FR2688781A1 - Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. - Google Patents

Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. Download PDF

Info

Publication number
FR2688781A1
FR2688781A1 FR9203470A FR9203470A FR2688781A1 FR 2688781 A1 FR2688781 A1 FR 2688781A1 FR 9203470 A FR9203470 A FR 9203470A FR 9203470 A FR9203470 A FR 9203470A FR 2688781 A1 FR2688781 A1 FR 2688781A1
Authority
FR
France
Prior art keywords
ppm
alkyl
group
cyano
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
FR9203470A
Other languages
English (en)
Other versions
FR2688781B1 (fr
Inventor
Ferrari Bernard
Arnaud Joelle
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Elf Sanofi SA
Original Assignee
Elf Sanofi SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Elf Sanofi SA filed Critical Elf Sanofi SA
Priority to FR929203470A priority Critical patent/FR2688781B1/fr
Priority to US08/034,390 priority patent/US5434167A/en
Priority to EP93400728A priority patent/EP0562936A1/fr
Priority to JP5088221A priority patent/JPH0665207A/ja
Publication of FR2688781A1 publication Critical patent/FR2688781A1/fr
Application granted granted Critical
Publication of FR2688781B1 publication Critical patent/FR2688781B1/fr
Priority to US08/427,255 priority patent/US5543528A/en
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

L'invention a pour objet des composés de formule: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: - R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou alkyle (C1 -C6 ), alcoxy (C1 -C4 ), amino, aminométhyle, carboxy, alcoxycarbonyle, cyano, tétrazolyle, méthylsulfonylamino, trifluorométhylsulfonylamino, trifluorométhylsulfonylaminométhyle, N-cyano-acétamide, N-hydroxy-acétamide, N-((carboxy-4) thiazol-1,3-yl-2) acétamide, uréido, cyano-2 guanidinocarbonyle, cyano-2 guanidinométhyle, imidazol-1-yl-carbonyle, cyano-3 méthyl-2 isothioureidométhyle, à la condition qu'au moins l'un des substituants R1 ou R2 soit différent de l'hydrogène; - R3 représente H, alkyle (C1 -C6 ), alcényle (C2 -C6 ), cycloalkyle (C3 -C7 ), phényle, phénylalkyle, phénylalcényle; - R4 et R5 représentent alkyle C1 -C6 , (C3 -C7 ) cycloalkyle, phényle, phénylalkyle; - ou R4 et R5 liés ensemble représentent, soit (CH2 )n , soit (CH2 )p Y(CH2 )q , dans lequel Y est 0 ou S, soit C substitué par (C1 -C4 ) alkyle, phényle ou phénylalkyle, soit N-R6 où R6 représente H, alkyle (C1 -C4 ), phénylalkyle, alkylcarbonyle, halogéno-alkylcarbonyle, polyhalogénoalkylcarbonyle, benzoyle, alpha-aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R4 et R5 ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane; - p + q = m; - n est un nombre entier compris entre 2 et 11; - m est un nombre entier compris entre 2 et 5; - X représente un groupe N-R7 ou un groupe C(CN)R8 ; - R7 représente un alkyle en C1 -C4 ou un groupe cyano; - R8 représente H, cyano, tétrazolyle, tert-butyltétrazolyle, phénylsulfonyle ou un groupe COR9 ; - R9 représente thiényle, furyle, alcoxy (C1 -C4 ), phénoxy, benzyloxy ou phényle; et ses sels éventuels. Application: antagonistes de l'angiotensine II.

