WO1994002481A1 - Imidazonaphthyridine derivative - Google Patents

Abstract

A novel imidazonaphthyridine derivative represented by general formula (I) and a pharmacologically acceptable salt thereof, having immunomodulatory and bronchodilator effects, wherein R1 represents hydrogen or X-H wherein X represents NR2 (R2 being hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl or cyano), C(CO¿2R?3)2 (R3 being lower alkyl) or CHR4 (R4 being cyano or nitro).

Description

明 細 書  Specification

ィミダゾナフチリジン誘導体  Imidazonaphthyridine derivative

技 術 分 野 Technical field

本発明は、 免疫調整作用および、 気管支拡張作用を示し、 イミダゾ 〔4， 5 - c〕 〔1， 8〕 ナフチリジン骨格を有する新規イミダゾナフチリジン誘導体に関 する。  The present invention relates to a novel imidazonaphthyridine derivative having an imidazo [4,5-c] [1,8] naphthyridine skeleton, which exhibits an immunomodulatory effect and a bronchodilator effect.

背 景 技 術 Background technology

気管支拡張作用および抗アレルギー作用を示すイミダゾ 〔4， 5 - c〕 キノリ ン誘導体が特開平 3- 264585号公報に開示されているが、 イミダゾ 〔4, 5 - c) 〔1， 8〕 ナフチリジン誘導体は知られていない。  An imidazo [4,5-c] quinolinine derivative exhibiting bronchodilator and antiallergic effects is disclosed in JP-A-3-264585, but an imidazo [4,5-c) [1,8] naphthyridine derivative Is not known.

発 明 の 開 示 Disclosure of the invention

本発明は、 式 （ I )  The present invention provides a compound of the formula (I)

(I)

(I)

[式中、 R¹ は水素または、 X— Η {式中、 Xは、 NR² (式中、 R² は水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ァラルキルまたは二トリルを表す） 、 C (CO 2 R³ ) 2 (式中、 R³ は低級アルキルを表す） または CHR⁴ (式中、 R⁴ は 二トリルまたはニトロを表す） である } を表す] で表されるィミダゾナフチリジ ン誘導体またはその薬理上許容される塩に関する。 Wherein R ¹ is hydrogen or X—Η {where X is NR ² (wherein R ² represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl or nitrile), C (CO 2 R ³ ) 2 (wherein, R ³ represents lower alkyl) or CHR ⁴ (where R ⁴ represents nitrile or nitro)], or an imidazonaphthyridine derivative represented by the formula: It relates to its pharmacologically acceptable salts.

以下、 式 （ I) で表される化合物を化合物 （ I) と略す。 他の式番号についても 同様である。 Hereinafter, the compound represented by the formula (I) is abbreviated as compound (I). The same applies to other formula numbers.

なお、 下記式に示されるように、 化合物 （ I) において R¹ が X— Hである場 合、 化合物 （ I ) は互変異性体である化合物 （ 1—la) および /または （ I一 lb ) として存在しうるが、 以降の説明においては化合物 （ I— la) に統一して記述 する。 As shown in the following formula, when R ¹ is X—H in compound (I), compound (I) is a compound (1—la) and / or (I-lb) which is a tautomer. ), But in the following description, it is unified to the compound (I-la) I do.

( l-i a) ( ^b) (li a) ( ^b )

式 （〗） の各基の定義において、 低級アルキルとは直鎖または分岐状の炭素数 In the definition of each group in the formula (〗), lower alkyl means straight or branched carbon number.

I〜 6のアルキルを意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル 、 プチル、 イソブチル、 sec -プチル、 tert -プチル、 ペンチ儿、 ネオペンチ几、 へキシル等があげられる。 シクロアルキルとは環状の炭素数 3〜 6のアルキルを 意味し、 例えば、 シクロプロピル、 シクロペンチル、 シクロへキシル等があげら れる。 了ラルキルとしては炭素数 7〜】 5のベンジル、 フヱネチル、 ベンズヒ ド リル等があげられる。 It means alkyl of I to 6, and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pliers, neopenty, hexyl and the like. Cycloalkyl means a cyclic alkyl having 3 to 6 carbon atoms, for example, cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Examples of aralkyl include benzyl, phenethyl and benzhydryl having 7 to 5 carbon atoms.

化合物 （ I ) の薬理上許容される塩は、 薬理上許容される酸付加塩、 薬理上許 容される金属塩、 薬理上許容される了ンモニゥム塩、 薬理上許容される有機アミ ン付加塩、 薬理上許容されるアミ ノ酸付加塩等を包含する。  The pharmacologically acceptable salts of compound (I) include pharmacologically acceptable acid addition salts, pharmacologically acceptable metal salts, pharmacologically acceptable ammonium salts, and pharmacologically acceptable organic amine addition salts. And pharmacologically acceptable amino acid addition salts.

化合物 （ I ) の薬理上許容される酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 リ ン酡 塩等の無機酸塩、 酢酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 クニン酸塩等 の有機酸塩があげられる。 薬理上許容される金属塩としてはナ ト リ ウム塩、 カリ ゥ厶塩等のアルカリ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のァ儿カ リ土類金 属塩、 ァ几ミニゥ厶塩、 亜鉛塩等があげられる。 薬理上許容される有機アミ ン付 加塩としてはモルホリン、 ピぺリジン等の付加塩、 薬理上許容される了ミ ノ酸付 加塩としてはリジン、 グリシン、 フエ二儿ァラニン等の付加塩があげられる。 つぎに化合物 ( I ) の製造法について説明する。  Examples of the pharmacologically acceptable acid addition salts of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, phosphate, acetate, maleate, fumarate, tartrate, kuninate and the like. Organic acid salts. Pharmacologically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts, alkaline earth metal salts, zinc salts and zinc salts. And the like. Pharmaceutically acceptable addition salts of organic amines include addition salts such as morpholine and piperidine, and pharmacologically acceptable addition salts of addition of amino acids include addition salts such as lysine, glycine, and phytoalanine. . Next, a method for producing the compound (I) will be described.

なお、 以下に示した製造方法において、 定義した基が実施方法の条件下変化す るか、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用される方法 、 例えば官能基の保護、 脱保護等の手段に付すことにより容易に実施することか できる。 In the following production methods, if the defined groups change under the conditions of the method or are inappropriate for carrying out the method, methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, protection of functional groups , Easily implemented by applying means such as deprotection it can.

製法 1 Manufacturing method 1

化合物 （ I) において R' が X— Hである化合物 （ I la) は、 次の反応工程 に従い得ることができる。  Compound (Ila) in which R ′ is X—H in compound (I) can be obtained according to the following reaction steps.

