MX2015004469A

MX2015004469A - Azaindolinas.

Info

Publication number: MX2015004469A
Application number: MX2015004469A
Authority: MX
Inventors: Yan Lou; Joan Heather Hogg
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2012-10-11
Filing date: 2013-10-08
Publication date: 2015-07-14
Also published as: US9340573B2; KR20150064736A; WO2014056867A1; CN104640860B; CN104640860A; RU2015113961A; EP2906560A1; JP2015534569A; HK1206718A1; JP6333267B2; US20150252072A1; CA2879870A1; EP2906560B1; BR112015005627A2

Abstract

Se describen los compuestos de la Fórmula I (ver Fórmula) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde W, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se describen en esta solicitud, y métodos para utilizar los compuestos en el tratamiento del cáncer.

Description

AZAINDOLINAS Campo de la Invención La presente invención se refiere a azaindolinas que actúan como inhibidores del enlace de la proteína SMAC al inhibidor de las proteínas de apoptosis (IAPs), y/o inhibidores del enlace de la proteína caspasa activada a IAPs. Estas moléculas son útiles en la mejoría, tratamiento o control del cáncer, especialmente de tumores sólidos.

Estos compuestos se enlazan a las regiones BIR2 y/o BIR3 de las proteínas IAP, incluyendo XIAP y cIAP, dando como resultado la activación o la reactivación de la cascada de caspasa y como tales, son útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas, incluyendo cáncer.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El cáncer es un crecimiento celular descontrolado que ocasiona la expansión local de un tumor y, potencialmente, metástasis distante. Un mecanismo mediante el cual crecen las células cancerosas en evitando la apoptosis, o la muerte celular programada. Las alteraciones en las trayectorias apoptóticas se han vinculado con la resistencia de las células cancerosas a los tratamientos estándar, e.g., quimioterapéuticos o radiación, y con la incidencia y la progresión del cáncer. Ver, e.g., E. Dean et al., "X-linked inhibitor of apoptosis protein as a therapeutic target" (Inhibidor enlazado a X de la proteína de apoptosis como objetivo terapéutico), Expert Opin. Ther. Targets (2007) 11 (11): 1459-1471.

Las dos trayectorias básicas para la muerte celular apoptótica son la trayectoria intrínseca y la trayectoria extrínseca. La trayectoria apoptótica intrínseca puede iniciarse mediante varios mecanismos incluyendo tensión celular y daño al ADN inducido por fármacos. La trayectoria extrínseca puede iniciarse mediante la activación de los receptores de destrucción por una quimiocina. El inicio de cualquiera de las trayectorias da como resultado la activación de una familia de proteasas llamadas caspasas. Una vez activadas, las caspasas pueden actuar para dividir una variedad de sustratos creando una cascada de eventos que conducen a la activación de las caspasas efectoras 3 y 7 y la eventual muerte celular. La familia IAP de proteínas puede enlazarse e inhibir la actividad de las caspasas inhibiendo así la apoptosis. Ver, e.g., Dean, supra en 1460.

Los IAPs pueden contener hasta tres copias de dominios estructurales homólogos llamados dominios de repetición de IAP baculoviral (BIR), BIR1, BIR2 y BIR3. El dominio BIR3 de los IAPs prototipo, cIAP y XIAP, pueden enlazarse e inhibir la caspasa 9 activada. El dominio BIR2, en contraste, se enlaza e inhibir las caspasas 3 y 7. La proteína proapoptótica Smac (también conocida como DIABLO) puede bloquear los dominios BIR2 y BIR3 de IAPs que compiten con caspasas activadas dando como resultado la liberación de las caspasas activadas de los IAPs y la terminación del programa apoptótico. Ver, e.g., S. Wang, "Design of Small Molecule Smac Mimetics as IAP Antagonists" (Diseño de miméticos Smac de molécula pequeña como antagonistas de IAP), Current Topics in Microbiology and Immunology 348, DOI 10.1007/82_2010_111, pp 89-113.

Se ha reportado que los péptidos y las moléculas pequeñas se enlazan a la región BIR3 de XIAP y cIAP, imitando la acción de la proteína Smac y liberando las caspasas activadas. Ver, e.g., Dean, supra; y M. Gyrd-Hanse et al., "IAPs: From caspase inhibitors to modulators of NF-KB, inflammation and cáncer" (IAPs: De inhibidores de caspasa a moduladores de NF-kB, inflamación y cáncer), Nature Review/Cancer, agosto 2010, vol.10:561-574.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención es un compuesto de la Fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde W, Y, Z, R1, R2, R3 y R4 son como se describen en esta solicitud.

La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

La presente invención se refiere además a un método para mejorar, controlar o tratar el cáncer, incluyendo específicamente tumores sólidos, por ejemplo, cánceres de pulmón, pancreáticos, de colon, de mama, de hueso y próstata en un mamífero, específicamente un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones A menos que se defina de otra manera, todos los términos téenicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado comúnmente entendido por alguien de experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenece esta invención.

Como se utilizan en la presente, los siguientes términos tendrán las siguientes definiciones.

"Alquilo" significa un hidrocarburo saturado monovalente lineal o ramificado de 1 a 12 átomos de carbono.

En modalidades particulares, alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y en modalidades más particulares de 1 a 4 átomos de carbono. Como se utiliza en la presente "alquilo inferior" denota un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo Ci_6"). Ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo (también conocido como n-butilo), iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo, hexilo y lo similar. El grupo alquilo puede enriquecerse opcionalmente en deuterio, e.g., -CD3, -CD2CD3 y lo similar.

"Arilo" significa un sistema de anillo carbocíclico aromático monovalente mono-, bi- o tricíclico que comprende de 6 a 19 átomos de anillo de carbono. Ejemplos de residuos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo (también conocido como naftalenilo), tolilo, xililo, piridinilo, quinolinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, antracenilo, tetrazolilo, y fluorenilo.

"Bencilo" significa -CH2-fenilo.

"Ciano" significa -C=N.

"Cicloalquilo" significa un sistema saturado monovalente estable monocíclico, bicíclico o tricíclico sustituido o no sustituido que consiste de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. En modalidades particulares, cicloalquilo denota un grupo hidrocarburo monocíclico monovalente saturado de 3 a 8 átomos de carbono de anillo, en particular un grupo hidrocarburo monocíclico monovalente saturado de 3 a 7 átomos de anillo de carbono ( "cicloalquilo C3-7"). Los grupos cicloalquilo particulares son monocíclicos. Ejemplos de cicloalquilo monocíclico son ciclopropilo, ciclobutinilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. Bicíclico significa que consiste de dos carbociclos saturados que tienen uno o más átomos de carbono en común. Ejemplos para cicloalquilo bicíclico son biciclo[2. .1]heptanilo, o biciclo[2.2.2]octanilo. Tricíclico significa que consiste de tres carbociclos saturados que tienen dos o más átomos de carbono en común. Ejemplos de cicloalquilo tricíclico incluyen adamantano.

"Halógeno" o "halo" significa un átomo seleccionados de F, Cl, Br o I. En modalidades particulares halógeno significa F y Cl.

"Heteroátomo" significa un átomo seleccionado de N, O, o S.