Description

La présente invention concerne des dérivés imidazolines N-substitués par
un groupement biphénylméthyle, leur préparation et les compositions pharmaceutiques
en contenant.
Les composés selon l'invention antagonisent l'action de l'angiotensine II qui est une hormone peptidique de formule: H-Asp-Arg-Val-TyrIle-His-Pro-Phe-OH L'angiotensine II est un puissant vasopresseur qui est le produit biologiquement actif du système rénine-angiotensine: la rénine agit sur l'angiotensinogène du plasma pour produire l'angiotensine I, celle-ci est convertie en angiotensine II par action de l'enzyme de conversion de l'angiotensine I. Les composés de la présente invention sont des composés non peptidiques, antagonistes de l'angiotensine II En inhibant l'action de l'angiotensine II sur ses récepteurs, les composés selon l'invention empêchent notamment l'augmentation de la pression sanguine produite par l'interaction hormone-récepteur; ils ont également
d'autres actions physiologiques au niveau du système nerveux central.
Ainsi les composés selon l'invention sont utiles dans le traitement d'affections cardiovasculaires comme l'hypertension, la défaillance cardiaque ainsi que dans le traitement d'affections du système nerveux central et dans le traitement du glaucome
et de la rétinopathie diabétique.
La demande de brevet européenne EP 454 511 décrit des composés de formule: R'4 R 5 -(H H 2)t,,
__LÈ, RI'
N R" 1 R" 2
il -CH 2)3 1 2 X
X I-
CH 2 dans laquelle: R" 1, R" 2, R" 3, R" 4, R" 5, z" et t" ont différentes valeurs et X" représente un atome
d'oxygène ou un atome de soufre.
Ces composés ont une activité antagoniste de l'angiotensine II.
La présente invention a pour objet des composés de formule: R 4
R 5 N N
N R 3 R 2 Ri
CH 2 -
dans laquelle: R 1 et R 2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C 1-C 6, un alcoxy en C 1-C 4, un amino, un aminométhyle, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy est en C 1-C 4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino, un
trifluorométhyl-sulfonylamino, un trifluorométhylsulfonylaminométhyle, un N-
cyano-acétamide, un N-hydroxy-acétamide, un N-((carboxy-4) thiazol-1,3yl-
2) acétamide, un uréido, un cyano-2 guanidinocarbonyle, un cyano-2 guanidinométhyle, un imidazol-1-yl-carbonyle, un cyano-3 méthyl-2 isothiouréidométhyle, à la condition qu'au moins l'un des substituants R 1 ou R 2 soit différent de l'hydrogène; R 3 représente un hydrogène, un alkyle en C 1-C 6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C 2-C 6, un cycloalkyle en C 3-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C 2-C 3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en Cl-C 4, un halogénoalkyle en C 1-C 4, un polyhalogénoalkyle en C 1-C 4, un hydroxyle ou un alcoxy en Cl-C 4; R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C 1-C 6, un
cycloalkyle en Co-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-
C 3, lesdits groupes alkyle, phényle ou phénylalkyle étant non substitués ou substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluoroakyle en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4; ou R 4 et R 5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH 2)n, soit un groupe de formule (CH 2)p Y(CH 2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en Cl-C 4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, soit un groupe N-R 6 dans lequel R 6 représente un hydrogène, un alkyle en C 1-C 4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, un alkylcarbonyle en C 1-C 4, un halogéno-alkylcarbonyle en C 1-C 4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C 1-C 4, un benzoyle, un un oe-aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R 4 et R 5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane; p+q=m; N est un nombre entier compris entre 2 et 11; m est un nombre entier compris entre 2 et 5; X représente un groupe N-R 7 ou un groupe C(CN) R 8; R 7 représente un alkyle en C 1-C 4 ou un groupe cyano; R 8 représente l'hydrogène, un groupe cyano, un groupe tétrazolyle, un groupe tert-butyltétrazolyle, un groupe phénylsulfonyle ou un groupe COR 9; R 9 représente un thiényle, un furyle, un alcoxy en C 1-C 4, un phénoxy, un benzyloxy ou un phényle non substitué ou substitué par un halogène, un alkyle en C 1-C 4 ou un polyhalogénoalkyle en C 1-C 4,
et leurs sels éventuels.
Les composés de formule (I) dans lesquels: R 1 est en position ortho et représente un carboxyle ou un tétrazolyle; R 2 est l'hydrogène; R 3 représente un alkyle en C 1-C 6; R 4 et R 5 liés ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupe de formule (CH 2)n; nestégalà 4 ou 5; X représente un groupe dicyanométhylène;
et leurs sels, sont des composés préférés de l'invention.
Les sels éventuels des composés de formule ( 1) selon la présente invention comprennent ceux avec des acides minéraux ou organiques qui permettent une séparation ou une cristallisation convenable des composés de formule (I), tels que l'acide trifluoroacétique, l'acide picrique, l'acide oxalique ou un acide optiquement actif, par exemple un acide mandélique ou un acide camphosulfonique, et ceux qui forment des sels pharmaceutiquement acceptables tels que le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, l'hydrogénosulfate, le dihydrogénophosphate, le
méthanesulfonate, le méthylsulfate, Ie maléate, le fumarate, le 2naphtalènesulfonate.
Les sels des composés de formule (I) comprennent également les sels avec des
bases organiques ou minérales, par exemple les sels des métaux alcalins ou alcalino-
terreux comme les sels de sodium, de potassium, de calcium, les sels de sodium et de potassium étant préférés, ou avec une amine, telle que le trométamol, ou bien les sels
d'arginine, de lysine, ou de toute amine pharmaceutiquement acceptable.
Selon la présente description et dans les revendications qui vont suivre, par atome
d'halogène on entend un atome de brome, de chlore ou de fluor; par groupe N-
protecteur (également désigné par Pr) on entend un groupe utilisé classiquement dans la chimie des peptides pour permettre une protection temporaire de la fonction amine, par exemple un groupe Boc, Z, Fmoc ou un groupe benzyle; par groupe carboxy estérifié on entend un ester labile dans des conditions appropriées, comme par
exemple un ester méthylique, éthylique, benzylique ou tertiobutylique.
Le groupe a-aminoacyle représente le résidu d'un aminoacide naturel.
Les abréviations suivantes sont utilisées dans la description et dans les exemples:
Et n Bu, t Bu DMF
THF
DCM DCC NBS DIPEA
HOBT
Me OH Ac OH Ac O Et Ether
TFA
Z Boc BOP Fmoc : Ethyl : n-butyl, tert-butyl : diméthylformamide : tétrahydrofurannrme : dichlorométhane : dicyclohexylcarbodiimide : Nbromosuccinimide : diisopropyléthylamine : hydroxybenzotriazole : méthanol : acide acétique : acétate d'éthyle : éther éthylique : acide trifluoroacétique : benzyloxycarbonyle : tert-butoxycarbonyle : hexafluorophosphate de benzotriazolyloxy trisdiméthylamino phosphonium : fluorénylméthyloxycarbonyle La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés (I) Ledit procédé est caractérisé en ce que: a) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule:
- 5 2688781
R 4
R 5 N
N R 3 2
H dans lequelle, R 3, R 4, et R 5 ont les significations indiquées cidessus pour (I) et X' représente, soit un atome de soufre, soit X tel que défini pour (I), sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyle de formule:
R' R'
1 211
Hal-CH 2 3 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respectivement soit R 1 et R 2, soit un précurseur de R 1 et/ou R 2 b) éventuellement, le composé, ainsi obtenu de formule: R 4
R 5 -N
N LR 3 R'2 R'1
2 4
CH 2 est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement R 1 et/ou R 2 et du groupe X' en X.
c) éventuellement à transformer le composé ainsi obtenu en l'un de ses sels.
Les composés 2 dans lesquels X' est X sont nouveaux et font partie de l'invention.
Ainsi la présente invention a également pour objet les composés de formule:
R 4
R 5 N
x R N-LR 3 ( 2) X NH H
dans laquelle R 3, R 4 R 5 et X ont les valeurs données ci-dessus pour (i).
Les composés ( 2) sont préparés par des méthodes connues à partir des imidazoline-2 thione-5 correspondantes de formule: R 4
R 5 N
N LR 3
2 ' I H
dans laquelle R 3, R 4 et R 5 ont les valeurs données ci-dessus pour (I).
La préparation des composés 2 ' peut être effectuée selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP 454 511: on peut utiliser la méthode décrite par Jacquier et al. (Bull Soc Chim France, 1971, ( 3), 1040- 1051) et faire agir un imidate d'alkyle 6 sur un acide aminé ou son ester (i); le composé 7 ainsi obtenu est alors traité par le réactif de Lawesson lbis (méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 disphosphétane-2,4 disulfure-2,4 l, selon le schéma réactionnrmel suivant: R 4 R 5
C 02 R'
C
/ \ NH 2
HNH
+ R 3-C
OR R 4 -R 3 S 2, dans lequel R représente un alkyle en C 1-C 4 et R' représente l'hydrogène ou un
alkyle en C 1-C 4, R 3, R 4 et R 5 sont tels que définis précédemment.
On peut également faire agir sur un composé 5, dans lequel R' est un groupe
amino, un chlorure d'acide ( 6 ') R 3 COCI et préparer ainsi le compose 7.
Lorsque R 4 et R 5 sont différents, les composés 2 ' peuvent être obtenus optiquement purs en utilisant des méthodes de synthèse asymétrique ou des méthodes de résolution du mélange racémique telles que décrites dans Synthesis of Optically
Active, a-aminoacids, R M Williams, Pergamon Press 1989.
Différents procédés utilisables pour la préparation d'un composé ( 2) à partir d'un composé 2 ' sont rapportés ci-après La préparation des composés de formule ( 2) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupement imine non substitué ou substitué par un alkyle en C 1-C 4 ou par un groupe cyano, est effectuée selon J Marchand-Brynaert dans J Chem. Soc Chem Commun, 1983, 818: on fait agir sur un composé de formule 2 ' par exemple, une amine primaire portant le substituant désiré par exemple en présence de