(li) (Hi) (IV) (li) (Hi) (IV)

(»-1a)  (»-1a)

(式中、 Xは前記と同義である）  (Wherein, X is as defined above)

原料化合物 （II) は、 EP- 459505A1号公報に記載されている公知化合物てある The starting compound (II) is a known compound described in EP-459505A1

0 0

(工程 1 )  (Process 1)

化合物 （III) は化合物 （II) を溶媒の存在下、 五硫化二リ ンや口一ソン試薬 Compound (III) can be obtained by converting compound (II) to phosphorus pentasulfide or a mouth reagent in the presence of a solvent.

(アルドリ ツチ社） などと反応させて得ることができる。 (Aldrich Co., Ltd.).

反応溶媒としては、 ローソン試薬を用いる場合にはト儿ェンゃキシレ ンのよう な炭化水素類が用いられる。 また、 五硫化二リンを用いる場合にはピリジンなど が用いられる。 反応は 0〜20 0 °Cで、 5分〜 24時間で終了する。  When the Lawson's reagent is used, hydrocarbons such as ethanol are used as the reaction solvent. When diphosphorus pentasulfide is used, pyridine or the like is used. The reaction is completed at 0 to 200 ° C in 5 minutes to 24 hours.

(工程 2)  (Process 2)

化合物 （IV) は、 化合物 （111 ) とハロゲン化ズチルを塩基の存在下、 溶媒中 反応させて得ることができる。 ハロゲンは塩素、 臭素、 ヨウ素を表す。 Compound (IV) is obtained by converting compound (111) and stilyl halide in a solvent in the presence of a base It can be obtained by reacting. Halogen represents chlorine, bromine and iodine.

使用される塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのアルカリ金属 炭酸塩、 水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、 ナトリウムメ トキサイ ド、 ナトリゥ厶ェトキサイ ド等のアル力リ金属アルコキシド等があげられる。 反応溶 媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチル ホルムアミ ド等のアミ ド類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジメチ ルスルホキシド等の反応に関与しないものが単独または混合して使用される。 反 応は ϋ〜 1 0 0でで、 5分〜 2 4時間で終了する。  Examples of the base used include alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal hydrides such as sodium hydride; alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium methoxide; and the like. As the reaction solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, and those not involved in the reaction such as dimethyl sulfoxide are used alone or in combination. Is done. The reaction is between ϋ and 100 and ends in between 5 minutes and 24 hours.

(工程 3 )  (Process 3)

化合物 （ I 一 la) は、 化合物 （IV) と化合物 （V ) を塩基の存在下または非存 在下、 溶媒中反応させることにより得ることができる。  Compound (I-la) can be obtained by reacting compound (IV) with compound (V) in a solvent in the presence or absence of a base.

使用される塩基としては、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなどのァ儿カリ金属 炭酸塩、 水素化ナトリウム等の水素化アル力リ金属、 ナトリウムメ トキサイ ド、 ナトリゥ厶ェトキサイ ド等のアル力リ金属アルコキシド等があげられる。 反応溶 媒としては、 例えばテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類、 ジメチ几 ホルムアミ ド等のアミ ド類、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 ジメチ ルスルホキシド等の反応に関与しないものが単独または混合して使用される。 反 応は 0〜！ 5 0てで、 5分〜 2 4時間で終了する。  Examples of the base used include potassium carbonate such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrides such as sodium hydride, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide and sodium methoxide, and the like. Is raised. As the reaction solvent, for example, ethers such as tetrahydrofuran and dioxane, amides such as dimethylformamide, alcohols such as methanol and ethanol, and dimethylsulfoxide and the like which do not participate in the reaction are used alone or in combination. used. The reaction is 0 ~! It ends in 50 minutes, 5 minutes to 24 hours.

製法 2 Manufacturing method 2

化合物 （ I ) において R ¹ が Hである化合物 （ 1 一 2 ) は、 次の反応工程に従 い得ることができる。 The compound (112) in which R ¹ is H in the compound (I) can be obtained according to the following reaction steps.

( 1-2) 化合物 （ I 一 2 ) は、 化合物 （IV) を水素雰囲気下溶媒中接触還元を行うこと により得ることができる。  (1-2) Compound (I-12) can be obtained by subjecting compound (IV) to catalytic reduction in a solvent under a hydrogen atmosphere.

接触還元に用いる触媒としては、 パラジウム Z炭素、 酸化白金等があげられる o  Catalysts used for catalytic reduction include palladium Z carbon, platinum oxide, etc.o

反応溶媒としては、 例えばジメチルホルムアミ ド等のアミ ド類、 メタノール、 ェ夕ノール、 ィソプロパノ一ル等のアルコール類等の反応に関与しないものが単 独または混合して使用される。 反応は 0〜 1 5 0 °Cで、 5分〜 2 4時間で終了す o  As the reaction solvent, for example, amides such as dimethylformamide, and alcohols such as methanol, ethanol, and isopropanol, which do not participate in the reaction, are used alone or in combination. The reaction is completed at 0 to 150 ° C in 5 minutes to 24 hours o

上述した製法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される 精製法、 例えば濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種クロマトグラフィ 一等に付して単離精製することができる。 また中間体においては、 特に精製する ことなく次の反応に供することも可能である。  The intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods can be isolated and purified by subjecting them to purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. . In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without purification.

0 一 第 0 one No.

化合物番号 R¹

Compound number R ¹

NH₂ NH ₂

2 NHCH₃ 2 NHCH ₃

3 NH(CH₂)₃CH₃ 3 NH (CH ₂ ) ₃ CH ₃

7 CH₂CN 7 CH ₂ CN

8 CH₂N0₂ 8 CH ₂ N0 ₂

9 CH(C0₂CH₂CH₃)₂ 9 CH (C0 ₂ CH ₂ CH ₃ ) ₂

化合物 （ I ) の薬理作用について試験例で説明する。

The pharmacological action of the compound (I) will be described in Test Examples.

