル−２−ペンチル（Ｓ）−ピペコレートハイドロクロラ
イド塩（50） EtOAc 10mL中のエステル（49）の103mg（0.21mmol）
の溶液中に、−20℃で10分間無水HClをバブリングし、
次いで反応混合物をN2でパージした。濃縮して、粗アミ
ン（50）の108mgをハイドロクロライド塩として得た。1
H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−５−（３−インドリル）−１−フェニ
ル−２−ペンチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシ
フェニルグリオキシル）ピペコレート（11） CH3CN中の粗アミンハイドロクロライド（50）の108mg
のスラリーに、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ンの91μＬ（0.52mmol）、酸（31）の76mg（0.31mmo
l）、そしてBOP試薬の111mg（0.25mmol）を添加し、そ
して得られた混合物を室温で２日間攪拌し、次いで濃縮
して乾燥した。残渣を酢酸エチルの75mL中に再構成し、
次いで水、５％KHSO4、飽和NaHCO4および塩水で順次洗
浄し、次いでMgSO4で洗浄し、そして濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（エーテル４％の塩化メチレン
溶液で溶出）で、ジアステレオマーのアミド（11）の5
6.7mgを回転異性体の混合物として得た。1H NMR（500MH
z,CDCl3）δ 7.98（ｄ）,7.56（ｔ）,7.38−6.73
（ｍ）,5,38−5.14（ｍ）,3.90（ｍ）,3,38（brt）,3.1
0（brt）,2.97−2.60（ｍ）,2.31（ｄ）,2.10（ｄ）,1.
98−1.17（ｍ）,0.8（ｍ）。Rf0.51（エーテル10％の塩
化メチレン溶液）。
ル−２−ペンチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシ
フェニルグリオキシル）ピペコレート（11） CH3CN中の粗アミンハイドロクロライド（50）の108mg
のスラリーに、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ンの91μＬ（0.52mmol）、酸（31）の76mg（0.31mmo
l）、そしてBOP試薬の111mg（0.25mmol）を添加し、そ
して得られた混合物を室温で２日間攪拌し、次いで濃縮
して乾燥した。残渣を酢酸エチルの75mL中に再構成し、
次いで水、５％KHSO4、飽和NaHCO4および塩水で順次洗
浄し、次いでMgSO4で洗浄し、そして濃縮した。フラッ
シュクロマトグラフィー（エーテル４％の塩化メチレン
溶液で溶出）で、ジアステレオマーのアミド（11）の5
6.7mgを回転異性体の混合物として得た。1H NMR（500MH
z,CDCl3）δ 7.98（ｄ）,7.56（ｔ）,7.38−6.73
（ｍ）,5,38−5.14（ｍ）,3.90（ｍ）,3,38（brt）,3.1
0（brt）,2.97−2.60（ｍ）,2.31（ｄ）,2.10（ｄ）,1.
98−1.17（ｍ）,0.8（ｍ）。Rf0.51（エーテル10％の塩
化メチレン溶液）。
実施例６ （ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−ブ
チル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリ
オキシル）ピペコレート（16）の合成 （ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−酪
酸（51） THF 20mL中の４−フェニル酪酸の1.0g（6.43mmol）の
溶液に、０℃で固体NaH（鉱油中80％）の193mg（6.43mm
ol）を添加した。０℃で0.5時間攪拌後、リチウムジイ
ソプロピルアミド−THF複合体（2.0M）の3.2mL（6.43mm
ol）を添加し、そして得られた赤色溶液を０℃で45分間
攪拌した。この混合物にベンジルブロマイドの765μＬ
（6.43mmol）を添加し、次いでこの溶液を室温で一晩攪
拌した。反応混合物に、飽和重曹をゆっくり添加するこ
とにより反応停止し、次いでエーテルで洗浄した。塩基
性抽出物を固体KHSO4で酸性化し、そして酢酸エチルで
分配した。集めた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、そして濃縮して、酸（51）の484mgを得た。1H
NMRは構造と一致していた。
チル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリ
オキシル）ピペコレート（16）の合成 （ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−酪
酸（51） THF 20mL中の４−フェニル酪酸の1.0g（6.43mmol）の
溶液に、０℃で固体NaH（鉱油中80％）の193mg（6.43mm
ol）を添加した。０℃で0.5時間攪拌後、リチウムジイ
ソプロピルアミド−THF複合体（2.0M）の3.2mL（6.43mm
ol）を添加し、そして得られた赤色溶液を０℃で45分間
攪拌した。この混合物にベンジルブロマイドの765μＬ
（6.43mmol）を添加し、次いでこの溶液を室温で一晩攪
拌した。反応混合物に、飽和重曹をゆっくり添加するこ
とにより反応停止し、次いでエーテルで洗浄した。塩基
性抽出物を固体KHSO4で酸性化し、そして酢酸エチルで
分配した。集めた有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で
乾燥し、そして濃縮して、酸（51）の484mgを得た。1H
NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−ブ
タノール（52） THF 3.0mLの酸（51）の469mg（1.84mmol）の溶液に、
−78℃で、リチウムアルミニウムハイドライド（THF中
1.0M）の2.03mL（2.3mmol）を添加し、そして得られた
溶液を室温まで暖め、そして一晩攪拌した。反応混合物
にロッシェル塩をゆっくり添加することにより反応停止
し、エーテルで分配した。集めたエーテル抽出物を水お
よび塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し、そして濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中
の２％のエーテルで溶出）で、アルコール（52）の264m
gを得た。1H NMRは構造と一致していた。
タノール（52） THF 3.0mLの酸（51）の469mg（1.84mmol）の溶液に、
−78℃で、リチウムアルミニウムハイドライド（THF中
1.0M）の2.03mL（2.3mmol）を添加し、そして得られた
溶液を室温まで暖め、そして一晩攪拌した。反応混合物
にロッシェル塩をゆっくり添加することにより反応停止
し、エーテルで分配した。集めたエーテル抽出物を水お
よび塩水で洗浄し、そしてMgSO4で乾燥し、そして濃縮
した。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中
の２％のエーテルで溶出）で、アルコール（52）の264m
gを得た。1H NMRは構造と一致していた。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−２−ベン
ジル−４−フェニル−１−ブチルエステル（53） エステル（53）を、実施例１の（29）の合成のために
上述されているように、CH2Cl22.0mL中のアルコール（5
2）の264mg（1.10mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸3
02mg（1.32mmol）、EDCの253mg（1.32mmol）および４−
ピロリジノピリジンの触媒量から調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー（1:5:14エーテル：塩化メチレン：
ヘキサンで溶出）で、ジアステレオマーのエステル（5
3）の375mgを得た。1H NMRは構造と一致していた。
ジル−４−フェニル−１−ブチルエステル（53） エステル（53）を、実施例１の（29）の合成のために
上述されているように、CH2Cl22.0mL中のアルコール（5
2）の264mg（1.10mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸3
02mg（1.32mmol）、EDCの253mg（1.32mmol）および４−
ピロリジノピリジンの触媒量から調製した。フラッシュ
クロマトグラフィー（1:5:14エーテル：塩化メチレン：
ヘキサンで溶出）で、ジアステレオマーのエステル（5
3）の375mgを得た。1H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−ブ
チル（Ｓ）−ピペコレートハイドロクロライド塩（54） EtOAc10mL中のエステル（53）の375mg（0.83mmol）の
溶液中に、−20℃で10分間無水HClをバブリングし、次
いで反応混合物をN2でパージした。濃縮により、粗アミ
ン（54）の352mgをハイドロクロライド塩として得た。1
H NMRは構造と一致していた。
チル（Ｓ）−ピペコレートハイドロクロライド塩（54） EtOAc10mL中のエステル（53）の375mg（0.83mmol）の
溶液中に、−20℃で10分間無水HClをバブリングし、次
いで反応混合物をN2でパージした。濃縮により、粗アミ
ン（54）の352mgをハイドロクロライド塩として得た。1
H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−２−ベンジル−４−フェニル−１−ブ
チル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリ
オキシル）ピペコレート（16） CH3CN2.0ml中の粗アミンハイドロクロライド（54）の
54mg（0.14mmol）のスラリーに、室温でN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミンの60μＬ（0.35mmol）、酸（31）の
50mg（0.21mmol）、およびBOP試薬の73mg（0.16mmol）
を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌し、
次いで濃縮して乾燥した。残渣を酢酸エチルの75mL中に
再構成し、次いで水、５％KHSO4、飽和NaHCO4および塩
水で順次洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、そして濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル４％の塩
化メチレン溶液で溶出）で、ジアステレオマーのアミド
（16）の52.7mgを回転異性体の混合物として与えた。1H
NMR（500MHz,CDCl3）δ 7.21−7.01（ｍ）,5.41（br
s）,4.21（dd）,4.08（dd）,4.12（ｄ）,3.88（ｄ）,3.