diacétate de mercure.
La préparation des composés de formule (I) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupe imine substitué par un alkyle en C 1-C 4 ou par un groupe cyano, est préférentiellement effectuée à partir de composés 4 dans lesquels X' représente un atome de soufre; la transformation d'un composé 4 en un composé (I)
selon l'invention est effectuée selon la méthode de J Marchand Brynaert, décrite ci-
dessus. La préparation des composés ( 2) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupe cyanométhylène substitué par un autre cyano ou par un groupe COR 9, est effectuée en utilisant le procédé décrit par Z T Huang et al, dans Chem Ber, 1968,
119, 2-2219: on fait agir un composé de formule CN-CH 2-CN ( 8) ou CN-CH 2-
COR 9 ( 8 ') sur un dérivé méthythio de l'imidazole de formule
R 4
R 5/ N 9
CH 3 S N 3
Selon les mêmes auteurs, la préparation des composés de formule ( 2) selon l'invention dans lesquels X représente un groupe cyanométhylène substitué par un phénylsulfonyle peut être effectuée par action d'un composé de formule
CN-CH 2-SO 2-C 6 H 5
sur un composé de formule 9.
Le composé de formule 9 est lui-même obtenu par action de l'iodure de méthyle
sur l'imidazoline-2 thione-5 (À) correspondante.
De plus, les composés (I), dans lesquels X représente un groupe dicyanométhylène, peuvent être préparés selon Y Tominaga et al, dans Heterocycles, 1987, 26 ( 3), 613: on fait agir l'oxyde de tétracyanoéthylène sur un groupement thione La réaction peut être effectuée, soit sur un composé (I), dans lequel X est remplacé par un groupement thione, soit sur un imidazoline-2 thione-5
( 2 ').
Les composés ( 2) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupe C(CN)R 8, R 8 étant un tétrazolyle ou un tert-butyltétrazolyle, sont préparés à partir des composés ( 2) correspondants, dans lesquels R 8 est un groupe cyano, par action
d'un azide, par exemple l'azide de tributylétain.
Les composés de formule ( 2) selon l'invention dans lesquels X représente un groupe -CH-CN sont préparés à partir des composés de formule ( 2) dans lesquels X représente -C(CN)CO 2 Alk, Alk représentant un alkyle en C 1-C 4, par action d'un
acide fort, tel que l'acide trifluoracétique.
Le dérivé du (biphényl-4-yl) méthyle (@) est préparé par un procédé dérivé de
celui décrit dans la demande de brevet européen 324 377.
Ainsi la préparation d'un composé 3 dans lequel R'1 et/ou R'2 représente un
groupe carboxy ou carboxyester est décrite dans la demande de brevet citée ci-
dessus. On utilise les méthodes connues de la littérature pour préparer des composés 3 dans lesquels R 1 et/ou R 2 ont l'une des valeurs décrites ci-dessus pour (I) Ces méthodes sont décrites dans la demande EP 454511 L'obtention du groupement R 1 et/ou R 2 souhaité peut également être effectuée à la dernière étape du procédé décrit ci-dessus à partir du composé 4 dans lequel R'1 et/ou R'2 représente un groupe carboxy ou un dérivé d'un groupe carboxy Un tel composé est préparé à partir d'un composé 3 dans lequel R'1 et/ou R'2 représente un groupe permettant de préparer R 1
et/ou R 2.
Dans le procédé selon l'invention, l'étape a) est réalisée dans un solvant inerte tel que le DMF, le DMSO ou le THF, en milieu basique, par exemple en présence de potasse, de soude, de carbonate de potassium, d'un alcoolate métallique, d'un hydrure
métallique ou de triéthylamine.
Les composés de formule (I) selon l'invention, dans lesquels R 4 et R 5 liés ensemble représentent un groupe de formule (CH 2)p Y(CH 2)q dans lequel Y est un groupe NH, peuvent être préparés par hydrogénation catalytique d'un composé de
formule (I) correspondant dans lequel Y est un groupe N-R 6, R 6 étant un benzyle.
L'affinité des produits selon l'invention pour les récepteurs de l'angiotensine II a été étudiée sur un test de liaison de l'angiotensine II marquée à l'iode 125 à des récepteurs membranaires de foie de rats La méthode utilisée est celle décrite par S.
Keppens et al dans Biochem J, 1982, 20 809-817.
On mesure la CI 50: concentration qui donne 50 % de déplacement de l'angiotensine II marquée, liée spécifiquement au récepteur La CI 50 des composés selon l'invention est inférieure à 10-6 M. De plus l'effet antagoniste de l'angiotensine Il des produits selon l'invention a été
constaté sur différentes espèces animales dans lesquelles le système rénine-
angiotensine a été préalablement activé (C Lacour et al, J Hypertension, 1989, 7
(suppl 2), 533-535).
Les composés selon l'invention sont actifs après administration par différentes
voies, notamment par voie orale.
Aucun signe de toxicité n'est observé pour ces composés aux doses
pharmacologiquement actives.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de différentes affections cardiovasculaires, notamment l'hypertension, la défaillance cardiaque, les insuffisances veineuses, ainsi que dans le traitement du glaucome, des rétinopathies diabétiques et de différentes affections du système nerveux central, l'anxiété, la dépression, les déficits mnésiques ou la maladie d'Alzheimer par
exemple.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant une dose efficace d'un composé selon l'invention ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable et des excipients convenables Lesdits excipients
sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, topique, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, les principes actifs de formule (I) ci-dessus, ou leurs sels éventuels, peuvent être administrés sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres,les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intranasale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale Pour l'application topique, on peut utiliser les composés
selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.
Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe
actif peut varier entre 0,01 et 50 mg par kg de poids du corps et par jour.
Chaque dose unitaire peut contenir de 0,5 à 1000 mg, de préférence de 1 à 500 mg, d'ingrédients actifs en combinaison avec un support pharmaceutique Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage
journalier de 0,5 à 5000 mg, de préférence de 1 à 2500 mg.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues On peut enrober les comprimés de saccharose, d'un dérivé cellulosique, ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité
prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un
diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous forme de gouttes peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme
antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des
édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou
des polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par
exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules,
éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule ( 1) ci-dessus ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'autres il principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui
peuvent être utiles dans le traitement des troubles ou maladies indiquées ci-dessus.
Ainsi, la présente invention a pour objet des compositions pharmaceutiques contenant plusieurs principes actifs en association dont l'un est un composé selon l'invention et le ou les autres peuvent être un composé béta-bloquant, un antagoniste
calcique, un diurétique, un antiinflammatoire non stéroidien ou un tranquillisant.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter Dans ces exemples, on utilise les abréviations suivantes: TA signifie température ambiante, KHSO 4-K 2 SO 4 signifie une solution aqueuse contenant 16,6 g de bisulfate de potassium et 33,3 g de sulfate de potassium pour 1 litre D'une façon générale, les solutions salines employées sont des solutions aqueuses. Les points de fusion (Fc) sont donnés en degrés Celsius; sauf indication contraire,
ils sont mesurés sans recristallisation du produit.
La pureté des produits est vérifiée en chromatographie sur couche mince (CCM) ou par CLHP (chromatographie liquide à haute performance) Les produits sont caractérisés par leur spectre RMN enregistré à 200 M Hz dans le DMSO deutérié, la
référence interne étant le tétraméthylsilane, sauf indication contraire.
Pour l'interprétation des spectres de RMN, on emploie: S pour singulet s.e pour singulet élargi d pour doublet t pour triplet q pour quadruplet quint pour quintuplet sext pour sextuplet m pour massif ou multiplet Les composés de formule (I) selon l'invention, dans lesquels X représente un groupe C(CN) R 8, R 8 étant tel que défini ci-dessus pour (I), présentent, lorsque R 8
est autre que CN, une isomérie cis-trans autour de la liaison méthylène.
On peut observer généralement la présence des 2 isomères en équilibre
cependant, pour certaines valeurs de R 8, l'une des formes peut être prépondérante.
L'étude des isomères peut être faite, soit par coalescence en RMN à haute température, soit par RMN 1 H N O E S Y (Nuclear Overhauser Effect Spectroscopy) à 2 dimensions Un tel phénomène a été décrit pour les énaminocétones et énaminoacides par O Michinori, dans Methods in Stereochemical
Analysis of Dynamic NMR Spectroscopy to Organic Chemistry.
EXEMPLE 1
Trifluoroacétate de N-isopropyl n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2 imine-5. (a, X = = NCH(CH 3)2)
Ce composé est préparé à partir de la n-butyl-2 spirocyclopentane-4 l(tert-
butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl méthyll-l imidazoline-2 thione-5 Cette imidazoline-2 thione-5, ci-après dénommée composé A, est décrite dans la
demande de brevet EP 454511.
La transformation de la thione en N-isopropyl imine est effectuée selon J.
Marchand-Brynaert et a I dans J Chem Soc Chem Commun, 1983, 818.
