JPH0545591B2

JPH0545591B2 -

Info

Publication number: JPH0545591B2
Application number: JP3310030A
Authority: JP
Inventors: Emu Doratsuku Terensu; Ei Maachin Teriizu
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1982-11-12
Filing date: 1991-10-30
Publication date: 1993-07-09
Also published as: AU7936987A; ES8600743A1; IE56231B1; EP0111397A1; JPS59101483A; FI82691C; ES8600741A1; ES533938A0; AU604756B2; DK165116C; IE832638L; ATE40999T1; ZA838361B; CA1268767C; FI834112A0; KR870001168B1; EP0111397B1; FI834112A; CA1246081A; ES533936A0

Description

【発明の詳細な説明】【0001】本発明は、イソインドール誘導体、医
薬として使用可能なその塩及びその合成法に関連
する。本発明の他の面は、活性成分として本化合
物を含有する医薬用組成物及び抗高血圧及び（又
は）利尿剤が必要であるとされる場合の処置法に
も関連する。【0002】ヨーロツパ特許出願26749は、次の一
般式(1) 【化５】【化】の抗精神病薬として有用な２−ベンジルピペリジ
ニル−フタリミジン誘導体を開示している（式中
R₀、R₁、並びにR₂は、独立して水素、ハロゲン、
C_1〜3アルキル、C_1〜3アルコキシ、或いはトリフロ
ロメチルである。(1)の化合物には、神経薬理的に
活性であり、精神障害、特に精神***病及び躁病
を処置するのに有用であると報告されている。【0003】コーニツシユらＪ、Pharm.
Pharmacol.、18、65〜80（1966）は、利尿剤クロ
レキソロン(2) 【化６】【化】に関連するフタルイミド及び１−オキソイソイン
ドリンの製造を開示している。【0004】ヒモリら、Jpn.J.Pharmacol.1978、28
(6)、811〜818（Chem.Abs、90：97589t）は、無
麻酔腎性高血圧犬におけるクロレキソロン及びβ
−交感神経遮断剤、アルプレノロールの配合の抗
高血圧効果を研究し、処置第２日後に血圧の有意
な低下を見出した。【0005】スズキら、日本薬学雑誌、1972、68
(3)、276〜289（Chem.Abs.81：58265d）は、降圧
利尿剤、ヒドロフルメチアジド、トリアムテレ
ン、クロレキソロンなどが自然発症高血圧ラツト
において有利な効果を有していることを報告し
た。【0006】最も広い面においては、式【化７】【化】（式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルであ
る；R₁及びR₂は、独立して、水素、ハロゲン、
低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロ
キシ、低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シ
アノ、或いはニトロである；Ｙは単一の結合又は
１〜４の炭素原子の２価の直鎖又は枝分れ鎖アル
キレン残基である）の化合物；或いは医薬として
使用可能なその酸付加塩を特徴とする抗高血圧及
び（又は）利尿作用を有する３−オキソイソイン
ドール誘導体に関する。【0007】式の範囲内の化合物の他の意図され
ている類は、次のとおり定義されるものである： (1) Ｘは、ハロゲンである；R₁及びR₂は、独立
して水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコ
キシ、低級アルケニロキシ、低級アルキルチオ、
トリフロロメチル、シアノ、或いはニトロであ
る；そしてＹは、−CH₂−である。【0008】 (2) Ｘは、ハロゲンであり、R₁は、
水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルケニロキシ、低級アルキルチオ、ト
リフロロメチル、シアノであり、R₂は、水素で
ある；そしてＹは、−CH₂−である。【0009】 (3) Ｘはハロゲンである；R₁は、水
素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルケニロキシ、トリフロロメチルである；
そしてＹは、−CH₂−である。【0010】 (4) Ｘは、塩素であり、R₁は水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルケニロキシ、トリフロロメチルである；R₂
は、水素である；そしてＹは、−CH₂−である。【0011】 (5) Ｘは、ハロゲンである；R₁及び
R₂は、水素である；そしてＹは、−CH₂−であ
る。【0012】用語「低級アルキル」及び「低級アル
コキシ」を本明細書に用いることにより、各基の
炭素鎖は、６までの炭素原子、好適には４以下の
炭素原子を有す直鎖及び枝分れ鎖双方の炭素残基
を意味すると理解されるべきである。炭素鎖残基
の例は、メチル、エチル、イソプロピル、１−ブ
チル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピ
ル、三級ブチル、ヘキシルなどである。更に本明
細書中使用される用語「ハロゲン」は、その群の
すべてのメンパーであるが、好適には塩素、臭素
及びフツ素を意味する。【0013】本発明の医薬として使用可能な酸付加
塩は、陰イオンが塩の毒性及び薬理活性に有意に
寄与せず、従つて式の塩基の薬理的均等物と考
えられるものである。【0014】式の物質の塩生成の目的に対して
は、塩酸その他のハロゲン化水素酸、硫酸、燐
酸、硝酸、脂肪族、脂環族、芳香族又は異項環カ
ルボン酸又はスルホン酸、例えばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸又はピルビン
酸、フマル酸、安息香酸、Ｐ−アミノ安息香酸、
アンスラニル酸、Ｐ−ヒドロキシ安息香酸、サリ
チル酸、或いはＰ−アミノサリチル酸、メタンス
ルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタン
スルホン酸、エチレンスルホン酸；ハロゲノベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレ
ンスルホン酸又はスルフアニル酸のような医薬と
して使用可能な塩を挙げることができる。【0015】塩を製造するために常法が使用され
る。かくして、水、酢酸エチル、メタノール、ジ
メチルホルムアミドなどのような不活性溶媒中式
の塩基を選択される酸と混合し、常用の濃縮又