95（ｓ）,3.91（ｓ）,3.49（ｄ）,3.39（dt）,2.80−2.
62（ｍ）,2.38（brt）,2.09（brs）,1.87−1.20（ｍ）,
Rf0.9（1:3:26メタノール：エーテル：塩化メチレ
ン）。
チル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグリ
オキシル）ピペコレート（16） CH3CN2.0ml中の粗アミンハイドロクロライド（54）の
54mg（0.14mmol）のスラリーに、室温でN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミンの60μＬ（0.35mmol）、酸（31）の
50mg（0.21mmol）、およびBOP試薬の73mg（0.16mmol）
を添加し、そして得られた混合物を室温で一晩攪拌し、
次いで濃縮して乾燥した。残渣を酢酸エチルの75mL中に
再構成し、次いで水、５％KHSO4、飽和NaHCO4および塩
水で順次洗浄し、次いでMgSO4で乾燥し、そして濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（エーテル４％の塩
化メチレン溶液で溶出）で、ジアステレオマーのアミド
（16）の52.7mgを回転異性体の混合物として与えた。1H
NMR（500MHz,CDCl3）δ 7.21−7.01（ｍ）,5.41（br
s）,4.21（dd）,4.08（dd）,4.12（ｄ）,3.88（ｄ）,3.
95（ｓ）,3.91（ｓ）,3.49（ｄ）,3.39（dt）,2.80−2.
62（ｍ）,2.38（brt）,2.09（brs）,1.87−1.20（ｍ）,
Rf0.9（1:3:26メタノール：エーテル：塩化メチレ
ン）。
実施例７ （ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブチルグリオキシ
ル）ピペコレート（21）の合成 （ＥおよびＺ）−３−（1,3−ジオキサン（Dioxan）−
２−イル（yl））−１−（２−ピリジル）−１−プロペ
ン（55）および（56） TFL50mL中の、［２−（1,3−ジオキサン−２−イル）
エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド（Aldric
h Chemical Co.）の4.6g（10.2mmol）の懸濁得に、０℃
でブチルリチウム（ヘキサン中1.6Mの溶液）の6.4mL（1
0.2mmol）を添加し、そして得られた赤色溶液を０℃で
0.5時間撹拌した。この溶液に２−ピリジンカルボキシ
アルデヒド（Aldrich Chemical Co.）の880μＬ（9.3mm
ol）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌
し、次いで水に注ぎ、エーテルで分配した。集めたエー
テル抽出物をMgSO4で乾燥しそして濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル3:1で溶
出）で、Ｅ−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）−１
−（２−ピリジル）−１−プロペン（55）の0.43gおよ
びｚ−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）−１−（２
−ピリジル）−１−プロペン（56）の1.12gを得た。1H
NMRは構造と一致していた。
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブチルグリオキシ
ル）ピペコレート（21）の合成 （ＥおよびＺ）−３−（1,3−ジオキサン（Dioxan）−
２−イル（yl））−１−（２−ピリジル）−１−プロペ
ン（55）および（56） TFL50mL中の、［２−（1,3−ジオキサン−２−イル）
エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド（Aldric
h Chemical Co.）の4.6g（10.2mmol）の懸濁得に、０℃
でブチルリチウム（ヘキサン中1.6Mの溶液）の6.4mL（1
0.2mmol）を添加し、そして得られた赤色溶液を０℃で
0.5時間撹拌した。この溶液に２−ピリジンカルボキシ
アルデヒド（Aldrich Chemical Co.）の880μＬ（9.3mm
ol）を添加し、そして反応混合物を室温で１時間撹拌
し、次いで水に注ぎ、エーテルで分配した。集めたエー
テル抽出物をMgSO4で乾燥しそして濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル3:1で溶
出）で、Ｅ−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）−１
−（２−ピリジル）−１−プロペン（55）の0.43gおよ
びｚ−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）−１−（２
−ピリジル）−１−プロペン（56）の1.12gを得た。1H
NMRは構造と一致していた。
１−（1,3−ジオキサン−２−イル）−３−（２−ピリ
ジル）プロパン（57） オレフィン（56）の800mg（4.2mmol）およびパラジウ
ム10％を含む炭素100mgの溶液に一定の水素ガス流で10
分間バブリングした。反応混合物を次いでセライトを通
して濾過し、そして濃縮し、無色油状物としてアセター
ル（57）の805mgを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
ジル）プロパン（57） オレフィン（56）の800mg（4.2mmol）およびパラジウ
ム10％を含む炭素100mgの溶液に一定の水素ガス流で10
分間バブリングした。反応混合物を次いでセライトを通
して濾過し、そして濃縮し、無色油状物としてアセター
ル（57）の805mgを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
４−（２−ピリジル）−酪酸アルデヒド（58） THF4.0mLおよび4NHCL3.0mL中のアセタール（57）の42
0mg（2.2mmol）の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで
固体のNaHCO3をゆっくり添加することにより中和した。
反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、MgSO4で乾燥
し、濃縮しそしてアルデヒド（58）の288mgを得た。1H
NMRは構造と一致していた。
0mg（2.2mmol）の溶液を室温で1.5時間撹拌し、次いで
固体のNaHCO3をゆっくり添加することにより中和した。
反応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、MgSO4で乾燥
し、濃縮しそしてアルデヒド（58）の288mgを得た。1H
NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）
−４−ヘプタノール（59） 実施例１の（28）の合成で上述したように、アルコー
ル（59）を、THF3.0mL中の、アルデヒド（58）の288mg
（1.93mmol）および（27）の2.3mL（2.3mmol）から調製
し、粗アルコール（59）の520mgを得た。1H NMRは構造
と一致していた。
−４−ヘプタノール（59） 実施例１の（28）の合成で上述したように、アルコー
ル（59）を、THF3.0mL中の、アルデヒド（58）の288mg
（1.93mmol）および（27）の2.3mL（2.3mmol）から調製
し、粗アルコール（59）の520mgを得た。1H NMRは構造
と一致していた。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−１−フェ
ニル−７−（２−ピリジル）−４−ヘプチルエステル
（60） 実施例１の（29）の合成で上述したように、エステル
（60）を、CH2Cl24.0mLおよびDMF4.0mLの、アルコール
（59）の520mg（1.93mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリン
酸の442mg（1.93mmol）、EDCの370mg（1.93mmol）およ
び触媒量のDMAPから調製した。フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘカサン：酢酸エチル3:1で溶出）で、油状物
