JP2988683B2 - イミダゾキノロン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、気管支拡張作用および抗アレルギー作用を
示し、1H,5H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−オン
骨格を有する新規イミダゾキノロン誘導体に関する。

従来の技術 下記式で示される気管支拡張剤として有用な1H−イミ
ダゾ［4,5−ｃ］キノリン類および抗ウイルス剤として
有用な1H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリン−４−アミン
類が特開昭60−123488号公報に開示されている。

（式中、R^Aは水素、アルキル、ベンジル、フェニル他、
R^Bは水素、アルキル他およびR^Cは水素、ヒドロキシル、
アルキルアミノ他を表わす） 発明が解決しようとする課題 本発明の目的は、1H,5H−イミダゾ［4,5−ｃ］キノリ
ン−４−オン類の５位に置換基〔後述する式（Ｉ）にお
いてR³に対応］を有した化合物が、気管支喘息のような
気管支障害の処理に有用である気管支拡張、抗アレルギ
ー等の優れた作用を示すという知見のもとに、新規イミ
ダゾキノロン誘導体を提供することにある。

課題を解決するための手段 本発明は一般式（Ｉ） ｛式中、Ｘは 〔式中、R²は水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロア
ルキル、アルケニル、アラルキル、アラルケニル、置換
もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香
族複素環基、−（CH₂）_mCO₂R⁶（式中、R⁶は水素または
低級アルキルを表わし、ｍは０〜３の整数である）、チ
オールまたはハロゲンを表わす〕または窒素原子を表わ
し、Ｙは酸素またはイオウを表わし、R¹は水素、アルキ
ル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アラル
ケニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表わし、
R³はアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、
アルケニル、アラルキル、アラルケニル、−（CH₂）_ｎ
−Het（式中、Hetは置換もしくは非置換の芳香族複素環
基を表わし、ｎは１〜３の整数である）または−（C
H₂）_nCO₂R^6a（式中、ｎは前記と同義であり、R^6aは前記
R⁶の定義と同じである）を表わし、R⁴およびR⁵は同一ま
たは異なって水素、低級アルキル、トリフルオロメチ
ル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、低級アルキルチオ、ニトロ、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、アロイルアミ
ノ、低級アルカノイルまたはアロイルを表わす｝で表わ
されるイミダゾキノロン誘導体〔以下、化合物（Ｉ）と
いう。他の式番号の化合物についても同様である〕また
はその薬理上許容される塩に関する。

式（Ｉ）の各基の定義において、アルキルおよびアル
コキシアルキルのアルキル部分としては直鎖または分岐
状の炭素数１〜10のアルキルを意味し、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、オク
チル、ノニル、デシル等があげられ、シクロアルキルと
しては、炭素数３〜８の例えば、シクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル等の脂環
式炭化水素基が、アルケニルは炭素数２〜６の例えば、
ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニ
ル、ヘキセニル等があげられ、アラルキルは、炭素数７
〜15のベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル等があげ
られ、アラルケニルは、炭素数８〜18のスチリル、シン
ナミル等が、アリールとしては、炭素数６〜10のフェニ
ル、ナフチル等がそれぞれ包含され、置換アリールにお
ける置換基は、同一または異なって置換数１〜２の低級
アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシル、低級アルキルチオ、ニトロ、ハロゲン、ア
ミノ、低級アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、
低級アルコキシカルボニル、低級アルカノイル、アロイ
ル等が例示される。また芳香族複素環基としては、５〜
６員環のチエニル、フリル、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、イミダゾリル、ピリジル等があげられ、置換基とし
ては、同一または異なって置換数１〜２の低級アルキ
ル、低級アルコキシル、ハロゲン等が例示される。

低級アルキル、低級アルコキシル、低級アルキルチ
オ、低級アルキルアミノおよび低級アルコキシカルボニ
ルにおけるアルキル部分は、直鎖または分岐状の炭素数
１〜６のアルキルを意味し、例えばメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、
sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペン
チル、ｎ−ヘキシル等が例示される。

低級アルカノイルおよび低級アルカノイルアミノにお
けるアルカノイル部分は、炭素数１〜６の例えば、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
ル、ピバロイル、バレリル、イソバレリル等が例示され
る。

アロイルおよびアロイルアミノにおけるアロイル部分
としては、ベンゾイル、トルイル、プロピルベンゾイ
ル、ナフトイル等が例示される。

ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素ヨウ素の各原子を意
味する。

化合物（Ｉ）の塩は、薬理上許容される酸付加塩、金
属塩、アンモニウム塩、無機アミン付加塩、アミノ酸付
加塩等を包含する。

化合物（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、
塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレ
イン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩等の有機
酸塩があげられ、薬理上許容される金属塩としてはナト
リウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウ
ム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩のほか、ア
ルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、薬理上許容される有
機アミン付加塩としてはモルホリン、ピペリジン等の付
加塩、薬理上許容されるアミン酸付加塩としてはリジ
ン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩があげられ
る。

つぎに化合物（Ｉ）の製造法について説明する。

なお、以下に示した製造方法において、定義した基が
実施方法の条件下変化するか、または方法を実施するの
に不適切な場合、有機合成化学で常用される方法、例え
ば官能基の保護、脱保護等の手段に付すことにより容易
に実施することができる。

製法１ 化合物（Ｉ）において、Ｘが である化合物（I a）は、次式 （式中、R¹,R²,R⁴およびR⁵は前記と同義である）で表わ
される化合物（II）と次式 R³−Ｚ （III） （式中、R³は前記と同義であり、Ｚは脱離基を表わす） で表わされる化合物（III）とを、好ましくは塩基の存
在下反応することにより得ることができる。

ここで、Ｚで表わされる脱離基としては、例えば塩
素、臭素，ヨウ素等のハロゲン原子、メタンスルホニル
オキシ等のアルキルスルホニルオキシ基もしくはフェニ
ルスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等
のアリールスルホニルオキシ基などが例示される。