On traite 150 mg d'imidazoline-2 thione-5 (composé A) en solution dans 4 ml de DCM par 1 ml d'isopropylamine en présence de diacétate de mercure et on laisse sous agitation pendant 5 jours à TA Après filtration sur Célite (, le filtrat est concentré et le résidu est repris par 50 ml d'acétate d'éthyle Après lavage par 20 mi d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchage sur sulfate de sodium et concentration, le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange toluène/acétate d'éthyle ( 3/1, v/v) L'huile obtenue ( 50 mg) est traitée par un mélange TFA/DCM ( 3 ml/3 ml) pendant 1 heure à TA pour donner le composé
attendu sous forme d'une huile claire.
Spectre de masse: MH+: 446 Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1 et 1,1 ppm: 2 d: 6 H: (CH 3)2 CHN=
1,2-2,2 ppm: m: 12 H: cyclopentane et CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
2,45 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
3,9 ppm: m: 1 H: (CH 3)2 CH-N= ,05 ppm: S: CH 2-C 6 H 4- 6,9-8, 1 ppm: m:8 H: aromatiques Le spectre RMN indique la présence d'un mélange d'isomères syn et anti du
groupe N(isopropyl) imine.
EXEMPLE 2
Trifluoroacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll- l
dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
/CN)
(I, X = = C CN)
A) n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 l(tertbutoxycarbonyl-2 '
biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2.
On traite 518 mg de composé A en solution dans 17 m I de benzène anhydre par 156 mg d'oxyde de tétracyanatoéthylène, pendant 5 heures, à TA, sous argon Le milieu réactionnel est concentré et chromatographié sur silice en éluant par un mélange toluène-Ac O Et ( 97/3, v/v) On obtient 200 mg du produit attendu sous
forme huileuse.
Spectre RMN: 1,0 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,35 ppm s: 9 H: t Bu
1,5 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,9-2,25 ppm: m:8 H: cyclopentane
2,55 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
,4 ppm: s: 2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,15-7,95 ppm: m: 8 H: aromatiques B) Trifluoroacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l
dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
mg de l'huile obtenue sont traités par un mélange DCM-TFA (l Oml/10 ml) pendant 1 heure à TA Après concentration, le résidu est trituré dans un mélange
éther-hexane Le solide jaune obtenu est essoré et séché sous vide.
m = 170 mg Spectre de masse MH+: 453 Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,25 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,5 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8-2,5 ppm: m:10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
,3 ppm:s:2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,05-7,7 ppm: m: 8 H: aromatiques
EXEMPLE 3
n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 l(tétrazolyl-5)-2 ' biphényl-4-
yl) méthyll-l imidazoline-2.
/CN)
(I X = = C CN
A) n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 thione-5.
Ce composé est préparé à partir de la n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 one-5 décrit dans la demande EP 454511, par action du réactif de
Laweson lbis(méthoxy-4 phényl)-2,4 dithia-1,3 diphosphétane-2,4 disulfure-2,4 l.
7,58 g d'imidazoline-2 one-5, sous forme de base, sont dissous dans 50 ml de toluène, sous azote On ajoute 7,90 g de réactif de Laweson et on porte à reflux pendant 2 heures On concentre à sec, le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-Ac O Et ( 9/1, v/v) On obtient 5,95 g du produit attendu. Fc = 96 'C Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,2 ppm: sext 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,4-1,8 ppm: m:10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
2,35 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
,3 ppm: s: 1 H:NH B) n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 1 g du composé préparé à l'étape précédente est dissous dans 50 ml de benzène anhydre, sous azote On ajoute 686 mg d'oxyde de tétracyanoéthylène et laisse 1 heure sous agitation à TA Le précipité formé est essoré puis séché sous vide et purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane-acétate
d'éthyle ( 2/8, v/v) Le produit obtenu est trituré dans l'éther puis filtré.
i=lm m= 510 mg Fc = 145 ?C Spectre RMN: 1 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
2 C 2 C 2
1,7 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8-2,4 ppm: m:8 H: cyclopentane
2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-C_ 2-
11,4 ppm: s: 1 H: NH C) n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane- 4 l(trityltétrazolyl-5)-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 imidazoline-2.
On place sous azote un mélange contenant 70 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile et 10 ml de DMF et l'on ajoute goutte à goutte 500 mg du composé préparé à l'étape B), dissous dans 10 ml de DMF anhydre Après 20 minutes d'agitation à TA, on ajoute 1,2 g de bromométhyl-4 (triphénylméthyltétrazolyl-5)-2 ' biphényle et on agite pendant 4 heures à 40 C sous azote Après concentration du milieu, on reprend le résidu par Ac O Et La phase organique est lavée par de l'eau, une solution saturée de CI Na, une solution KHSO 4-K 2504 à 5 %, puis une solution saturée de Cl Na On sèche et concentre puis on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane- acétate d'éthyle ( 7/3, v/v) Le produit obtenu
cristallise dans l'acétate d'éthyle.
m = 700 mg D) n-butyl-2 dicyanométhylène-5 spirocyclopentane-4 l(tétrazolyl-5)-2 '
biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2.
On place 700 mg de produit obtenu à l'étape précédence dans 10 ml d'acide acétique à 5 % dans le méthanol et on porte à reflux pendant 24 heures On concentre à sec puis le résidu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/Ac O Et/Ac OH ( 90/10/10) Le produit obtenu est trituré dans l'éther;
le précipité formé est filtré et séché sous vide.
m = 180 mg Fc = 181 'C Spectre de masse MH+ = 477 Spectre RMN: 0, 8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,25 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,5 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8-2,4 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
,3 ppm: s: 2 H: CH 2-C 6 H 4- 7,0-7,8 ppm: m: 8 H: aromatiques
EXEMPLE 4
n-butyl-2 (cyano-1 éthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 l(carboxy-2 ' biphényl4-yl)
méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
CN (I, X = = C COO Et
A) n-butyl-2 méthylthio-5 spirocyclopentane-4 imidazole.
On place 3 g de n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 thione-5, décrit à l'exemple 3, étape A), dans 50 ml de THF anhydre, sous azote et on ajoute par petites quantités, 470 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile Après 20 minutes d'agitation à TA, sous azote, on ajoute 900 /u 1 d'iodure de méthyle et on laisse l'agitation sous azote pendant 4 heures On ajoute 20 ml d'eau puis on concentre le milieu ractionnel L'huile obtenue est reprise par 100 ml d'acétate d'éthyle puis lavée par de l'eau, une solution saturée de Na CI, une solution saturée de Na HC 03, une
solution saturée de Na CI; on sèche sur sulfate de sodium et concentre.
m= 3,2 g Spectre RMN: 1 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-C_ 2-CH 2-CH 2-
1,6-2 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
2,65 ppm s: 3 H:SCH 3-
B) n-buty I-2 (cyano-1 éthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4
*imidazoline-2.
On chauffe à 100 'C, pendant 6 heures, un mélange contenant 1 g du produit préparé à l'étape précédente et 476 yl de cyanoacétate d'éthyle L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par le mélange DCM-acétone
( 100/1, v/v).
m=lg Spectre RMN: 0,85 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,15-1,4 ppm: m: 5 H: CH 3 (Et) + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,45-2,3 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
2,45 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
4,2 ppm: q: 2 H: CH 2 (Et) 11,4 ppm: s: 1 H: NH
C) n-butyl-2 (cyano-1 éthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 l(tert-
butoxycarbonyl-2 biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2.
On place sous argon 114 mg d'hydrure de sodium à 80 % dans l'huile, en suspension dans 5 mi de DMF anhydre On ajoute 1 g du composé préparé à l'étape B dans 5 ml de DMF anhydre et ron agite pendant 20 minutes, à TA, sous azote On ajoute 1,32 g de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 ' biphényle et l'on agite sous azote pendant 2 heures à TA et pendant 4 heures à 60 C On concentre, reprend le résidu par 50 ml d'acétate d'éthyle, puis lave la phase organique par de l'eau, une solution KHSO 4 K 2 SO 4 à 5 %, une solution saturée de Na CI, une solution saturée de Na HCO 3, une solution saturée de Na Cl On sèche et concentre, puis on purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice en éluant par un mélange heptane-Ac O Et
( 9/1, v/v).
m= 860 mg D) n-butyl-2 (cyano-1 éthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 l(carboxy-2 ' biphényl-4-
yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
800 g du produit obtenu à 'Pétape précédente sont dissous dans 10 ml de mélange TFA-DCM ( 5/5, v/v) et laissés sous agitation à TA, pendant 3 heures On concentre à sec puis on co-évapore l'huile obtenue 2 fois avec de l'éther L'huile est ensuite triturée dans de l'éther, on filtre le précipité formé et on le sèche sous vide Le résidu
est purifié par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCMAc O Et-
Ac OH ( 90/10/2, v/v/v).
m = 240 mg Fc= 102 'C Spectre de masse MH+: 500,2 Spectre RMN: 0, 9 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,2-2,8 ppm: m: 17 H: cyclopentane + CH 3 (Et) + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
4,2 ppm: m: 2 H: -OCH 2-CH 3-
5,3 et 5,6 ppm: 2 s: 2 H: CH 2-C 6 H 4-
7-7,9 ppm: m: 8 H: aromatiques Le spectre RMN indique que les formes cis et trans du méthylène sont en équilibre. EXEMPLES 5 et 6 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 tert-butoxycarbonyl-1
méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
(I, X = = C CN
CO Ot Bu n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 (cyano-1 méthylène)-5
spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
(i, X = = CHCN).
A) n-butyl-2 (cyano-1 tert-butoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 4, étape B), en faisant agir le cyanoacétate de tert-butyle sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A) Spectre RMN: 0,85 ppm: t 3 H: CH 3 (n Bu)
1,35 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,45-2,35 ppm: m: 19 H: t Bu + cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
2,5 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
11,4 ppm:s: 1 H:NH B) n-butyl-2 (cyano-1 tert-butoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4
l(tert-butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2.
Ce composé est préparé selon le procédé décrit à l'exemple 4, étape C).
Spectre RMN: 0,8 ppm: m: 3 H: CH 3 (n Bu)
1-2,6 ppm: m: 32 H: 2 t Bu + cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
,3 et 5,45 ppm: 2 S:2 H: CH 2-C 6 H 4- 6,95-7,7 ppm: m: 8 H: aromatiques
C) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphény I-4-yl) méthyll-l (cyano-1 tert-
butoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
Ce composé est obtenu par action du TFA sur le composé décrit à l'exemple 4, étape D) L'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par un
mélange heptane/Ac O Et/Ac OH ( 60/40/1,5, v/v/v) On sépare 2 produits.
ler produit: Spectre de masse: MH+ = 528 Spectre RMN: 0,8 ppm: m: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2-2,5 ppm: m: 14 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2 + cyclopentane ,3 et 5,4 ppm: 2 s: 2 H: CH 2-C 6 H 4- 6,9-7,8 ppm: m: 8 H: aromatiques Le spectre RMN ( 2 S à 5,3 et 5,4 ppm) indique la présence de 2 formes cis et trans
du méthylène, en équilibre.
2 ème produit Spectre de masse: MH+ = 428 Spectre RMN: 0,8 ppm: m: 3 H: CH 3 (n Bu) 1,2-2,4 ppm: m: 14 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2 + cyclopentane
4,6 et 4,8 ppm: 2 S: 2 H: CH 2-C 6 H 4-
6,9-7,7 ppm: m: 9 H: aromatiques + = CHCN
Le spectre RMN indique la présence des 2 formes cis et trans du méthylène.
EXEMPLES 7 et 8
Hemiacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 tert-
butyltétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
/= CN (I, x C= = Nec (C 3)3 N=N et n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl- 4-yl) méthyll-l (cyano-1 tétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane- 4 imidazoline-2 / CN
(I, X = =C N-NH)
-N
N=N
A) n-butyl-2 (cyano-1 tétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 l(tert-
butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2 On place 740 mg du composé, préparé à l'exemple 2, étape A), dans 10 ml de
xylène et on traite par 1,5 g d'azide de tributylétain, pendant 48 heures à reflux.
Après concentration, le milieu est repris par un mélange éther-soude à 5 % ( 20/20, v/v) et on laisse sous agitation pendant 15 minutes à TA La phase aqueuse est décantée et la phase éthérée est extraite par 30 ml de soude à 5 % Les phases aqueuses sont lavées par de l'éther, puis acidifiées jusqu'à p H 2 par addition d'acide
chlorhydrique concentré La gomme marron obtenue est extraite par 100 ml d'Ac O Et.
La phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium saturée, puis séchée sur sulfate de sodium Après filtration et concentration, la mousse marron obtenue est purifiée par chromatographie sur silice en éluant par un mélange
heptane-acétone-Ac OH ( 80/20/1, v/v/v).
On obtient le produit attendu sous forme d'une huile.
m = 450 mg IR (DCM): 2200 cm-t (CN) Spectre RMN: 0,8 ppm: m: 3 H: CH 3 (n Bu) 1-2,4 ppm: m: 23 H: t Bu + cyclopentane-CH 2-CH 2-CH 2 CH 3
4,9 et 5,4 ppm: 2 s: CH 2-C 6 H 4-
6,4-7,6 ppm: m: 8 H: aromatiques B) Hémiacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 tert-butyltétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 400 mg du composé obtenu à l'étape précédente sont dissous dans un mélange DCM-TFA ( 5/10, v/v) et laissés sous agitation pendant 3 heures à TA Après concentration à sec, le résidu est trituré dans un mélange éther-hexane ( 1/9, v/v), la phase solide obtenue est essorée et séchée sous vide On purifie par chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM-Me OH-Ac OH ( 100/2/1, v/v/v) On isole un premier composé Celui-ci est trituré dans un mélange éther-hexane ( 1/9, v/v) puis essoré On obtient le produit attendu sous forme d'une poudre blanche. m = 160 mg Fc = 210-212 C Spectre RMN: 0,75 ppm t: 3 H CH 3 (n Bu)
1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,4-2,4 ppm: m: 21 H: t Bu + cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
4,8 et 5,3 ppm: 2 s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4-
6,4-7,6 ppm: m: 8 H: aromatiques C) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4yl) méthyll-l (cyano-1 tétrazol-5-yl)-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2
La chromatographie effectuée à l'étape B) permet d'isoler un deuxième composé.
Celui-ci est obtenu sous forme d'une poudre blanche après trituration dans un
mélange éther-hexane ( 1/1, v/v) et essorage.
m = 220 mg Fc = 217-219 C Spectre RMN: 0,85 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,3 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,6 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8-2,6 ppm: m: 10 H cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
4,9 et 5,4 ppm: 2 s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4-
6,4-7,7 ppm: m: 8 H: aromatiques 12,7 ppm: s: 1 H: CO 2 H Les spectres RMN des exemples 7 et 8 montrent l'existence des formes cis et'trans du méthylène en équilibre Pour le composé de l'exemple 7, la position du groupe
t-butyle sur le tétrazole n'est pas déterminée; la formule développée représentée ci-
dessus est donc arbitraire.
EXEMPLE 9
Trifluoroacétate de (benzoyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 l(carboxy- 2 '
biphényl-4-yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
(I, X = = C CN)
COC 6 H 5
A) (benzoyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. On dissout dans le minimum de DCM 2 g du composé préparé à l'exemple 4, étape A) et 1,30 g de benzoylacétonitrile et l'on chauffe à 100 C, sous agitation, pendant 8 heures L'huile obtenue est chromatographiée sur silice en éluant par un
mélange heptane-Ac O Et ( 8/2, v/v) On obtient 1,63 g du produit attendu.
Spectre RMN: 0,95 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2 CH 2 H 2-CH 2-
1,65 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,7-2,7 ppm: m: 10 H cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
7,4-8,0 ppm: m: 5 H: aromatiques 12,4 ppm: s: 1 H:NH
B) (benzoyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 spirocyclopentane-4 l(tert-
butoxycarbonyl-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 imnidazoline-2.
On dissout dans 20 ml de DMF anhydre sous azote, 800 mg de l'imidazoline préparée à l'étape précédente, 700 mg de carbonate de potassium et 1,8 g de bromométhyl-4 tert-butoxycarbonyl-2 ' biphényle On chauffe le milieu réactionnel à 70 C, sous agitation, pendant 5 heures On extrait par Ac O Et, lave la phase organique par de l'eau, puis par une solution saturée de chlorure de sodium Le
produit obtenu est chromatographié sur silice en éluant par un mélange heptane-
Ac O Et ( 8/2, v,v) On obtient 820 mg du produit attendu.
C) Trifluoroacétate de (benzoyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 l(carboxy-2 '
biphényl-4-yl) méthyll-1 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
720 mg du produit obtenu à l'étape précédente sont traités par 10 ml de TFA dans ml de DCM, pendant 4 heures, sous agitation à TA Après concentration à sec, le résidu est trituré dans l'éther, la solution obtenue est concentrée et l'on obtient le
produit attendu sous forme d'une mousse.
Spectre RMN: 0,9 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,7 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8-2,5 ppm: m: 8 H: cyclopentane
2,75 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
4,8 ppm et 5 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4-
6,6-7,8 ppm: m: 13 H: aromatiques
Le spectre RMN indique la présence des 2 formes cis et trans du méthylène.
EXEMPLE 10
Trifluoroacétate de n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 (cyano-1
méthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
C Na
(I, X = = C)
CO O CH 3
A) n-butyl-2 (cyano-1 méthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2 Ce composé est préparé en faisant agir le cyanoacétate de méthyle sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A) et en suivant le procédé décrit à l'exemple 9, étape A). Spectre RMN: 0,9 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,35 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,6 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,65-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane
2,55 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
3,8 ppm:s: 3 H:OCH 3 11,4 ppm: s: 1 H: NHI B) Trifluoroacétate de nbutyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-1 (cyano-1
méthoxycarbonyl-1 méthylène)-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on prépare le
composé attendu Ce composé cristallise dans l'hexane additionné d'un peu d'éther.
Fc = 52-55 C Spectre RMN: 1,8 ppmn: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,2-2,6 ppm: m: 14 H cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
3,6 ppm:d: 3 H:CH 30-
,2 et 5,4 ppm: 2 S:2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,8-7,7 ppm: m: 8 H: aromatiques Le spectre RMN indique la présence de 2 formes cis et trans du méthylène
substitué en équilibre.
EXEMPLE 11
(benzyloxycarbony I-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-
yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
C,CN
(I, X = = C H C)
COO CH 2 C 6 H 5