としてジアステレオマーのエステル（60）の740mgを得
た。1H NMRは構造と一致していた。
ニル−７−（２−ピリジル）−４−ヘプチルエステル
（60） 実施例１の（29）の合成で上述したように、エステル
（60）を、CH2Cl24.0mLおよびDMF4.0mLの、アルコール
（59）の520mg（1.93mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリン
酸の442mg（1.93mmol）、EDCの370mg（1.93mmol）およ
び触媒量のDMAPから調製した。フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘカサン：酢酸エチル3:1で溶出）で、油状物
としてジアステレオマーのエステル（60）の740mgを得
た。1H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）
−４−ヘプチル（Ｓ）−ピペコレート（61） 実施例１の（30）の調製で上述したように、アミン
（61）を、CH2Cl25.0mL中で、エステル（60）の740mg
（1.54mmol）をトリフルオロ酢酸2.0mLで処理すること
によって合成し、油状物としてジアステレオマーのアミ
ン（61）の580mgを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
−４−ヘプチル（Ｓ）−ピペコレート（61） 実施例１の（30）の調製で上述したように、アミン
（61）を、CH2Cl25.0mL中で、エステル（60）の740mg
（1.54mmol）をトリフルオロ酢酸2.0mLで処理すること
によって合成し、油状物としてジアステレオマーのアミ
ン（61）の580mgを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−メチルオキサリルピペコレ
ート（62） CH2Cl21.0mL中のアミン（61）の48mg（0.13mmol）の
溶液に、０℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミンの33
μＬ（90.19mmol）およびメチルオキサリルクロライド
の14μＬ（0.15mmol）を添加し、そして得られた溶液を
室温まで暖めそして一晩撹拌した。この反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、飽和NH4Clおよび塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル25−30％のヘキサン溶液で溶出）で、回転
異性体の混合物としてジアステレオマーのアミド（62）
を得た。1H NMRは構造と一致していた。
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−メチルオキサリルピペコレ
ート（62） CH2Cl21.0mL中のアミン（61）の48mg（0.13mmol）の
溶液に、０℃でN,N−ジイソプロピルエチルアミンの33
μＬ（90.19mmol）およびメチルオキサリルクロライド
の14μＬ（0.15mmol）を添加し、そして得られた溶液を
室温まで暖めそして一晩撹拌した。この反応混合物を酢
酸エチルで希釈し、飽和NH4Clおよび塩水で洗浄し、MgS
O4で乾燥後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル25−30％のヘキサン溶液で溶出）で、回転
異性体の混合物としてジアステレオマーのアミド（62）
を得た。1H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（２−ピリジル）
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブチルグリオキシ
ル）−ピペコレート（21） THF1.2mL中のアミド（62）の溶液に、TLCが開始物質
の消費を示すまで、−78℃でtert−ブチルリチウムを滴
下添加した。反応混合物は、飽和NH4Clを用いて反応停
止し、酢酸エチルで分配した。集めた有機抽出物を塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル30％のヘキサン溶液
で溶出）で、回転異性体の混合物としてジアステレオマ
ーのアミド（21）の49mgを得た。1H NMR（500MHz,CDC
L3）δ 8.50（ｔ）,7.57（ｔ）,7.20−7.05（ｍ）,5.23
（ｄ）,5.18（ｄ）,4.56（ｄ）,4.44（br d）,4.13
（ｄ）,3.69（br d）,3.37−3.28（ｍ）,3.13−3.00
（ｍ）,2.85−2.70（ｍ）,2.65−2.54（ｍ）,2.38−2.1
5（ｍ）,1.82−1.65（ｍ）,1.56−1.44（ｍ）,1.55−1.
30（ｍ）,1.27（ｓ）,1.21（ｓ）。
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（tert−ブチルグリオキシ
ル）−ピペコレート（21） THF1.2mL中のアミド（62）の溶液に、TLCが開始物質
の消費を示すまで、−78℃でtert−ブチルリチウムを滴
下添加した。反応混合物は、飽和NH4Clを用いて反応停
止し、酢酸エチルで分配した。集めた有機抽出物を塩水
で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。フラッシ
ュクロマトグラフィー（酢酸エチル30％のヘキサン溶液
で溶出）で、回転異性体の混合物としてジアステレオマ
ーのアミド（21）の49mgを得た。1H NMR（500MHz,CDC
L3）δ 8.50（ｔ）,7.57（ｔ）,7.20−7.05（ｍ）,5.23
（ｄ）,5.18（ｄ）,4.56（ｄ）,4.44（br d）,4.13
（ｄ）,3.69（br d）,3.37−3.28（ｍ）,3.13−3.00
（ｍ）,2.85−2.70（ｍ）,2.65−2.54（ｍ）,2.38−2.1
5（ｍ）,1.82−1.65（ｍ）,1.56−1.44（ｍ）,1.55−1.
30（ｍ）,1.27（ｓ）,1.21（ｓ）。
実施例８ （ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニルグリオキシル）ピペコレート Ｎ−オキシド（2
2）の合成 （ＥおよびＺ）−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）
−１−（３−ピリジル）−プロペン（63） THF50mL中の、［２−（1,3−ジオキサン−２−イル）
エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド（Aldric
h Chemical Co.）の9.9g（22.4mmol）の懸濁液に、０℃
で、ブチルリチウム（ヘキサン中1.6Mの溶液）の14.0mL
（22.4mmol）を添加し、そして得られた赤色溶液を０℃
で0.5時間撹拌した。この溶液に、３−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（Aldrich Chemical Co.）の1.8mL（18.
7mmol）を添加し、そして反応混合物を室温で1.5時間撹
拌し、次いで水に注ぎ、そしてエーテルで分配した。集
めたエーテル抽出物をMgSO4で乾燥しそして濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
2:1で溶出）で、オレフィン異性体の混合物としてアル
ケン（63）の3.3gを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニルグリオキシル）ピペコレート Ｎ−オキシド（2
2）の合成 （ＥおよびＺ）−３−（1,3−ジオキサン−２−イル）
−１−（３−ピリジル）−プロペン（63） THF50mL中の、［２−（1,3−ジオキサン−２−イル）
エチル］トリフェニルホスホニウムブロマイド（Aldric
h Chemical Co.）の9.9g（22.4mmol）の懸濁液に、０℃
で、ブチルリチウム（ヘキサン中1.6Mの溶液）の14.0mL
（22.4mmol）を添加し、そして得られた赤色溶液を０℃
で0.5時間撹拌した。この溶液に、３−ピリジンカルボ
キシアルデヒド（Aldrich Chemical Co.）の1.8mL（18.