は晶出技術によつて塩を単離することが用いられ
る。【0016】若干の場合には、式の塩は、水和さ
れた形態、例えば、ヘミ水和物一水和物、セスキ
水和物として得られる；このような形態は、本発
明の範囲内であると理解されるべきである。【0017】本発明によれば、式【化８】【化】（式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルであ
る；R₁及びR₂は、水素、ハロゲン、低級アルキ
ル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、低級
アルキルチオ、トリフロロメチル、シアノ、或い
はニトロである；そしてＹは、単一の結合又は１
〜４の炭素原子の２価の直鎖又は枝分れ鎖アルキ
レン残基をあらわす）を特徴とする化合物は、【0018】 (a) 式の１，３−ジオキソイソイン
ドール化合物又は式の１−ヒドロキシ−３−オ
キソインドール化合物【化９】【化】【化10】【化】（式中Ｘ、R₁、R₂及びＹは、上に定義されたと
おりである）を還元するか；【0019】 (b) 式の４−アミノピペリジン化合
物【化11】【化】（式中R₁、R₂及びＹは、上に定義されたとおり
である）を不活性溶媒中式のスルフアモイル化
合物【化12】【化】（式中Ｘは、上に定義されたとおりであり、R₃
は、アミノ、ハロゲン、低級アルキルである；そ
してR₄は、ハロゲンであるか又は残基R₄CH₂−
としてとつてカルバモイル又はホルミルである；
R₃及びR₄は、一しよにとつて酸素である）と反
応させるか；或いは【0020】 (c) 式のピペリジニル化合物【化13】【化】を式のフエニルアルキル化合物【化14】【化】（式中Ｘ、R₁、R₂、並びにＹは、上に定義され
たとおりであり、そしてＺは、反応性の離脱基で
ある）と反応させることよりなる方法によつて得られる。【0021】式の１，３−ジオキソイソインドー
ル化合物又は式の１−ヒドロキシ−３−オキソ
イソインドールの還元は、反応不活性有機溶媒中
一般に60〜150゜の範囲の高温において約６〜48時
間亜鉛及び酢酸又はスズ及び濃塩酸を用いて実施
される。亜鉛−酢酸の場合には、100〜150゜の温
度が好適であり、還元は酢酸中還流温度において
実施するのが便利である。更に、亜鉛−酢酸を用
いる還元は塩基性化、抽出及び抽出液のトリチユ
レート化又は粗抽出液から酸付加塩の析出のよう
な常用の技術によつて式の化合物が容易に精製
される点で特に好適である。スズ／濃塩酸還元
は、好適にはメタノール中60〜100゜において実施
される。若干の場合には、式の化合物は、スズ
塩と比較的安定なコンプレツクスを形成する点で
精製するのが比較的困難である。スズコンプレツ
クス化された式の生成物を酸性条件下硫化水素
又はメタノールのような不活性溶媒中テトラメチ
ルエチレンジアミンで処理すると、スズが夫々不
溶性硫化物又はテトラメチルエチレンジアミンン
コンプレツクスとして除去され、元素分析に関し
ては純粋であるが焔光分光光度計によつて示され
るとおり根跡のスズをもつ生成物を得る。式及
びの化合物の還元は、軽金属水素化物を使用す
るような他の常法によつて実施してよい。【0022】本発明の一部分と考えられる式の化
合物は、抗高血圧及び（又は）利尿活性を有し、
酢酸中100゜未満、好適には室温又は付近で酢酸中
過剰の亜鉛を用いる対応する１，３−ジオキソイ
ソインドールの還元によつて得られる。【0023】式の中間体は、次の反応スキームに
よつて例示されるように、三級ブトキシカルボニ
ルのようなアミノ保護基の使用、接触脱ベンジル
化、ハロゲン化フエニルアルキルを用いるＮ−ア
ルキル化そして最後に保護基の除去の段階的使用
を含む当該技術に認められている方法によつて製
造することができる。【0024】式の中間体の製造【化15】【化】【化】【化】【化】記号【化16】＋は、この文書中ｔ−ブチルを意味する。式のス
ルフアモイル中間体は、特に【化17】【化】【化】【化】【化】【化】（ただしＸは、ハロゲン又はトリフロロメチルで
あり、R₃は、低級アルコキシ、好適にはメトキ
シでありそしてR₄は、ハロゲンである）のよう
な化合物を含む。【0025】上のヨーロツパ特許出願26749により
例示されているとおり既知の方法が式及びの
中間体の製造の際用いられる。【0026】式のピペリジニル化合物の式のフ
エニルアルキル化合物との反応に関しては、約50
〜200゜の高温において塩基性縮合剤、好適にはア
ルカリ金属水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩、例え
ば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリ
ウム又は重炭酸カリウム、或いはトリエチルアミ
ン又はピリジンのような、有機三級窒素アミン塩
基の存在下にｎ−ペンタノール又はジメチルホル
ムアミドのような不活性有機溶媒が用いられる。
式の中間体は、接触脱ベンジル化によつてＮ−
フエニルアルキル残基がベンジルである式の化
合物から得られる。式式のフエニルアルキル化
合物は、市販されているか又は便利に製造され
る。式中“Ｚ”に関して使用される用語「反応
性の離脱基」は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸、或いは有機スルホン酸、例えば、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸
又はｐ−トルエンスルホン酸のような強無機又は
有機酸によつてエステル化する時得られるものの
ような反応性のエステル化されたヒドロキシ基を
いう。特に好適な離脱基は、塩素又は臭素であ
る。【0027】ヒトにおける効果を相関することが知
られている標準薬理試験モデルによつて示すこと
ができるとおり、式の化合物は、抗高血圧及び
（又は）利尿性を有している。抗高血圧の用途に
関しては、自然発症高血圧及びDOCA−塩高血
圧ラツトのような常用のモデルを挙げることがで
きる。代表的な試験は次によおり行なわれる：【0028】自然発症高血圧ラツト……この操作に
予め条件づけられた、体重300〜400ｇの雄ラツト
を、加熱チヤンバー（30℃）中10〜20分間予温
し、次にその温度においてフイヤー・ホルダー中
に拘束する。賦形剤（水中0.25％のメトセル）又
は賦形剤中に懸濁した試験化合物を５mg／Kg相当
の投与容量で経口投与する前、２，４、並びに24
時間後空気パルス・トランスデユーサー及びバイ
オタコメーターを使用するテールカフ技術によつ
て収縮期血圧及び心膊数を測定する。血圧及び心
膊数は、０時間の測定からの変化として記録し、
賦形剤の対照群を周期的に動かして賦形剤が効果
を有しないことを確認する。【0029】 DOCA−塩高血圧ラツト……初期体
重80〜100ｇの雄ラツトを、酢酸デオキシコルケ
コステロン（DOCA）10mg週３回、３週間の皮
下注射、１％食塩水の自由摂取によつて高血圧に
する。10回目のDOCA注射の後、１％食塩水を
蒸留水に代える。１週間後、動物をメトキシフル