なお原料化合物（II）は、公知の方法（特開昭60−12
3488号公報）もしくはそれに準じて合成することができ
る。

使用される塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩、水素化ナトリウム等の水
素化アルカリ金属、ナトリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等のアルカリ金属アルコキシド等があげられ
る。

反応溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド等のアミ
ド類、メタノール、エタノール等のアルコール類、ジメ
チルスルホキシド等の反応に関与しないものが単独もし
くは混合して使用される。

反応は、０〜180℃で30分〜24時間で終了する。

製法２ 化合物（I a）において、R²がハロゲン、ヒドロキシ
ルまたはチオール以外の基である化合物（I aa）は、次
の反応工程に従い得ることもできる。

（式中、R^2aはハロゲン、ヒドロキシルまたはチオール
以外のR²の定義と同じであり、Haはハロゲンを意味
し、R¹,R²,R³,R⁴およびR⁵は前記と同義である） ここで、Haで表わされるハロゲンとしては、塩素、
臭素、ヨウ素などが例示される。

原料化合物（IV）は、公知の方法〔J.Heterocyclic C
hem.,18,917（1981）］もしくはそれに準じて合成する
ことができる。

（工程１） 化合物（Ｖ）は、化合物（IV）と次式 R¹NH₂ （VIII） （式中、R¹は前記と同義である） で示されるアミン（VIII）とを必要により塩基の存在下
に反応させることにより得ることができる。

反応溶媒、塩基等は製法１に記載したものが同様に適
用される。

（工程２） 化合物（Ｖ）を例えばパラジウム／炭素または酸化白
金の触媒の存在下に接触還元することにより化合物（V
I）を得ることができる。

（工程３） 化合物（VII）は、化合物（VI）と次式 R^2aCOOH （IX） （式中、R^2aは前記と同義である） で表われれるカルボン酸（IX）あるいはその反応性誘導
体とを−10〜50℃で反応させることにより得ることがで
きる。

化合物（IX）と反応させる場合には、塩化チオニル、
N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ポリ
リン酸などの縮合剤の存在下に行うことが好ましく、ま
た反応性誘導体としては、酸クロライド、酸ブロマイド
などの酸ハロゲン化物、酸無水物、クロル炭酸エチル、
クロル炭酸イソブチルなどの混合酸無水物、ｐ−ニトロ
フェニルエステル、Ｎ−オキシコハク酸イミドエステル
などの活性エステルおよびオルソエステル類などが例示
される。

（工程４） 化合物（VII）を必要により閉環剤の存在下に50〜250
℃、より好ましくは100〜250℃に加熱することにより化
合物（I aa）を得ることができる。

閉環剤としては、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、
硫酸、酢酸、五酸化リン、オキシ塩化リン、三塩化リ
ン、三臭化リン、五塩化リン、塩化チオニルなどがあげ
られる。

反応溶媒としては、ヘキサメチルホスホラミド、ジフ
ェニルエーテル、グリセリントリエチルエーテル、ブチ
ルエーテル、イソアミルエーテル、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール、ダウサームＡ（ダウ・ケ
ミカル社）などが例示される。

製法３ 化合物（Ｉ）において、R⁴および／またはR⁵が水素以
外の基である化合物（I b）は、対応する基が水素であ
る化合物（I c）を原料として、ベンゼン環上の官能基
化（例えば、ニトロ化、ハロゲン化、アルカノイル化、
アロイル化など）により得ることもできる。

例えば、ニトロ化反応は溶媒中または無溶媒で、硝
酸、発煙硝酸、硝酸カリウムなどのニトロ化剤で好まし
くは硫酸、無水酢酸等の存在下に実施される。反応は−
50〜100℃で、溶媒としては、酢酸などの有機酸、塩化
メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類等
反応に関与しないものが使用される。

ハロゲン化反応は、例えば塩素、臭素、ヨウ素などの
ハロゲン、ハロゲン化銅、Ｎ−ハロコハク酸イミド等の
ハロゲン化剤を用い、好ましくは、例えば鉄、ヨウ素、
過安息香酸などの過酸化物等の触媒の存在下あるいは光
照射下に実施される。反応温度は−50〜150℃である。

アルカノイル化およびアロイル化反応は、対応するカ
ルボン酸の酸ハロゲン化物、酸無水物、活性エステルな
どのアシル化剤とハロゲン化アルミニウムなどのルイス
酸触媒を用いた、いわゆるフリーデルクラフツ型反応条
件下に実施される。反応は−50〜−150℃で、溶媒とし
ては塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素類、二硫化炭素など反応に関与しないものが使用さ
れる。

製法４ 化合物（I a）において、R²がヒドロキシルまたはチ
オールである化合物（I ab）は、製法２に示す化合物
（VI）を原料として得ることができる。

R²がヒドロキシルである化合物（I ab′）の場合、化
合物（VI）と例えばホスゲン、カルボニルジイミダゾー
ル、尿素などとを溶媒中、０〜150℃反応させることに
より得ることができる。溶媒としてはメタノール、エタ
ノールなどのアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、クロロホルムなどのハロゲン
化炭化水素類等反応に関与しないものが使用される。

R²がチオールである化合物（I ab″）の場合、化合物
（VI）と例えばチオホスゲン、チオカルボニルイミダゾ
ール、チオ尿素などを用い、R²がヒドロキシの場合と同
様な方法で得ることができる。

製法５ 化合物（Ｉ）においてＸが窒素である化合物（I d）
は、製法２に示す化合物（VI）を原料として、例えば亜
硝酸ナトリウムを用い、アルコール−酸系の溶媒中０〜
150℃で反応を行うことにより得ることができる。溶媒
として用いるアルコールとしては、メタノール、エタノ
ールが、酸としては塩酸、酢酸リン酸などがあげられ
る。