7mmol）を添加し、そして反応混合物を室温で1.5時間撹
拌し、次いで水に注ぎ、そしてエーテルで分配した。集
めたエーテル抽出物をMgSO4で乾燥しそして濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
2:1で溶出）で、オレフィン異性体の混合物としてアル
ケン（63）の3.3gを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
１−（1,3−ジオキサン−２−イル）−３−（３−ピリ
ジル）プロパン（64） オレフィン（63）の3.2g（16.7mmol）およびパラジウ
ム10％を含む炭素300mgの溶液に一定の水素ガス流を10
分間バブリングした。反応混合物を次いでセライトを通
して濾過し、濃縮し、無色油状物としてアセタール（6
4）の2.8gを得た。1H NMRは構造と一致していた。
ジル）プロパン（64） オレフィン（63）の3.2g（16.7mmol）およびパラジウ
ム10％を含む炭素300mgの溶液に一定の水素ガス流を10
分間バブリングした。反応混合物を次いでセライトを通
して濾過し、濃縮し、無色油状物としてアセタール（6
4）の2.8gを得た。1H NMRは構造と一致していた。
４−（３−ピリジル）−１−酪酸アルデヒド（65） THF10.0mLおよび4NHCL10.0mL中のアセタール（64）の
1.5g（7.8mmol）の溶液を室温で一晩撹拌し、そして固
体のNaHCO3をゆっくり添加することにより中和した。反
応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、MgSO4で乾燥
し、そして濃縮してアルデヒド（65）の1.1gを得た。1H
NMRは構造と一致していた。
1.5g（7.8mmol）の溶液を室温で一晩撹拌し、そして固
体のNaHCO3をゆっくり添加することにより中和した。反
応混合物を酢酸エチルを用いて抽出し、MgSO4で乾燥
し、そして濃縮してアルデヒド（65）の1.1gを得た。1H
NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）
−４−ヘプタノール（66） 実施例１の（28）の合成で上述したように、アルコー
ル（66）を、THF30.0mL中の、アルデヒド（65）の1.1g
（7.4mmol）および（27）の8.1mL（8.1mmol）から調製
し、粗アルコール（66）の1.9gを得た。1H NMRは構造と
一致していた。
−４−ヘプタノール（66） 実施例１の（28）の合成で上述したように、アルコー
ル（66）を、THF30.0mL中の、アルデヒド（65）の1.1g
（7.4mmol）および（27）の8.1mL（8.1mmol）から調製
し、粗アルコール（66）の1.9gを得た。1H NMRは構造と
一致していた。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−１−フェ
ニル−７−（３−ピリジル）−４−ヘプチルエステル
（67） 実施例１の（29）の合成で上述したように、エステル
（67）を、CH2Cl28.0mLおよびDMF8.0mL中の、アルコー
ル（66）の1.65g（6.12mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリ
ン酸の1.54g（6.73mmol）、EDCの1.29g（6.72mmol）お
よび触媒量のDMAPから調製した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル2:1で溶出）で、油状
物としてジアステレオマーのエステル（67）の1.42gを
得た。1H NMRは構造と一致していた。
ニル−７−（３−ピリジル）−４−ヘプチルエステル
（67） 実施例１の（29）の合成で上述したように、エステル
（67）を、CH2Cl28.0mLおよびDMF8.0mL中の、アルコー
ル（66）の1.65g（6.12mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリ
ン酸の1.54g（6.73mmol）、EDCの1.29g（6.72mmol）お
よび触媒量のDMAPから調製した。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：酢酸エチル2:1で溶出）で、油状
物としてジアステレオマーのエステル（67）の1.42gを
得た。1H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）
−４−ヘプチル（Ｓ）−ピペコレート（68） 実施例１の（30）の調製で上述したように、アミン
（68）を、CH2Cl28.0mL中の、エステル（67）の1.42g
（2.95mmol）をトリフルオロ酢酸2.0mLで処理すること
によって合成し、油状物としてジアステレオマーのアミ
ン（68）の1.02gを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
−４−ヘプチル（Ｓ）−ピペコレート（68） 実施例１の（30）の調製で上述したように、アミン
（68）を、CH2Cl28.0mL中の、エステル（67）の1.42g
（2.95mmol）をトリフルオロ酢酸2.0mLで処理すること
によって合成し、油状物としてジアステレオマーのアミ
ン（68）の1.02gを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニルグリオキシル）ピペコレート（９） 実施例１のエステル（３）の合成で上述したように、
エステル（９）を、CH2Cl26.0mL中の、アミン（68）の9
95mg（2.61mmol）、酸（31）の645mg（2.87mmol）およ
びEDCの551mg（2.87mmol）から調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン3:1で溶出）
で、回転異性体の混合物としてジアステレオマーのアミ
ド（９）の976mgを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニルグリオキシル）ピペコレート（９） 実施例１のエステル（３）の合成で上述したように、
エステル（９）を、CH2Cl26.0mL中の、アミン（68）の9
95mg（2.61mmol）、酸（31）の645mg（2.87mmol）およ
びEDCの551mg（2.87mmol）から調製した。フラッシュク
ロマトグラフィー（アセトン：ヘキサン3:1で溶出）
で、回転異性体の混合物としてジアステレオマーのアミ
ド（９）の976mgを得た。1H NMRは構造と一致してい
た。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−（３−ピリジル）
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニルグリオキシル）−ピペコレートＮ−オキシド（2
2） CH2Cl22.0mL中のアミド（９）の15mg（0.02mmol）の
溶液に、室温で、55％の３−クロロペルオキシ安息香酸
の9.3μＬ（0.03mmol）を添加し、そして得られた溶液
を一晩室温で撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー
（100％アセトンで溶出）で、回転異性体の混合物とし
てＮ−オキシド（22）の12.6mgを得た。1H NMR（500MH
z,CDCL3）δ 8.10（ｍ）,7.46−7.02（ｍ）,5.88
（ｄ）,5.80（ｄ）,5.06−5.00（ｍ）,4.95−4.89
（ｍ）,4.61（ｍ）,4.31（dd）,3.87（ｓ）,3.84
（ｓ）,3.83（ｓ）,3.81（ｓ）,3.78（ｓ）,3.50（br
s）,3.27（ddd）,3.12（ddd）,3.00（ddd）,2.67−2.49
（ｍ）,2.32（br d）,1.86−1.78（ｍ）,1.55−1.50
（ｍ）,1.39−1.22（ｍ）。
−４−ヘプチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフ
ェニルグリオキシル）−ピペコレートＮ−オキシド（2
2） CH2Cl22.0mL中のアミド（９）の15mg（0.02mmol）の
溶液に、室温で、55％の３−クロロペルオキシ安息香酸
の9.3μＬ（0.03mmol）を添加し、そして得られた溶液
を一晩室温で撹拌した。フラッシュクロマトグラフィー
（100％アセトンで溶出）で、回転異性体の混合物とし
てＮ−オキシド（22）の12.6mgを得た。1H NMR（500MH
z,CDCL3）δ 8.10（ｍ）,7.46−7.02（ｍ）,5.88
（ｄ）,5.80（ｄ）,5.06−5.00（ｍ）,4.95−4.89
（ｍ）,4.61（ｍ）,4.31（dd）,3.87（ｓ）,3.84
（ｓ）,3.83（ｓ）,3.81（ｓ）,3.78（ｓ）,3.50（br
s）,3.27（ddd）,3.12（ddd）,3.00（ddd）,2.67−2.49
（ｍ）,2.32（br d）,1.86−1.78（ｍ）,1.55−1.50
（ｍ）,1.39−1.22（ｍ）。
実施例９ （ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−プリニル−４−ヘ
プチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグ
リオキシル）ピペコレート（25）の合成 ４−クロロ酪酸アルデヒド（69） CH2Cl250mL中の４−クロロ−１−ブタノール（Aldric
h Chemical Co.）の19.1g（0.15mmol）の溶液に、０℃
で粉末4Aモレキュラーシーブの1.0gおよびピリジニウム
ジクロメートの38.7g（0.18mmol）を添加し、そして得
られた懸濁液を０℃で45分間撹拌した。反応混合物をエ
ーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮
した。残渣を真空蒸留し（bp 45−55℃）油状物として
アルデヒド（69）の5.0gを得た。1H NMRは構造と一致し
ていた。
プチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグ
リオキシル）ピペコレート（25）の合成 ４−クロロ酪酸アルデヒド（69） CH2Cl250mL中の４−クロロ−１−ブタノール（Aldric
h Chemical Co.）の19.1g（0.15mmol）の溶液に、０℃
で粉末4Aモレキュラーシーブの1.0gおよびピリジニウム
ジクロメートの38.7g（0.18mmol）を添加し、そして得
られた懸濁液を０℃で45分間撹拌した。反応混合物をエ
ーテルで希釈し、セライトを通して濾過し、そして濃縮
した。残渣を真空蒸留し（bp 45−55℃）油状物として
アルデヒド（69）の5.0gを得た。1H NMRは構造と一致し
ていた。
（ＲおよびＳ）−１−クロロ−７−フェニル−４−ヘプ
タノール（70） 実施例１の（28）の合成で上述したように、アルコー
ル（70）を、THF20.0mL中の、アルデヒド（69）の182mg
（1.7mmol）および（27）の1.9mL（1.9mmol）から調製
し、粗アルコール（70）の128mgを得た。1H NMRは構造
と一致していた。
タノール（70） 実施例１の（28）の合成で上述したように、アルコー
ル（70）を、THF20.0mL中の、アルデヒド（69）の182mg
（1.7mmol）および（27）の1.9mL（1.9mmol）から調製
し、粗アルコール（70）の128mgを得た。1H NMRは構造
と一致していた。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−１−クロ
ロ−７−フェニル−４−ヘプチルエステル（71） 実施例１の（29）の合成で上述したように、エステル
（71）を、CH2Cl22.0mL中の、アルコール（70）の128mg
（0.56mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸の156mg（0.
