JP3041232B2 - 癌転移抑制剤 - Google Patents
癌転移抑制剤Info
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- cancer metastasis
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- metastasis
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、副作用の少ない癌転移
抑制剤に関する。
抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】癌の外科療法における大きな難問は術後
の再発である。この原因は癌が転移するために起こるこ
とが多い。癌の転移は、癌細胞の原発巣から離脱と周辺
組織への浸潤から始まって遠隔部位での増殖による転移
巣の形成に至るまでの、複雑な反応から成り立ってい
る。癌細胞が原発巣から離脱してもその周辺には各種の
コラーゲン、フィブロネクチンやラミニンなどの糖蛋白
質、プロテオグリカンなどによって構成される細胞外マ
トリックスが存在し、細胞の移動を妨げている。しか
し、癌細胞は自分自身あるいは間質の細胞が産生する各
種のプロテアーゼやグリコシダーゼを利用しながら細胞
外マトリックス構造を分解し、移動していく。この様に
して原発巣から遊離した癌細胞は脈管系に侵入し、遠隔
臓器に運ばれ、癌細胞が血管内皮基底膜を浸潤して、遠
隔組織に生着し増殖する。従って癌転移を抑制すること
は癌療法の一つとして重要である。このために、これま
でに癌転移抑制剤として、血小板凝集抑制剤、マトリッ
クスメタロプロテアーゼ抑制剤及び接着因子抑制剤など
が開発されているが、いまだ転移抑制剤のための有効な
手段とはなっていない。
の再発である。この原因は癌が転移するために起こるこ
とが多い。癌の転移は、癌細胞の原発巣から離脱と周辺
組織への浸潤から始まって遠隔部位での増殖による転移
巣の形成に至るまでの、複雑な反応から成り立ってい
る。癌細胞が原発巣から離脱してもその周辺には各種の
コラーゲン、フィブロネクチンやラミニンなどの糖蛋白
質、プロテオグリカンなどによって構成される細胞外マ
トリックスが存在し、細胞の移動を妨げている。しか
し、癌細胞は自分自身あるいは間質の細胞が産生する各
種のプロテアーゼやグリコシダーゼを利用しながら細胞
外マトリックス構造を分解し、移動していく。この様に
して原発巣から遊離した癌細胞は脈管系に侵入し、遠隔
臓器に運ばれ、癌細胞が血管内皮基底膜を浸潤して、遠
隔組織に生着し増殖する。従って癌転移を抑制すること
は癌療法の一つとして重要である。このために、これま
でに癌転移抑制剤として、血小板凝集抑制剤、マトリッ
クスメタロプロテアーゼ抑制剤及び接着因子抑制剤など
が開発されているが、いまだ転移抑制剤のための有効な
手段とはなっていない。
【０００３】
【本発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、従
来の癌化学療法におけるような副作用のない、安全でか
つ有効性の高い癌転移抑制作用を有する化合物を有効成
分とする癌転移抑制剤を提供することを意図する。
来の癌化学療法におけるような副作用のない、安全でか
つ有効性の高い癌転移抑制作用を有する化合物を有効成
分とする癌転移抑制剤を提供することを意図する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、安全性の
観点から、食用植物に含有される天然成分のもつ薬理作
用に注目し、しかも経口投与で癌転移を抑制効果のある
化合物の探索研究を進めてきた。その結果、リンゴ，柿
及び西洋ナシなどの植物に広く分布するウルソール酸
（ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）が注射および経口のいず
れの投与方法においても癌の転移を抑制することを見い
だし、さらに研究を重ねて本発明を完成した。
観点から、食用植物に含有される天然成分のもつ薬理作
用に注目し、しかも経口投与で癌転移を抑制効果のある
化合物の探索研究を進めてきた。その結果、リンゴ，柿
及び西洋ナシなどの植物に広く分布するウルソール酸
（ｕｒｓｏｌｉｃ ａｃｉｄ）が注射および経口のいず
れの投与方法においても癌の転移を抑制することを見い
だし、さらに研究を重ねて本発明を完成した。
【０００５】
【化１】
【０００６】本発明はウルソール酸またはその塩を有効
成分として含有してなる癌転移抑制剤である。
成分として含有してなる癌転移抑制剤である。
【０００７】ウルソール酸は遊離酸の形態でも、ナトリ
ウム塩、カリウム塩などの薬学的に許容されうる塩の形
態であってもよい。
ウム塩、カリウム塩などの薬学的に許容されうる塩の形
態であってもよい。
【０００８】ウルソール酸またはその塩は成人１日量１
０ｍｇ〜３．０００ｍｇ、好ましくは５００ｍｇ前後の
範囲で経口的にまたは所望により非経口的に注射等の手
段で投与される。
０ｍｇ〜３．０００ｍｇ、好ましくは５００ｍｇ前後の
範囲で経口的にまたは所望により非経口的に注射等の手
段で投与される。
【０００９】ウルソール酸またはその塩は単独あるいは
適当な製剤の形で投与される、その具体的な製剤として
は、通常の散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤（シ
ロップ剤を含む）などの内服用製剤が挙げられる。これ
らの製剤は、ウルソール酸に必要に応じて通常用いられ
る添加物を加え、常法により製造することが出来る。か
かる添加物としては、内服製剤にあっては賦形剤（例：
でんぷん、乳糖）、結合剤（例：セルロース類、ポリビ
ニルピロリドリン）、崩壊剤（例：カルボキシルメチル
セルロース）、滑沢剤（例：スレアリン酸マグネシウ