"Heteroarilo" significa un sistema de anillo heterocíclico aromático sustituido o no sustituido que contiene hasta dos anillos de los cuales al menos un anillo incluye 1, 2 o 3 heteroátomos, siendo los átomos de anillo restantes carbono. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, tienilo (también conocido como tiofenilo), furilo (también conocido como furanilo), indolilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indazolilo, pirimidinilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, triazinilo, pirazolilo, venzo[d]isoxazolilo, 2-oxo-2H-cromen-4-ilo, venzo[d]isoxazolilo, benzotiofenilo, benzoimidazolilo, naftiridinilo y cinolinilo.

En el caso de un heteroarilo que es bicíclico debe entenderse que un anillo puede ser arilo mientras el otro es heteroarilo y ambos pueden estar independientemente sustituidos o no sustituidos.

"Heterocielilo", "heterociclo" p "anillo heterocíclico" significa un sistema de hidrocarburo no aromático de anillo mono- o bicíclico monovalente saturado o parcialmente insaturado sustituido o no sustituido de 3 a 9 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. En modalidades particulares, heterocicloalquilo es un sistema de anillo monocíclico monovalente saturado de 4 a 7 átomos de anillo, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo seleccionados de N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono. Ejemplos de heterocicloalquilo monocíclico saturado son aziridinilo, oxiranilo, azetidinilo, oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidro-tienilo, pirazolidinilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tteettrraahhiiddrrooffuurraanniilloo,, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,l-dioxo-tiomorfolin-4-ilo, azepanilo, diazepanilo, homopiperazinilo, u oxazepanilo. Ejemplos de heterocicloalquilo parcialmente insaturado son dihidrofurilo, imidazolinilo, dihidro-oxazolilo, dihidro-oxadiazolilo, dihidro-triazolilo, tetrahidro-piridinilo, tetrahidro-triazinilo o dihidropiranilo.

En el caso de un heterociclo que es biciclico debe entenderse que un anillo puede ser heterociclo mientras el otro es cicloalquilo, y cualquiera o ambos pueden ser independientemente sustituidos. Ejemplos de heterocicloalquilo biciclico saturado son 8-aza-biciclo [3.2.1]octilo, quinuclidinilo, 8-oxa-3-aza-biciclo[3.2.1]octilo, 9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, 3-oxa-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo, o 3-tia-9-aza-biciclo[3.3.1]nonilo.

"IC50" se refiere a la concentración de un compuesto particular requerida para inhibir el 50% de una actividad medida específica. La IC50 puede medirse, ínter alia, como se describe subsecuentemente en el Ejemplo 15.

"Farmacéuticamente aceptable" tal como vehículo, excipiente, etc., farmacéuticamente aceptable significa farmacológicamente aceptable y sustancialmente no tóxico al sujeto al cual se administra el compuesto particular.

"Sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la efectividad y las propiedades biológicas de los compuestos de la presente invención y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas adecuadas no tóxicas. Las sales de adición de ácido muestra incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfá ico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y aquellos derivados de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido trifluoroacético y lo similar. Las sales de adición de base muestra incluyen aquellas derivadas de amonio, potasio, sodio e hidróxidos de amonio cuaternario, tales como por ejemplo, hidróxido de tetrametilamonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico (i.e., fármaco) a una sal es una téenica muy conocida para los químicos farmacéuticos para obtener mejor estabilidad, higroscopicidad, capacidad de flujo y solubilidad física y química de los compuestos. Ver, e.g., Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéutica y sistemas de suministro de fármacos) (1995) en las págs.456 a 457.

"Sustituido" como en alquilo, arilo o heteroarilo sustituido significa que la sustitución (i.e., el remplazo de un átomo de hidrógeno) puede presentarse en una o más posiciones y, a menos que se indique de otra manera, que los sustituyentes en cada sitio de sustitución se seleccionan independientemente de las opciones especificadas. El término "opcionalmente sustituido" se refiere al hecho de que uno o más átomos de hidrógeno de un grupo químico (con uno o más átomos de hidrógeno) pueden, pero no necesariamente tienen que, ser sustituidos con otro sustituyente.

Como se utiliza en esta solicitud, si una fórmula o grupo parece haber perdido un sustituyente, es decir que parece que la valencia no está completa, se presume que el sustituyente faltante es un H.

En las fórmulas estructurales presentadas en la presente un enlace roto (a) denota que el sustituyente se encuentra por debajo del plano del papel y un enlace en cuña (b) denota que el sustituyente está arriba del plano del papel.