試験例 1 Test example 1

溶血斑形成細胞 （PFC) の抑制作用  Inhibitory effect of hemolytic plaque forming cells (PFC)

ジエーンらの方法 [Science (サイエンス） ， ， 405(1963) 〕 と山本ら〇 方法 [Drugs Exp. Clin. Res. ( ドラ ッ グス ェクスペリ メ ンタル ク リニカノし リサーチ） ， ΠΚ1), 5 (1982)3 を元に、 これらの方法を改良して行った。 - なわち Balb/c系雄性マウス （ 7週合） （チャールズリバ一社） に】 X I 0⁸ 個ヒ ッジ赤血球 （バイオテスト研究所） を尾静脈投与で感作し、 6〜 7日 ¾に脾臓を 摘出した。 次に摘出した脾臓を hanks'液 （日水製薬） 中で潰して細胞浮遊液とし 、 濾過後、 1 2 0 Orpmで 5分間遠心分離した。 遠心分離後、 上清を捨て細胞を Tris - NH₄ C1溶液で処理して赤血球を除去し、 hanks'液で 3回洗浄を行った。 上 清を捨てた後、 細胞を 1 0 %ゥシ胎児血清 （ギブコ社） 、 ス トレプトマイシン （ 明治製菓） 5 0 w gZml、 ペニシリン （明治製菓） 5 0 UZmlおよび 2—メル カプトエタノール （ 5 X 1 0 -⁵M) を含む R PM I— 1 6 4 0培地 （日水製薬） に懸濁した。 次にマイクロカルチヤ一ブレート （ヌンク社、 24穴） の各穴に 1 穴あたり、 生細胞 1 X 1 0⁷ 個、 ヒッジ赤血球 5 X 1 0⁶ 個およびジメチルスル ホキサイ ドに溶解した試験化合物 （ 1 0— ²M) を前述の RPM I— 1 6 4 0培地 で希釈して 1 0—⁶Mとしたものを合わせ、 全量で 2 mlとし、 3 7 °Cで 5日闊培養 した。 Jane et al.'S method [Science, 405 (1963)] and Yamamoto et al.'S method [Drugs Exp. Clin. Res. Based on these, these methods were improved and performed. -In other words, male Balb / c mice (7 weeks old) (Charles River Co., Ltd.)] sensitized with ⁸ XI 08 hedged erythrocytes (Biotest Laboratories) by tail vein administration for 6-7 days. Spleen Removed. Next, the removed spleen was crushed in Hanks' solution (Nissui Pharmaceutical) to obtain a cell suspension, filtered, and centrifuged at 120 O rpm for 5 minutes. After centrifugation, the cell supernatant discarded Tris - NH ₄ C1 solution treated to remove red blood cells were washed three times with hanks' solution. After discarding the supernatant, the cells were transferred to 10% fetal serum (Gibco), streptomycin (Meiji Seika) 50 wgZml, penicillin (Meiji Seika) 50 UZml and 2-mercaptoethanol (5%). X 1 0 - ⁵ M) was suspended in R PM I- 1 6 4 0 medium (Nissui Pharmaceutical) containing. Then micro cultivators Ya one Bureto (Nunc, 24 wells) per well to each well of living cells 1 X 1 0 ⁷ carbon atoms, Hijji erythrocyte 5 X 1 0 ⁶ cells and Jimechirusuru Hokisai test compound was dissolved in de (1 the 0- ² M) was diluted with RPM I- 1 6 4 0 medium described above combined those with 1 0- ⁶ M, and 2 ml total volume, was 5 days闊incubated at 3 7 ° C.

培養終了後、 細胞を 20 0 0 rpmで 5分間遠心分離し、 上清除去後、 1mlの ha nks'液で懸濁した。 再度遠心分離し、 上清除去後 lmlの hanks'液で懸濁した。 こ の懸濁液 5 0 \ を予め 5 0°Cに加温した 0.25 %ァガロース · hanks'溶液 4 0 0〃1 にヒッジ赤血球 5 0〃1 とともに加えてスライ ドグラス上にまき、 ブラー クアツセィプレー卜にのせ、 リン酸緩衝液で 4 0倍希釈したモルモッ ト補体 （セ ダーレン研究所） とともに 37°Cで 1〜2時間反応させ、 出現する直接溶血斑細 胞数 （ダイレク ト PFC数） を計測した。  After completion of the culture, the cells were centrifuged at 2000 rpm for 5 minutes, the supernatant was removed, and the cells were suspended in 1 ml of Hanks' solution. After centrifugation again, the supernatant was removed, and the cells were suspended in lml of Hanks' solution. This suspension 50 \ is added to a 0.25% agarose-hanks' solution 400-1 which has been pre-heated to 50 ° C together with 50-1 of the hedged red blood cells, spread on a slide glass, and placed on a blur quartz plate. Then, react with guinea pig complement (Sedalen Laboratories) diluted 40-fold with phosphate buffer at 37 ° C for 1 to 2 hours, and count the number of direct hemolytic plaque cells (direct PFC count) that appear. did.

試験化合物による抗体産生の抑制率は次式より求めた。  The inhibition rate of antibody production by the test compound was determined by the following equation.

(コントロールの PFC数一薬物存在下の PFC数） (Control PFC number-PFC number in the presence of drug)

抑制率 (¾) = 100  Suppression rate (¾) = 100

コントロールの PFC数 コントロールの PFC数は、 薬物非存在下 （ジメチルスルホキシド単独 での 値である。 結果を第 2表に示す。 第 2 表 化合物番号 濃度 （M) direct PFC数 抑制率 Control PFC count The control PFC count is the value in the absence of drug (dimethyl sulfoxide alone. The results are shown in Table 2. Table 2 Compound No. Concentration (M) direct PFC count Suppression rate

(平均土 S.D.) {%)  (Average soil S.D.) (%)

コント口一ル 1010了 ±833  Control mouth 1010 end ± 833

1 1 0 3787±167 62.5  1 1 0 3787 ± 167 62.5

6 1 0 4453±244 55.9 慢性関節リウマチ等の自己免疫疾患は、 一部 T細胞機能の低下の結果、 B細胞 の亢進による組織傷害と考えられている。 従って、 化合物 （ I ) は、 抗体産生を 抑制することにより、 自己免疫疾患に有効性を示すと期待される。  6 10 4453 ± 244 55.9 Autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis are considered to be tissue damage due to increased B cells as a result of a decrease in T cell function. Therefore, compound (I) is expected to show efficacy for autoimmune diseases by suppressing antibody production.