ム）、コーテング剤（例：ヒドロキシエチルセルロー
ス）、矯味剤、着色剤、保存剤、乳化剤などの公知の製
剤用成分が使用される。
適当な製剤の形で投与される、その具体的な製剤として
は、通常の散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤（シ
ロップ剤を含む）などの内服用製剤が挙げられる。これ
らの製剤は、ウルソール酸に必要に応じて通常用いられ
る添加物を加え、常法により製造することが出来る。か
かる添加物としては、内服製剤にあっては賦形剤（例：
でんぷん、乳糖）、結合剤（例：セルロース類、ポリビ
ニルピロリドリン）、崩壊剤（例：カルボキシルメチル
セルロース）、滑沢剤（例：スレアリン酸マグネシウ
ム）、コーテング剤（例：ヒドロキシエチルセルロー
ス）、矯味剤、着色剤、保存剤、乳化剤などの公知の製
剤用成分が使用される。
【００１０】本発明に用いるウルソール酸は上記の化学
構造を有するトリテルペンの一種で、試験管内での試験
で培養細胞の増殖に影響を及ぼさないこと並びに医薬品
及び食品の乳化剤として使用されているので、毒性が極
めて低く安全に投与できる。本発明のウルソール酸は、
後述する試験例から明らかなように、癌の転移抑制作用
を有し、各種の癌、例えば悪性黒色腫、子宮癌、食道
癌、皮膚癌、胃癌、肺癌、小腸・大腸癌、膵臓癌、乳
癌、膀胱癌、絨毛性腫瘍、脳腫瘍、リンパ肉腫、白血病
などの悪性腫瘍の転移抑制剤として使用される。
構造を有するトリテルペンの一種で、試験管内での試験
で培養細胞の増殖に影響を及ぼさないこと並びに医薬品
及び食品の乳化剤として使用されているので、毒性が極
めて低く安全に投与できる。本発明のウルソール酸は、
後述する試験例から明らかなように、癌の転移抑制作用
を有し、各種の癌、例えば悪性黒色腫、子宮癌、食道
癌、皮膚癌、胃癌、肺癌、小腸・大腸癌、膵臓癌、乳
癌、膀胱癌、絨毛性腫瘍、脳腫瘍、リンパ肉腫、白血病
などの悪性腫瘍の転移抑制剤として使用される。
【００１１】
【実施例】以下に実施例および実験例を挙げて本発明を
さらに説明する。
さらに説明する。
【００１２】実験例１ ウルソール酸の培養細胞の増殖に対する影響 （ａ）試験法 ヒト正常繊維芽細胞及びＢ１６Ｆ１０悪性黒色腫細胞浮
遊液（５×１０4 細胞）をそれぞれ２日間培養し、その
後０．１μＭ及び１μＭのウルソール酸の存在下、非存
在下で２４時間培養した。細胞は回収して細胞数を測定
し、増殖に対する効果を検討した。 （ｂ）試験結果 上記の試験結果を表１に示す。ウルソール酸は１μＭお
よび０．１μＭ濃度では腫瘍細胞に対して影響しなかっ
た。
遊液（５×１０4 細胞）をそれぞれ２日間培養し、その
後０．１μＭ及び１μＭのウルソール酸の存在下、非存
在下で２４時間培養した。細胞は回収して細胞数を測定
し、増殖に対する効果を検討した。 （ｂ）試験結果 上記の試験結果を表１に示す。ウルソール酸は１μＭお
よび０．１μＭ濃度では腫瘍細胞に対して影響しなかっ
た。
【表１】 ウルソール酸の培養細胞に対する影響 ───────────────────────────────── ウルソール酸濃度（Ｍ） 増殖率 （％） ───────────────────────────────── ヒト繊維芽細胞 悪性黒色腫細胞 ───────────────────────────────── ０．１μＭ １０１．３ ９８．４ １μＭ ９９．５ １１７．７ ───────────────────────────────── 増殖率（％）はウルソール酸未処理の細胞数に対する比で表した。
【００１３】実施例１ 下記処方により転移抑制剤を製した。 内服剤 ウルソール酸 ３００ｍｇ カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｍｇ 精製水 全量 １０ｍｌ 注射剤 ウルソール酸 ２５０ｍｇ ゴマ油 全量 ５ｍｌ
【００１４】実施例２ マウスにおける悪性黒色腫転移抑制試験 （ａ）試験法 Ｂ１６Ｆ１０悪性黒色腫細胞懸濁液を１群１０匹のマウ
スに静脈内投与した。癌細胞注射後７日目から１３日目
まで、ウルソール酸を含有する内服剤については１日１
回経口投与し、ウルソール酸を含有する注射剤について
は１日１回腹腔内投与し、次いで１４日目に肺を摘出
し、それぞれの投与群について肺に着生した転移癌病巣
数を測定した。また、ウルソール酸と同じ５環性トリテ
ルペンであり、２９位のメチル基（−ＣＨ3 ）の結合位
置のみ異なるオレアノール酸（Ｏｌｅａｎｏｌｉ ｃａ
ｃｉｄ）についても同様に試験した。
スに静脈内投与した。癌細胞注射後７日目から１３日目
まで、ウルソール酸を含有する内服剤については１日１
回経口投与し、ウルソール酸を含有する注射剤について
は１日１回腹腔内投与し、次いで１４日目に肺を摘出
し、それぞれの投与群について肺に着生した転移癌病巣
数を測定した。また、ウルソール酸と同じ５環性トリテ
ルペンであり、２９位のメチル基（−ＣＨ3 ）の結合位
置のみ異なるオレアノール酸（Ｏｌｅａｎｏｌｉ ｃａ
ｃｉｄ）についても同様に試験した。
【００１５】
【化２】
【００１６】（ｂ）試験結果 上記の試験結果を表２に示した。この表から理解される
ようにウルソール酸の腹腔内投与及び経口内投与のいず
れかにおいても癌細胞の肺転移は無投与群と比較して有
意に低下した。一方、オレアノール酸は３００ｍｇ／ｋ
ｇ投与でも有意な癌転移の抑制を示さなかった。
ようにウルソール酸の腹腔内投与及び経口内投与のいず
れかにおいても癌細胞の肺転移は無投与群と比較して有
意に低下した。一方、オレアノール酸は３００ｍｇ／ｋ
ｇ投与でも有意な癌転移の抑制を示さなかった。
【００１７】