En una modalidad, la presente invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde, W se selecciona del grupo a) H, b) alquilo que incluye opcionalmente 1 a 3 átomos de deuterio, c) alquilo que opcionalmente puede sustituirse con S02R5 y OR5, Y es alquilo que opcionalmente puede sustituirse con OR5; Z es N; R1 se selecciona del grupo a) alquilo inferior quo opcionalmente puede sustituirse con S02R5, b) cicloalquilo, c) heterocíclico, y d) arilo; R2 es alquilo inferior que opcionalmente puede sustituirse con NHC(O)R6, NHS02R5, NHCOOR6 y NHR6; R3 y R4 pueden ser el mismo o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, y b) alquilo inferior; R5 se selecciona del grupo a) H, b) alquilo inferior, c) NR7R8; y d) arilo; R6 se selecciona del grupo a) H b) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo Ci_6, OR5, halógeno, C(O)OR5, C(O)NR7R8, arilo, heterocielilo, C(0)R9, S02R5, ciano y CF3, c) alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con CF3, S02R5 y arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo Ci-6 y halógeno, d) OR5, e) NR7R8, f) heteroarilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo Ci-6, OR5, halógeno, arilo y oxo, y g) heterociclilo; R7 y R8 pueden ser el mismo o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, b) alquilo Ci-6, y c) arilo; y R9 se selecciona del grupo a) alquilo Ci_6, y b) arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W es alquilo C1-6; Y es alquilo Ci-6; Z es N; R1 es alquilo C;L_6; R2 es alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con NHC(O)R5, NHS02R5, NHCOOR6 y NHR6; R3 y R4 son ambos H; R5 se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6, y b) arilo; R6 se selecciona del grupo a) arilo, b) alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con arilo, y c) NR7R8, R7 y R8 pueden ser el mismo o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, b) alquilo Ci-6, y c) arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W es alquilo Ci-6; Y es alquilo Ci-6; Z es N; R1 es alquilo Ci-6; R2 es alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con NHC(O)R5, NHS02R5, NHC00Re y NHR6; R3 y R4 son ambos H; R5 se selecciona del grupo a) metilo, y b) fenilo R6 se selecciona del grupo a) fenilo, b) bencilo, c) -C(H,CH3)-fenilo, d) naftilo, e) metilo, f) NH2, g) N(metilo)2, h) N(H, metilo); y i) N(H, fenilo); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W es alquilo Ci-6; Y es alquilo Ci-6; Z es N; R1 es alquilo Ci_s; R2 es -CH2-NHC(O)R6, R3 y R4 son ambos H; R6 se selecciona del grupo a) fenilo, b) bencilo, c) -C(H,CH3)-fenilo, d) naftilo, e) metilo, f) N¾, g) N(metilo), h) N(H, metilo); y i) N(H, fenilo); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W es alquilo Ci_6; Y es alquilo Ci-6; Z es N; R1 es alquilo Ci-6; R2 es -CH2-NHC(O)R6, R3 y R4 son ambos H; Rs se selecciona del grupo a) fenilo, b) -C(H,CH3)-fenilo, c) metilo, d) N(metilo)2, e) N(H, metilo); y f) N(H, fenilo); o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W es alquilo Ci_6.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W es metilo.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde Y es alquilo Ci-6.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde Y es metilo.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R1 es alquilo Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R1 es propanilo.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es alquilo Ci-6 que es sustituido con NHC(O)R6, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es metilo que es sustituido con NHC(O)R6 y R6 se selecciona de arilo y alquilo C1-6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es alquilo Ci-6 que es sustituido con NHS02R5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es metilo que es sustituido con NHS02R5.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R5 es metilo o fenilo.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es alquilo Ci_6 que es sustituido con NHCOOR6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 es bencilo o metilo que opcionalmente puede sustituirse con fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es alquilo Ci_6 que es sustituido con NHR6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 es fenilo o naftalenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R3 y R4 son H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 es fenilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo Ci_6, OR5, halógeno, C(O)0R5, C(O)NR7R8, arilo, heterocielilo, C(0)R9, S02R5, ciano y CF3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde en donde R6 es NR7R8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, metilo y fenilo.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W, Y, y R1 son alquilo Ci_ 6; y R2 es alquilo Ci_6 sustituido por NHCOR6; R6 se selecciona de a) fenilo, b) alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con fenilo, y c) NR7R8; y R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo Ci-6 y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W, Y, y R1 son alquilo Ci-6; R2 es alquilo Ci_e sustituido por NHS02R5; y R5 es alquilo Ci-6 o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W, Y, y R1 son alquilo Ci_ 6; R2 es alquilo Ci_6 sustituido por NHCOOR6; y R6 se selecciona de a) arilo y b) alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 se selecciona de a) metilo que opcionalmente puede sustituirse con fenilo, y b) fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W, Y, y R1 son alquilo Ci-6; R2 es alquilo Ci-6 sustituido por NHR6; y R6 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 se selecciona de fenilo y naftalenilo.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde estos se seleccionan de: hidrocloruro de N- {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil}-benzamida; hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[2-(acetilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida; hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-((S)-2-metil-l-{2-[(3-metil-ureido)-metil]-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil}-propil)-propionamida; hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-{(S)-2-metil-l- [(S)-2-(fenilacetilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrolo [2,3-b]piridina-l-carbonil]-propil}-propionamida; hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(3,3-dimetil-ureidometil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida; hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-((S)-2-metil-l-{ (S)-2-[(3-fenil-ureido)-metil]-2,3-dihidro-pirrolo [2,3-b]piridina-l-carbonil}-propil)-propionamida; e hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-((S)-2-metil-1-{ (S)-2-[(2-fenil-propionilamino)-metil]-2,3-dihidro- pirrólo[2,3-b]piridina-1-carbonil}-propil)-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde éstos se seleccionan de: hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[(S)-2- (metanosulfonilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrólo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida; e hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[(S)-2- (bencenosulfonilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde éstos se seleccionan de: metil éster de hidrocloruro de ácido {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metílamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil}-carbámico; metil éster de hidrocloruro de ácido {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil}-carbámico; y fenil éster de hidrocloruro de ácido {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil}-carbámico; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde éstos se seleccionan de: hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-[(S)-2-metil-1-((S)-2-fenilaminometil-2,3-dihidro-pirrólo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-propil]-propionamida; e hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-{(S)-2-metil-l- [(S)-2-(naftalen-2-ilaminometil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-propil}-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Una modalidad de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos como se describen en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I como se describen en la presente para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I como se describen en la presente para uso para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.

Una modalidad de la invención se refiere al uso de un compuesto como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.

Una modalidad de la invención se refiere a un método para tratar o mejorar el cáncer que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente.

Una modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W es alquilo inferior. En una modalidad particular W es metilo.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula 1 en donde Y es alquilo inferior. En una modalidad particular Y es metilo.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R1 es alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular R1 es propanilo.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es alquilo inferior sustituido con NHC(O)R6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular, R2 es metilo sustituido con NHC(O)R6 y R6 se selecciona de arilo y alquilo inferior, de los cuales cada uno puede sustituirse como se definió anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es alquilo inferior sustituido con NHS02R5, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular, R2 es metilo sustituido con NHS02R5 y R5 es metilo o fenilo.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es alquilo inferior sustituido con NHCOOR6, o una sal f rmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular, R2 es metilo sustituido con NHCOOR6 y Rs es bencilo o metilo que opcionalmente puede sustituirse con fenilo.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R2 es alquilo inferior sustituido con NHR6, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular R2 es alquilo inferior sustituido con NHR6 y R6 es arilo, en .particular fenilo o naftalenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R3 y R4 son H, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R5 es alquilo inferior o arilo. En una modalidad particular R5 es metilo. En otra modalidad R5 es fenilo.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 es fenilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo inferior, OR5, halógeno, C(O)0R5, C(O)NR7R8, arilo, heterocielilo, C(0)R9, S02RS, ciano y CF3, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 se selecciona de alquilo inferior y arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde R6 es NR7R8, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad particular R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, metilo y fenilo.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W, Y, y R1 son alquilo inferior, y R2 es alquilo inferior sustituido por NHCOR6 y R6 se selecciona de a) fenilo, b) alquilo inferior que opcionalmente puede sustituirse con fenilo, c) NR7R8, y R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo inferior y fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W, Y, y R1 son alquilo inferior, R2 es alquilo inferior sustituido por NHS02R5, y R5 es alquilo inferior o fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad R5 es metilo. En otra modalidad R5 es fenilo.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W, Y, y R1 son alquilo inferior, R2 es alquilo inferior sustituido por NHCOOR6 y R6 se selecciona de a) arilo, b) alquilo inferior que puede sustituirse con arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad R6 es metilo que opcionalmente puede sustituirse con fenilo. En otra modalidad Re es fenilo.

Otra modalidad de la invención se refiere a los compuestos de la Fórmula I en donde W, Y, y R1 son alquilo inferior, R2 es alquilo inferior sustituido por NHR6 y R6 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En una modalidad R6 es fenilo. En otra modalidad R6 es naftalenilo.

Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R2 es alquilo inferior sustituido con NHCOR6 incluyen: hidrocloruro de N- {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H- pirr lo [2 , 3 -b] piridin-2 - ilmetil } -benzamida (Ej emplo 1 ) ; hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[2-(acetilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b] iridina-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida (Ejemplo 2); hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-((S)-2-metil-l-{2-[(3-metil-ureido)-metil]-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil}-propil)-propionamida (Ejemplo 3); hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-{(S)-2-metil-l- [(S)-2-(fenilacetilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrolo [2,3-b] iridina-l-carbonil]-propil}-propionamida (Ejemplo 4); hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(3,3-dimetil-ureidometil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida (Ejemplo 6); hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-((S)-2-metil-l-{(S)-2-[(3-fenil-ureido)-metil]-2,3-dihidro-pirrolo [2,3-b]piridina-l-carbonil}-propil)-propionamida (Ejemplo 7); e hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-((S)-2-metil-l-{(S)-2-[(2-fenil-propionilamino)-metil]-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil}-propil)-propionamida (Ejemplo 8); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R2 es alquilo inferior sustituido con NHS02R5 incluyen: hidrocloruro de (S)-N-{(S)-l-[(S)-2- (metanosulfonilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3- b]piridina-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida (Ejemplo 9); e hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[(S)-2- (bencenosulfonilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrolo [2,3-b]piridina-l-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida (Ejemplo 10); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R2 es alquilo inferior sustituido por NHCOOR6 incluyen: metil áster de hidrocloruro de ácido {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metílamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil}-carbámico (Ejemplo 5); metil éster de hidrocloruro de ácido {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil}-carbámico (Ejemplo 11); y fenil éster de hidrocloruro de ácido {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrólo[2,3-b]piridin-2-ilmetil}-carbámico (Ejemplo 12); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Los compuestos de acuerdo con la invención en donde R2 es alquilo inferior sustituido por NHR6 incluyen: hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-[(S)-2-metil-1-((S)-2-fenilaminometi1-2,3-dihidro-pirrólo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-propil]-propionamida (Ejemplo 13); e hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-{(S)-2-metil-l-[(S)-2-(naftalen-2-ilaminometil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-propil}-propionamida (Ejemplo 14); o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

Los compuestos de la Fórmula I así como sus sales tienen al menos un átomo de carbono asimétrico y por consiguiente pueden estar presentes como mezclas de diferentes estereoisómeros. Los diversos isómeros pueden aislarse mediante métodos de separación conocidos, e.g., cromatografía.

Los compuestos descritos en la presente y cubiertos por la Fórmula I anterior pueden exhibir tautomería o isomería estructural. Se pretende que la invención abarque cualquier forma tautomérica o isomérica estructural de estos compuestos, o mezclas de tales formas, y no se limita a cualquiera de las formas tautoméricas o isoméricas estructurales representadas en las fórmulas anteriores.

Dosis Los compuestos de la invención se enlazan preferentemente a dominios BIR de un IAP evitando que el IAP se enlace a otras proteínas. Ejemplos de proteínas de enlace a BIR incluyen, pero no se limitan a, caspasa 3, caspasa 7, caspasa 9, Smac y lo similar. Ejemplos de IAPs incluyen, pero no se limitan a, XIAP, cIAP, cIAP2 o NAIP. En un aspecto, el compuesto de la invención se enlaza a los dominios BIR2 y/o BIR3 de XIAP, cIAPl y/o cIAP2. En otro aspecto, los compuestos de la invención se enlazan al dominio BIR2 de XIAP, cIAPl y/o CIAP2.

Los compuestos de la invención son útiles para inducir la apoptosis en células o para sensibilizar las células a las señales apoptóticas, en particular células cancerosas. Las señales apoptóticas pueden inducirse en células cancerosas e.g., mediante terapia de radiación o quimioterapia anti-neoplásica. Alternativamente, las señales apoptóticas pueden inducirse en células cancerosas mediante la activación de receptores de destrucción por agonistas del receptor de destrucción. Los agonistas del receptor de destrucción pueden ser de origen natural, e.g., factor OÍ de necrosis de tumor (TNF-OÍ) o de origen no natural, e.g., un anticuerpo sintético tal como un anticuerpo DR4 o DR5.

Por tanto, los compuestos de la presente invención son útiles en la mejoría, control o tratamiento de trastornos proliferativos celulares tales como, en particular, trastornos oncológicos. Se anticipa que estos compuestos y las formulaciones que contienen dichos compuestos son útiles en el tratamiento o el control de cánceres de sangre, tales como, por ejemplo, leucemia mieloide aguda, o de tumores sólidos, tales como, por ejemplo, tumores de mama, colon, pulmón y próstata.

Una "cantidad terapéuticamente efectiva" o "cantidad efectiva" de un compuesto de acuerdo con esta invención, significa una cantidad del compuesto que es efectiva para prevenir, aliviar o mejorar los síntomas de enfermedad o para prolongar la supervivencia del sujeto que se trata. La determinación de una cantidad terapéuticamente efectiva se encuentra dentro de la experiencia en la téenica.

La cantidad o dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con esta invención puede variar dentro de amplios límites y puede determinarse de la manera conocida en la técnica. Tal dosis se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular incluyendo el(los) compuesto(s) específico(s) que se administra(n), la vía de administración, la condición que se trata, así como el paciente que se trata. En general, en el caso de administración oral o parenteral a humanos adultos con un peso de aproximadamente 70 kg, debe ser apropiada una dosis diaria de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10,000 mg, preferentemente de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1,000 mg, aunque el límite máximo puede excederse según sea indicado. La dosis diaria puede administrarse como una dosis única o en dosis divididas, o para administración parenteral, puede proporcionarse como una o más inyecciones en bolo o como una infusión continua.

Las preparaciones farmacéuticas útiles en la práctica de la invención, i.e., que comprenden los compuestos de la invención, pueden administrarse internamente, tal como oralmente (e.g., en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones), de manera nasal (e.g., en forma de espray nasal) o de manera rectal (e.g., en forma de supositorios). Sin embargo, la administración también puede efectuarse parenteralmente, tal como de manera intramuscular o intravenosa (e.g., en forma de soluciones para inyección). Además, la administración puede efectuarse de manera tópica (e.g., en forma de ungüentos, cremas o aceites).

Composiciones/Formulaciones En una modalidad alternativa, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.

Estas composiciones farmacéuticas pueden ser adecuadas para administración oral, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal y/o parenteral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método muy conocido en la téenica farmacéutica. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosis única variará dependiendo del huésped que se trata, así como del modo de administración particular. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con un material de vehículo para producir una forma de dosis única será generalmente esa cantidad del compuesto de la Fórmula I que produce un efecto terapéutico. Generalmente, del cien por ciento, esta cantidad variará de aproximadamente 1 por ciento a aproximadamente noventa y nueve por ciento del ingrediente activo, preferentemente de aproximadamente 5 por ciento a aproximadamente 70 por ciento, de mayor preferencia de aproximadamente 10 por ciento a aproximadamente 30 por ciento.

Los métodos para preparar estas formulaciones o composiciones incluyen la etapa de poner en asociación un compuesto de la presente invención con el vehículo y, opcionalmente, uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e íntimamente un compuesto de la presente invención con vehículos líquidos, o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después, si es necesario, configurando el producto.

Los compuestos de la Fórmula I y sus sales y esteres farmacéuticamente aceptables pueden procesarse con adyuvantes inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Por ejemplo, puede utilizarse lactosa, polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc., como tales adyuvantes para tabletas, grageas y cápsulas de gelatina dura.

Los adyuvantes adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, sustancias semisólidas, y polioles líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, H2O, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa, etc. Los adyuvantes adecuados para soluciones para inyección son, por ejemplo, H20, alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales, etc. Los adyuvantes adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semisólidos o líquidos, etc. Los adyuvantes adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semi-sintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles, y derivados de celulosa.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubilizadores, sustancias que incrementan la viscosidad, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, sabores, sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Éstas también pueden contener otras sustancias terapéuticas.