ランを用いて麻酔し、左頚動脉を経て大動脉中に
カテーテルを入れて平均動脉血圧（MABP）及
び心膊数を記録する。ヘパリン充填カテーテルを
皮膚の下に通し、頭の後で露出させる。２日後、
MABP及び心膊数を、賦形剤（0.9％食塩水中
0.25％のメトセル）又は賦形剤に懸濁させた試験
化合物を５mg／Kg相当の投与容量で経口投与する
前及び４時間後に測定する。【0030】利尿活性に関しては、リプシツツら
（J.Pharmacol.Exp.Therap.79〜97（1943））の無
麻酔ラツト利尿スクリーンを挙げることができ
る。この試験においては、利尿、ナトリウム***
及びカリウム***活性を試験物質の経口投与によ
つて測定することができる。【0031】本発明の好適な化合物は、利尿及び抗
高血圧作用を共に有するものである。抗高血圧活
性を伴なう利尿効果（血漿容量の減少）は、利尿
以外の機作による効果を生じる抗高血圧作用によ
つて補完されるので、この２重の活性は、高血圧
の処置に際特に有利である。代表的な特に好適な
化合物、“６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−
オキソ−２−〔１−（フエニメチル）−４−ピペリ
ジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホン
アミド”（本明細書中MJ14712という）は、体重
Kg当り0.3〜3.0mgの用量範囲において用量依存性
の利尿／ナトリウム***反応を有する。抗高血圧
剤として、MJ14712は、DOCA高血圧ラツト及
び自然発症高血圧ラツトにおいて活性を示す。後
者においては、体重Kg当り３〜100mgの用量に続
いて収縮期血圧の用量依存性低下を示し、抗高血
圧効果の発現は、約２時間において見られる。【0032】利尿及び抗高血圧の性質の外に、
MJ14712は、カルシウムチヤンネル遮断及び血管
拡張活性を有する。【0033】上述したとおり、式の化合物は、利
尿及び（又は）抗高血圧の性質を有し、補完しあ
う利尿及び抗高血圧活性を有するものが好適であ
る。かくして、本発明の他の一面は、高血圧の処
置を要する哺乳類に抗高血圧有効量の式の化合
物又は医薬として使用可能なその付加塩を全身投
与することよりなる高血圧の処置法に関する。全
身投与により、経口及び非経口径路を共に含むこ
とが意図されており、経口が好適である。非経口
投与の例は、筋肉内、静脉内、腹腔及び皮下投与
である。投薬量は、投与の形態及び選択される特
定の化合物によつて変る。然し、有効な１回又は
多回投薬単位の形で投与される哺乳類の体重Kg当
り約0.05〜500mgの式を特徴とする化合物で一
般に十分である。常用の臨床の実地によれば、式
の抗高血圧剤は、有効と思われているその化合
物の用量より実質的に小さい投薬量で投与され
る。適当な試験の後抗高血圧反応が不十分である
場合には、至適の抗高血圧効果に達するまで少し
づつ投薬量を上げる。【0034】抗高血圧過程を実施する際には、式
の活性成分及び医薬として使用可能なその塩を、
好適には医薬として使用可能な担体と共に投与
し、このような組成物は、本発明の一部分を構成
する。経口使用に適当な投薬形態は、錠剤、分散
性粉末、顆粒、カプセル、シロツプ、並びにエリ
キシルである。非経口形態の例は、溶液、懸濁
液、分散液などである。経口使用のための組成物
は、甘味剤、付香酸、着色剤及び保存剤のような
常法の補助剤の１種又はそれ以上を、適当な医薬
としてのエレガンスを生じるために含有していて
よい。錠剤は、炭酸カルシウム、乳糖及びタルク
のような不活性希釈剤；デンプン及びアルギン酸
のような造粒及び崩壊剤；デンプン、ゼラチン及
びアカシアのような結合剤及びステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸及びタルクのような滑剤
を含む常用の医薬として使用可能な賦形剤と混合
した形で活性成分を含有していてよい。錠剤は、
被覆加工されていなくても又は胃腸管内の崩壊及
び吸収を遅らせ、それによつて長期に亘つて持続
型の作用を生じるために既知の技術によつて被覆
加工されていてもよい。同様に、懸濁液、シロツ
プ、並びにエリキシルは、懸濁液（例えば、メチ
ルセルロース、トラガカンス、並びにアルギン酸
ナトリウム）、湿骨剤（例えば、エチレン、ステ
アリン酸ポリオキシエチレン）及びｐ−ヒドロキ
シ安息香酸エチルのような保存剤など、このよう
な組成物のために用いられる常用の賦形剤のいず
れかと混合した形で活性成分を含有していてよ
い。カプセルは、単独でか又は炭酸カルシウム、
燐酸カルシウム及びカオリンのような不活性固形
希釈剤と混合した形で活性成分を含有していてよ
い。注射用組成物は、当該技術において知られて
いるとおり処方され、前述したものと同一又は類
似の適当な分散又は湿潤剤及び懸濁剤を含有して
いてよい。【0035】次の実施例は、例示として示され、本
発明の多くの変法が本発明の精神の中で可能であ
るのでいかなる形でも本発明を限定するものでは
ない。すべての温度は摂氏の度であり、トーマ
ス・フーバー毛細管装置を用いてとられた融点は
補正されていない。内部対照としてテトラメチル
シランを用いる核磁気共鳴（NMR）スペクトル
データ及びppm単位の化学シフトデータ値を報告
する際常用の略号が用いられている。【0036】例１６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
２−〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕
−1H−イソインドール−５−スルホンアミド【化18】【化】【0037】 (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−（１−フエニルメチル）−
４−ピペリジニル〕−1H−イソインドール−５−
スルホンアミドｎ−ペンタノール50ml中４−クロ
ロ−５−スルフアモイルフタルイミド（5.6ｇ、
0.02モル）及び４−アミノ−１−ベンジルピペリ
ジン（3.8ｇ、0.02モル）の混合物を136〜138゜に
おいて16時間加熱し、冷却し、濾過した。還流の
間ガス導入管を溶媒面の下に置き、溶液に乾燥窒
素を泡出させて発生したアンモニアの除去を容易
にした。フイルターケーキを１：５ジオキサン−
ｎ−ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して生成物(a)、
mp256〜258゜（分解）、5.8ｇ（67％）を得た。試料
をジメチルホルムアミド−エタノールから再結晶
して分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−１，３−ジオキソ−２−〔１−（フエニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−1H−イソインドール
−５−スルホンアミド、mp258〜259゜（分解）を