上述した製法における中間体および目的化合物は、有
機合成化学で常用される精製法、例えば過、抽出、洗
浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に
付して単離精製することができる。また中間体において
は、特に精製することなく次の反応に供することも可能
である。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が
塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、
また、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により
塩を形成させればよい。

また、化合物（Ｉ）およびその薬理上許容される塩
は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在すること
もあるが、これら付加物も本発明に包含される。

各製法によって得られる化合物（Ｉ）の具体例の第１
表に示す。

次に、代表的な化合物（Ｉ）の気管支拡張作用、抗ア
レルギー作用、抗喘息作用および急性毒性について試験
例で説明する。

試験例１ 受身シュルツ・デール（Schultz−Dale）反応に対する
影響（気管支拡張作用） 江田ら〔日薬理誌，66,237（1970）〕の方法で予め作
成したウサギ抗卵白アルブミン血清を体重350〜500gの
ハートレイ系雄性モルモットに腹腔内投与して受身的に
感作し、24時間後気管を摘出し実験に使用した。気管は
EmmersonおよびMackayの方法〔J.Pharm.Pharmacol.,31,
798（1979）〕に準じてzig−zag stripを作成し、37℃
で95％酸素および５％二酸化炭素の混合ガス通気下のク
レブス・ヘンゼライト液中に懸垂させ、約１時間安定さ
せた後、抗原である卵白アルブミンを加え（最終濃度;1
μg/ml）アイソトニックトランスデューサー（TD−112
S;日本光電）を介してレコーダー（TYPE3066;横河北辰
電気）に記録させた。試験化合物は収縮高が一定に達し
た後、累積的に添加しその弛緩率を求め回帰直線から50
％弛緩率を示す濃度（IC₅₀）を算出した。結果を第２表
に示す。

試験例２ 抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラットを用いた受動皮膚アナフィ
ラキシー（passive cutaneous anaphylaxis;PCA）試験
に従って検討した。なお実験動物として、抗血清の採取
には体重180〜220gのウィスター系雄性ラットを、PCA試
験には体重120〜140gのウィスター系雄性ラットを用い
た。

Ａ）抗卵白アルブミン（EWA）ラット血清の調製Stotlan
dおよびShareの方法〔Can.J.Physiol.Pharmacol.,52,11
14（1974）〕によって抗EWAラット血清を調製した。す
なわち、1mgのEWAを水酸化アルミニウムゲル20mgおよび
百日咳ジフテリア破傷風混合ワクチン0.5mlと混和し、
ラットの足蹠皮下に４分割して投与した。14日後頸動脈
から採血し、血清を分離して、−80℃で凍結保存した。
この抗血清の48時間homologous PCAの力価は1:32であっ
た。

Ｂ）ラットの48時間homologous PCA試験 １群３匹のラットを用い、除毛した背部皮内２ヵ所に
生理食塩水で８倍に希釈した抗EWAラット血清0.05mlず
つを注射して受動的に感作した。47時間後に試験化合物
またはその溶液（生理食塩水またはCMC溶液）を経口投
与し、その１時間後、抗原EWA2mgを含む１％エバンスブ
ルー生理食塩水0.5ml/100gを尾静脈内投与した。30分
後、動物を放血致死させ、皮膚を剥離して青染部の漏出
色素量をKatyamaらの方法〔Microbiol.Immunol.,22,89
（1978）〕に従い測定した。すなわち、青染部をハサミ
で切り取り、１規定水酸化カリウム1mlを入れた試験官
に入れ、37℃で24時間インキュベートした。0.6規定リ
ン酸：アセトン（5:13）混液9mlを加え振とう後、2500r
pm、10分間遠心分離した。上清の620nmにおける吸光度
を測定し、予め作成した検量線より漏出色素量を定量し
た。２ヵ所の平均値をもって１個体の値とし、次式より
各個体別の抑制率を算出した。

なお、抑制率が50％以上の場合をPCA抑制作用陽性と
し、３個体中少なくとも１個体に陽性例が認められる最
小投与量をもって最小有効量（MED）とした。

その結果を第２表に示す。

試験例３ 実験的喘息に対する影響 モルモットの受身的感作法は次のように行った。ハー
トレー系モルモット（オス）体重350〜500gに予め江田
らの方法〔日薬理誌，66,237（1970年）〕に調製したウ
サギ抗EWA血清を腹腔内投与した。

試験化合物投与30分前にジフェンヒドラミン20mg/kg
とプロプラノロール5mg/kgを感作したモルモットに腹腔
内投与して、前処理を行った。感作17時間後に、試験化
合物50mg/kgをモルモットに経口投与した。薬物投与１
時間後に、プラスチック製の観察箱に入れ、1.5％EWA抗
原溶液をネブライザーで噴霧した。動物が呼吸困難によ
る横転症状を生じるまでの時間（Collapse time）を測
定した。

その結果を第２表に示した。第２表によれば、化合物
31を除く各試験化合物とも生理食塩水を投与したコント
ロールよりCollapse timeを延長した。またその効果は
テオフィリンと同等かそれ以上であった。

試験例４ 急性毒性試験 試験化合物をdd−系マウスオス体重20〜25gに経口投
与した。LD₅₀（50％致死量）は投与７日後の死亡率を測
定して判定した。

その結果を第２表に示す。

化合物（Ｉ）またはその薬理上許容される塩はそのま
まあるいは各種の製薬形態で使用することができる、本
発明の製薬組成物は活性成分として、有効な量の化合物
（Ｉ）またはその薬理上許容される塩を薬理上許容され
る担体と均一に混合して製造できる。これらの製薬組成
物は、経口的または注射による投与に対して適する単位
服用形態にあることが望ましい。