Los compuestos en la presente invención (compuestos de la Fórmula general I) pueden prepararse utilizando el esquema de reacción general definido en los siguientes esquemas.

Esquema la R1 - , . esgfoSecciófft de ácido cait¾*xico - - R El grupo de protección amina PG2 de una indolina o azaindolina adecuadamente protegida de la estructura general 2 puede retirarse para proporcionar los compuestos de la fórmula general 3. Los compuestos de la fórmula general 3 pueden ad iarse con los compuestos de la fórmula general 4 para proporcionar los compuestos de la fórmula general 5. Los métodos de acilación incluyen, pero no se limitan a, acil haluros, acil azidas y reactivos estándar de acoplamiento de péptido. El grupo de protección amina PG3 en los compuestos de la fórmula general 5 pueden retirarse para proporcionar los compuestos de la fórmula general 6. Los compuestos de la fórmula 6 pueden ad iarse con los compuestos de la fórmula general 7 para proporcionar los compuestos de la fórmula general 8. Los métodos de acilación incluyen, pero no se limitan a, reactivos estándar de acoplamiento de péptido. El grupo de protección de ácido carboxílico PG1 de los compuestos de la estructura general 8 puede retirarse para formar los compuestos de la estructura general 9.

Esquema Ib El grupo de ácido carboxílico de una indolina o azaindolina adecuadamente protegida de la estructura general 9 puede reducirse entonces para proporcionar los compuestos de la fórmula general 21. Los métodos de reducción incluyen, pero no se limitan a, la conversión del ácido al cloruro de acilo o anhídrido mezclado y el subsecuente tratamiento con borohidruro de sodio. El grupo hidroxilo de los compuestos de la fórmula general 21 pueden convertirse en el grupo de partida apropiado para proporcionar los compuestos de la fórmula general 22. Los métodos para esta conversión incluyen el tratamiento con metanosulfonil cloruro o toluenosulfonil cloruro. Los compuestos de la fórmula general 22 pueden convertirse en las aminas de la fórmula general 23 mediante el tratamiento con un nucleófilo de nitrógeno apropiado y el subsecuente desenmascaramiento del residuo de amina primaria. Los métodos para esta transformación incluyen el uso de azida de sodio seguido por la reducción a la amina. El residuo amina de los compuestos de la fórmula general 23 puede ad iarse o sulfonilarse con los compuestos de la fórmula general 24, en donde Q es CO o S02 para proporcionar los compuestos de la fórmula general 25. El grupo de protección amina PG4 puede retirarse entonces para proporcionar los compuestos de la fórmula general 26.

Esquema 2 Los compuestos de la fórmula general 22 pueden convertirse en las aminas de la fórmula general 28 mediante el tratamiento con un nucleófilo de nitrógeno aromático apropiado. El grupo de protección amina PG4 puede retirarse entonces para proporcionar los compuestos de la fórmula general 29.

Esquema 3 1 arenación reductiva Los compuestos de la fórmula general 21 pueden oxidarse a los compuestos de la fórmula general 30 con reactivos estándar de oxidación. Los compuestos de la fórmula general 30 pueden convertirse en las aminas de la fórmula general 28 mediante el tratamiento con un nucleófilo de nitrógeno aromático apropiado de la fórmula 27 bajo condiciones de reducción. El grupo de protección amina PG4 puede retirarse entonces para proporcionar los compuestos de la fórmula general 29.

Los métodos para llevar a cabo las reacciones y los procesos antes descritos serán aparentes para los de experiencia ordinaria en la téenica en base a la presente descripción, o pueden deducirse en analogía a partir de los ejemplos. Los materiales de inicio se encuentran comercialmente disponibles o pueden producirse mediante métodos análogos a los descritos en los Ejemplos siguientes.

Formas Cristalinas Cuando los compuestos de la invención son sólidos, se entiende por los expertos en la técnica que estos compuestos y sus sales pueden existir en diferentes formas cristalinas o polimorfas, de las cuales todas pretenden encontrarse dentro del alcance de la presente invención y las fórmulas especificadas.

Ejemplos Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse de acuerdo con técnicas conocidas. Los siguientes ejemplos y las referencias se proporcionan para ayudar a entender la presente invención. Sin embargo, los ejemplos no pretenden limitar la invención, cuyo alcance real se expone en las reivindicaciones anexas. Los nombres de los productos finales en los ejemplos se generaron utilizando AutoNom 2000 Add en v 4.0 SP2 (función en ISIS Draw, Elsevier/MDL) o AutoNom 2000 TT v 4.01.305 (Elsevier/MDL), o las funciones disponibles en ChemDraw Pro Control 11.0.2 (CambridgeSoft Corp) o la característica Struct=Name de los cuadernos electrónicos.

Preparación de Intermediarios Intermediario 1 Ácido (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico Etapa 1: A una solución de ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (6.3 g, 29.0 mmol, Equivalente: 1.00) en DCM a temperatura ambiente se agregó piridina (4.01 g, 4.1 mi, 50.7 mmol, Equivalente: 1.75) seguido por fluoruro cianúrico (5.98 g, 3.8 mi, 44.3 mmol, Equivalente: 1.53). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó hielo (160 mi) y la mezcla resultante se agitó rápidamente durante 15 minutos. La mezcla resultante se filtró a través de un embudo de frita gruesa, utilizando DCM (2 x 60 mi) para lavar el precipitado. El filtrado combinado se colocó en un embudo separador y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con DCM (1 x 50 mi) y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua helada (2 x 100 mi), se secaron brevemente sobre Na2SO4, después se concentraron al vacío a un volumen de ~20 mi. Esta solución se agregó a una solución de etil (R,S)-2,3-dihidro-1H-pirrólo[2,3-b]piridina-2-carboxilato (2.7 g, 14.0 mmol, Equivalente: 1.00) y N-metilmorfolina (5.7 g, 6.2 mi, 56.4 mmol, Equivalente: 4.01) en DCM (50 mi) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (200 mi) y se lavó con 0.1 M de KHSO4 acuoso. La capa acuosa se retro-extrajo con EtOAc (50 mi en una vez) hasta que todo el producto estuvo en la capa de EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas se concentraron a -250 mi, se lavaron con 0.2 M de NaOH acuoso y salmuera y se concentraron al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 80 g, 0% a 30% EtOAc en hexanos). El material obtenido se absorbió en EtOAc/hexanos (~ 200 mi), se lavó con 0.1 M de NaOH, y se concentró al vacío para proporcionar el producto racémico deseado (4.48 g) como un aceite viscoso incoloro. Los diastereómeros se separaron después mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 120 g, 0% a 20 EtOAc/tolueno) para proporcionar (S)-etil 1-((S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato (1.9 g) y (R)-etil 1-((S)-2-(ter-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato (2.1 g), m/z = 392 (M+H).

Etapa 2: A una solución de (S)-etil 1-((S)-2-(ter- butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato (1.9 g, 4.85 mmol. Equivalente: 1.00) en EtOH (10.1 mi) se agregó HCl (2 M en éter, 38.0 ml, 76.0 mmol, Equivalente: 15.7) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se azeotropó con n-heptano (1 x 75 ml) para proporcionar hidrocloruro de (S)-etil 1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato como un sólido blanco (1.6 g).