得た。【0038】分析C₂₀H₂₀CIN₃O₄として計算値：Ｃ、55.37；Ｈ、4.65；Ｎ、9.68。実験値：Ｃ、55.52；Ｈ、4.68；Ｎ、10.01。 NMR（DMSO−d₆）：1.68（2H、ｍ）：2.15（4H、
ｍ）；2.93（2H、ｍ）；3.50（2H、ｓ）：4.00（1H、
ｍ）；7.33（5H、ｓ）；8.00（2H、bs）；8.13（1H、
ｓ）；8.30（1H、ｓ）。スケールを大きくした0.5モルの製造により、
10時間還流して生成物mp258〜259゜（分解）、108.4
ｇ（83％）を得た。【0039】 (b) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−〔１−（フエニルメチル）
−４−ピペリジニル〕−1H−イソインドール−５
−スルホンアミドのスズ−塩酸還元メタノール20ml及び濃塩酸12ml中上の部(a)の
１，３−ジオキソイソインドール（4.4ｇ、0.01
モル）及び30メツシユの顆粒状スズ（2.8ｇ、
0.024モル）を混合物を75〜80゜において８時間加
熱した。更に５時間及び６時間後スズ１ｇづつを
添加した。冷却後、反応混合物をメタノール40ml
で希釈し、加熱還流し、滴虫土を通して濾過して
未反応のスズを濾過した。フイルターケーキをメ
タノールで洗浄し、瀘液を合して減圧下濃縮し
た。残留油を温メタノールでスラリにして固体１
ｇを得、メタノールデカントを冷却して更に固体
2.1ｇを得た。粗生成物を合し、２時間硫化水素
（H₂S）のガス流をゆるやかに導入しながら
0.077N塩酸65mlと撹拌することによつて更に精
製した。減圧下過剰のH₂Sを除去し、混合物を滴
虫土を通して濾過し、濾過ケーキを温メタノール
で抽出した。メタノール濾液を冷却して精製物
2.2ｇを得、これをメタノール水から結晶させて
分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチル）−４−
ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアムド塩酸塩を−水和物、mp282〜284゜と
して得た。【0040】分析C₂₀H₂₂CIN₃S・HCl・H₂Oとして計算値：Ｃ、50.63；Ｈ、5.31；Ｎ、8.86；
H₂O、3.80。実験値：Ｃ、50.55；Ｈ、5.13；Ｎ、8.88；
H₂O、4.20。 NMR（DMSO−d₆）：1.91（2H、ｍ）：2.29（2H、
ｍ）；3.23（4H、ｍ）；3.34（2H、bs）：4.28（2H、
ｓ）；4.36（1H、ｍ）；4.50（2H、ｓ）；7.47（3H、
ｍ）；7.60（2H、ｍ）；7.76（2H、bs）；7.96（1H、
ｓ）；8.20（1H、ｓ）。【0041】金属スズ及び塩酸で部(a)の１，３−ジ
オキソイソインドールを還元し、酸性条件下H₂S
で処理することによつて残留イオン性スズを除去
することをくり返して30〜45％の範囲の収量で水
和６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
２−〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリニジル〕
−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド塩
酸塩を得た。水和の程度は、一般に乾燥条件によ
るように思われ、通常水1/4〜1.5モル当量の範囲
内であつた。水和精製物の融点は、加熱速度によ
つて影響された。【0042】 (c) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−〔１−（フエニルメチル）
−４−ピペリジニル〕−1H−イソインドール−５
−スルホンアミドの亜鉛−酢酸還元酢酸300ml中部(a)の１，３−ジオキソイソイン
ドール（15.0ｇ、0.034モル）に亜鉛未（12.4ｇ、
0.189モル）を一度に添加した。反応混合物を実
温において0.5時間撹拌し、次に６時間加熱還流
し、その間３、４、並びに５時間後に亜鉛3.0ｇ
づつを更に添加した。一夜撹拌後、反応混合物を
濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固し、残留物に更
に水を添加し、真空下に除去して根跡の酢酸を除
去した。残留物を水中で撹拌し、濾過し、濾液を
濃縮乾固した。生成物を熱酢酸エチル及び飽和重
炭酸ソーダ液と撹拌し、酢酸エチル画分を分離、
MgSO₄上乾燥し、濃縮して小容にした。冷却後、
析出物を集めて遊離の塩基6.03ｇ、mp232〜235゜
（分解）を得た。遊離の塩基をジメチルホルムア
ミドに取り、エタノール性塩酸で酸性にし、無水
エタノールで希釈して生成物7.6ｇ（49％の収量）
を得、これを１：１メタノール−水から晶出させ
て分析的に純粋な水和６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチル）
−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミド塩酸塩、mp271〜272゜（分解）
を得た。【0043】分析C₂₀H₂₂CIN₃O₃S・HCl・2/3H₂Oとして計算値：Ｃ、51.29；Ｈ、5.23；Ｎ、8.97；
H₂O、2.56。実験値：Ｃ、51.34；Ｈ、5.04；Ｎ、9.04；
H₂O、3.16。 NMR（DMSO−d₆）：1.91（2H、ｍ）：2.29（2H、
ｍ）；3.23（4H、ｍ）；3.31（1.5H、bs）：4.30（2H、
ｓ）；4.36（1H、ｍ）；4.50（2H、ｓ）；7.46（3H、
ｍ）；7.65（2H、ｍ）；7.76（2H、bs）；7.94（1H、
ｓ）；8.19（1H、ｓ）；11.40（1H、bs）。【0044】 (d) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチル）−
４−ピリジニル〕−1H−イソインドール−５−ス
ルホンアミド 50％メタノール140ml中スズ−塩酸還元によつ
て製造した水和６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチル）−４−
ピペリジニル〔−１Ｈ−イソインドール塩酸塩
4.7ｇ及び重炭酸ソーダ0.84ｇの混合物を４時間
45〜55゜に保ち、濾過し、濾過ケーキを水及びメ
タノールで洗浄して白色固体3.8ｇを得た。ジメ
チルホルムアミド−メタノールからこのものを晶
出させて分析的に純粋な遊離塩基“６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フエ
ニルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド”、mp248〜250゜
（分解）をヘミ水和物として得た。【0045】分析C₂₀H₂₂CIN₃O₃S・0.5H₂Oとして計算値：Ｃ、56.00；Ｈ、5.40；Ｎ、9.80；
H₂O、2.10。実験値：Ｃ、56.37；Ｈ、5.23；Ｎ、9.90；