【表２】ウルソール酸の癌転移抑制効果 ────────────────────────────────── 薬物 投与量（ｍｇ／ｋｇ） 投与経路 転移抑制率（％） ────────────────────────────────── 無投与 − − ０ ウルソール酸 １００ 腹腔 ６０．２** ウルソール酸 １００ 経口 ５８．７* オレアノール酸 ３００ 経口 １４．５ ────────────────────────────────── 有意差検定：（＊）無投与群と比較してＰ＜０．１０ （＊＊）無投与群と比較してＰ＜０．０５
【００１８】
【発明後の効果】本発明により、低毒性の経口投与でき
る癌転移抑制剤が提供されるので、副作用の少ない新し
いタイプの薬剤として医療および医薬産業に貢献するも
のである。
る癌転移抑制剤が提供されるので、副作用の少ない新し
いタイプの薬剤として医療および医薬産業に貢献するも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 廣田 満 長野県上伊那郡南箕輪村8304番地 信州 大学宿舎102号 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/56 A61P 35/00 C07J 63/00
Claims (3)
- 【請求項１】 ウルソール酸またはその塩を有効成分と
して含有してなる癌転移抑制剤。 - 【請求項２】 経口または注射用である請求項１記載の
癌転移抑制剤。 - 【請求項３】 投与量が成人１日当り１０ｍｇ〜３００
０ｍｇである請求項２記載の抑制剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7323710A JP3041232B2 (ja) | 1995-11-16 | 1995-11-16 | 癌転移抑制剤 |
| AT96308340T ATE206914T1 (de) | 1995-11-16 | 1996-11-15 | Verwendung von ursolsäure zur herstellung eines arzneimittels zur unterdrückung von metastasen |
| DE69615984T DE69615984T2 (de) | 1995-11-16 | 1996-11-15 | Verwendung von Ursolsäure zur Herstellung eines Arzneimittels zur Unterdrückung von Metastasen |
| US08/749,403 US5985924A (en) | 1995-11-16 | 1996-11-15 | Metastasis suppressory agents |
| KR1019960054598A KR100424503B1 (ko) | 1995-11-16 | 1996-11-15 | 암전이억제제 |
| CN96114489A CN1073843C (zh) | 1995-11-16 | 1996-11-15 | 熊果酸或其盐在制备抑制转移的药物中的应用 |
| EP96308340A EP0774255B1 (en) | 1995-11-16 | 1996-11-15 | Use of ursolic acid for the manufacture of a medicament for suppressing metastasis |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7323710A JP3041232B2 (ja) | 1995-11-16 | 1995-11-16 | 癌転移抑制剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09143076A JPH09143076A (ja) | 1997-06-03 |
| JP3041232B2 true JP3041232B2 (ja) | 2000-05-15 |
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7323710A Expired - Fee Related JP3041232B2 (ja) | 1995-11-16 | 1995-11-16 | 癌転移抑制剤 |
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| Country | Link |
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| EP (1) | EP0774255B1 (ja) |
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| KR (1) | KR100424503B1 (ja) |
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| DE60102402T2 (de) * | 2000-02-10 | 2005-03-10 | Loders Croklaan B.V. | Fettmischungen mit Kristallmodifikatoren |
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| WO2002009719A1 (fr) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | The Nisshin Oillio, Ltd. | Agents antitumoraux |
| WO2002047702A1 (en) * | 2000-12-15 | 2002-06-20 | Naturalendo Tech Co., Ltd. | Compositions for inducing secretion of insulin-like growth factor-1 |