経口服用形態にある組成物の調製においては、何らか
の有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば
懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製物は、
水、シュークロース、ソルビトール、フラクトースなど
の糖類、ポリエチレングリコール、プロピレングリコー
ルなどのグリコール類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油な
どの油類、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル類などの防
腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパーミントなどのフ
レーバー類などを使用して製造できる。粉剤、丸剤、カ
プセル剤および錠剤は、ラクトース、グルコース、シュ
ークロース、マンニトールなどの賦形剤、でん粉、アル
ギン酸ソーダなどの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウ
ム、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ゼラチンなどの結合剤、脂
肪酸エステルなどの表面活性剤、グリセリンなどの可塑
剤などを用いて製造できる。錠剤およびカプセル剤は投
与が容易であるという理由で、最も有用な単位経口投与
剤である。錠剤やカプセル剤を製造する際には固体の製
薬担体が用いられる。

また注射用の溶液は、蒸留水、塩溶液、グルコース溶
液または塩水とグルコース溶液の混合物から成る担体を
用いて調製することができる。

化合物（Ｉ）もしくはその薬理的に許容される塩の有
効容量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体
重、症状等により異なるが、通常１日当り、１〜50mg/k
gを３〜４回に分けて投与するのが好ましい。

その他、化合物（Ｉ）はエアロゾル、微粉化した粉末
もしくは噴霧溶液の形態で吸入によっても投与すること
ができる。エアロゾル投与に対しては、本化合物を適当
な製薬学的に許容し得る溶媒、例えばエチルアルコール
または混和性溶媒の組合せに溶解し、そして製薬学的に
許容し得る噴射基剤と混合することができる。この様な
エアロゾル組成物を、加圧された組成物を放出するため
に適するエアロゾル・バルブを備えた耐圧容器に充填し
て使用する。エアロゾル・バルブは前もって決められた
エアロゾル組成物の有効投薬量を放出する計量バルブが
好ましい。

以下に、本発明の実施例、参考例および製剤例を示
す。なお、実施例１〜35で得られた化合物の収率および
物理化学的性質は第３表に示した。

実施例1. ５−ｎ−ブチル−１−メチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−オン（化合物１） ４−ヒドロキシ−１−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン3.0g（0.015モル）をジメチルホルムアミ
ド50mlに懸濁させ、氷冷下60％水素化ナトリウム0.80g
（0.020モル）を加え、50℃で30分間攪拌した。再び氷
冷し、ｎ−ブチルアイオダイド2.6ml（0.023モル）を加
え、50℃で２時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水を加
えてクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、過後溶媒を減圧留
去した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール＝17
/1）に付し、イソプロパノール−イソプロピルエーテル
から再結晶することにより、化合物１を2.5g得た。

以下の実施例２〜７は、実施例１の方法に準じて実施
した。

実施例2. ５−tert−ブトキシカルボニルメチル−１−メチル−1
H,5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン（化合
物２） 実施例3. ５−フルフリル−１−メチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−オン（化合物３） 実施例4. 1,5−ジメチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−４−オン（化合物４） 実施例5. ５−エチル−１−メチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン−４−オン（化合物５） 実施例6. １−メチル−５−ｎ−プロピル−1H,5H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物６） 実施例7. １−ベンジル−５−ｎ−ブチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物７） 実施例8. ５−ｎ−ブチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
−４−オン（化合物８） 実施例７で得られる化合物７ 2.4g（0.071モル）を
酢酸115mlに溶解し、10％パラジウム／炭素0.48gを加
え、水素気流下70℃で４時間攪拌した。反応液を過
し、液を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えて中和し、析出した結晶を濾取した。得られた
結晶をエタノール−水から再結晶することにより化合物
８を1.5g得た。

実施例9. ５−カルボキシメチル−１−メチル−1H,5H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン４−オン（化合物９） 実施例２で得られる化合物２ 2.3g（0.0074モル）を
塩化メチレン50mlに溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸50
mlを加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、
ジエチルエーテルを加え生成した結晶を濾取した。得ら
れた結晶をジメチルホルムアミド−イソプロピルアルコ
ールから再結晶することにより化合物９を1.5g得た。

実施例10. ５−ｎ−ブチル−１−メチル−２−フェニル−1H,5H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸塩（化
合物10W） 参考例３で得られる化合物c0.85g（3.1ミリモル）お
よびｎ−ブチルアイオダイド0.80ml（6.2ミリモル）か
ら実施例１と同様の方法によって化合物10を0.75g得
た。

上記化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素を含む酢
酸エチル溶液を加え、化合物10Wを得た。

実施例11. ５−ｎ−ブチル−1,2−ジメチル−1H,5H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸塩（化合物11W） ４−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−1H,5H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン0.24g（1.1ミリモル）およびｎ−
ブチルアイオダイド0.25ml（2.2ミリモル）から、実施
例１と同様な方法によって化合物11を0.21g得た。

上記化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素を含む酢
酸エチル溶液を加え、化合物11Wを得た。

実施例12. 2,8−ジブロモ−５−ｎ−ブチル−１−メチル−1H,5H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物1
2）および８−ブロモ−５−ｎ−ブチル−１−メチル−1
H,5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン（化合
物13） 実施例１で得られる化合物１ 100mg（0.39ミリモ
ル）を溶解したクロロホルム5ml溶液に酢酸ナトリウム6
3mg（0.78ミリモル）および臭素0.071ml（0.39ミリモ
ル）を加え、室温で30分間攪拌した後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中和した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、過
し、溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物を分取用薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒；クロロホルム／メタ
ノール＝20/1）で精製し、化合物12,20mgおよび化合物1
3,20mgを得た。

実施例13. ５−ｎ−ブチル−１−メチル−８−ニトロ−1H,5H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物14） 実施例１で得られる化合物１ 100mg（0.39ミリモ
ル）を硫酸0.13mlに溶かした溶液を、61％硝酸0.045ml
と96％硫酸0.35mlとの混酸中に氷冷下加えて30分攪拌し
た。50％水酸化ナトリウム水溶液で中和した後、クロロ
ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥、過し、減圧下溶媒留去し
た。得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製
し、化合物14を13mg得た。