H₂O、2.34。 NMR（DMSO−d₆）：1.79（4H、ｍ）：2.00（2H、
ｍ）；8.89（2H、ｍ）；3.48（3H、ｍ）：4.00（1H、
ｍ）；4.51（2H、ｓ）；7.29（5H、ｓ）；7.77（2H、
bs）；7.84（1H、ｓ）；8.22（1H、ｓ）。【0046】 (e) 亜鉛−酢酸還元によつて製造した
遊離塩基の試料を減圧／加熱下に乾燥して無水６
−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−２−
〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニル〕−１
Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド、
mp227〜229゜（分解）を得た。【0047】分析C₂₀H₂₂CIN₃O₃Sとして計算値：Ｃ、57.20；Ｈ、5.28；Ｎ、10.01。実験値：Ｃ、56.86；Ｈ、5.26；Ｎ、9.92。 NMR（DMSO−d₆）：1.75（2H、ｍ）：1.98（4H、
ｍ）；2.90（2H、ｍ）；3.49（2H、ｓ）；4.00（1H、
ｍ）；4.52（2H、ｓ）；7.29（5H、ｓ）；7.73（2H、
bs）；7.86（1H、ｓ）；8.20（1H、ｓ）。【0048】融点の変動は、還元方法に関係するか
も知れない。スズ−塩酸還元は、おそらく根跡の
スズ（一般に100〜200ppmの範囲）に関連して、
一般にいくらか高い融点を生じる。【0049】例２６−クロロ−２−〔１−〔（４−クロロフエニル）
メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−1H−インドール−５−スルホン
アミド塩酸塩【化19】【化】【0050】 (a) ６−クロロ−２−〔１−〔（４−ク
ロロフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H−イ
ソインドール−５−スルホンアミド例１(a)の操作に従い、130〜138゜に48時間加熱
し、ｎ−ペンタノール85ml中４−クロロ−５−ス
ルフアモイルフタルイミド（5.57ｇ、0.0214モ
ル）及び４−アミノ−１−（４−クロロベンジル）
ピペリジン（4.8ｇ、0.0214モル）を反応させて
１，３−ジオキソイソインドール生成物7.07ｇ
（71％）、mp248〜250°（分解）を得た。ジメチル
ホルムアミド−メタノールから試料を晶出させて
分析的に純粋な６−クロロ−２−〔１−〔（４−ク
ロロフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミド、mp250〜
251゜（分解）を得た。【0051】分析C₂₀H₁₉Cl₂N₃O₄Sとして計算値：Ｃ、51.29；Ｈ、4.09；Ｎ、8.97。実験値：Ｃ、51.53；Ｈ、4.21；Ｎ、8.87。【0052】 (b) 標題の生成物例１(c)の方法に従つて上の生成物(a)１，３−ジ
オキソインドール（5.0ｇ、0.0107モル）を亜鉛
及び酢酸で還元し、遊離塩基（酢酸エチルでトリ
チユレートすることによつて部分精製）をメタノ
ール中塩酸塩に変換して６−クロロ−２−〔１−
〔（４−（クロロフエニル）フエニル）メチル〕−４
−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド
塩酸塩をセスキ水和物、mp256〜260゜（分解）と
して得た。【0053】分析C₂₀H₂₁Cl₂N₃O₃S・HCl・1.5H₂Oとして計算値：Ｃ、46.39；Ｈ、4.87；Ｎ、8.11；
H₂O、5.22。実験値：Ｃ、46.76；Ｈ、4.68；Ｎ、8.26；
H₂O、5.74。 NMR（DMSO−d₆）：1.90（2H、ｍ）：2.30（2H、
ｍ）；3.28（4H、ｍ）；3.33（2H、bs）；4.30（2H、
ｓ）；4.38（1H、ｍ）；4.50（2H、ｓ）；7.50（2H、
ｍ）；7.71（2H、ｍ）；7.76（2H、bs）；7.94（1H、
ｓ）；8.19（1H、ｓ）。【0054】例３２−〔１−〔（４−ブロモフエニル）メチル〕−４
−ピペリジニル〕−６−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−３−オキソ−1H−イソインドール−５−ス
ルホンアミド塩酸塩【化20】【化】【0055】 (a) ２−〔１−〔（４−ブロモフエニル）
メチル〕−４−ピペリジニル〕−６−クロロ−２，
３−ジヒドロ−１，．３−ジオキソ−1H−イオシ
ンドール−５−スルホンアミド例１(a)の操作に従つてｎ−ペンタノール中４−
クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド（6.48
ｇ、0.025モル）及び４−アミノ−１−（４−ブロ
モベンジル）ピペリジン（6.7ｇ、0.025モル）を
反応させて1.3−ジオキソイソインドール生成物
を得た。ｎ−ヘプタンでトリチユレートし、
DMF−メタノールから晶出させることによつて
この粗生成物を精製して２−〔１−〔（４−ブロモ
フエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−６−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド6.9
ｇ、mp246〜247゜（分解）を得た。【0056】分析C₂₀H₁₉ClN₃O₄として計算値：Ｃ、46.84；Ｈ、3.74；Ｎ、8.19。実験値：Ｃ、46.99；Ｈ、3.74；Ｎ、8.31。【0057】 (b) 標題の生成物例１(c)の方法に従つて酢酸中亜鉛を用いて上の
部(a)の１，３−ジオキソイソインドール（6.15
ｇ、0.012モル）を還元し、遊離塩基をメタノー
ル中塩酸塩に変換し、DMF−イソプロパノール
から晶出させて分析的に純粋な水和２−〔１−
〔（４−ブロモフエニル）メチル〕−４−ピペリジ
ニル〕−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オ
キソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ド塩酸塩2.08ｇ（32％）、mp215〜227゜を得た。【0058】分析C₂₀H₂₁BrClN₃O₃S・HCl・0.5H₂Oとして計算値：Ｃ、44.13；Ｈ、4.26；Ｎ、7.72；
H₂O、1.65。実験値：Ｃ、44.23；Ｈ、4.58；Ｎ、7.86；
H₂O、2.29。 NMR（DMSO−d₆）：1.90（2H、ｍ）：2.30（2H、
ｍ）；2.24（4H、ｍ）；3.36（2H、bs）；4.29（2H、
ｓ）；4.35（1H、ｍ）；4.50（2H、ｓ）；7.64（4H、
ｓ）；7.75（2H、bs）；7.94（1H、ｓ）；8.20（1H、
ｓ）；11.45（1H、bs）。【0059】例４６−クロロ−２−〔１−〔（４−フロロフエニル）
メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドオ
−３−オキソ−1H−イソインドール−５−スル
ホンアミド塩酸塩【化21】【化】【0060】 (a) ６−クロロ−２−〔１−〔（４−フ
ロロフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H−イ
ソインドール−５−スルホンアミド例１(a)の操作に従つてｎ−ペンタノール300ml
中４−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド
（8.86ｇ、034モル）及び４−アミノ−１−〔（４−
フロロフエニル）メチル〕ピペリジン（7.1ｇ、
0.034モル）を反応させて１，３−ジオキソイソ
インドール生成物10ｇ（65％）、mp240〜242゜（分
解）を得た。試料をジメチルホルムアミド−メタ
ノール水から晶出させて分析的に純粋な６−クロ
ロ−２−〔１−〔（４−フロロフエニル）メチル〕−
４−ピペリジニル〕−２，３−ジビドロ−１，３
−ジオキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スルホ
ンアミド、mp245〜246゜（分解）を得た。【0061】分析C₂₀H₁₉ClFN₃O₄Sとして計算値：Ｃ、53.20；Ｈ、4.24；Ｎ、9.30。実験値：Ｃ、53.23；Ｈ、4.22；Ｎ、6.39。【0062】 (b) 標題の生成物例１(c)の操作に従つて酢酸中亜鉛を用いて上の
生成物(a)の１，３−ジオキソイソインドール
（9.5ｇ、0.021モル）を還元し、遊離塩基を塩酸
塩に変換し、メタノール水から晶出させて分析的
に純粋な水和６−クロロ−２−〔１−〔（４−フロ
ロフエニル〕メチル−４−ピペリジニル〕−２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミド塩酸塩1.5ｇ（15％）、
mp285〜287゜（分解）を得た。【0063】分析C₂₀H₂₁ClFN₃O₃S・HCl・0.8H₂Oとして計算値：Ｃ、49.15；Ｈ、4.87；Ｎ、8.62；
H₂O、2.95。実験値：Ｃ、49.38；Ｈ、4.74；Ｎ、8.50；
H₂O、3.36。 NMR（DMSO−d₆）：1.92（2H、ｍ）：2.30（2H、
ｍ）；3.25（4H、ｍ）；3.32（2H、bs）；4.30（2H、
ｓ）；4.36（1H、ｍ）；4.50（2H、ｓ）；7.27（2H、
ｔ、9.0Hz）；7.76（4H、ｍ）；7.95（1H、ｓ）；8.19
（1H、ｓ）；11.45（1H、bs）。【0064】例５６−クロロ−２−〔１−〔（２−クロロフエニル）
メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−1H−イソインドール−５−スル
ホンアミド塩酸塩【化22】【化】【0065】 (a) ６−クロロ−２−〔１−〔（２−ク
ロロフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
２，３−ジヒドロ−１，３−ジオキソ−1H−イ
ソインドール−５−スルホンアミド例１(a)の操作に従つてｎ−ペンタノール中４−
クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド（8.3
ｇ、0.0316モル）及び４−アミノ−１−（２−ク
ロロフエニル）メチルピペリジン（7.1ｇ、
0.0316モル）を反応させて１，３−ジオキソイソ
インドール生成物、mp278〜279゜（分解）、12.2ｇ
（82％）を得た。試料をDFM−メタノールから晶
出させて分析的に純粋な６−クロロ−２−〔１−
〔（２−クロロフエニル）メチル〕−４−ピペリジ
ニル〕−２，３−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソ
インドール−２−スルホンアミドを得た。【0066】分析C₂₀H₁₉Cl₂N₃O₄Sとして計算値：Ｃ、51.29；Ｈ、4.09；Ｎ、8.97。実験値：Ｃ、51.30；Ｈ、4.28；Ｎ、9.20。【0067】 (b) 標題の生成物例１(c)の方法に従つて酢酸中亜鉛を用いて上の
部(a)の１，３−ジオキソイソインドール（10ｇ、
0.021モル）を還元し、遊離塩基を塩酸塩に変換
し、メタノール水から晶出させて分析的に純粋な
水和６−クロロ−２〔１−〔（２−クロロフエニル）
メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミド塩酸塩1.5ｇ（14％）、mp272〜274゜（分
解）を得た。【0068】分析C₂₀H₂₁Cl₂N₃O₃S・HCl・1/2H₂Oとして計算値：Ｃ、48.06；Ｈ、4.64；Ｎ、8.41；
H₂O、1.80。実験値：Ｃ、48.00；Ｈ、4.59；Ｎ、8.39；
H₂O、2.25。 NMR（DMSO−d₆）：1.92（2H、ｍ）：2.35（2H、
ｍ）；3.39（5H、ｍ）；4.50（5H、ｍ）；7.50（3H、
ｍ）；7.75（2H、bs）；7.94（1H、ｓ）；8.04（1H、
ｍ）；8.19（1H、ｓ）；11.50（1H、bs）。【0069】例６６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−
〔（４−メチルフエニル）メチル〕−４−ピペリジ
ニル〕−３−オキソ−1H−イソインドール−５−
スルホンアミド塩酸塩【化23】【化】【0070】 (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−〔１−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−４−
ピリジニル〕−１，３−ジオキソ−1H−イソイン
ドール−５−スルホンアミド例１(a)の操作に従つてｎ−ペンタノール200ml
中４−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド
（7.8ｇ、0.03モル）及び４−アミノ１−１（４−
メチルベンジル）ピペリジン（6.1ｇ、0.03モル）
を反応させて生成物８ｇ（60％）をクリーム色固
体、mp233〜235゜（分解）として得た。【0071】分析C₂₁H₂₂ClN₃O₄Sとして計算値：Ｃ、56.31；Ｈ、4.95；Ｎ、9.38。実験値：Ｃ、56.15；Ｈ、5.03；Ｎ、9.15。【0072】 (b) 標題の生成物例１(b)の操作に従つて顆粒状のスズを用いて上
の部(a)の１，３−ジオキソイソインドール（6.8
ｇ、0.0152モル）を還元しそしてH₂S／希釈酸で
精製し、根跡のHClを含有する50％メタノールか
ら生成物を晶出させて６−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−２−〔１−〔４−（メチルフエニル）メチル〕
−４−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソ
インドール−５−スルホンアミド塩酸塩1.3ｇ