試験例 2 Test example 2

受身シュルツ ·デール （Schultz- Dale) 反応に対する影響 （気管支拡張作用） 江田ら 〔日薬理誌， 66, 237(1979)〕 の方法で予め作成したゥサギ抗蛋白アル ブミ ン血清を体重 350〜500gのハ一トレィ系雄性モルモッ トに腹腔內投与して受 身的に感作し、 24時間後気管を摘出し実験に使用した。 気管は Ermnersonおよび Ma ckayの方法 U. Pharm. Pharmacol. , 31, 798 (1979) 〕 に準じて zig- zag stripを 作成し、 37°Cで 95% 酸素 - 5% 二酸化炭素の混合ガス通気下のクレプス ·ヘンゼラ イ ト液中に懸垂させ、 約 1時間安定させた後、 抗原である卵白アルブミ ン （最終 濃度； 1 〃g/ml) を加えた。 アイソ トニック 卜ランスデューサー （TD- 112S ； 日 本光電） を用いて収縮を測定し、 これをレコーダー （TYPE3066；横河北辰電気） に記録させた。 試験化合物は収縮高が一定に達した後、 累積的に添加し各濃度に おける弛緩率を求め、 得られた回帰直線から 50%弛緩率を示す濃度 （ I C₅。） を 算出した。 結果を第 3表に示す。 第 3 表 化合物番号 気管支弛緩反応 Influence on passive Schultz-Dale reaction (bronchodilator effect) Egita anti-protein albumin serum prepared in advance by the method of Eda et al. [Nichiyaku-jinshi, 66, 237 (1979)] was used. The mice were passively sensitized by intraperitoneal administration to male male guinea pigs, and after 24 hours, the trachea was removed and used for experiments. The trachea was prepared as a zig-zag strip according to the method of Ermnerson and Mackay U. Pharm. Pharmacol., 31, 798 (1979)], at 37 ° C under a mixture gas aeration of 95% oxygen-5% carbon dioxide. The suspension was suspended in Krebs-Henseleite solution, and allowed to stabilize for about 1 hour, and then the antigen, ovalbumin (final concentration; 1 μg / ml) was added. The contraction was measured using an isotonic transducer (TD-112S; Nihon Kohden) and recorded on a recorder (TYPE3066; Yokogawa Hokushin Electric). After the shrinkage height reached a certain level, the test compound was added cumulatively, the relaxation rate at each concentration was determined, and the concentration (IC ₅ ) showing a 50% relaxation rate was calculated from the obtained regression line. Table 3 shows the results. Table 3 Compound No.Bronchial relaxation

(1 。；10— ⁶M) (1;. 10- ⁶ M)

- - 1  --1

o 3 9】 20.3  o 3 9] 20.3

4  Four

5.19  5.19

4.22 試験例 3  4.22 Test example 3

急性毒性 Acute toxicity

試験化合物を d dマウス体重 2 ϋ〜2 5 gに経口 （P. O. ) および腹腔内 （ι· ρ. ) 投与した。 MLD (最小致死量） は投与 7日後の死亡率を測定して判定した。 結果を第 4表に示した。  The test compound was orally (P.O.) and intraperitoneally (ι.ρ.) administered to dd mice weighing 2 to 25 g. MLD (minimum lethal dose) was determined by measuring the mortality 7 days after administration. The results are shown in Table 4.

化 漏 ML I) (nig/kg) Chemical leakage ML I) (nig / kg)

_ po IP  _ po IP

3 (J if -'〗 （I IJ  3 (J if-'〗 (I IJ

； u 0 - 1 (J II  ; U 0-1 (J II

2 U (I 1 (.) (J  2 U (I 1 (.) (J

化合物 （ I ) またはその薬理上許容される塩はそのままあるいは各種の製薬开； 態で使用することができる。 本発明の製薬組成物は活性成分として、 有効な量 ' 化合物 （ I ) またはその薬理上許容される塩を薬理上許容される担体と均一に 合して製造できる。 これらの製薬組成物は、 経口的または注射による投乓に対し て適する単位服用形態にあることが望ましい Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof can be used as it is or in various pharmaceutical forms. The pharmaceutical composition of the present invention can be produced by uniformly mixing an effective amount of compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a pharmaceutically acceptable carrier as an active ingredient. These pharmaceutical compositions are preferably in a unit dosage form suitable for oral or injection administration

経口服用形態にある組成物の調製に 、てに、 何らかの有 な薬理的に許 ¾ L 4 うる担体が使用できる。 たとえば懸濁剤およびシロップ剤のような経口液体調製 物は、 水、 例えばシユ ークロース、 ソルビトール、 フラク ト一スなどの糖類、 例 えばポリエチレングリコール、 プロピレングリコールなどのグリコ一ル類、 例え ばゴマ油、 ォリーブ油、 大豆油などの油類、 例えば p—ヒ ドロキシ安息香酸エス テル類などの防腐剤、 例えばストロベリーフレーバー、 ペパーミ ン トなどのフレ 一バー類などを使用して製造できる。 粉剤、 丸剤、 カプセル剤および錠剤は、 例 えばラク ト一ス、 グルコース、 シュ一クロース、 マンニトールなどの賦形剤、 例 えばでん粉、 アルギン酸ソ一ダなどの崩壊剤、 例えばステアリン酸マグネシゥム 、 タルクなどの滑沢剤、 例えばポリ ビニルァ儿コール、 ヒ ドロキシプロピ儿セ儿 ロース、 ゼラチンなどの結合剤、 例えば脂肪酸エステルなどの表面活性剤、 グリ セリ ンなどの可塑剤などを用いて製造できる。 錠剤およびカプセル剤は投与が容 易であるという理由で、 最も有用な単位経口投与剤である。 錠剤やカプセル剤を 製造する際には固体の製薬担体が用いられる。 Any pharmacologically acceptable preparation of the composition in oral dosage form 4 available carriers can be used. Oral liquid preparations such as suspensions and syrups can be prepared in water, for example, sugars such as sucrose, sorbitol, fructoses, glycols such as polyethylene glycol, propylene glycol, e.g., sesame oil, Oils such as olive oil and soybean oil, for example, preservatives such as p-hydroxybenzoic acid ester, and flavors such as strawberry flavor and peppermint can be used. Powders, pills, capsules and tablets may contain excipients such as lactose, glucose, sucrose and mannitol; disintegrants such as starch and sodium alginate; e.g. magnesium stearate, talc For example, it can be produced using a binder such as polyvinyl alcohol, hydroxypropane cellulose or gelatin, a surfactant such as fatty acid ester, or a plasticizer such as glycerin. Tablets and capsules are the most useful unit oral dosage form because of their ease of administration. When manufacturing tablets and capsules, solid pharmaceutical carriers are used.

また注射用の溶液は、 蒸留水、 塩溶液、 グルコース溶液または塩水とグルコ一 ス溶液の混合物から成る担体を用いて調製することができる。  Further, the solution for injection can be prepared using a carrier composed of distilled water, salt solution, glucose solution or a mixture of salt water and glucose solution.