Etapa 3: A una solución de hidrocloruro de (S)-etil 1-((S)-2-amino-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato (1.6 g, 4.88 mmol, Equivalente: 1.00) en DMF (20 ml) se agregó ácido (S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)propanoico (1.2 g, 5.9 mmol, Equivalente: 1.21) y HATU (2.2 g, 5.79 mmol, Equivalente: 1.19). Después se agregó diisopropiletilamina (1.63 g, 2.2 ml, 12.6 mmol. Equivalente: 2.58) y la solución amarilla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml) y hexanos (50 ml) y se lavó con 0.1 M de KHSO4 acuoso, 0.1 M de NaOH acuoso, y salmuera y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 80 g, 0% a 20% EtOAc/(DCM:hexanos 1:1) después 20% a 40% EtOAc/(DCM:hexanos 1:1) después de haber eluido el primer punto) para proporcionar (S)-etil 1-((S)-2-((S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilato (1.9 g), m/z = 477 (M+H).

Etapa 4: Una solución de (S)-etil 1-((S)-2-((S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-1H-pirrólo[2, -b]piridina-2-carboxilato (1.9 g, 3.99 mmol, Equivalente: 1.00) en THF (36 mi) y MeOH (12 mi) se enfrió en un baño de hielo. A esta solución se agregó una solución de monohidrato de hidróxido de litio (0.5 g, 11.9 mmol, Equivalente: 2.99) en agua (12 mi) y el baño de enfriamiento se retiró. Después de 1 hora, la reacción se templó agregando 0.1 M de KHSO4 acuoso (200 mi) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 100 mi). Las capas de DCM combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo se azeotropó con n-heptano (1 x 100 mi) para proporcionar ácido (S)-1-((S)-2-((S)-2-(ter-butoxicarbonil(metil)amino)propanamido)-3-metilbutanoil)-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxxlico (1.8 g) como un sólido blanco, m/z = 449 (M+H).

Intermediario 2 Ácido tolueno-4-sulfónico de (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-pirrólo[2,3-b]piridin-2-ilmetil áster Etapa 1: A una solución agitada de ácido l-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionil amino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxílico (Intermediario 1) (3.8 g, 8.48 mmol) en THF (65 mi) se agregó N-metilmorfolina (1.11 mi, 10.17 mmol) seguido por la adición de cloroformato de isobutilo (1.32 mi,10.17 mmol) a -20 °C. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 10 minutos y el precipitado blanco de sal de hidrocloruro de N-metilmorfolina se retiró mediante filtración. El filtrado se enfrió a -20°C, se agregó NaBH4 (483 mg, 12.72 mmol) seguido por agua fría (30 mi) a -20 °C. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se vació en agua (25 mi) y se extrajo con etil acetato (80 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 28% EtOAc en hexanos) para proporcionar ter-butil éster de ácido {(S)-1-[(S)-1-(2-hidroximetil-2,3-dihidro-pirrólo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (2.7 g), m/z = 435 (M+H).

Etapa 2: A una solución de ter-butil éster de ácido { (S)-1-[(S)-1-(2-hidroximetil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (4.5 g, 10.36 mmol) en DCM (150 mi), se agregó trietilamina (4.25 mi, 31.106 mmol) seguido por la adición lenta de cloruro de tosilo (3.0 g, 15.55 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas después la mezcla de reacción se concentró al vacío. Se agregó agua al residuo y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (300 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 18% EtOAc en hexanos) para proporcionar ácido tolueno-4-sulfónico de (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}- 2.3-dihidro-1H-pirrólo [2,3-b]piridin-2-ilmetil éster (2.7 g) y ácido tolueno-4-sulfónico de (R)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}- 2.3-dihidro-1H-pirrolo [2,3-b]piridin-2-ilmetil éster (1 g), m/z = 589 (M+H).

Intermediario 3 ter-butil éster de ácido {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-aminometil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico Etapa 1: A una solución agitada de ácido tolueno-4-sulfónico de (S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil éster (Intermediario 2) (200 mg, 0.34 mmol) en DMF (4 mi) se agregó NaN3 (26.53 mg, 0.408 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 3 horas. La reacción se concentró al vacío y el residuo obtenido se disolvió en etil acetato (25 mi) y se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 12% EtOAc en hexanos) para proporcionar ter-butil éster de ácido {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-azidometil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (140 mg), m/z = 460 (M+H).

Etapa 2: Una mezcla de ter-butil éster de ácido {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-azidometil-2,3-dihidro-pirrolo [2,3-b]piridina-1-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (550 mg) y paladio sobre carbono al 10% en metanol (4 mi) se agitó bajo una atmosfera de hidrógeno (globo) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un parche de celita y el filtrado se evaporó hasta secar para proporcionar ter-butil éster de ácido {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-aminometil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (470 mg), /z = 434 (M+H).

Ejemplo 1 Hidrocloruro de N- {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil}-benzamida Etapa 1: Se enfrió una solución de ter-butil éster de ácido {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-aminometil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (Intermediario 3) (100 g, 0.23 mmol) en DCM (4 mi) a 0 a 5°C y se agregó trietilamina (0.08 mi, 0.57 mmol) seguido por cloruro de benzoilo (0.027 mi, 0.23 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se dividió entre agua y DCM y la capa orgánica se lavó con agua (30 mi x 2) y salmuera (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante HPLC de preparación (acetonitrilo y NH40Ac) para proporcionar ter-butil éster de ácido ((S)-1-{(S)-1-[(S)-2-(benzoilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-2-metil-propilcarbamoil}-etil)-metil-carbámico como un sólido blanco (35 mg), m/z = 538 (M+H).

Etapa 2: A una solución de ter-butil éster de ácido ((S)-1-{(S)-1-[(S)-2-(benzoilamino-metil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-2-metil-propilcarbamoil}-etil)-metil-carbámico (30 mg, 0.056 mol) en dioxano (0.5 mi) se agregaron por goteo 4 M de HCl en dioxano (0.3 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se retiró el solvente al vacío. La trituración del residuo con hexano proporcionó hidrocloruro de N-{(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butiril]-2,3-dihidro-1H-pirrólo[2,3-b]piridin-2-ilmetil}-benzamida como un sólido blanquecino (25 mg), m/z = 438 (M+H).

Los siguientes ejemplos en la Tabla 1 se prepararon utilizando los mismos procedimientos que en el Ejemplo 1 con las modificaciones de reactivo anotadas. 1 Ej emplo 13 Hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-[(S)-2-metil-l ((S)-2-fenilaminometil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-propil]-propionamida Etapa 1: Se agregó anilina (0.012 mi, 0.127 mmol) a la solución agitada de ácido tolueno-4-sulfónico de (S)-1- {(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionilamino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetil áster (Intermediario 2) (50 mg, 0.085 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 ml), K2C03 (29.3 mg, 0.127 mol), y la mezcla de reacción se irradió en un microondas a 125°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con agua y salmuera y la capa orgánica separada se concentró al vacío. El producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación (Prep C18 de Puente X (250 x 19.0 m ) 5m, acetonitrilo y ácido fórmico al 0.05%) para proporcionar ter-butil áster de ácido etil-{(S)-1-[(S)-2-metil-1-((S)-2-fenilaminometil-2,3-dihidro-pirrólo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-propilcarbamoil]-etil}-carbámico (30 mg), m/z = 510.6 (M+H).