A) (benzyloxycarbonyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 spirocyclopentane4 imidazoline-2. Ce composé est préparé en faisant agir le cyanoacétate de benzyle sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A, et en suivant le procédé décrit à l'exemple 9, étape A.
Le composé obtenu cristallise dans un mélange éther-hexane.
Fc = 91 'C Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,25 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,5 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,6-2,2 ppm: m: 8 H cyclopentane ,15 ppm: S 2 H: OCH 2-C 6 H 5 11,4 ppm: s: 1 H: NH
B) (benzyloxycarbonyl-1 cyano-1 méthylène)-5 n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-
4-yl) méthyll-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on obtient le
composé attendu qui cristallise dans un mélange hexane-éther.
Fc = 92 'C Spectre RMN: 0,75 ppm: q: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,1-2,4 ppm: m: 14 H cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
ppm: S dédoublé: 2 H: OCH 2-C 6 H 5 ,2 et 5,4 ppm: 2 s: 2 H:-CH 2-C 6 H 46,8-7,65 ppm: m: 13 H: aromatiques Le spectre RMN indique que les formes cis ét trans du méthylène sont en équilibre.
EXEMPLE 12
n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l lcyano-1 (fur-2ylcarbonyl)-1
méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
CN CO o A) n-butyl-2 lcyano-1 (fur-2-ylcarbonyl)-1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est préparé par addition du furoylacétonitrile sur le composé préparé
à l'exemple 4, étape A) et selon le procédé décrit à l'exemple 9, étape A).
Spectre RMN: 0,95 ppm: t 3 H: CH 3 (n Bu)
1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,65 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,7-2,5 ppm: m: 8 H: cyclopentane
2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
6,8 ppm: q: 1 H: furyl 7,6 ppm: d: 1 H: furyl 8,1 ppm: d: 1 H: furyl 12, 4 ppm: s: 1 H: NH
B) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l lcyano-1 (fur-2ylcarbonyl)-
1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on obtient le
composé attendu Ce composé cristallise dans un mélange éther-hexane.
Fc = 159 'C spectre de masse MH+ = 522 Spectre RMN 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,3 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,6 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,7-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane
2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
4,9 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4-
6,4-7,8 ppm: m: 11 H: aromatiques + furyl Le spectre RMN indique la présence d'une seule forme (cis ou trans) du méthylène substitué. EXEMPLE 13
EXEMPTLE 13
n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l lcyano-1 (thien-2ylcarbonyl)-
1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
(I, x = = C ' CN S
CO
A) n-butyl-2 lcyano-1 (thien-2-ylcarbonyl)-1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est préparé par action du thiénoylacétonitrile sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A) et selon le procédé décrit à l'exemple 9, étape A) Le produit
obtenu cristallise dans un mélange éther-hexane.
Fc = 86-89 C Spectre RMN: 0,85 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,3 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,55 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
7,2 ppm: q: 1 H: thienyl 7,95 ppm: q:1 H: thienyl 8,15 ppm: d:1 H: thienyl 12,3 ppm: S 1 H: NH
B) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l lcyano-1 (thien- 2-
ylcarbonyl)-l méthylènel-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on prépare le
composé attendu Ce composé cristallise dans un mélange éther-hexane.
Fc = 162 C Spectre RMN: 0,9 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,4 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,65 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane
2,7 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 6,6-8,0 ppm: m: 11 H: aromatiques + thienyl Le spectre RMN indique la présence d'une seule forme (cis ou trans) du méthylène substitué.
EXEMPLE 14
n-butyl-2 l(cyano-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l ldicyano-1 méthylènel-5
spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
et n-butyl-2 lcyano-1 (tétrazol-5-yl)-l méthylènel-5 spirocyclopentane-4 l(tétrazol-5-yl)-2 ' biphényl-4-yl méthyll-l imidazoline-2. CN
(I, X = C N-NH
N-N
A) n-butyl-2 (dicyano-1 méthylènel-5 spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
Ce composé est celui préparé à l'exemple 4, étape B) Il peut également être préparé en faisant agir le malonitrile sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A et en suivant le procédé décrit à l'exemple 9, étape A) Le produit obtenu cristallise dans l'éther. Fc = 145 C B) n-butyl-2 l(cyano-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l ldicyano-1 méthylènel- 5
spirocyclopentane-4 imidazoline-2.
Dans 10 ml de DMF anhydre, on mélange 1,05 g du composé de l'étape A), 1, 2 g de carbonate de potassium et 2,3 g de bromométhyl-4 cyano-2 ' biphényle (préparé selon la demande de brevet européen EP 324377) On chauffe à 70 C pendant 24 heures, sous agitation On concentre à sec puis le résidu est extrait à l'acétate d'éthyle puis la phase organique est lavée à l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium Le produit est purifié par chromatographie sur silice, en éluant par un
mélange heptane-Ac O Et ( 7/3, v/v).
Spectre RMN: 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,5 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8-2,5 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
5,35 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4-
7,2-8,0 ppm: m: 8 H: aromatiques C) n-butyl-2 lcyano-1 (tétrazol-5-yl)-l méthylènel-5 spirocyclopentane-4
l(tétrazol-5-yl)-2 ' biphényl-4-yl méthyll-l imidazoline-2.
On prépare un mélange contenant 1,58 g du composé préparé à l'étape précédente, 3 ml de chlorure de tributylétain et 760 mg d'azidure de sodium dans 15 ml de xylène et l'on chauffe à reflux pendant 60 heures Le milieu réactionnel est repris par un
mélange éther-soude à 5 % ( 50/50, v/v) et laissé 15 minutes sous agitation à TA.
Après décantation, la phase aqueuse est acidifiée à p Hl par addition d'acide chlorhydrique On extrait la gomme formée par addition d'Ac O Et On concentre la phase organique, on reprend le résidu par de l'éther et on effectue une chromatographie sur silice en éluant par un mélange DCM/Me OH/ammoniaque à
% d'eau ( 85/15/1,6, v/v/v) On obtient 1 g du produit attendu.
Spectre de masse: MH+: 520 Spectre RMN: 0,75 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,45 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,8-2,4 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
4,6 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4-
6,4-7,8 ppm: m: 8 H: aromatiques Le spectre RMN indique la présence d'une forme (cis ou trans) du méthylène substitué.
EXEMPLE 15
n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 phénylsulfonyl1
méthylène)-5 imidazoline-2.
(,= C /CN
502-C 6 H 5
A) n-butyl-2 (cyano-1 phénylsulfonyl-1 méthylènel-l spirocyclopentane-4 imidazoline-2. Ce composé est préparé par action du phénylsulfonylacétonitrile sur le composé
préparé à rexemple 4, étape A), en suivant le procédé décrit à l'exemple 9, étape A).
Spectre RMN: 0,85 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,2 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,6 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,7-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane
2,5 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
7,5-8 ppm: m: 5 H: aromatiques ppm:s: 1 H:NH B) n-butyl-2 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l (cyano-1 phénylsulfonyl-1
méthylène)-5 imidazoline-2.
En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B et C, on prépare le
composé attendu Celui-ci cristallise dans un mélange éther-hexane.
Fc = 172 'C Spectre de masse: MH+: 568 Spectre RMN: 0,7 ppm: quint: 3 H: CH 3 (n Bu)
1-1,4 ppm: m 4 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,6-2,6 ppm: m: 10 H: cyclopentane + CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
,25 ppm: d: 2 H: -CH 2-C 6 H 4- 5,6-7,7 ppm: m: 13 H: aromatiques 12,7 ppm: s: 1 H: CO 2 H Le spectre RMN indique la présence d'un mélange des formes cis et trans du
méthylène en équilibre.
EXEMPLE 16
Trifluoroacétate de n-butyl-2 lcyano-1 (trifluorométhyl-3 benzoyl)-l méthylènel-5
spirocyclopentane-4 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazoline-2.
CN
(I, X = = C
*CO
I
CF 3
A) n-butyl-2 lcyano-1 (trifluorométhyl-3 phényl)-l méthylènel-5 spirocyclopen-
tane-4 imidazoline-2.
Ce composé est préparé par action du (trifluorométhyl-3 phényl) acétonitrile sur le composé préparé à l'exemple 4, étape A) et selon le procédé décrit à l'exemple 9, étape A) Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice en éluant par
un mélange heptane-acétone ( 9/1, v/v).
Fc = 72-75 C Spectre RMN (CN) 0,8 ppm: t: 3 H: CH 3 (n Bu)
1,25 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,55 ppm: quint: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,6-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane
2,6 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
29 2688781
7,6-8 ppm: m: 4 H: aromatiques IR (K Br): 2200 cm-1
B) Trifluoroacétate de n-butyl-2 lcyano-1 (trifluorométhyl-3 phényl)-l méthy-
lènel-5 spirocyclopentane-4 l(carboxy-2 ' biphényl-4-yl) méthyll-l imidazo-
line-2. En opérant selon le procédé décrit à l'exemple 9, étapes B) et C), on a préparé le
composé attendu Ce composé cristallise dans un mélange éther-hexane.
Fc = 62-67 C Spectre RMN: 0,8 ppm:t: 3 H:CH 3 (n Bu)
1,35 ppm: sext: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
1,60 ppm: quint: 2 H:CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
-2,4 ppm: m: 8 H: cyclopentane
2,65 ppm: t: 2 H: CH 3-CH 2-CH 2-CH 2-
5 ppm: s: 2 H: -CH 2-C 6 H 4-
6,8-7,8 ppm: m: 12 H: aromatiques