その他、 化合物 （ I ) はエアロゾル、 微粉化した粉末もしくは噴孬溶液の形態 で吸入によっても投与することができる。 エアロゾル投与に対しては、 本化合物 を適当な製薬学的に許容し得る溶媒、 たとえはェチ几了儿コールまたは混和性^ 媒の組合せに溶解し、 そして製薬学的に許容し得る噴射基剤と混合することがて さ <S o  Alternatively, compound (I) can be administered by inhalation in the form of an aerosol, finely divided powder, or a propellant solution. For aerosol administration, the compound can be dissolved in a suitable pharmaceutically acceptable solvent, such as ethyl acetate or a combination of miscible solvents, and a pharmaceutically acceptable propellant. <S o

化合物 （ 1 ) もしくはその薬理的に許容される塩の有効容量および投与回数は 、 投与形態、 患者の年齢、 体重、 症状などにより異なる力、、 通常 1 口当り、 1 〜 l. OOOmg /人を 1 〜 4回に分けて投与するのが好ましい。  The effective dose and the number of doses of the compound (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may vary depending on the form of administration, age, weight, and symptoms of the patient. Usually, 1 to l. It is preferable to administer in 4 to 4 divided doses.

次に実施例により、 本発明の態様を具体的に説明する  Next, embodiments of the present invention will be specifically described with reference to examples.

実施例 1 Example 1

4 一了 ミ ノ ー 5 —フエ二ルイ ミダゾ 〔 4 ， 5— c〕 〔 1 , 8〕 ナフ リジン '： 化合物】 ）  4 Ichiryo Mino 5—Feniruimidazo [4,5-c] [1,8] Naphlysine ': Compound])

参考例 2で得られた化合物 （IV) 1 g ( 3 . 4 ミ リモル） をエタノー 6 m 1 に懸濁させ、 2 8 %アンモニア水 6 ΙΏ 1 ( 9 9 ミ リモ几 ） を加え 5 CTCて 1時問  1 g (3.4 mimol) of the compound (IV) obtained in Reference Example 2 was suspended in 6 ml of ethanol, and 28% aqueous ammonia was added to 6 61 (99 mimo geometry), followed by 5 CTC. 1 o'clock

1 ϋ 攪拌した。 混合物を氷冷し、 生成した沈澱物を濾取した。 得られた結晶をジメチ ルホルムアミ ドー水から再結晶することにより化合物 1を 0. 6 4 g (収率 7 11 ϋ Stirred. The mixture was cooled on ice, and the resulting precipitate was collected by filtration. The obtained crystals were recrystallized from dimethylformamide water to give 0.64 g of compound 1 (yield 71

%) 得た。 %) Obtained.

融点： > 3 0 0 °C Melting point:> 300 ° C

元素分析： C _{1 5}H HN ₅ · 1.1H₂ 0 Elemental _{analysis: C 1 5 H HN 5 ·} 1.1H 2 0

理論値（％) ； C 64,09， Η 4.73， Ν 24.91 Theoretical value (%); C 64,09, Η 4.73, Ν 24.91

実測値（％) ； C 63.99， Η 4.64, Ν 24.80 Measured value (%); C 63.99, Η 4.64, Ν 24.80

¹ Η-匿（d 6 -DMS0) δ (ppm) ： 8.55(1H, brd, J=8Hz), 8.31(1H, dd, J=5, 2Hz), 8 .01(lH,s), 7.3-7.8(7H,m) ¹匿 -hidden (d 6 -DMS0) δ (ppm): 8.55 (1H, brd, J = 8Hz), 8.31 (1H, dd, J = 5, 2Hz), 8.01 (lH, s), 7.3- 7.8 (7H, m)

MS m/e: 261 (M ⁺ ) MS m / e: 261 (M ⁺ )

実施例 2 Example 2

4ーメチルァミ ノ一 5—フエ二ルイ ミ ダゾ 〔4, 5 - c ) 〔 1， 8〕 ナフチリ ジン （化合物 2)  4-methylamino-5-phenylimidazo [4,5-c) [1, 8] naphthyridine (compound 2)

参考例 1で得られた化合物 （III) 2. 5 g ( 0. 0 0 9 0モル） と炭酸カ リ ゥ厶 1. 2 g ( 0. 0 0 9 0モル） をジメチルホルムアミ ド 7 5 m 1 に懸濁させ た。 室温で攪拌しながらョードメタン 0. 6 7m l ( 0. 0 1 1 ミ リモル） を加 え 1. 5時間攪拌した後、 4 0 %メチルァミ ン 1 6 m】 （ 0. 1 9 ミ リモ儿） を 加え更に 2時間攪拌した。 溶液を減圧下濃縮し、 残渣に水を加えクロ口ホルムて 抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥、 濾過 ¾、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一 (溶出溶媒： クロ口ホルム メタノール = 5071 ) にて精製し 1. 3 g (収率 5 296 ) の化合物 2を得た。  2.5 g (0.0900 mol) of the compound (III) obtained in Reference Example 1 and 1.2 g (0.0900 mol) of potassium carbonate were mixed with dimethylformamide 75 Resuspended in m 1. While stirring at room temperature, add 0.67 ml (0.011 millimol) of methane, and after stirring for 1.5 hours, add 40% methylamine 16 m] (0.19 milimo). The mixture was further stirred for 2 hours. The solution was concentrated under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel gel column chromatography (elution solvent: chloroform-form methanol = 5071) to obtain 1.3 g (yield: 5296) of compound 2.

融点： 2 8 0 - 2 8 5 °C Melting point: 280-285 ° C

¹ H-薩（d 6 -DMS0) (5 (ppm) ： 8.62(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.39C1H, dd, J=5, 2Hz), 8.33(lH，s), 7.5-7.8(6H.m), 3.60(3H, s) ¹ H-sat (d6-DMS0) (5 (ppm): 8.62 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.39C1H, dd, J = 5, 2Hz), 8.33 (lH, s), 7.5- 7.8 (6H.m), 3.60 (3H, s)

MS m/e: 275( ⁺ ) MS m / e: 275 ( ⁺ )

実施例 3 Example 3

4—プチルァミ ノ一 5—フエ二ルイ ミ ダゾ 〔 4， 5— c〕 〔 1， 8〕 ナフチ ' 1 ジン （化合物 3 ) メチルァミンの代わりにプチルァミ ンを用いる以外は実施例 2に準じた操作を 行うことにより化合物 3を 6 0 %の収率で得た。 4-Ptylamino 5—Fenirimidazo [4,5-c] [1,8] Naphthy '1 gin (Compound 3) Compound 3 was obtained in a yield of 60% by performing the same operation as in Example 2 except that butylamine was used instead of methylamine.