（18％）を−水和物、mp265〜267゜を得た。【0073】分析C₂₁H₂₄ClN₃O₃S・HCl・H₂Oとして計算値：Ｃ、51.64；Ｈ、5.57；Ｎ、8.60；
H₂O、3.69。実験値：Ｃ、51.94；Ｈ、5.36；Ｎ、8.62；
H₂O、3.76。 NMR（DMSO−d₆）：1.92（2H、ｍ）：2.32（5H、
ｍ）；3.26（4H、ｍ）；3.33（2H、bs）；4.23（2H、
ｓ）；4.35（1H、ｍ）；4.50（2H、ｓ）；7.23（2H、
ｍ）；7.55（2H、ｍ）；7.75（2H、bs）；7.94（1H、
ｓ）；8.20（1H、ｓ）；11.35（1H、bs）。【0074】例７６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−（２
−メチルフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕
−３−オキソ−1H−イソインドール−３−スル
ホンアミド塩酸塩【化24】【化】【0075】 (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−〔１−〔（２−メチルフエニル）メチル〕−４−
ピペリジニル〕−１，３−ジオキソ−1H−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド例１(a)の操作に従つてｎ−ペンタノール85ml中
４−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド
（5.74ｇ、0.022モル）及び４−アミノ−４−〔（２
−メチルフエニル）メチル〕ピペリジン（4.5ｇ、
0.022モル）の混合物を反応させた。反応混合物
にｎ−ヘプタンを添加して１，３−ジオキソイソ
インドール生成物7.9ｇ（80）、mp238〜243゜を得
た。このものをDMF−メタノールから晶出させ
て分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−２−〔１−〔（２−メチルフエニル）メチル〕−４
−ピペリジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミド、mp244〜
245゜（分解）を得た。【0076】分析C₂₁H₂₂ClN₃O₄Sとして計算値：Ｃ、56.31；Ｈ、4.95；Ｎ、9.38。実験値：Ｃ、56.49；Ｈ、5.08；Ｎ、9.39。【0077】 (b) 標題の生成物例１(c)の方法に従つて酢酸中亜鉛を用いて上の
部(a)１，３−ジオキソイソインドール（5.0ｇ、
0.11モル）を還元し、メタノール中遊離塩基を塩
酸塩に変換し、DMF−イソプロパノールから晶
出させて分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−２−〔１−〔（２−メチルフエニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミド塩酸塩1.8ｇ
（34％）を−水和物、mp280〜284゜を得た。【0078】分析C₂₁H₂₄ClN₃O₃S・HCl・H₂Oとして計算値：Ｃ、51.64；Ｈ、5.57；Ｎ、8.60；
H₂O、3.69。実験値：Ｃ、51.45；Ｈ、5.59；Ｎ、8.68；
H₂O、2.27。 NMR（DMSO−d₆）：1.90（2H、ｍ）：2.48（5H、
ｍ）；3.39（5H、ｍ）；4.30（2H、ｓ）；4.35（1H、
ｍ）；4.50（2H、ｓ）；7.29（3H、ｍ）；7.80（3H、
ｍ）；7.92（1H、ｓ）；8.20（1H、ｓ）；11.15（1H、
bs）。【0079】例８６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−
〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−３−オキソ−1H−イソインドール−５
−スルホンアミド【化25】【化】【0080】 (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−〔１−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−４
−ピペリジニル〕−１，３−ジオキソ−1H−イソ
インドール−５−スルホンアミド例１(a)の操作に従つてｎ−ペタノール80ml中４
−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド
（5.21ｇ、0.02モル）及び４−アミノ−１−（４−
メトキシベンジル）ピペリジン（4.5ｇ、0.02モ
ル）を反応させて粗１，３−ジオキソイソインド
ール生成物を得、クロマトグラフイー（シリカゲ
ル、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）によつて精製し
て６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−
〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインド
ール−５−スルホンアミド2.88ｇ（31％）を得
た。NMRスペクトルデータは、この化合物と一
致し、下に更に精製することなしに使用した。【0081】 (b) 標題の生成物例１(c)の方法に従つて酸及び酢酸用いて上の部
(a)１，３−ジオキソイソインドール（2.88ｇ、
0.0062モル）を還元し、遊離塩基として酢酸エチ
ルから生成物を精製して水和６−クロロ−２，３
−ジヒドロ−２−〔１−〔（４−メトキシフエニル）
メチル〕−４−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ
−イソインドール−５−スルホンアミド1.37ｇ
（48％）、mp207〜210゜を得た。【0082】分析C₂₁H₂₄ClN₃O₃S・0.8H₂Oとして計算値：Ｃ、54.31；Ｈ、5.56；Ｎ、9.04；
H₂O、3.10。実験値：Ｃ、54.19；Ｈ、5.26；Ｎ、8.77；
H₂O、2.34。 NMR（DMSO−d₆）：1.82（4H、ｍ）：2.10（2H、
ｍ）；2.95（2H、ｍ）；3.48（2H、ｓ）；3.79（3H、
ｓ）；4.05（1H、ｍ）；4.60（2H、ｓ）；6.94（2H、
ｍ）；7.28（2H、ｍ）；7.82（2H、bs）；7.94（1H、
ｓ）；8.26（1H、ｓ）。【0083】例９６−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔２
−（４−メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペリ
ジニル〕−３−オキソ−1H−イソインドール−５
−スルホンアミド【化26】【化】 (a) ４−クロロ−５−（スルフアモイル）−１，２
−ベンゼンジカルボキシアミド−４−クロロ−５
−スルフアモイルフタルイミド（21.3ｇ、0.076
