JP3815736B2 - 腫瘍転移抑制剤 - Google Patents

Description

本発明は、パルテノライドを有効成分とし、癌や肉腫などの腫瘍の遠隔臓器への転移を抑制する腫瘍転移抑制剤に関するものである。

近年、腫瘍の治療は革新的な進歩を遂げており、特に外科的手術や放射線療法による原発腫瘍（癌）の除去に対する成功率の向上は著しい。しかし、原発巣から遊離した腫瘍細胞は、脈管系に侵入し、遠隔臓器に到達すると生着し増殖を開始するという過程を経る、いわゆる「転移」が起こる可能性も大きく、原発腫瘍（癌）の除去が完全になされても、癌化した細胞の転移により患者を死に至らしめる場合が少なくない。例えば骨肉腫などでは、「肺への転移」が患者の直接的又は間接的な死亡原因となっており、すなわち「肺転移を抑制すること」が骨肉腫の治療における大きな課題とされていた。

これに対して、従来より多くの腫瘍転移抑制剤（癌転移抑制剤）が発明されたが（特許文献１、２参照）、副作用が強くまた十分な転移阻害作用が得られないという課題を残していた。特に、骨肉腫の肺転移を特異的に抑制する薬剤の報告は得られておらず、有効な薬剤が要望されていた。

特開平０６−１９２１００号公報 特開平０６−８７８４７号公報

本発明の目的は、腫瘍の遠隔臓器への転移を有効に抑制し副作用のない腫瘍転移抑制剤を提供することである。

そこで、本発明者は、上記課題を解決する糸口を見い出すべく鋭意研究を行ったところ、パルテノライドが悪性腫瘍の転移抑制に特異的に作用することを見い出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、一般式

[式中：Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７は、同一又は異なって、水素原子、水酸基又は低級アルキル基を示し；
Ｒ_４、Ｒ_８は、同一又は異なって、低級アルキル基又はアルデヒド基を示し；
Ｘ_１、Ｘ_２は、同一又は異なって、酸素原子又は単結合を示す（すなわちＸ、Ｘがそれぞれ単結合である場合は、１位のＣと１０位のＣ、４位のＣと５位のＣとはそれぞれ二重結合となる）]
で表されるセスキテルペンラクトンを有効成分とし、腫瘍がその原発巣とは異なる臓器へ転移するのを抑制する腫瘍転移抑制剤である。ここで、腫瘍とは、癌、肉腫などの悪性腫瘍、さらに良性腫瘍も含むものとする。

なお、有効成分たるセスキテルペンラクトンは合成により得られたものであっても、例えばナツシロギク、イチョウ、などの植物や藻類等から抽出したものでもよい。その抽出物の場合は、セスキテルペンラクトンを精製し純度が高いものが望ましいが、相当量が含有されていれば例えば他の物質が含まれていても構わないものとする。

また、本発明の有効成分であるセスキペンラクトンは、その立体異性体、光学異性体も当然に包括するものとする。

本発明の特に有効な態様としては、セスキテルペンラクトンが、

で表されるパルテノライド（parthenolide）であるものが挙げられる。すなわち、上記一般式において、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_５、Ｒ_６及びＲ_７は水素原子であり、Ｒ_４及びＲ_８はメチル基であり、Ｘ_１は単結合、Ｘ_２は酸素原子である。このパルテノライドは、上記構造式の通り、α−methylene−γ−buthyrolactone構造を有するセスキテルペンラクトンであり、例えばナツシロギク（Tanacetum parthenium）に多く含まれる公知の物質である。このパルテノライドを多量に含んだナツシロギクの抽出物は、発熱や偏頭痛を治療するにあたって有効であることが知られおり、民間療法の薬剤や栄養補助食品として使用されていた。このようにパルテノライドは種々の薬効が報告されているものの、「癌細胞や腫瘍細胞の転移を抑制するという作用」を有することについては全く知られていなかった。

パルテノライドを利用した薬剤とすれば、上述のように元来民間療法の薬剤や健康補助食品として従来使用されていた物質であるため、副作用もなく安全な腫瘍転移抑制剤とすることができる。

また、本発明の効果が顕著に得られるのは、腫瘍が骨肉腫であり、その骨肉腫が原発巣とは異なる臓器たる肺へ転移するのを抑制する腫瘍転移抑制剤として用いる場合である。

本発明は、以上説明したような形態で実施され、以下に記載されるような効果を奏する。

すなわち、本発明のセスキテルペンラクトンを有効成分とする腫瘍転移抑制剤は、腫瘍の転移を著明にかつ特異的に抑制することができる。

特にセスキテルペンラクトンとしてパルテノライドを採用した場合には、顕著でかつ特異的な腫瘍転移抑制効果に加えて、安全性も保証された腫瘍転移抑制剤を提供することができる。

以下、本発明の一実施形態を、図面を参照して説明する。

本実施の形態の腫瘍転移抑制剤は、有効成分であるセスキテルペンラクトンとしてパルテノライドを採用したものである。

本実施形態の腫瘍転移抑制剤の投与態様としては、固形剤、軟膏、液剤等の剤形にして経口剤又は非経口剤等が挙げられる。非経口剤としては特に限定されず、例えば、座剤、経皮吸収剤、及び静脈注射剤等が挙げ得られる。
そして、パルテノライドの腫瘍の転移抑制効果を発揮する量を、適当な医薬用の担体その他の補助剤と組み合わせて常法により製剤化する。なお、ここでいう「腫瘍の転移抑制効果を発揮する量」（以下有効量と言う）とは目的とする薬理活性を発揮する量のことである。好ましくは副作用が少なく目的とする薬理活性を発揮する量とする。個々の場合における正確な投与量は、多くの因子、例えば投与方法、投与される患者の個体差、腫瘍の状態などによっても変わる。