Claims (9)

REVENDICATIONS
1 Un composé de formule:
R 4
R 5 N
xv N o NLR 3 R 2 R 1
CH 2 ()
dans laquelle: R 1 et R 2 sont semblables ou différents et représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe choisi parmi un alkyle en C 1-C 6, un alcoxy en C 1-C 4, un amino, un aminométhyle, un carboxy, un alcoxycarbonyle dans lequel l'alcoxy
est en C 1-C 4, un cyano, un tétrazolyle, un méthylsulfonylamino, un trifluoromé-
thyl-sulfonylamino, un trifluorométhylsulfonylaminométhyle, un N-cyanoacé-
tamide, un N-hydroxy-acétamide, un N-((carboxy-4) thiazol-1,3-yl-2) acéta-
mide, un ureido, un cyano-2 guanidinocarbonyle, un cyano-2 guanidinométhyle, un imidazol-l-yl-carbonyle, un cyano-3 méthyl- 2 isothioureidométhyle, à la condition qu'au moins l'un des substituants R 1 ou R 2 soit différent de l'hydrogène; R 3 représente un hydrogène, un alkyle en C 1-C 6 non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un alcényle en C 2-C 6, un cycloalkyle en C 3-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, un phénylalcényle dans lequel l'alcényle est en C 2-C 3, lesdits groupes phényles étant non substitués ou substitués une ou plusieurs fois par un atome d'halogène, un alkyle en C 1-C 4, un halogénoalkyle en Cl-C 4, un polyhalogénoalkyle en C 1-C 4, un hydroxyle ou un alcoxy en C 1-C 4;
R 4 et R 5 représentent chacun indépendamment un alkyle en C 1-C 6, un cycloal-
kyle en C 3-C 7, un phényle, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, lesdits groupes alkyle, phényle ou phénylalkyle étant non substitués ou substitués
par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un groupe choisi parmi un perfluo-
roakyle en C 1-C 4, un hydroxyle, un alcoxy en C 1-C 4; ou R 4 et R 5 liés ensemble représentent, soit un groupe de formule (CH 2)n, soit un 3 group e e d e f ormule (CH 2)p Y(CH 2)q, dans lequel Y est, soit un atome d'oxygène, soit un atome de soufre, soit un atome de carbone substitué par un groupe alkyle en C 1-C 4, un phényle ou un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, soit un groupe N-R 6 dans lequel R 6 représente un hydrogène, un alkyle en C 1-C 4, un phénylalkyle dans lequel l'alkyle est en C 1-C 3, un alkylcarbonyle en C 1-C 4, un halogéno-alkylcarbonyle en C 1-C 4, un polyhalogénoalkylcarbonyle en C 1-C 4, un benzoyle, un un act- aminoacyle ou un groupe N-protecteur, ou R 4 et R 5 liés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés constituent un indane ou un adamantane; p+q=m; N est un nombre entier compris entre 2 et 11; m est un nombre entier compris entre 2 et 5; X représente un groupe N-R 7 ou un groupe C(CN) R 8; R 7 représente un alkyle en C 1-C 4 ou un groupe cyano; R 8 représente l'hydrogène, un groupe cyano, un groupe tétrazolyle, un groupe tert-butyltétrazolyle, un groupe phénylsulfonyle ou un groupe COR 9;
R 9 représente un thiényle, un furyle, un alcoxy en C 1-C 4, un phénoxy, un benzy-
loxy ou un phényle non substitué ou substitué par un halogène, un alkyle en C 1-
C 4 ou un polyhalogénoalkyle en C 1-C 4,
et ses sels éventuels.
2 Un composé de formule (I) selon la revendication 1 dans lequel: R 1 est en position ortho et représente un carboxyle ou un tétrazolyle; R 2 est l'hydrogène; R 3 représente un alkyle en C 1-C 6; R 4 et R 5 liés ensemble avec le carbone auquel ils sont attachés, représentent un groupe de formule (CH 2)n; nestégalà 4 ou 5; X représente un groupe dicyanométhylène;
et ses sels.
3 Un procédé pour la préparation d'un composé (I) selon la revendication 1 caractérisé en ce que: a) on fait réagir un dérivé hétérocyclique de formule: R 4 R 5 l N
X R 2
32 2688781
dans lequelle, R 3, R 4, et R 5 ont les significations indiquées cidessus pour (I) et X' représente, soit un atome de soufre, soit X tel que défini dans la revendication 1, sur un dérivé du (biphényl-4-yl) méthyle de formule:
R'2 R'1
1 1
Hal-CH 2 3
dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R'1 et R'2 représentent respecti-
vement soit R 1 et R 2, soit un précurseur de R 1 et/ou R 2 b) éventuellement, le composé, ainsi obtenu de formule: R 4 R 5 l N
X,N R 3 R'2 R'1 4
CH 2
est traité pour préparer le composé (I) par transformation des groupes R'1 et/ou R'2 en respectivement R 1 et/ou R 2 et du groupe X' en X. 4 Un composés de formule: R 4
R 5 N
L R ( 2)
X N 3 ( 2)
H
dans laquelle R 3, R 4, R 5 et X ont les valeurs données ci-dessus pour (J), dans la re-
vendication 1.
Composition pharmaceutique contenant à titre de principe actif un composé
selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2.
6 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 ou 2 en association avec un composé bêtabloquant.
7 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 ou 2 en association avec un diurétique.
8 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 ou 2 en association avec un antiinflammatoire non stéroidien.
33 2688781
9 Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 ou 2 en association avec un antagoniste calcique.
Composition pharmaceutique contenant un composé selon l'une quelconque des
revendications 1 ou 2 en association avec un tranquillisant.
FR929203470A 1992-03-23 1992-03-23 Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant. Expired - Fee Related FR2688781B1 (fr)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929203470A FR2688781B1 (fr) 1992-03-23 1992-03-23 Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
US08/034,390 US5434167A (en) 1992-03-23 1993-03-18 Imidazolines N-substituted by a biphenylmethyl group, their medical use and the pharmaceutical compositions therefor
EP93400728A EP0562936A1 (fr) 1992-03-23 1993-03-22 Imidazolines N-substituées par un groupement biphénylméthyle, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
JP5088221A JPH0665207A (ja) 1992-03-23 1993-03-23 ビフェニルメチル基によってｎ−置換されたイミダゾリン、それらの製造、およびそれらを含有する薬学的組成物
US08/427,255 US5543528A (en) 1992-03-23 1995-04-24 Imidazolines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR929203470A FR2688781B1 (fr) 1992-03-23 1992-03-23 Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
FR2688781A1 true FR2688781A1 (fr) 1993-09-24
FR2688781B1 FR2688781B1 (fr) 1994-07-01