Se agregaron 4M de HCl en dioxano (0.5 ml) por goteo a una solución de ter-butil áster de ácido metil-{(S)-1-[(S)-2-metil-l-((S)-2-fenilaminometil-2,3-dihidro-pirrólo[2,3-b]piridina-l-carbonil)-propilcarbamoil]-etil}-carbámico (25 mg, 0.05 mmol) en 1,4-dioxano (0.5 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después se concentró al vacío para obtener hidrocloruro de (s)-2-metilamino-N-[(S)-2-metil-l-((S)-2-fenilaminometil-2,3-dihidro-pirrolo [2,3-b]piridina-l-carbonil)-propil]-propionamida (18 mg), m/z = 410.4 (M+H).

Ejemplo 14 Hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-{(S)-2-metil-1- [(S)-2-(naftalen-2-ilaminometil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-propil}-propionamida Etapa 1: Se agregó N-metilmorfolina (1.11 mi, 10.17 mmol) a una solución agitada de ácido 1-{(S)-2-[(S)-2-(ter-butoxicarbonil-metil-amino)-propionil amino]-3-metil-butiril}-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-2-carboxilico (Intermediario 1) seguido por la adición de cloroformato de isobutilo (1.32 mi, 10.17 mmol) a -20°C. La mezcla de reacción se agitó a -20°C durante 10 minutos y el precipitado blanco de sal de hidrocloruro de N-metilmorfolina se retiró mediante filtración. El filtrado se enfrió a -20°C, se agregó NaBH4 (483 mg, 12.72 mmol) seguido por agua fría (30 mi) a -20°C. Después de 30 minutos la mezcla de reacción se vació en agua (25 mi) y se extrajo con etil acetato (80 mi x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía instantánea (gel de sílice, 28% EtOAC en hexanos) para proporcionar ter-butil áster de cido {(S)-1-[(S)-1-(2- hidroximetil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (2.7 g), m/z = 435 (M+H).

Etapa 2: Se agregaron secuencialmente KBr (3.1 g, 0.027 mmol), TEMPO (0.3 mg) y una solución de NaOCl al 8% (0.35 mi, 10 equivalentes) a ter-butil áster de ácido {(S)-1- [(S)-1-(2-hidroximetil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico y la reacción se agitó vigorosamente durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua y salmuera y después se concentró al vacío para proporcionar ter-butil áster de ácido {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-formil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carboni1)-2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (12 mg).

Etapa 3: Se agregó 2-naftilamina (20 mg, 0.14 mmol) a una solución agitada de ter-butil áster de ácido {(S)-1-[(S)-1-((S)-2-formil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil)- 2-metil-propilcarbamoil]-etil}-metil-carbámico (30 mg, 0.07 mmol) en MeOH seco (1.0 mi), la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agregó ácido acético para ajustar el pH a ~4. Se agregó NaCNBH3 (8.7 mg, 0.139 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se recolectó en EtOAC (25 mi) y se lavó con NaHCQ3 saturado acuoso (10 mi x 2), agua (10 mi x 2) y salmuera (4 mi x 2) y se concentró al vacío. El material crudo se purificó mediante HPLC de preparación (Prep C18 de Puente X (250 x 19.0 mm ) 5m, acetonitrilo y 5 mM de NH40Ac) para proporcionar ter-butil áster de ácido metil-((S)-1-{(S)-2-metil-1-[(S)-2-(naftalen-2-ilaminometil)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil]-propilcarbamoil}-etil)-carbámico (32 mg), m/z = 560 (M+H).

Etapa 4: Se agregaron 4 M de HCl en dioxano (0.5 mi) por goteo a una solución de ter-butil áster de ácido metil-((S)-1-{(S)-2-metil-l-[(S)-2-(naftalen-2-ilaminometil)-2,3-dihidro-pirrólo[2,3-b]piridina-l-carbonil]-propilcarbamoil}-etil)-carbámico a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y después el solvente se retiró al vacío para proporcionar hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-{(S)-2-metil-l-[(S)-2- (naftalen-2-ilaminometil)-2,3-dihidro-pirrólo[2,3-b]piridina-l-carbonil]-propil}-propionamide (23 mg), m/z = 469 (M+H).

Ejemplo 15 Análisis Bioquímicos Análisis TR-FRET para BIR2 y BIR3 La capacidad de un compuesto de prueba para inhibir el enlace de los dominios BIR2 y/o BIR3 de la proteína XIAP al Péptido A (un péptido SMAC descrito más adelante) evidencia que el compuesto de prueba actúa como un mimético de SMAC dando como resultado la re-activación de la trayectoria apoptótica de la célula.

El péptido AVPIAQKSEK-(e-biotina)-OH 1:2 TFA ("Péptido A") se identificó como un sustrato para el análisis TR-FRET seleccionando los dominios BIR2 y BIR3 etiquetados con histidina 6x de XIAP contra un conjunto de 29 péptidos sintetizados en base a las secuencias reportadas por Sweeny et al. (Biochemistry (Bioquímica), 2006, 45, 14740-14748). Los péptidos se etiquetaron con las etiquetas fluorescentes FITC o TAMRA y los valores de kd se determinaron mediante análisis de polarización fluorescente. La secuencia AVPIAQKSEK se identificó como óptima para utilizarse en un análisis. La secuencia de péptido se derivatizó con biotina para proporcionar AVPIAQKSEK-(e-biotina)-OH 1:2 TFA como el sustrato para el análisis TR-FRET.

La secuencia de proteína XIAP se obtuvo a partir de la base de datos de la secuencia de proteína SWISS-PROT y los dominios BIR2 y BIR3 de derivaron de esta. La secuencia del dominio BIR2 utilizada para el análisis TR-FRET es MRHHHHHHRDHFALDRPSETHADi1LRTGQW DISDTIYPRNPAMYSEEARLKSFQNWPDY AHLTPRELASAGLYYTGIGDQVQCFACGGKLKNWEPGDRAWSEHRRHFPNCFFVLGRNLNI RSE.

La secuencia del dominio BIR3 utilizada para el análisis TR-FRET es MRHHHHHHRSDAVSSDRNFPNSTNLPRNPSMADYEARIFTFGTWIYSVNK EQLARAGFYALGEGDKVKCFHCGGGLTDWKPSEDPWEQHAKWYPGCKilL EQKGQEYINN1HLTHSLEECLVRTT.

Se mezclaron diez nanomoles del dominio BIR2 etiquetado con histidina 6x, correspondientes a los aminoácidos 124 a 240 de XIAP, o del dominio BIR3, correspondientes a los aminoácidos 241 a 356 de XIAP, con 20 nM del péptido AVPIAQKSEK-(e-biotina)-OH 1:2 TFA, en presencia de 50 nM de Tris-Cl, pH 7.5, 100 mM de NaCl, 1 mM de ditiotreitol (DTT) y 0.1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA). Después de 45 minutos de incubación a 37°C, se agregaron europio-estreptavidina y aloficocianina conjugados con el anticuerpo anti-histidina a la concentración final de 1.5 nM y 15 nM, respectivamente. Las señales de transferencia de energía de resonancia fluorescente resuelta por tiempo (TR-FRET) se midieron 1 hora más tarde a temperatura ambiente. La potencia del compuesto de prueba se evaluó en 10 concentraciones diluidas seriales. El porcentaje de inhibición en cada concentración se determinó para generar un valor IC50 para cada compuesto de prueba.