融点： 2 0 5— 2 0 8て Melting point: 205-208

¹ H-NMR(CDC1₃ ) δ (ppm) ： 8.82(1H， dd， J=8， 2Hz)， 8.36(1H, dd， J=5， 2Hz)， 8.33 (1H，S), 7.6-7.9(3H, m), 7.3- 7.5(3H, m)， 4.4K2H, t, J=7Hz), 1.2- 1.8(4H， m)， 0 .89(3H, t, J=7Hz) _{^{1 H-NMR (CDC1 3)}} δ (ppm): 8.82 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.36 (1H, dd, J = 5, 2Hz), 8.33 (1H, S), 7.6-7.9 ( 3H, m), 7.3-7.5 (3H, m), 4.4K2H, t, J = 7Hz), 1.2-1.8 (4H, m), 0.89 (3H, t, J = 7Hz)

MS m/e: 317( + ) MS m / e: 317 (+)

実施例 4 Example 4

4—ベンジルアミ ノー 5—フエ二ルイ ミダゾ 〔4， 5— c〕 〔 1 , 8〕 ナフチ リジン （化合物 4)  4-Benzylamino 5-5-phenylimidazo [4,5-c] [1,8] naphthyridine (compound 4)

メチルァミ ンの代わりにベンジルァミ ンを用いる以外は実施例 2に準じた操作 を行うことにより化合物 4を 5 7 %の収率で得た。  Compound 4 was obtained in a yield of 57% by performing the same operation as in Example 2 except that benzylamine was used instead of methylamine.

融点： 2 4 8— 2 4 9 °C Melting point: 2 4 8—2 4 9 ° C

¹ H-NMR(CDC1₃ ) δ (ppm) ： 8.85(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.38(1H, dd, J=5, 2Hz), 8.34 (1H，S)， 7.1-7.9(11H, m), 5.74(2H, s) _{^{1 H-NMR (CDC1 3)}} δ (ppm): 8.85 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.38 (1H, dd, J = 5, 2Hz), 8.34 (1H, S), 7.1-7.9 ( 11H, m), 5.74 (2H, s)

MS m/e: 35 KM + ) MS m / e: 35 KM +)

実施例 5 Example 5

4ーシクロペンチルァミノ一 5—フエ二ルイ ミダゾ 〔4， 5— c〕 〔 1 , 8〕 ナフチリジン （化合物 5 )  4-cyclopentylamino-5-phenylimidazo [4,5-c] [1,8] naphthyridine (compound 5)

メチルアミ ンの代わりにシクロペンチ几了ミ ンを用いる以外は実施例;:'に準じ た操作を行うことにより化合物 5を 4 9 ? の収率で得た。  Compound 5 was obtained in a yield of 49? By performing the operation according to Example ;: 'except that cyclopentene was used in place of methylamine.

融点： 2 6 4— 2 6 7 °C Melting point: 2 6 4— 2 6 7 ° C

' H-NMR(d e -D SO) o (ppm) ： 8.57(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.31 (1H, dd, J=5, 2Hz:), 8.08(1H, s), 7.4-7.8(6H, tn), 6.9-7. l(lH,m), 1.9-2. l(4H,m), 1.3-1.7(6H, m) MS m/e: 329 (M ⁺ ) 'H-NMR (de -D SO) o (ppm): 8.57 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.31 (1H, dd, J = 5, 2Hz :), 8.08 (1H, s), 7.4 -7.8 (6H, tn), 6.9-7.l (lH, m), 1.9-2.l (4H, m), 1.3-1.7 (6H, m) MS m / e: 329 (M ⁺ )

実施例 6 Example 6

4ーシァノアミノー 5—フエ二ルイ ミダゾ 〔 5 - c ) 〔 1， 8〕 ナフチ " ジン （化合物 6 )  4-cyanoamino-5-phenylmidazo [5-c) [1,8] naphthine "(compound 6)

メチ几了ミ ンの代わりにシアナミ ドを用いる以外は実施例 2に準じた操作を ίϊ JP93/01004 うことにより化合物 6を 44%の収率で得た。 The same operation as in Example 2 was performed except that cyanamide was used in place of the melody. JP93 / 01004 gave compound 6 in a 44% yield.

融点： 〉 300 °C Melting point:〉 300 ° C

¹ H-贿（d 6 -D S0) δ (ppm) ： 14.1(1H, brs), 8.58(lH,br d, J=8Hz), 8.52(1H , s), 8.46(1H, br d, J=3Hz), 7.2- 7.7(6H, m) ¹ H- 贿 (d 6 -D S0) δ (ppm): 14.1 (1H, brs), 8.58 (lH, br d, J = 8Hz), 8.52 (1H, s), 8.46 (1H, br d, J = 3Hz), 7.2- 7.7 (6H, m)

MS m/e: 286 (M + ) MS m / e: 286 (M +)

実施例 7 Example 7

4—シァノ メチルー 5—フエ二ルイ ミ ダゾ 〔4， 5 - c ) 〔1， 8〕 ナフチリ ジン （化合物 7)  4-cyanomethyl-5-phenylimidazo [4,5-c) [1,8] naphthyridine (compound 7)

ァセ トニト リル 8. 1m l (1 60ミ リモル） のジメチルホルムアミ ド 30 m 1溶液に、 氷冷下水素化ナトリウム 4. 1 g ( 1 00ミ リモル） を加え水素の発 生が終了するまで攪拌した。 その後、 参考例 2で得られた化合物（IV) 1. 5 g (5. 1 ミ リモル） を加え室温から外温 5 (TCに昇温し 2時間攪拌した。 溶液を 冷却後氷水に加えて 1 N塩酸で中和し析出する結晶を濾取した。 結晶を乾燥後シ リカゲルカラムクロマ トグラフィ― (溶出溶媒： クロ口ホルム/メタノ ール = 2 00/1 ) にて精製し 0. 28 g (収率 20 %) の化合物 7を得た。  To a solution of 8.1 ml (160 mmol) of acetonitrile in 30 ml of dimethylformamide was added 4.1 g (100 mmol) of sodium hydride under ice-cooling to terminate the generation of hydrogen. Until it is stirred. Thereafter, 1.5 g (5.1 mmol) of the compound (IV) obtained in Reference Example 2 was added, and the mixture was heated from room temperature to an external temperature 5 (the temperature was raised to TC and stirred for 2 hours. After cooling, the solution was added to ice water. The crystals were neutralized with 1 N hydrochloric acid and the precipitated crystals were collected by filtration, dried and purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 200/1). (Yield 20%) was obtained.