68mmol）、EDCの130mg（0.68mmol）および触媒量の４−
ピロリジノピリジンから調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（エーテル：塩化メチレン：ヘキサン1:5:14
で溶出）で、ジアステレオマーのエステル（71）の159m
gを得た。1H NMR構造と一致していた。
ロ−７−フェニル−４−ヘプチルエステル（71） 実施例１の（29）の合成で上述したように、エステル
（71）を、CH2Cl22.0mL中の、アルコール（70）の128mg
（0.56mmol）、（Ｓ）−Boc−ピペコリン酸の156mg（0.
68mmol）、EDCの130mg（0.68mmol）および触媒量の４−
ピロリジノピリジンから調製した。フラッシュクロマト
グラフィー（エーテル：塩化メチレン：ヘキサン1:5:14
で溶出）で、ジアステレオマーのエステル（71）の159m
gを得た。1H NMR構造と一致していた。
（Ｓ）−Boc−ピペコリル−（ＲおよびＳ）−１−フェ
ニル−７−プリニル−４−ヘプチルエステル（72） DMF3.0mL中のプリン34mg（0.28mmol）の溶液に、室温
で、固体のNaH（鉱物油中80％）の8.4mg（0.28mmol）を
添加し、そして得られた溶液を10分間室温で撹拌した。
この反応混合物にクロライド（71）の62mg（0.14mmol）
およびNaIの10mgを添加し、そしてこの混合物を一晩室
温で撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、水、飽和NaHCO3および塩水で順次洗浄した
後、MgSO4で乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（CH2Cl2中にNH4OH:MeOH:CH2Cl25:10:85を15％溶
かした溶液で溶出）で、置換されたプリン（72）の56mg
を油状物として得た。1H NMRは構造と一致していた。
ニル−７−プリニル−４−ヘプチルエステル（72） DMF3.0mL中のプリン34mg（0.28mmol）の溶液に、室温
で、固体のNaH（鉱物油中80％）の8.4mg（0.28mmol）を
添加し、そして得られた溶液を10分間室温で撹拌した。
この反応混合物にクロライド（71）の62mg（0.14mmol）
およびNaIの10mgを添加し、そしてこの混合物を一晩室
温で撹拌し、次いで濃縮して乾燥した。残渣を酢酸エチ
ルに溶解し、水、飽和NaHCO3および塩水で順次洗浄した
後、MgSO4で乾燥、濃縮した。フラッシュクロマトグラ
フィー（CH2Cl2中にNH4OH:MeOH:CH2Cl25:10:85を15％溶
かした溶液で溶出）で、置換されたプリン（72）の56mg
を油状物として得た。1H NMRは構造と一致していた。
（ＲおよにＳ）−１−フェニル−７−プリニル−４−ヘ
プチル（Ｓ）−ピペコレートハイドロクロライド塩（7
3） EtOAc10mL中の、エステル（72）の53.7mg（0.10mmo
l）の溶液中に、−20℃で10分間無水HClをバブリング
し、次いで反応混合物をN2で脱気した。濃縮によってハ
イドロクロライド塩として粗アミン（73）を得た。1H N
MRは構造と一致していた。
プチル（Ｓ）−ピペコレートハイドロクロライド塩（7
3） EtOAc10mL中の、エステル（72）の53.7mg（0.10mmo
l）の溶液中に、−20℃で10分間無水HClをバブリング
し、次いで反応混合物をN2で脱気した。濃縮によってハ
イドロクロライド塩として粗アミン（73）を得た。1H N
MRは構造と一致していた。
（ＲおよびＳ）−１−フェニル−７−プリニル−４−ヘ
プチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグ
リオキシル）ピペコレート（25） CH3CN中の粗アミンハイドロクロライド（73）のスラ
リーに、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミンの45
μＬ（0.26mmol）、酸（31）の37mg（0.15mmol）、およ
びBOP試薬の54mg（0.12mmol）を添加し、そして得られ
た混合物を２日間室温で撹拌し、その後濃縮して乾燥し
た。残渣を酢酸エチル75mL中に再構成し、次いで水、５
％KHSO4、飽和NaHOC4および塩水で順次洗浄した後、MgS
O4で乾燥、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（MeOH:Et2O:CH2Cl 1:4:36で溶出）で、回転異性体
混合物としてジアステレオマーのアミド（25）の26.5mg
を得た。1H NMR（500MHz,CDCl3）δ 911（ｓ）,8.95
（ｍ）,8.09（ｍ）,7.36−7.05（ｍ）,5.31（ｍ）,4.28
（ｍ）,3.90（ｍ）,3.46（br t）,3.20（ｍ）,2.58
（ｍ）,2.28（br d）,2.17−1.18（ｍ）。Rf0.1（エー
テル30％の塩化メチレン溶液）。
プチル（Ｓ）−Ｎ−（3,4,5−トリメトキシフェニルグ
リオキシル）ピペコレート（25） CH3CN中の粗アミンハイドロクロライド（73）のスラ
リーに、室温でN,N−ジイソプロピルエチルアミンの45
μＬ（0.26mmol）、酸（31）の37mg（0.15mmol）、およ
びBOP試薬の54mg（0.12mmol）を添加し、そして得られ
た混合物を２日間室温で撹拌し、その後濃縮して乾燥し
た。残渣を酢酸エチル75mL中に再構成し、次いで水、５
％KHSO4、飽和NaHOC4および塩水で順次洗浄した後、MgS
O4で乾燥、そして濃縮した。フラッシュクロマトグラフ
ィー（MeOH:Et2O:CH2Cl 1:4:36で溶出）で、回転異性体
混合物としてジアステレオマーのアミド（25）の26.5mg
を得た。1H NMR（500MHz,CDCl3）δ 911（ｓ）,8.95
（ｍ）,8.09（ｍ）,7.36−7.05（ｍ）,5.31（ｍ）,4.28
（ｍ）,3.90（ｍ）,3.46（br t）,3.20（ｍ）,2.58
（ｍ）,2.28（br d）,2.17−1.18（ｍ）。Rf0.1（エー
テル30％の塩化メチレン溶液）。
アッセイの解説 細胞採取源および培養 新鮮な末梢血液リンパ球（PBL）を、LeukoPak細胞、
または試験によりHIV陰性および肝炎陰性とされた無作
為の正常献血者の全血から単離し、そして、Histopaque
1077（Sigma Chemical CO.,St.Louis,MO）を用いた密
度遠心分離によって分離した。マウスCTLL細胞毒性Ｔ細