Family

ID=9427972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FR929203470A Expired - Fee Related FR2688781B1 (fr) 1992-03-23 1992-03-23 Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.

Country Status (4)

Country Link
US (2) US5434167A (fr)
EP (1) EP0562936A1 (fr)
JP (1) JPH0665207A (fr)
FR (1) FR2688781B1 (fr)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5654322A (en) * 1992-08-11 1997-08-05 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Biphenylmethane derivatives and pharmaceuticals containing the same
ES2129850T3 (es) * 1994-09-20 1999-06-16 Wakunaga Seiyaku Kk Procedimiento de produccion de un derivado de n-bifenilmetiltiadiazolina o una sal de este y su producto intermediario de produccion.
CZ296274B6 (cs) * 1997-08-06 2006-02-15 Smithkline Beecham Corporation Neutralizacní komplex arginyl-eprosartan, zpusob jeho prípravy a prostredek
US6162922A (en) * 1998-01-30 2000-12-19 Bristol-Myers Squibb Co. Method for preparing N-substituted heterocyclic derivatives using a phase-transfer catalyst
DE19958164A1 (de) 1999-12-02 2001-06-07 Bayer Ag Aryl-substituierte heterozyklische Enaminone
BRPI0406987A (pt) * 2003-01-31 2006-01-10 Sankyo Co Medicamento para a prevenção e/ou tratamento de arteriosclerose, medicamentos para a inibição de proliferação de células do músculo liso vascular, de formação de neoìntima dos vasos sanguìneos e de remodelação vascular, medicamento para a prevenção de restenose que segue intervenção coronária percutânea, e, medicamentos para a profilaxia e/ou tratamento de hipertensão ou doenças causadas por hipertensão ou doenças causadas por hipertensão, de doenças cardìacas, de angina do peito, de infarto miocárdico, de arritmia, de morte súbita, de insuficiência cardìaca, de hipertrofia cardìaca, de doenças renais, de nefropatia diabética, de glomerulonefrite, de nefrosclerose, de doenças cerebrovasculares, de infarto cerebral, e de hemorragia cerebral
JP5100039B2 (ja) * 2003-01-31 2012-12-19 第一三共株式会社 動脈硬化及び高血圧症の予防及び治療のための医薬
US6959839B2 (en) * 2003-02-10 2005-11-01 Donna Roth Flavoring component holding dispenser for use with consumable beverages
US8011534B2 (en) * 2003-02-10 2011-09-06 Cool Gear International, Llc Flavoring component holding dispenser for use with consumable beverages
WO2005051929A1 (fr) * 2003-11-28 2005-06-09 Ranbaxy Laboratories Limited Conversion de nitriles aromatiques en tetrazoles
ATE493973T1 (de) 2004-06-04 2011-01-15 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
BRPI0612674B8 (pt) * 2005-06-27 2021-05-25 Daiichi Sankyo Co Ltd preparação farmacêutica, uso de um antagonista do receptor de angiotensina ii e um bloqueador do canal de cálcio
TWI399223B (zh) * 2006-09-15 2013-06-21 Daiichi Sankyo Co Ltd 奧美沙坦酯及氨氯地平之固體劑型

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0407102A1 (fr) * 1989-07-03 1991-01-09 Merck & Co. Inc. Hétérocycles substitués à cinq chaînons imidazo-condensés à titre d'antagonistes de l'angiotensine II
WO1991000281A2 (fr) * 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Imidazoles a substitution aryle a anneau fusionne
WO1991014679A1 (fr) * 1990-03-20 1991-10-03 Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant
WO1991014367A1 (fr) * 1990-03-20 1991-10-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Traitement de desordres du systeme nerveux central avec des antagonistes recepteurs de imidazole angiotensine ii
EP0470794A1 (fr) * 1990-08-09 1992-02-12 Zeneca Limited Procédé pour la préparation de nitriles

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5270317A (en) * 1990-03-20 1993-12-14 Elf Sanofi N-substituted heterocyclic derivatives, their preparation and the pharmaceutical compositions in which they are present
US5126342A (en) * 1990-10-01 1992-06-30 Merck & Co., Inc. Imidazole angiotensin ii antagonists incorporating acidic functional groups

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1991000281A2 (fr) * 1989-06-30 1991-01-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Imidazoles a substitution aryle a anneau fusionne
EP0407102A1 (fr) * 1989-07-03 1991-01-09 Merck & Co. Inc. Hétérocycles substitués à cinq chaînons imidazo-condensés à titre d'antagonistes de l'angiotensine II
WO1991014679A1 (fr) * 1990-03-20 1991-10-03 Sanofi Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compostions pharmaceutiques en contenant
WO1991014367A1 (fr) * 1990-03-20 1991-10-03 E.I. Du Pont De Nemours And Company Traitement de desordres du systeme nerveux central avec des antagonistes recepteurs de imidazole angiotensine ii
EP0470794A1 (fr) * 1990-08-09 1992-02-12 Zeneca Limited Procédé pour la préparation de nitriles

Also Published As

Publication number Publication date
EP0562936A1 (fr) 1993-09-29
US5543528A (en) 1996-08-06
FR2688781B1 (fr) 1994-07-01
JPH0665207A (ja) 1994-03-08
US5434167A (en) 1995-07-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0454511B1 (fr) Dérivés hétérocycliques N-substitués leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0526348B1 (fr) Dérivés d'indoline portant une fonction amidique, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0501892B1 (fr) Dérivés hétérocycliques diazotés N-substitués par un groupement biphénylméthyle, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0581939B1 (fr) Derives du n-sulfonyl-2-oxoindole ayant une affinite pour les recepteurs de la vasopressine et/ou de l'ocytocine
FR2677984A1 (fr) Derives d'imidazoline n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
EP0636609A1 (fr) Dérivés du 1-benzyl-1,3-dihydro-indol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0636608A1 (fr) Dérivés du 1-benzènesulfonyl-1,3-dihydro-indol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0636614A1 (fr) Dérivés de 1-benzènesulfonyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-one, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
FR2678938A1 (fr) Derives de pyrrolidine, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0469984B1 (fr) Dérivés de la N-sulfonyl indoline, leur préparation, les compositions pharmaceutiques en contenant
EP0532410A1 (fr) Dérivés hétérocycliques N-substitués, comme inhibiteurs de l'angiotensive II
WO2001064668A2 (fr) Derives de 1,3-dihydro-2h-indol-2-one et leur utilisation en tant que ligands des recepteurs v1b ou v1b et v1a de l'argine-vasopressine
FR2688781A1 (fr) Imidazolines n-substituees par un groupement biphenylmethyle, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
FR2722190A1 (fr) Derives de 1-benzyl-1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one, leur preparation, les compositions pharmaceutique en contenant
JPH0759590B2 (ja) 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法
EP0620221A1 (fr) 5-Acylamino 1,2,4-thiadiazoles comme antagonistes ou agonistes de la cholécystokinine
EP1242389A2 (fr) Nouveaux derives amino substitues ramifies du 3-amino-1-phenyl-1h[1,2,4]triazole, procedes pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0500443B1 (fr) Nouvelles phényléthanolamino- et phényléthanolaminométhyl-tétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
FR2659967A1 (fr) Derives d'imidazolinone n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
CH620678A5 (en) Process for the preparation of a derivative of piperidine
FR2639944A1 (fr) Nouveaux derives de l'indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2665702A1 (fr) Derives heterocycliques n-substitues, leur preparation, les compositions pharmaceutiques en contenant.
WO1994015936A1 (fr) Derives d'imidazopyridine-2-one, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
FR2722193A1 (fr) Derives n-oxydes de 1-(7-chloro-4-quinoleinyl)pyrazole-3-carboxamides substitues, procede pour leur preparation et les compositions pharmaceitiques les contenant

Legal Events

Date Code Title Description
ST Notification of lapse