Estos valores se enlistan a continuación en la Tabla 2.

Tabla 2

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de la Fórmula I: I, en donde; W se selecciona del grupo a) H, b) alquilo Ci-6 que incluye opcionalmente de 1 a 3 átomos de deuterio, c) alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con S02R5 y OR5 Y es alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con OR5; Z es N; R1 se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse b) cicloalquilo C 3-7/ c) heterocíclico, y d) arilo; R2 es alquilo Ci-S que opcionalmente puede sustituirse con NHC(O)R6, NHS02R5, NHCOOR6 y NHRS; R3 y R4 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, y b) alquilo Ci-6; R5 se selecciona del grupo a) H, b) alquilo C^g, c) NR7R8, y d) arilo; R6 se selecciona del grupo a) H b) arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo C1-6, OR5, halógeno, C(O)0R5, C(O)NR7R8, arilo, heterocielilo, C(0)R9, S02R5, ciano y CF3, c) alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con CF3, S02R5 y arilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo Ci-S y halógeno, d) OR5, e) NR7R8, f) heteroarilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo Ci-6, OR5, halógeno, arilo y oxo, y g) heterociclilo; R7 y R8 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente del grupo a) H, b) alquilo Ci_6, y c) arilo; y R9 se selecciona del grupo a) alquilo Ci-6, y b) arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde W es alquilo Ci-6.

3. El compuesto de la reivindicación 2 en donde W es metilo.

4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3 en donde Y es alquilo Ci_6.

5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4 en donde Y es metilo.

6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 en donde R1 es alquilo CI-G, O una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6 en donde R1 es propanilo.

8. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 en donde R2 es alquilo Ci-6 que se sustituye con NHC(O)R6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

9. El compuesto de la reivindicación 8 en donde R2 es metilo que se sustituye con NHC(O)R6 y R6 se selecciona de arilo y alquilo Ci-6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 en donde R2 es alquilo Ci_6 que se sustituye con NHS02R5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. El compuesto de la reivindicación 10 en donde R2 es metilo que se sustituye con NHS02R5.

12. El compuesto de la reivindicación 11 en donde R5 es metilo o fenilo.

13. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 en donde R2 es alquilo C1.6 que se sustituye con NHCOOR5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

14. El compuesto de la reivindicación 13 en donde R6 es bencilo o metilo que opcionalmente puede sustituirse con fenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

15. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 7 en donde R2 es alquilo Ci-6 que se sustituye con NHR6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

16. El compuesto de la reivindicación 15 en donde R6 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto de la reivindicación 16 en donde R6 es fenilo o naftalenilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 17 en donde R3 y R4 son H, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

19. El compuesto de la reivindicación 9 en donde R6 es fenilo que opcionalmente puede sustituirse con alquilo Ci-6, OR5, halógeno, C(O)0R5, C(O)NR7R8, arilo, heterocielilo, C(0)R9, S02R5, ciano y CF3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

20. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8 en donde R6 es NR7R8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

21. El compuesto de la reivindicación 20 en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente de H, metilo y fenilo.

22. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W, Y, y R1 son alquilo Ci-6; y R2 es alquilo Ci-6 sustituido por NHCOR6; R6 se selecciona de a) fenilo, b) alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con fenilo, y c) NR7R8; y R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de H, alquilo Ci_6 y fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

23. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W, Y, y R1 son alquilo C1-6; R2 es alquilo Ci_6 sustituido por NHS02s ; y R5 es alquilo Ci_6 o fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

24. El compuesto de la reivindicación 23 en donde Rs es metilo o fenilo.

25. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W, Y, y R1 son alquilo Ci-6; R2 es alquilo Ci-6 sustituido por NHCOOR6; y R6 se selecciona de a) arilo y b) alquilo Ci-6 que opcionalmente puede sustituirse con arilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

26. El compuesto de la reivindicación 25 en donde R6 se selecciona de a) metilo que opcionalmente puede sustituirse con fenilo, y b) fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

27. El compuesto de la reivindicación 1 en donde W, Y, y R1 son alquilo Ci_6; R2 es alquilo Ci-6 sustituido por NHR6; y R6 es arilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

28. El compuesto de la reivindicación 27 en donde R6 se selecciona de fenilo y naftalenilo.

29. El compuesto de la reivindicación 8 seleccionado de: hidrocloruro de N- {(S)-1-[(S)-3-metilo-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butirilo]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilo}-benzamida; hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[2-(acetilamino- metilo) 2 , 3 -dihidro -pirr lo [2 , 3 -b] piridina- 1 -carbonil] -2 -metil-propil} -2-metilamino-propionamida hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-((S)-2-metil-1-{2-[(3-metil-ureido)-metilo]-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil}-propil)-propionamida; hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-{(S)-2-metil-l-[(S)-2-(fenilacetilamino-metilo)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-propil}-propionamida; hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[(S)-2-(3,3-dimetil-ureidometilo)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil]-2-meti1-propil}-2-metilamino-propionamida; hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-((S)-2-metil-l-{(S)-2-[(3-fenil-ureido)-metilo]-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil}-propil)-propionamida; e hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-((S)-2-metil-l-{(S)-2-[(2-fenilo-propionilamino)-metilo]-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil}-propil)-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

30. El compuesto de la reivindicación 10 seleccionado de: hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[(S)-2- (metanosulfonilamino-metilo)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida; y hidrocloruro de (S)-N-{(S)-1-[(S)-2- (bencenosulfonilamino-metilo)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-1-carbonil]-2-metil-propil}-2-metilamino-propionamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

31. El compuesto de la reivindicación 13 seleccionado de: hidrocloruro de metil éster de ácido {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metílamino-propionilamino)-butirilo]-2,3-dihidro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilo}-carbámico; hidrocloruro de metil éster de ácido {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butirilo]-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilo}-carbámico; y hidrocloruro de fenil éster de ácido {(S)-1-[(S)-3-metil-2-((S)-2-metilamino-propionilamino)-butirilo]-2,3-dihidro-lH-pirrolo[2,3-b]piridin-2-ilmetilo}-carbámico; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

32. El compuesto de la reivindicación 15 seleccionado de: hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-[(S)-2-metil-l- ((S)-2-fenilaminometil-2,3-dihidro-pirrolo[2,3-b]piridina-l-carbonil)-propil]-propionamida; e hidrocloruro de (S)-2-metilamino-N-{(S)-2-metil-l- [(S)-2-(naftalen-2-ilaminometilo)-2,3-dihidro-pirrolo[2,3- b]piridina-1-carbonil]-propil}-propionamida,- o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los compuestos anteriores.

33. Una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 32, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, como un ingrediente activo junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

34. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para su uso como una sustancia terapéuticamente activa.

35. Los compuestos de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32 para su uso para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.

36. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico del cáncer.

37. Un método para tratar o mejorar el cáncer que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32.

38. La invención como se describió anteriormente en la presente.