本実施形態に係るパルテノライドとともに一般的に用いられる医薬用の担体その他の補助剤は、個体状でも液体状でもよく、普通投与経路を考慮して選ぶようにする。例えば個体の担体としては、乳糖、ショ糖、ゼラチン、寒天などが挙げられ、液体の担体としては、水、生理食塩水、緩衝液、シロップ、植物性油などが挙げられる。そのほかにも、当該分野の当業者にとって公知の適当な担体を用いてもよい。さらに、パルテノライドを、所定の担体と組み合わせて種々の許容しうる剤形、例えば錠剤、注射剤、カプセル剤、座剤、液剤、エマルジョン剤、パウダー剤などの形にしてもよい。また、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として一般に用いられる公知の各種のもの、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール等をいずれも使用することができる。なお、この場合、等張性の溶液を調製するのに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを本実施形態の製剤中に含有させてもよく、また製剤中には通常よく知られている各種の添加剤、例えば溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加することもできる。さらに、必要に応じて、着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を含有させることも可能である。

本発明は、上記実施形態に限られない。

例えば、パルテノライドを多量に含有するナツシロギクなどの植物の葉の粉末や抽出物を有効量に相当するように用いたものであってもよい。

また、パルテノライド以外のセスキテルペンラクトンを、上記実施形態に順ずる種々の態様で製剤化して、腫瘍転移抑制剤としたものであってもよい。

また、他の抗癌剤とともに投与するようにしてもよい。このようにすれば、原発巣、転移巣ともに腫瘍細胞の低減を望むことが可能であり腫瘍の治療に極めて有効である。

その他、各部の具体的構成についても上記実施形態に限られるものではなく、本発明の趣旨を逸脱しない範囲で種々変形が可能である。

マウス骨肉種高肺転移細胞株であるLM８細胞を利用したマウス骨肉種自然肺転移モデルを用いて、肺転移抑制効果を調べた。

２５匹の健康なＣ３Ｈ／Ｈｅマウス（５週齢オス）の背部皮下に、培養したＬＭ８細胞１×10⁵個を移植した。同時にパルテノライド（Parthenolide、Sigma社製、Cat#P ０６６７）を蒸留水に溶解し、マウスの体重に対応させて、１日当たり１μｇ／ｋｇ、１００μｇ／ｋｇ又は１ｍｇ／ｋｇとなるように、毎日、腹腔内投与した。コントロール群にはリン酸緩衝液（PBS）を投与した。２５日後、マウスを屠殺し背部腫瘍および肺を摘出した。肺は４％パラホルムアルデヒド溶液で固定後、常法に従ってパラフィン包埋した。肺の最大割面を通る切片のヘマトキシリンエオジン染色標本上で顕微鏡下に肺面積に対する転移巣のしめる面積を計測した。背部腫瘍はその体積を計測した。その結果を図1、２のグラフと、図３〜６の肺組織像に示す。なお、図３にはコントロール群における肺組織像を示し、図４にはパルテノライドを１μｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合、図５にはパルテノライドを１００μｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合、図６にはパルテノライドを１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合の肺組織像を示している。

図1に示したグラフおよび図３〜６から明らかなように、コントロール群（A）では総肺面積の約２５％が腫瘍（濃い黒色部分）によって占拠されていたのに対して、パルテノライドを１μｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合（B）、パルテノライドを１００μｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合（C）、パルテノライドを１ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ投与した場合（D）では、いずれにおいても転移巣の面積は約３％以下しか観察されず、すなわち約９割以上という極めて高い肺転移抑制効果を示した。一方、背部腫瘍（原発巣）の体積は図２に示したように各群間に有意差を認めなかったことから、転移を特異的に抑制する極めて高い効果を示すと考えられる。さらに、本実施例における腫瘍転移抑制剤を投与したマウスは、背部腫瘍に侵されていても正常マウスと同様に走り回るなどの行動が見られ、高い転移抑制効果によって全身状態の悪化が抑えられているのと同時に副作用も無いと考えられる。

本実施形態の腫瘍転移抑制剤を投与した場合の転移巣における効果を示すグラフ。 本実施形態の腫瘍転移抑制剤を投与した場合の原発巣における効果を示すグラフ。 本実施形態の腫瘍転移抑制剤の効果を示すコントロール群の肺細胞の画像を示す図。 本実施形態の腫瘍転移抑制剤の効果を示す肺細胞の画像を示す図。 本実施形態の腫瘍転移抑制剤の効果を示す肺細胞の画像を示す図。 本実施形態の腫瘍転移抑制剤の効果を示す肺細胞の画像を示す図。

Claims (2)

1. で表されるパルテノライドからなる、腫瘍がその原発巣とは異なる臓器へ転移するのを抑制する腫瘍転移抑制剤。
2. 前記腫瘍が骨肉腫であり、前記原発巣とは異なる臓器が肺である請求項１記載の腫瘍転移抑制剤。