実施例14. ５−ｎ−ブチル−２−フリル−１−メチル−1H,5H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸塩（化合
物15W） ２−フリル−４−ヒドロキシ−１−メチル−1H,5H−
イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン0.31g（1.2ミリモル）お
よびｎ−ブチルアイオダイド0.27ml（2.3ミリモル）か
ら、実施例１と同様な方法によって化合物15を0.24g得
た。

上記化合物を酢酸エチルに溶解し、塩化水素を含む酢
酸エチル溶液を加え、化合物15Wを得た。

実施例15. ５−ｎ−ブチル−１−エチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸塩（化合物16W） 参考例５で得られる化合物ｅ 3.3g（0.011モル）を
エタノール100mlに懸濁させ、10％パラジウム／炭素0.7
0g加え、室温で４時間水素を通気した。触媒を過によ
り除いた後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にオル
トギ酸エチル19ml（0.11モル）加え、110℃で１時間攪
拌した。溶媒を減圧留去した残渣をクロロホルムに溶解
して過し、塩化水素を飽和させた酢酸エチル10mlを加
え、酢酸エチルでトリチュレーションした。析出した結
晶を取し、酢酸エチルで洗浄、乾燥させて化合物16W
3.0gを得た。

実施例16. ５−ｎ−ブチル−１−ｎ−プロピル−1H,5H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸塩（化合物17W） 実施例15の化合物ｅにかえて参考例６で得られる化合
物ｆを用い、ほぼ同様の方法によって化合物17Wを得
た。

実施例17. ５−ｎ−ブチル−１−イソプロピル−1H,5H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸塩（化合物18W） 実施例15の化合物ｅにかえて参考例７で得られる化合
物ｇを用い、ほぼ同様の方法によって化合物18Wを得
た。

実施例18. 1,5−ジ−ｎ−ブチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キ
ノリン−４−オン 塩酸塩（化合物19W） 実施例15の化合物ｅにかえて参考例８で得られる化合
物ｈを用い、ほぼ同様の方法によって化合物19Wを得
た。

実施例19. ５−ｎ−ブチル−２−（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オ
ン 塩酸塩（化合物20W） 参考例13で得られる化合物ｍを用い、実施例10と同様
の方法によって化合物20Wを得た。

実施例20. ５−ｎ−ブチル−２−（3,4−ジクロロフェニル）−１
−メチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−
オン 塩酸塩（化合物21W） 参考例９で得られる化合物ｉを用い、参考例２および
参考例３と同様の方法によって中間体を得た。その中間
体を精製することなく用い、実施例10と同様の方法によ
って、化合物21Wを得た。

実施例21. ５−ｎ−ブチル−２−シクロペンチル−１−メチル−1
H,5H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸
塩（化合物22W） 参考例15で得られる化合物ｏを用い、実施例10と同様
の方法によって化合物22Wを得た。

実施例22. ５−ｎ−ブチル−7,8−ジメトキシ−１−メチル−1H,5H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸塩
（化合物23W） 参考例17で得られる化合物ｑを用い、実施例10と同様
の方法によって化合物23Wを得た。

実施例23. ５−ｎ−ブチル−７−クロロ−１−メチル−1H,5H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸塩（化合
物24W） 参考例18で得られる化合物ｒを用い、実施例10と同様
の方法によって化合物24Wを得た。

実施例24. ５−ｎ−ブチル−８−クロロ−１−メチル−1H,5H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物25） 参考例19で得られる化合物ｓを用い、実施例10と同様
の方法によって化合物25を得た。

実施例25. ５−ｎ−ブチル−1,8−ジメチル−1H,5H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物26） 参考例20で得られる化合物ｔを用い、実施例10と同様
の方法によって化合物26を得た。

実施例26. ５−ｎ−ブチル−1,9−ジメチル−1H,5H−イミダゾ〔4,
5−ｃ〕キノリン−４−オン 塩酸塩（化合物27W） 参考例21で得られる化合物ｕを用い、実施例10と同様
の方法によって化合物27Wを得た。

実施例27. ５−ｎ−ブチル−１−メチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−チオン 塩酸塩（化合物28W） 実施例１で得られる化合物１、0.30g（1.2ミリモル）
をトルエン10mlに懸濁させてローソン試薬0.48g（1.2ミ
リモル）を加え、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去
し得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒；クロロホルム／メタノール＝50/1）で
精製し、化合物28を0.25g（78％）得た。

化合物28をクロロホルム2mlに溶解し、塩化水素ガス
を飽和させた酢酸エチルを加え、生じる結晶を取して
化合物28Wを得た。

実施例28. １−フェニル−５−ｎ−ブチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物29） 参考例22で得られる化合物ｖを用い、実施例15と同様
の方法によって化合物29を得た。

実施例29. ５−ｎ−ブチル−２−ヒドロキシ−１−メチル−1H,5H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物3
0） 参考例23で得られる化合物ｗ 1.7g（0.0061モル）を
エタノール85mlに溶解し、10％パラジウム／炭素0.34g
を加え、室温で４時間水素ガスを通気した。触媒を別
した後溶媒を減圧留去し、テトラヒドロフラン30mlおよ
びカルボジイミダゾール1.5g（0.0093モル）を加え、４
時間加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、析出し
た結晶を取、イソプロピルエーテルで洗浄した。さら
にジメチルホルムアミド−水で再結晶し、化合物30 1.
2gを得た。

実施例30. ５−ｎ−ブチル−１−メチル−２−メルカプト−1H,5H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物3
1） 参考例23で得られる化合物w1.79g（0.0061）をエタノ
ール85mlに溶解し、10％パラジウム／炭素0.34gを加
え、室温で４時間水素ガスを通気した。触媒を別した
後溶媒を減圧留去し、テトラヒドロフラン50mlおよびチ
オカルボニルイミダゾール1.8g（0.0092モル）も加え、
30分加熱還流した。反応溶液を室温まで冷却し、析出し
た結晶を取、イソプロピルエーテルで洗浄した。得ら
れた結晶をエタノールで再結晶し、化合物31を1.5g得
た。