胞系およびヒトJurkatT細胞系はATCC（CTLL−2 ATCC TI
B214,JURK AT CLONE E6−1 ATCC TIB152）からのもので
ある。新鮮なPBLの活性化のために用いられるヒト同種
異系（allogeneic）Ｂ細胞系は、２つの完全に異なるHL
Aハプロタイプを持つ正常健康成人献血者からの、EBV−
形質転換されたリンパ球である。すべての細胞系は、Gi
bco Mycotect試験キットを用いてマイコプラズマ汚染の
存在をルーチン試験し、マイコプラズマが存在していな
いことが示されている。培養培地は、ペニシリン（50U/
ml）およびストレプトマイシン（50μg/ml）、Ｌ−グル
タミン2mM、２メルカプトエタノール（５×10-5）、10
％の熱不活性化されたFCS、および10mM HEPESを含むRPM
I 1640（Gibco,Grand Island,NY）からなる。
または試験によりHIV陰性および肝炎陰性とされた無作
為の正常献血者の全血から単離し、そして、Histopaque
1077（Sigma Chemical CO.,St.Louis,MO）を用いた密
度遠心分離によって分離した。マウスCTLL細胞毒性Ｔ細
胞系およびヒトJurkatT細胞系はATCC（CTLL−2 ATCC TI
B214,JURK AT CLONE E6−1 ATCC TIB152）からのもので
ある。新鮮なPBLの活性化のために用いられるヒト同種
異系（allogeneic）Ｂ細胞系は、２つの完全に異なるHL
Aハプロタイプを持つ正常健康成人献血者からの、EBV−
形質転換されたリンパ球である。すべての細胞系は、Gi
bco Mycotect試験キットを用いてマイコプラズマ汚染の
存在をルーチン試験し、マイコプラズマが存在していな
いことが示されている。培養培地は、ペニシリン（50U/
ml）およびストレプトマイシン（50μg/ml）、Ｌ−グル
タミン2mM、２メルカプトエタノール（５×10-5）、10
％の熱不活性化されたFCS、および10mM HEPESを含むRPM
I 1640（Gibco,Grand Island,NY）からなる。
化合物溶液および滴定 すべての化学ストックをDMSOに溶解した。化合物の滴
定は、１μＭまたは10μＭのストック溶液からの複数の
３倍希薄溶液を用いて、個々のアッセイが行われる培
地、即ち、最終希薄される濃度の完全BPMIまたはHB104
中で行った。
定は、１μＭまたは10μＭのストック溶液からの複数の
３倍希薄溶液を用いて、個々のアッセイが行われる培
地、即ち、最終希薄される濃度の完全BPMIまたはHB104
中で行った。
MTTアッセイ MTTアッセイは、完全なミトコンドリアによるテトラ
ゾリウム塩の還元に基づいて、成長するリンパ系およに
非リンパ系の細胞系への化合物の毒性を測定する比色量
定量技術である（Mossman,T.,J,Immunol.Methods 65:55
（1983））。無血清培地（HB104,HANA Biologic Inc.）
中の、異なる濃度の試験化合物の存在下または不在下で
の細胞の生存能力を、MTT（３−［4,5−ジメチル−チア
ゾイル−２−イル］2,5−ジフェニル−テトラゾリウム
ブロマイド）を用いて評価した。３日間の毒性アッセイ
培養期間の終了の４時間前に、20μｌのMTT色素（pH7.2
のPBS中で5mg/ml）を各マイクロタイターウェルに加え
た。インキュベーション時間の終了時に、各ウェルか
ら、大部分の培養培地を注意深く吸引して取り出した。
次いで100μｌの酸性化したイソプロピルアルコール
（0.04N HCl）を加えて染料を可溶化し、そして570nmで
吸光度を読み、630nmでの吸光度を引くことで校正した
（Molecular Device Thermomax plate reader and Soft
max software program,Menlo Park,CA）。結果を対照
（薬品を含まない培地）の平均吸光度と比較し、そして
50％毒性を生じる投与量（TC50）を計算した。
ゾリウム塩の還元に基づいて、成長するリンパ系およに
非リンパ系の細胞系への化合物の毒性を測定する比色量
定量技術である（Mossman,T.,J,Immunol.Methods 65:55
（1983））。無血清培地（HB104,HANA Biologic Inc.）
中の、異なる濃度の試験化合物の存在下または不在下で
の細胞の生存能力を、MTT（３−［4,5−ジメチル−チア
ゾイル−２−イル］2,5−ジフェニル−テトラゾリウム
ブロマイド）を用いて評価した。３日間の毒性アッセイ
培養期間の終了の４時間前に、20μｌのMTT色素（pH7.2
のPBS中で5mg/ml）を各マイクロタイターウェルに加え
た。インキュベーション時間の終了時に、各ウェルか
ら、大部分の培養培地を注意深く吸引して取り出した。
次いで100μｌの酸性化したイソプロピルアルコール
（0.04N HCl）を加えて染料を可溶化し、そして570nmで
吸光度を読み、630nmでの吸光度を引くことで校正した
（Molecular Device Thermomax plate reader and Soft
max software program,Menlo Park,CA）。結果を対照
（薬品を含まない培地）の平均吸光度と比較し、そして
50％毒性を生じる投与量（TC50）を計算した。
有糸***誘発アッセイ（「PMA」および「OKT3」） 96ウェル丸底プレートにおいて、１ウェルあたりの最
終容量を200μｌとし、異なる濃度の試験化合物および
対照薬品（CsA,FK506,Pagamycin）の存在下または不在
下で、５×104個の細胞をOKT3（最終希釈度10-4）、ま
たはPMA（10ng/ml）とアイオノマイシン（250ng/ml）で
刺激することによって、有糸***促進剤に応答するヒト
PBLの増殖に対する試験化合物の阻害効果を評価した（W
aithe,W.K.およびK.Hirschhorn,実験免疫学ハンドブッ
ク、第３版Blackwell Scientific Publications,Oxford
（1978）;Mishell,B.B.およびS.M.Shiigi,細胞免疫学に
おける選択された方法W.H.Freeman and Co.,San Franci
s co,CA（1980））。48時間のインキュベーション（37
℃,5％CO2）の後、細胞を１μlCiの3Hチミジンでパルス
し、24時間後にTom Tekセルハーベスター（cell harves
ter）で採取し、そしてLKBβシンチレーションカウンタ
で計数した。結果（cpm）を培地のみの対照と比較し、
そして計数を50％減少させる濃度（IC50）を計算した。