¹ H-NMR(d 6 -D S0) δ (ppm) ： 8.28(1H, s), 8.24(1H, dd， J=8， 2Hz), 8.14(lH,d d, J=5.2Hz), 7.15-7.80(6H,m), 3.38(2H, s) ¹ H-NMR (d 6 -D S0) δ (ppm): 8.28 (1H, s), 8.24 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.14 (lH, dd, J = 5.2 Hz), 7.15- 7.80 (6H, m), 3.38 (2H, s)

MS m/e: 285 (M + )  MS m / e: 285 (M +)

実施例 8 Example 8

4 _二卜ロメチルー 5—フエ二ルイ ミ ダゾ 〔 4 , 5— c〕 [ 1 , 8〕 ナフチリ ジン （化合物 8)  4 _Nitromethyl-5-phenylimidazo [4,5-c] [1,8] Naphthyridine (compound 8)

ァセトニトリルの代わりに二卜ロメタンを用いる以外は実施例 7に準じた操作 を行うことにより化合物 8を 80 %の収率で得た。  Compound 8 was obtained in an 80% yield by performing the same operation as in Example 7 except that dichloromethane was used instead of acetonitrile.

¹ H-N R(d _c -D S0) o Cppm) ： 13.05-13.2(1H, brs), S.69(1H， dd. J=8， 2Hz)， 8 .55-8.65C2H, m), 7.35-7.80(6H, m), 6.25(lH,s) ¹ HNR (d _c -D S0) o Cppm): 13.05-13.2 (1H, brs), S.69 (1H, dd. J = 8, 2Hz), 8.55-8.65C2H, m), 7.35- 7.80 (6H, m), 6.25 (lH, s)

MS m/e： 305( ⁺ -NO ₂ ) ^{MS m / e: 305 (+} -NO 2)

実施例 9 Example 9

( 5—フエ二ルイ ミ ダゾ 〔 4 , 5 - c ) 〔1, 8〕 ナフチリ ジン一 4一ィル） マロン酸 ジェチ儿エステル （化合物 9 ) ァセトニトリルの代わりにジェチルマロネートを用いる以外は実施例 7に準じ た操作を行うことにより化合物 9を 32 %の収率で得た。 (5-phenylimidazo [4,5-c) [1,8] naphthyridine-4-yl) Malonic acid Compound 9 was obtained in a yield of 32% by performing the same operation as in Example 7 except that getylmalonate was used instead of acetonitrile.

1 H-NMR(d 6 -D S0) δ (ppm) ： 8.58(1H， brd， J=7Hz), 8.35C1H, brd, J=3Hz), 8. 07(lH，s)， 7.2-7.7C6H, m), 3.90(4H, q, J=7Hz), 1.13(6H, t, J=7Hz) 1 H-NMR (d 6 -D S0) δ (ppm): 8.58 (1H, brd, J = 7 Hz), 8.35C1H, brd, J = 3 Hz), 8.07 (lH, s), 7.2-7.7C6H , m), 3.90 (4H, q, J = 7Hz), 1.13 (6H, t, J = 7Hz)

MS m/e: 404 (M + ) MS m / e: 404 (M +)

実施例 1 0 Example 10

5—フエ二ルイ ミダゾ 〔4, 5— c〕 〔1， 8〕 ナフチリ ジン （化合物 1 0 ) 参考例 2で得られた化合物（IV) 2. 0 g ( 6. 8ミ リモル） にイソプロパノ ール 1 0 Om 1 と 1 0 %パラジゥ厶 Z炭素 2. 0 gを加え、 水素雰囲気下還流し ながら接触還元した。 溶液を冷却後濾過し、 減圧下濃縮し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ πホルム/メタノール = 2 0 0 A\ ) にて精製し 0. 5 g (収率 30%) の化合物 1 0を得た。  5-phenylenediazo [4,5-c] [1,8] naphthyridine (Compound 10) To 2.0 g (6.8 mmol) of compound (IV) obtained in Reference Example 2 was added isopropanol. Then, 10 g of 10 Om 1 and 2.0 g of 10% palladium Z carbon were added, and the mixture was subjected to catalytic reduction under reflux in a hydrogen atmosphere. The solution was cooled, filtered, concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: chromium π-form / methanol = 200 A \) to obtain 0.5 g (30% yield). ) Was obtained.

】 H-匿（CDC" ) δ (ppm) ： 9.20(1H, dd, J=8, 2Hz), 9.03(1H, s), 8.82(1H, dd, J= 5, 2Hz), 8.74C1H, s), 7.2 - 7, 8(6H， m) H-canceled (CDC ") δ (ppm): 9.20 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 9.03 (1H, s), 8.82 (1H, dd, J = 5, 2Hz), 8.74C1H, s ), 7.2-7, 8 (6H, m)

MS m/e: 246 ( + ) MS m / e: 246 (+)

参考例 1 Reference example 1

5一フエ二ルー 1 H—イ ミダゾ 〔 5— c〕 U , 8〕 ナフチリ ジン一 4 ( 5H) ーチオン 〔化合物 （111)〕  5 1 2 1 H-imidazo [5-c] U, 8] Naphthyridine 1 4 (5H) -thione [Compound (111)]

5—フエ二ルー 3 H—イ ミ ダゾ 〔4., 5 - c ) 〔1， 8〕 ナフチリ ジン _ 4 ( 5 H) 一オン （EP- 459505A) 2. 0 g ( 7. 6 ミ リモ儿） と五硫化二リ ン ：：· 8 g ( 1 2ミ リモル） をピリジン 4 Om lに懸濁させ、 2時間還流した。 溶液を室 温まで冷却させ、 水を加え沈澱物を濾取し、 ジメチルホルムアミ ドー水から再結 晶することにより化合物 （III)を黄色結晶としてし 8 g (収率 85 ^c'o) 得た _e 融点： 〉 300 °C 5—Feneru 3 H—Imidazo [4., 5-c) [1, 8] Naphthyridine _ 4 (5H) 1-on (EP-459505A) 2.0 g (7.6 M ) And phosphorus pentasulfide: 8 g (12 mmol) were suspended in 4 Oml of pyridine and refluxed for 2 hours. The solution was allowed to cool to room temperature, filtered off the precipitate added water, teeth 8 g (yield 85 ^c 'o) compounds by recrystallization from dimethyl formamidine dough water (III) as yellow crystals obtained and _e mp:> 300 ° C

元素分析： C ₁₅H _1DN ₄ S · 0.4H₂ 0 Elemental analysis: C ₁₅ H _1D N ₄ S · 0.4H ₂₀

理論値（％) ； C 63.10， H 3.81, N 19.62 Theoretical value (%); C 63.10, H 3.81, N 19.62