実施例31. ５−ｎ−ブチル−１−メチル−1H,5H−トリアゾロ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物32） 参考例23で得られる化合物w1.7g（0.0061モル）をエ
タノール85mlに溶解し、10％パラジウム／炭素0.34gを
加え、室温で４時間水素ガスを通気した。触媒を別し
た後溶媒を減圧留去し、エタノール20mlを加え、０℃で
攪拌しながら濃塩酸0.55mlおよび15mlを加えた。次いで
水6mlに溶解した亜硝酸ナトリウム0.56g（0.0080モル）
の滴下した。滴下30分後に析出した結晶を取し、ジメ
チルホルムアミド−水で再結晶することにより化合物32
1.1gを得た。

以下の実施例32〜35は、実施例１の方法に準じて行っ
た。

実施例32. ５−メトキシエチル−１−メチル−1H,5H−イミダゾ
〔4,5−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物33） 実施例33. ５−イソブチル−１−メチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−オン（化合物34） 実施例34. １−メチル−５−ｎ−ペンチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン−４−オン（化合物35） 実施例35. ５−ベンジル−１−メチル−1H,5H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン−４−オン（化合物36） 参考例１ １−メチル−２−フェニル−1H−−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン（化合物ａ） 粗３−アミノ−４−（メチルアミノ）キノリン2.1g
（0.012モル）をピリジン20mlに溶解し、ベンゾイルク
ロライド1.5ml（0.013モル）を加え、室温で１時間攪拌
した。反応液を濃縮後、オキシ塩化リン20mlを加え３時
間加熱還流した。減圧濃縮して得られた残渣を水に溶解
し、アンモニア水でアルカリ性にすることにより析出し
た固体を取した。水で洗浄後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム／メタノール
＝30/1）で精製することにより化合物a2.1gを得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;4.23（s,3H）,7.51〜7.78
（m,7H）,8.23〜8.33（m,2H）,9.35（s,1H） 参考例２ １−メチル−２−フェニル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン−５−オキシド（化合物ｂ） 参考例１で得られる化合物ａ 1.75g（0.067モル）を
塩化メチレン26mlに溶解し、ｍ−クロロ過安息過酸3.0g
（0.14モル）を加え、室温で１時間攪拌した。亜硫酸ソ
ーダの飽和水溶液を加え過剰の過酸を還元した後、重曹
水を加え塩化メチレンで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥、過し、減圧下溶媒留去することにより化合
物ｂ 1.30gを得た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）;4.28（s,3H）、7.46〜7.87
（m,8H）,8.18（d,1H,J＝8Hz）,9.10（s,1H） 参考例３ ４−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニル−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン（化合物ｃ） 参考例２で得られる化合物ｂ 1.0gに無水酢酸20mlを
加え５時間加熱還流した。反応液を濃縮後得られた残渣
にメタノールを加え、ナトリウムメトキシドでpH9〜10
に調整した。析出した結晶を取、メタノールで洗浄す
ることにより化合物ｃ 0.63gを得た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）;4.15（s,3H）,7.46〜7.73
（m,8H）,8.21（d,1H,J＝8Hz）,11.5（s,1H） 参考例４ １−ｎ−ブチル−４−クロロ−３−ニトロ−２（1H）−
キノリノン（化合物ｄ） ニトロ酢酸エチル2.4ml（0.026モル）を30mlのN,N′
−ジメチルアセトンアミド（DMA）に溶解し、氷冷下攪
拌しながら60％水素化ナトリウム1.0g（0.026モル）を
加え、さらに30分攪拌後、１−ブチル−2H−3,1−ベン
ゾキサジン−2,4（1H）−ジオン〔J.Heterocycl.Chem.,
12,565（1975）5.2g（0.024モル）のDMA20ml溶液を加
え、120℃に加温した。５時間攪拌後、溶媒を減圧留去
して得られた残渣に水15mlと塩化メチレン15mlを加え生
成した結晶を取した。液は、水層を濃塩酸で酸性に
し、析出した結晶を再び取して、先ほど取した結晶
と合わせて乾燥した。

乾燥した結晶にオキシ塩化リン16ml（0.17モル）を加
え、100℃で１時間加熱した。溶媒を減圧留去して得ら
れた残渣に氷水10mlを加えて氷冷下２規定水酸化ナトリ
ウム溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、
過後溶媒を減圧留去した。得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホル
ム）で精製し、化合物ｄ 1.1g（16％）を得た。