| US6979470B2 (en) * | 2001-07-17 | 2005-12-27 | Metaproteomics, Llc | Curcuminoid compositions exhibiting synergistic inhibition of the expression and/or activity of cyclooxygenase-2 |
| US20040029906A1 (en) * | 2001-07-31 | 2004-02-12 | Michael Christman | Inhibitors of dna polymerase sigma |
| AU2003248555A1 (en) * | 2002-05-24 | 2003-12-12 | Greystone Medical Group, Inc. | Anti-cancer formulation |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| KR100751071B1 (ko) | 2003-10-10 | 2007-08-21 | 에스케이케미칼주식회사 | 뇌기능 개선 효과를 갖는 트리테르펜계 화합물 |
| JP4810642B2 (ja) * | 2004-11-30 | 2011-11-09 | 秋田県 | 癌転移抑制用トリテルペン誘導体及び該トリテルペン誘導体を用いた癌転移抑制用組成物 |
| US11090313B2 (en) | 2010-05-20 | 2021-08-17 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for inhibiting muscle atrophy |
| WO2014022772A1 (en) | 2012-08-03 | 2014-02-06 | University Of Iowa Research Foundation | Tomatidine, analogs thereof, compositions comprising same, and uses for same |
| JP5808797B2 (ja) * | 2010-05-20 | 2015-11-10 | ユニバーシティ オブ アイオワ リサーチ ファウンデーション | 筋萎縮を阻害するための方法 |
| CA2838275C (en) | 2011-06-06 | 2021-08-10 | University Of Iowa Research Foundation | Methods for inhibiting muscle atrophy |
| CN108355136B (zh) | 2012-07-05 | 2021-12-07 | 纽崔玛氏科技有限责任公司 | 包含莱菔硫烷或莱菔硫烷前体和蕈类提取物或粉末的组合物 |
| JP6211380B2 (ja) * | 2012-10-17 | 2017-10-11 | 丸善製薬株式会社 | Ｔｉｅ２活性化剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤 |
| KR102155125B1 (ko) * | 2015-07-17 | 2020-09-11 | 경희대학교 산학협력단 | 악성 중피종 예방 또는 치료용 조성물 |
| CN105534991A (zh) * | 2015-12-24 | 2016-05-04 | 上海交通大学医学院 | 五环三萜类化合物在制备usp7抑制剂中的应用 |
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|---|---|---|---|---|
| BE707409A (ja) * | 1967-12-01 | 1968-04-16 | ||
| JPS6439973A (en) * | 1987-08-06 | 1989-02-10 | Taiyo Kagaku Kk | Drink composition |
| JPH03287530A (ja) * | 1990-03-31 | 1991-12-18 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 免疫抑制剤 |
| US5519008A (en) * | 1992-09-10 | 1996-05-21 | Glycomed Incorporated | Derivatives of triterpenoid acids as inhibitors of cell-adhesion molecules ELAM-1 (E-selectin) and LECAM-1 (L-selectin) |
| JPH0748250A (ja) * | 1993-06-04 | 1995-02-21 | Sekisui Chem Co Ltd | 眠気防止用テープ |
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1995
- 1995-11-16 JP JP7323710A patent/JP3041232B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-11-15 AT AT96308340T patent/ATE206914T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-11-15 KR KR1019960054598A patent/KR100424503B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-11-15 US US08/749,403 patent/US5985924A/en not_active Expired - Fee Related
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