実測値^) ； C 63.18, H 3.33, N 19.31 Measured value ^); C 63.18, H 3.33, N 19.31

¹ H-N (d 6 -D S0) 5 (ppm) ： 13.63(1H, brs), 8.65(1H, dd, J=8, 2Hz), 8. -8. 5(2H,m), 7.4-7.6(4H, m). 7.27C2H, d. J=7Hz) MS m/e: 278 (M + ) ¹ HN (d 6 -D S0) 5 (ppm): 13.63 (1H, brs), 8.65 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.-8.5.5 (2H, m), 7.4-7.6 ( 4H, m). 7.27C2H, d.J = 7Hz) MS m / e: 278 (M +)

参考例 2 Reference example 2

4ーメチルメルカプト一 5—フエ二ルイミダゾ 〔4， 5— c〕 〔 1 , 8〕 ナフ チリジン 〔化合物 （IV) 〕  4-Methylmercapto-5-phenylimidazo [4,5-c] [1,8] naphthyridine [Compound (IV)]

参考例 1で得られた化合物（III) 5. 0 g ( 0. 0 1 8モル） をジメチルホル 厶アミ ド 1 0 0m 1 に懸濁させ、 氷冷下で 6 0 %水素化ナトリウム 0. 7 2 g ( 0. 0 1 8モル） を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 再び氷冷下でョードメタン 1. 3 m 1 ( 0. 0 2 1モル） を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 反応溶液を氷 水に加え、 生じた結晶を濾取した。 結晶をクロ口ホルムに溶かし、 飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥、 濾過後、 溶媒を減圧留去した。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ口ホルム Zメタ ノール = 50Z 1 ) にて精製し 2. 8 g (収率 5 3 %) の化合物 （IV) を得た。 融点： 2 3 2 - 2 3 5 °C  5.0 g (0.018 mol) of the compound (III) obtained in Reference Example 1 was suspended in 100 ml of dimethylformamide, and 0.7% of sodium hydride 0.7% was added under ice cooling. 2 g (0.018 mol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. 1.3 ml (0.021 mol) of methane was added again under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was added to ice water, and the generated crystals were collected by filtration. The crystals were dissolved in chloroform, washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained crude product was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: black-mouthed form Z methanol = 50Z1) to obtain 2.8 g (yield 53%) of compound (IV). Melting point: 2 32-2 35 ° C

¹ H-NMR(CDC1₃ ) δ (ppm) ： 9.02(1H, dd, J=8, 2Hz), 8.59(1H, dd, J=6, 2Hz), 8.53 (1H,S)， 7.6-7.7C3H, ra), 7.52(1H, dd， J=8， 6Hz), 7.3- 7.4(2H， m)， 3.38(3H，s) MS m/e: 292( + ) _{^{1 H-NMR (CDC1 3)}} δ (ppm): 9.02 (1H, dd, J = 8, 2Hz), 8.59 (1H, dd, J = 6, 2Hz), 8.53 (1H, S), 7.6-7.7C3H , ra), 7.52 (1H, dd, J = 8, 6Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 3.38 (3H, s) MS m / e: 292 (+)

製剤例 1 錠剤 Formulation Example 1 Tablet

常法により、 次の組成からなる錠剤を作成する。  A tablet consisting of the following composition is prepared by a conventional method.

化合物 1 1. 0 Omg  Compound 11.0 Omg

6 Omg  6 Omg

馬鈴薯でんぷん 3 Omg  Potato starch 3 Omg

ポリ ビニルアルコール 2mg  Polyvinyl alcohol 2mg

ステ了リン酸マグネシウム 1 mg  Steroid magnesium phosphate 1 mg

タール色素 微 量  Tar dye

製剤例 2 散剤 Formulation Example 2 Powder

常法により、 次の組成からなる散剤を作成する,  By a conventional method, a powder having the following composition is prepared,

化合物 2 1 0 Omg  Compound 210 Omg

乳 糖 3 0 Omg  Lactose 30 Omg

製剤例 3 シロップ剤 常法により、 次の組成からなるシロップ剤を作成する。 Formulation Example 3 Syrup A syrup having the following composition is prepared by a conventional method.

化合物 1 1 0 0 mg  Compound 110 mg

精製白糖 3 0 g  30 g of purified sucrose

P—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル 4 Omg  P—Ethyl hydroxybenzoate 4 Omg

p—ヒ ドロキシ安息香酸プロピル 1 Omg  p—Propyl hydroxybenzoate 1 Omg

ス トロベリーフレーバー 0. 1 cc  Strawberry flavor 0.1 cc

これに水を加えて、 全量 1 0 O ccとする。  Water is added to this to make a total of 10 O cc.

製剤例 4 シロップ剤 Formulation Example 4 Syrup

常法により、 次の組成からなるシロップ剤を作成する。  A syrup having the following composition is prepared by a conventional method.

化合物 2 1 0 Omg  Compound 210 Omg

精製白糖 3 0 g  30 g of purified sucrose

p—ヒ ドロキシ安息香酸ェチル 4 0 mg  p—Ethyl hydroxybenzoate 40 mg

p—ヒ ドロキシ安息香酸プロピル 1 Omg  p—Propyl hydroxybenzoate 1 Omg

スト口ベリ一フレーゾく一 0. 1 cc  Strike Berry Frize 0.1 cc

これに水を加えて、 全量 1 0 O ccとする。  Water is added to this to make a total of 10 O cc.

産 業 上 の 利 用 可 能 性 Industrial availability

本発明により、 自己免疫疾患および、 喘息等の気道疾患に対して有効なイ ミダ リジン誘導体が提供される。  According to the present invention, an imidazidine derivative effective for autoimmune diseases and airway diseases such as asthma is provided.

Claims

1. 式 （ I ) 1. Formula (I)

(I) (I)

請 Contract

囲 Enclosure

[式中、 R¹ は水素または、 X— H {式中、 Xは、 NR² (式中、 R² は水素、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ァラルキルまたは二トリルを表す） 、 C (CO 2 R³ ) 2 (式中、 R³ は低級アルキルを表す） または CHR⁴ (式中、 R⁴ は 二トリルまたはニトロを表す） である } を表す] で表されるィミダブナフチリジ ン誘導体またはその薬理上許容される塩。 Wherein R ¹ is hydrogen or X—H {wherein X is NR ² (wherein R ² represents hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, aralkyl or nitrile), C (CO 2 R ³ ) 2 (wherein, R ³ represents lower alkyl) or CHR ⁴ (where R ⁴ represents nitrile or nitro)], or an imidabnaphthyridin derivative represented by the formula: Its pharmacologically acceptable salts.