MS（m/z）;280（M⁺）,282（M⁺＋２） NMR（CDC_３）δ（ppm）;1.01（t,3H,J＝7Hz）,1.28〜
1.97（m,4H）,4.34（t,2H,J＝7Hz）,7.28〜7.52（m,2
H）,7.75（t,1H,J＝8Hz）,8.11（d,1H,J＝8Hz） 参考例５ １−ｎ−ブチル−４−エチルアミノ−３−ニトロ−２
（1H）−キノリノン（化合物ｅ） 参考例４によって得られる化合物ｄ 3.5g（0.013モ
ル）をテトラヒドロフラン30mlに溶解し、氷冷下エチル
アミン8.0ml（0.13モル）を加え、室温で一夜攪拌し
た。溶媒を減圧留去して得られた残渣に氷水を加え析出
した結晶を取、乾燥して化合物ｅ 3.5g（97％）を得
た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;0.98（t,3H,J＝7Hz）,1.37
（t,3H,J＝7Hz）,1.26〜2.00（m,4H）,3.30〜3.68（m,2
H）,4.24（t,2H,J＝7Hz）,6.15〜6.42（m,1H）,7.10〜
7.85（m,4H） 参考例６ １−ｎ−ブチル−３−ニトロ−４−ｎ−プロピル−２
（1H）−キノリン（化合物ｆ） 参考例５のエチルアミンにかえてｎ−プロピルアミン
を用い、ほぼ同様の方法により化合物ｆ（収率95％）を
得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;0.80〜1.20（m,6H）,1.22〜
1.98（m,6H）,3.20〜3.60（m,2H）,4,30（t,2H,J＝7H
z）,6.50〜6.82（m,1H）,7.12〜7.86（m,4H） 参考例７ １−ｎ−ブチル−３−ニトロ−４−イソプロピル−２
（1H）−キノリン（化合物ｇ） 参考例５のエチルアミンにかえてイソプロピルアミン
を用い、ほぼ同様の方法により化合物ｇ（収率90％）を
得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;0.99（t,3H,J＝7Hz）,1.31
（d,6H,J＝6Hz）,1.15〜1.92（m,4H）,3.61〜4.35（m,3
H）,5.97〜6.35（m,1H）,7.03〜7.88（m,4H） 参考例８ １−ｎ−ブチル−４−ｎ−ブチルアミノ−３−ニトロ−
２（1H）−キノリン（化合物ｈ） 参考例５−エチルアミンにかえてｎ−ブチルアミンを
用い、ほぼ同様の方法により化合物ｈ（収率96％）を得
た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;0.78〜1.10（m,6H）,1.12〜
1.92（m,8H）,3.30〜3.61（m,2H）,4.23（t,2H,J＝7H
z）,6.40〜6.72（m,1H）,7.02〜7.35（m,4H）,7.45〜7.
82（m,2H） 参考例９ ２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−1H−イミ
ダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン（化合物ｉ） 参考例１のベンゾイルクロライドにかえて４−メトキ
シベンゾイルクロライドを用い、ほぼ同様の方法により
化合物ｉ（収率72％）を得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;4.28（s.3H）,7.04〜7.13
（m,2H）,7.61〜7.77（m,4H）,8.21〜8.40（m,2H）,9.3
5（s,1H） 参考例10 ２−（3,4−ジクロロフェニル）−１−メチル−1H−イ
ミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン（化合物ｊ） 参考例１のベンゾイルクロライドにかえて3,4−ジク
ロロベンゾイルクロライドを用い、ほぼ同様の方法によ
り化合物ｊ（収率59％）を得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;4.20（s,3H）,7.57〜7.65
（m,4H）,7.86〜7.89（m,1H）,8.19〜8.29（m,2H）,9.2
8（s,1H） 参考例11 ２−（２−フリル）−１−メチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン（化合物ｋ） 参考例１のベンゾイルクロライドにかえて２−フロイ
ルクロライドを用い、ほぼ同様の方法により化合物ｋ
（収率73％）を得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;4.47（s,3H）,6.62〜6.68
（m,1H）,7.18〜7.22（m,1H）,7.60〜7.71（m,3H）,8.2
5〜8.45（m,2H）,9.32（s,1H） 参考例12 ２−シクロペンチル−１−メチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン（化合物ｌ） 参考例１のベンゾイルクロライドにかえてシクロペン
タノイルクロライドを用い、ほぼ同様の方法により化合
物ｌ（収率62％）を得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;1.65〜2.15（m,8H）,3.10〜
3.35（m,1H）,4.13（s,3H）,7.53〜7.70（m,2H）,8.21
〜8.32（s,2H）,9.23（s,3H） 参考例13 ４−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン（化合物
ｍ） 参考例９で得られる化合物ｉを用い、参考例２および
参考例３と同様の方法により、化合物ｍ（収率54％）を
得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;3.86（s,3H）,4.13（s,3H）,
7.13〜7.75（m,7H）,8.21（d,1H,J＝8Hz）,11.58（s,1
H） 参考例14 ２−（２−フリル）−４−ヒドロキシ−１−メチル−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン（化合物ｎ） 参考例11で得られる化合物ｋを用い、参考例２および
参考例３と同様の方法により、化合物ｎ（収率41％）を
得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;4.31（s,3H）,6.76〜6.78
（m,1H）,7.17〜7.49（m.4H）,7.99（brs,1H）,8.23
（d,1H,J＝8Hz）,11,63（s,1H） 参考例15 ２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１−メチル−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン（化合物ｏ） 参考例12で得られる化合物ｌを用い、参考例２および
参考例３と同様の方法により、化合物ｏ（収率39％）を
得た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）;1.62〜2.11（m,8H）,3.38〜
3.47（m,1H）,4.08（s,1H）,7,20〜7.50（m,3H）,8.18
（d,1H,J＝8Hz）,11.48（s,1H） 参考例16 1,2−ジメチル−４−ヒドロキシ−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン（化合物ｐ） 1,2−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
（特開昭60−123488号公報）を用い、参考例２および参
考例３と同様の方法により、化合物ｐ（収率52％）を得
た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）;2.52（s,3H）,4.04（s,3
H）,7.22〜7.45（m,3H）,8.14（d,1H,J＝8Hz）,11.46
（s,1H） 参考例17 7,8−ジメトキシル−４−ヒドロキシ−１−メチル−1H
−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン（化合物ｑ） 7,8−ジメトキシル−１−メチル−1H−イミダゾ〔4,5
−ｃ〕キノリン（特開昭60−123488号公報）を用い、参
考例２および参考例３と同様の方法により、化合物ｑ
（収率51％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）;3.82（s,3H）,3.88（s,3
H）,4.17（s,3H）,7.05（s,1H）,7.49（s,1H）,7.98
（s,1H）,11.26（s,1H） 参考例18 ７−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン（化合物ｒ） ７−クロロ−１−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン（特開昭60−123488号公報）を用い、参考例２
および参考例３と同様の方法により、化合物ｒ（収率48
％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）;4.15（s,3H）,7.28（brd,1
H,7Hz）,7.50（brs,1H）,8.10〜8.14（m,2H）,11.59
（s,1H） 参考例19 ８−クロロ−４−ヒドロキシ−１−メチル−1H−イミダ
ゾ〔4,5−ｃ〕キノリン（化合物ｓ） ８−クロロ−１−メチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕
キノリン（特開昭60−123488号公報）を用い、参考例２
および参考例３と同様の方法により、化合物ｓ（収率26
％）を得た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）;4.17（s,3H）,7.44〜7.52
（m,2H）,8.05（brd,1H）,8.11（s,1H）,11.63（s,1H） 参考例20 1,8−ジメチル−４−ヒドロキシ−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン（化合物ｔ） 1,8−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
（特開昭60−123488号公報）を用い、参考例２および参
考例３と同様の方法により、化合物ｔ（収率40％）を得
た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）;2.42（s,3H）,4.16（s,3
H）,7.29〜7,37（m,2H）,7.90（s,1H）,8.04（brs,1
H）,11.38（s,1H） 参考例21 1,9−ジメチル−４−ヒドロキシ−1H−イミダゾ〔4,5−
ｃ〕キノリン（化合物ｕ） 1,9−ジメチル−1H−イミダゾ〔4,5−ｃ〕キノリン
（特開昭60−123488号公報）を用い、参考例２および参
考例３と同様の方法により、化合物ｕ（収率40％）を得
た。