終容量を200μｌとし、異なる濃度の試験化合物および
対照薬品（CsA,FK506,Pagamycin）の存在下または不在
下で、５×104個の細胞をOKT3（最終希釈度10-4）、ま
たはPMA（10ng/ml）とアイオノマイシン（250ng/ml）で
刺激することによって、有糸***促進剤に応答するヒト
PBLの増殖に対する試験化合物の阻害効果を評価した（W
aithe,W.K.およびK.Hirschhorn,実験免疫学ハンドブッ
ク、第３版Blackwell Scientific Publications,Oxford
（1978）;Mishell,B.B.およびS.M.Shiigi,細胞免疫学に
おける選択された方法W.H.Freeman and Co.,San Franci
s co,CA（1980））。48時間のインキュベーション（37
℃,5％CO2）の後、細胞を１μlCiの3Hチミジンでパルス
し、24時間後にTom Tekセルハーベスター（cell harves
ter）で採取し、そしてLKBβシンチレーションカウンタ
で計数した。結果（cpm）を培地のみの対照と比較し、
そして計数を50％減少させる濃度（IC50）を計算した。
MLRバイオアッセイ（「LB」および「JVM」） 初期の混合されたリンパ球反応において抗原活性化さ
れたPBLの増殖を、異なる濃度の試験された化合物およ
び対照薬品の存在下または不在下で評価した。96ウェル
丸底プレート中で１ウェルあたりの最終容量を200μｌ
とし、５×104個の新鮮PBLを、マイトマイシンＣ処理さ
れた同種異系のEBV−形質転換されたβリンパ球芽球（l
ymphoglastoid）５×103個の細胞、LBおよびJVMによっ
て刺激した（Mishell,B.B.およびS.M.Shiigi,細胞免疫
学における選択された方法W.H.Freeman and Co.,San Fr
ancisco,CA（1980）;Nelson,P.A.ら.,Transplantation
50:286（1990））。培養を６日目にパルスし、24時間後
に回収して前セクションと同様に計数した。
れたPBLの増殖を、異なる濃度の試験された化合物およ
び対照薬品の存在下または不在下で評価した。96ウェル
丸底プレート中で１ウェルあたりの最終容量を200μｌ
とし、５×104個の新鮮PBLを、マイトマイシンＣ処理さ
れた同種異系のEBV−形質転換されたβリンパ球芽球（l
ymphoglastoid）５×103個の細胞、LBおよびJVMによっ
て刺激した（Mishell,B.B.およびS.M.Shiigi,細胞免疫
学における選択された方法W.H.Freeman and Co.,San Fr
ancisco,CA（1980）;Nelson,P.A.ら.,Transplantation
50:286（1990））。培養を６日目にパルスし、24時間後
に回収して前セクションと同様に計数した。
IL−２マイクロアッセイ（「CTLL」） 試験化合物が、サイトカイン使用の後のＴ細胞活性化
プロセスを抑制するか否かを決定するために、IL−２依
存性CTLL−20マウスＴ細胞系（ATCC）の増殖応答を評価
した（Gillis,S,ら.,J.Immunology 120:2027（197
8））。CsAおよびFK506は、活性化されたＴ細胞によっ
てIL−２の生産を阻害するが、ラパマイシン（Rapamyci
n）はIL−２の使用を妨害する。従って、ラパマイシン
はCTTLのIL−２依存性増殖を阻害し、そしてCsAおよびF
K506は阻害しない（Domont,F.J.ら.,J.Immunology 144:
251（1990））。３×103個のCTLLを、1U/mlのヒト組換
えIL−２（Genzyme,rIL−２）の存在下で、異なる濃度
の試験化合物および対照薬品に24時間さらした。薬品を
添加した４時間後に、細胞を１μCIの3H−チミジンでパ
ルスし、さらに20時間インキュベートし（37℃,5％C
O2）、次いで前述したように、回収および計数した。
プロセスを抑制するか否かを決定するために、IL−２依
存性CTLL−20マウスＴ細胞系（ATCC）の増殖応答を評価
した（Gillis,S,ら.,J.Immunology 120:2027（197
8））。CsAおよびFK506は、活性化されたＴ細胞によっ
てIL−２の生産を阻害するが、ラパマイシン（Rapamyci
n）はIL−２の使用を妨害する。従って、ラパマイシン
はCTTLのIL−２依存性増殖を阻害し、そしてCsAおよびF
K506は阻害しない（Domont,F.J.ら.,J.Immunology 144:
251（1990））。３×103個のCTLLを、1U/mlのヒト組換
えIL−２（Genzyme,rIL−２）の存在下で、異なる濃度
の試験化合物および対照薬品に24時間さらした。薬品を
添加した４時間後に、細胞を１μCIの3H−チミジンでパ
ルスし、さらに20時間インキュベートし（37℃,5％C
O2）、次いで前述したように、回収および計数した。
生物学的利用能 化合物（20）の生物学的利用能をラットにおいて測定
した。50mg/Kgの単一投与を、オリーブ油−10％エタノ
ールからなる媒体を用いて経口栄養法または腹腔内（I
P）注射によって投薬した。その後、0.5、１、２、４、
８、および12時間でラットを犠牲にし、血液をヘパリン
ナトリウム中に採集し、そしてすぐに冷凍した。全血
を、アセトニトリル−メタノール（90/10vol:vol）で抽
出し、そしてHPLCによって血液1mlあたりの化合物の濃
度を測定した。データは、IP投薬は、0.5時間、１時
間、２時間、４時間、および８時間で、それぞれ0.7μ
Ｍ、22μＭ、225μＭ、45μＭ、および１μＭの血中濃
度を生じたことを示した。経口投薬後では、0.5時間、
１時間、２時間、４時間、および８時間で、それぞれ0.
5μＭ、１μＭ、２μＭ、12μＭ、および３μＭの血中
濃度が測定された。
した。50mg/Kgの単一投与を、オリーブ油−10％エタノ
ールからなる媒体を用いて経口栄養法または腹腔内（I
P）注射によって投薬した。その後、0.5、１、２、４、
８、および12時間でラットを犠牲にし、血液をヘパリン
ナトリウム中に採集し、そしてすぐに冷凍した。全血
を、アセトニトリル−メタノール（90/10vol:vol）で抽
出し、そしてHPLCによって血液1mlあたりの化合物の濃
度を測定した。データは、IP投薬は、0.5時間、１時
間、２時間、４時間、および８時間で、それぞれ0.7μ
Ｍ、22μＭ、225μＭ、45μＭ、および１μＭの血中濃
度を生じたことを示した。経口投薬後では、0.5時間、
１時間、２時間、４時間、および８時間で、それぞれ0.