NMR（DMSO−d₆）δ（ppm）;2.76（s,3H）,4.04（s,3
H）,7.07（brd,1H,J＝7Hz）d,d,7.28〜7.36（m,2H）,8.
10（brs,1H）,11.44（s,1H） 参考例22 ４−アニリノ−１−ｎ−ブチル−３−ニトロ−２（1H）
−キノリン（化合物ｖ） 参考例５のエチルアミンにかえてアニリンを用い、ほ
ぼ同様の方法により化合物ｖ（収率75％）を得た。

NMR（CDC_３）δ（ppm）;1.01（t,3H,J＝6Hz）,1.22〜
1.98（m,4H）,4.30（t,2H,J＝7Hz）,6.80〜7.70（m,9
H）,8.63（brs,1H） 参考例23 １−ｎ−ブチル−４−メチルアミノ−３−ニトロ−２
（1H）−キノリン（化合物ｗ） 参考例４で得られた化合物ｄ 11g（0.039モル）をテ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、氷冷下40％メチルア
ミン30ml（0.39モル）を加え、室温で１時間攪拌した。
反応後溶媒を減圧留去し、残渣に水を加えることにより
析出した結晶を取、乾燥して化合物ｗ 9.2g（収率87
％）を得た。

融点;225〜227℃（イソプロパノール−ジイソプロピル
エーテル） MS（m/z）;275（M⁺） NMR（CDC_３）δ（ppm）;0.95（t,3H,J＝6Hz）,1.19〜
1.89（m,4H）,3.10（d,3H,J＝5Hz）,4.22（t,2H,J＝7H
z）,6.72〜7.04（m,1H）,7.06〜7.40（m,2H）,7.58（t,
1H,J＝8Hz）,7.94（d,1H,J＝8Hz） 製剤例１ 錠剤 常法により、次の組成からなる錠剤を作成する。

化合物１ 50mg ラクトース 113mg 馬れい薯でんぷん 30mg ヒドロキシプロピルセルロース 6mg ステアリン酸マグネシウム 0.6mg 製剤例２ 散剤 常法により、次の組成からなる散剤を作成する。

化合物１ 50mg ラクトース 750mg 製剤例３ シロップ剤 常法により、次の組成からなるシロップを作成する。

化合物１ 50mg 精製白糖 75mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルエステル 100mg ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルエステル 25mg ストロベリーフレーバー 0.25cc これに水を加えて全量100ccとする。

製剤例４ カプセル剤 常法により、次の組成からなるカプセル剤を作成す
る。

化合物１ 50mg アビセル 69.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg これを混合しゼラチンカプセルに充填する。

製剤例５ 注射剤 常法により、次の組成からなる注射剤を作成する。

化合物１ 10mg 緩衝剤 適 量 水 全量1.0mlとする。

発明の効果 本発明により、気管支拡張作用および抗アレルギー作
用を示す新規イミダゾキノロン誘導体が提供される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/47 ６１０ Ａ６１Ｋ 31/47 ６１０ (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07D 471/04 ＣＡＰＬＵＳ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ｛式中、Ｘは 〔式中、R²は水素、ヒドロキシル、アルキル、シクロア
   ルキル、アルケニル、アラルキル、アラルケニル、置換
   もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換の芳香
   族複素環基、−（CH₂）_mCO₂R⁶（式中、R⁶は水素または
   低級アルキルを表わし、ｍは０〜３の整数である）、チ
   オールまたはハロゲンを表わす〕または窒素原子を表わ
   し、Ｙは酸素またはイオウを表わし、R¹は水素、アルキ
   ル、シクロアルキル、アルケニル、アラルキル、アラル
   ケニルまたは置換もしくは非置換のアリールを表わし、
   R³はアルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、
   アルケニル、アラルキル、アラルケニル、−（CH₂）_ｎ
   −Het（式中、Hetは置換もしくは非置換の芳香族複素環
   基を表わし、ｎは１〜３の整数である）または−（C
   H₂）_nCO₂R^6a（式中、ｎは前記と同義であり、R^6aは前記
   R⁶の定義と同じである）を表わし、R⁴およびR⁵は同一ま
   たは異なって水素、低級アルキル、トリフルオロメチ
   ル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
   ルコキシル、低級アルキルチオ、ニトロ、アミノ、低級
   アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、アロイルア
   ミノ、低級アルカノイルまたはアロイルを表わす｝で表
   わされるイミダゾキノロン誘導体またはその薬理上許容
   される塩。