5μＭ、１μＭ、２μＭ、12μＭ、および３μＭの血中
濃度が測定された。
IP投薬後に到達した血中濃度は、静物的活性構造を保
ったまま腹腔から血行への吸収を示している。達成され
た血中濃度は免疫抑制の誘導に十分である。
ったまま腹腔から血行への吸収を示している。達成され
た血中濃度は免疫抑制の誘導に十分である。
等価物 ルーチンによる実験をそれ以上行うことなく、本明細
書で述べた本発明の特定の実施態様に対する多くの等価
物を、当業者は認識し得、あるいは確かめ得る。そのよ
うな等価物は、以下の請求項に包含されることが意図さ
れる：
書で述べた本発明の特定の実施態様に対する多くの等価
物を、当業者は認識し得、あるいは確かめ得る。そのよ
うな等価物は、以下の請求項に包含されることが意図さ
れる：
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 31/445 31/445 31/52 31/52 Ａ６１Ｐ 37/06 Ａ６１Ｐ 37/06 43/00 １２１ 43/00 １２１ Ｃ０７Ｃ 235/72 Ｃ０７Ｃ 235/72 Ｃ０７Ｄ 211/60 Ｃ０７Ｄ 211/60 213/00 213/00 401/12 401/12 409/06 409/06 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｚ 473/00 473/00 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/16 A61K 31/16 A61K 31/22 A61K 31/40 A61K 31/435 A61K 31/44 A61K 31/445 A61K 31/52 C07C 235/72 C07D 211/60 C07D 213/00 C07D 401/12 C07D 409/06 C07D 471/04 104 C07D 473/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (19)
- 【請求項１】以下に示す式に表される、免疫抑制活性を
有する化合物： およびその薬学的に受容可能な塩： ここで、ＡはＯ、NH、またはＮ−（C1−C4アルキル）で
あり； ＢおよびＤはそれぞれ独立して、Ar、（C5−C7）−シク
ロアルキルで置換された（C1−C6）−直鎖または分枝の
アルキルまたはアルケニル、（C5−C7）−シクロアルケ
ニルで置換された（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキ
ルまたはアルケニル、またはAr置換（C1−C6）−直鎖ま
たは分枝のアルキルまたはアルケニル（ここで各々の場
合において、直鎖または分枝のアルキルまたはアルケニ
ル基の１つまたは２つの炭素原子は、酸素、硫黄、SO、
およびSO2からなる群から選択される１〜２個のヘテロ
原子で置換され得る）、または であり、 ここで、Ｑは水素、（C1−C6）−直鎖または分枝のアル
キル、または（C1−C6）−直鎖または分枝のアルケニル
であり； ＴはArまたは３位または４位が置換基で置換された５〜
７員環シクロアルキルであり、該置換基が、それぞれ、
水素、オキソ、ヒドロキシル、０−（C1−C4）−アルキ
ル、および０−（C1−C4）−アルケニルからなる群から
選択される、シクロアルキル； ここで、Arはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、
２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニ
ル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、単環
および二環のヘテロ環系からなる群から選択され、この
ヘテロ環系は５員環または６員環であり、一方または両
方の環中に、酸素、窒素、および硫黄からそれぞれ選択
される１〜４個のヘテロ原子を含有し得；ここで、Ar
は、１〜３個の置換基を含有し得、該置換基は、水素、
ハロゲン、ヒドロキシメチル、ヒドロキシル、ニトロ、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（C1−C
6）−直鎖または分枝のアルキル、（C1−C6）−直鎖ま
たは分枝のアルケニル、０−（C1−C4）−直鎖または分
枝のアルキル、０−（C2−C4）−直鎖または分枝のアル
ケニル、０−ベンジル、０−フェニル、1,2−メチレン
ジオキシ、アミノ、カルボキシル、およびフェニルから
なる群から選択される、 ここで、Ｌは水素またはＵのいずれかであり;Mは、酸素
またはCH−Ｕのいずれかであり、Ｌが水素の場合は、Ｍ
はCH−Ｕであるが、Ｍが酸素の場合は、ＬはＵであり； Ｕは水素、０−（C1−C4）−直鎖または分枝のアルキ
ル、０−（C1−C4）−直鎖または分枝のアルケニル、
（C1−C6）−直鎖または分枝のアルキル、（C1−C6）−
直鎖または分枝のアルケニル、（C5−C7）−シクロアル
キル、（C1−C4）−直鎖または分枝のアルキルまたは
（C2−C4）−直鎖または分枝のアルケニルで置換された
（C5−C7）−シクロアルケニル、［（C1−C4）−アルキ
ルまたは（C2−C4）−アルケニル］−Ar、またはAr（Ar
は上記と同様）であり； ここで、Ｊは水素、またはC1またはC2アルキル、または
ベンジルであり;Kは（C1−C4）−直鎖または分枝のアル
キル、ベンジル、またはシクロヘキシルメチルであり；
またはＪおよびＫは、一緒になって、その中にＯ、Ｓ、
SO、またはSO2置換基を含み得る５〜７員環のヘテロ環
を形成し得；そして ｎは０〜３であり；そして １位または２位の炭素での立体配置は、（Ｒ）または
（Ｓ）である。 - 【請求項２】FK−506結合タンパク質に対する親和性を
有する、請求項１に記載の免疫抑制剤化合物。 - 【請求項３】前記FK−506結合タンパク質のプロリルペ
プチジルシス−トランスイソメラーゼ活性を阻害し得
る、請求項１に記載の免疫抑制剤化合物。 - 【請求項４】約750amu未満の分子量を有する、請求項１
に記載の免疫抑制剤化合物。 - 【請求項５】約500amu未満の分子量を有する、請求項１
に記載の免疫抑制剤化合物。 - 【請求項６】１位の炭素での立体配置がＳである、請求
項１に記載の免疫抑制剤化合物。 - 【請求項７】ＪおよびＫが一緒になって、以下に示す式
で表される、請求項１に記載の免疫抑制剤化合物： ここで、ｎは１または２であり、ｍは０または１であ
る。 - 【請求項８】Ｂが、３−（２−ピリジル）プロピル、３
−フェニルプロピル、２−フェノキシフェニル、フェニ
ル、２−（３−ピリジル）エチル、Ｅ−３−［トランス
−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）］−２−メチル−
プロプ−２−エニル、３−（３−ピリジル）プロピル、
ベンジル、２−フェニルエチル、２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル、３−（Ｎ−ベンズイミダゾリ）プロピ
ル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、３−［Ｎ
−（７−アザインドリル）プロピル、３−（Ｎ−プリニ
ル）プロピル、３−（３−ピリジル）−Ｎ−オキシド、
３−（４−ヒドロキシメチルフェニル）プロピル、３−
（２−チエニル）プロピル、３−（４−カルボキシフェ
ニル）プロピル、４−フェニルブチル、２−ヒドロキシ
メチルフェニル、２−アリルオキシフェニル、３−（３
−ヒドロキシメチルフェニル）プロピル、３−（３−カ
ルボキシフェニル）プロピル、３−ヒドロキシメチルフ
ェニル、２−ヒドロキシフェニル、３−ピリジル、およ
び５−フェニルペンチルからなる群から選択され； Ｄが、３−フェニルプロピル、２−フェノキシフェニ
ル、３−（３−インドリル）−プロピル、２−フェニル
エチル、４−フェニルブチル、および３−（４−メトキ
シフェニル）プロピルからなる群から選択され；そして Ｌが3,4,5−トリメチルオキシフェニル、フェニル、第
３級ブチル、３−ベンジルオキシフェニル、３−アリル
オキシフェニル、および３−イソプロポキシフェニルか
らなる群から選択される、請求項７に記載の免疫抑制剤
化合物。 - 【請求項９】以下の表１で示される構造のいずれかによ
り表される、そしてFK−506結合タンパク質に対する親
和性を有する、免疫抑制活性を有する化合物： - 【請求項１０】FK−506結合タンパク質に対する親和性
を有しており、約750amu未満の分子量を有する請求項１
に記載の免疫抑制剤化合物を、生理学的に受容可能な媒
体中に含有する、哺乳動物において免疫応答を抑制する
際に用いられる組成物。 - 【請求項１１】哺乳動物の免疫応答を抑制する際に用い
られる医薬品の製造方法であって、FK−506結合タンパ
ク質に対する親和性を有し、約750amu未満の分子量を有
する請求項１に記載の免疫抑制剤化合物を生理学的に受
容可能な媒体と合わせる工程を包含する、方法。 - 【請求項１２】前記抑制されるべき免疫応答が、自己免
疫応答または移植片拒絶に関連する免疫応答である、請
求項10に記載の組成物。 - 【請求項１３】前記抑制されるべき免疫応答が、自己免
疫応答または移植片拒絶に関連する免疫応答である、請
求項11に記載の方法。 - 【請求項１４】前記免疫抑制剤化合物が、以下の表１に
示される構造により表される、請求項10および12のいず
れかに記載の組成物： - 【請求項１５】前記免疫抑制剤化合物が、以下の表１に
示される構造により表される、請求項11および13のいず
れかに記載の方法： - 【請求項１６】シクロスポリン、ラパマイシン（rapamy
cin）、FM506、15−デオキシスペルグアリン、OKT3、お
よびアザチオプリンからなる群から選択される免疫抑制
剤をさらに含有する、請求項10、12、および14のいずれ
かに記載の組成物。 - 【請求項１７】シクロスポリン、ラパマイシン、FK50
6、15−デオキシスペルグアリン、OKT3、およびアザチ
オプリンからなる群から選択される免疫抑制剤をさらに
含有する、請求項11、13、および15のいずれかに記載の
方法。 - 【請求項１８】ステロイドをさらに含有する、請求項1
0、12、14、および16のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１９】ステロイドをさらに含有する、請求項1
1、13、15、および17のいずれかに記載の方法。
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