モル）及び液体アンモニア250mlの溶液を、アン
モニアを蒸発させならがら室温において攪拌し
た。残留物に水を添加し、塩酸でPHを７に調節
し、析出物を集めて水和４−クロロ−５−（スル
フアモイル）−１，２−ベンゼンジカルボキシア
ミド、mp270〜275℃、14.5ｇ（63％）を得た。分析C₈H₈ClN₃O₄S・１ 1/3H₂Oとして計算値：Ｃ、31.85；Ｈ、3.51；Ｎ、13.93。実験値：Ｃ、31.73；Ｈ、3.26；Ｎ、14.15。【0084】 (b) ｎ−ペンタノール50ml中４−クロ
ロ−５−（スルフアモイル）−１，２−ベンゼンジ
カルボキシアミド（5.0ｇ、0.018モル）及び４−
アミノ−１−〔４−（４−メトキシフエニル）エチ
ル〕ピペリジン（4.22ｇ、0.018モル）の混合物
を24時間還流し、冷却し、濾過した。フイルタケ
ーキをメタノール、次にエーテルで洗浄し、６−
クロロ−２，３−ジヒドロ−２−〔１−〔２−（４
−メトキシフエニル）エチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−１，３−ジオキソ−1H−イソインドール−
５−スルホンアミド、6.7ｇ（78％）、mp195〜
202゜を得、更に精製することなしに下に使用し
た。【0085】 (c) 標題の生成物例１(b)の方法に従つてスズを用いて上の部(b)の
１，３−ジオキソイソインドールを還元して標題
の化合物を得た。この粗生成物を最初メタノール中テトラメチレ
ンジアミンで処理し、次に生成物を1Nカセイソ
ーダに溶解し、炭酸ガスで沈澱させることによつ
て精製を実施して６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−２−〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチ
ル〕−４−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イ
ソインドール−５−スルホンアミドを二水和物、
mp125〜135゜として得た。【0086】分析C₂₂H₂₆ClN₃O₄S・2H₂Oとして計算値：Ｃ、52.85；Ｈ、6.05；Ｎ、8.40；
H₂O、7.21。実験値：Ｃ、52.90；Ｈ、5.52；Ｎ、8.44；
H₂O、2.96。 NMR（DMSO−d₆）：1.75（2H、ｍ）：2.08（2H、
ｍ）；2.59（2H、ｍ）；3.01（2H、ｍ）；3.35（1H、
ｍ）；3.70（3H、ｓ）；4.51（2H、ｓ）；6.80（2H、
ｍ）；7.11（2H、ｍ）；7.55（2H、bs）；7.88（1H、
ｓ）；8.19（1H、ｓ）。【0087】例 10 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
２−〔１−〔（４−（２−プロペニロキシ）フエニ
ル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド塩酸塩【化27】【化】【0088】 (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２〔１−〔（４−（プロピニロキ
シ）フエニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−
1H−イソインドール−５−スルホンアミド例１(a)の操作に従つてｎ−ペンタノール100ml
中４−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド
（4.54ｇ、0.0174モル）及び４−アミノ−１−〔４
−（２−プロペニロキシ）ベンジル〕ピペリジン
（4.29ｇ、0.0714モル）を還流温度において24時
間反応させて粗１，３−ジオキソインドール生成
物を得た。メタノール−脱色炭で処理し、次いで
エーテルでトリチユレートすることによつて精製
を実施して１，３−ジオキソイソインドール4.8
ｇ（57％）を得、更に精製することなしに下に使
用した。【0089】 (b) 標題の生成物例１(c)の方法に従つて酢酸中亜鉛を使用して上
の部(a)の1.3−ジオキソイソインドール（1.0ｇ、
0.002モル）を還元し、遊離塩基を塩酸塩に変換
して６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
−２−〔１−〔〔４−（２−プロペニロキシ）フエニ
ル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−スルホンアミド塩酸塩をエタノー
ルから二水和物、mp177〜180゜として得た。【0090】分析C₂₃H₂₆ClN₃O₄S・HCl・2H₂Oとして計算値：Ｃ、50.37；Ｈ、5.70；Ｎ、7.66；
H₂O、6.57。実験値：Ｃ、50.32；Ｈ、5.43；Ｎ、7.80；
H₂O、6.42。 NMR（DMSO−d₆）：1.95（2H、ｍ）：2.30（2H、
ｍ）；3.31（8H、ｍ）；4.20（3H、ｍ）；4.55（4H、
ｍ）；5.31（2H、ｍ）；6.01（1H、ｍ）；7.00（2H、
ｍ）；7.55（2H、ｍ）；7.75（2H、bs）；7.93（1H、
ｓ）；8.19（1H、ｓ）。【0091】例 11 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−
２−〔１−〔〔３−（トリフロロメチル）フエニル〕
メチル〕−４−ピペリジニル〕−1H−イソインド
ール−５−スルホンアミド塩酸塩【化28】【化】【0092】 (a) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−〔１−〔〔３−（トリフロロ
メチル）フエニル〕メチル〕−４−ピペリジニル
−1H−イソインドール−５−スルホンアミド例１(a)の操作に従つてｎ−ペンタノール200ml
中４−クロロ−５−スルフアモイルフタルイミド
（10.1ｇ、0.0386モル）及び４−アミノ−１−（３
−トリフロロメチルベンジル）ピエリジン（10.0
ｇ、00.0386モル）を反応させて粗１，３−ジオ
キソインドール生成物を得、クロマトグラフイー
によつて精製して６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−１，３−ジオキソ−２−〔１−〔〔３−（トリフロ
ロメチル）フエニル〕メチル〕−４−ピペリジニ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ドを得た。NMRスペクトルデータはこの化合物
と合致し、更に精製するとなく下に使用した。【0093】 (b) ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−３−オキソ−２−〔１−〔〔３−
（トリフロロメチル）フエニル〕メチル〕−４−ピ
ペリジニル〕−1H−イソインドール−５−スルホ
ンアミド部(a)の１，３−ジオキソイソインドール（8.1
ｇ、0.0161モル）、亜鉛未（5.78ｇ、0.088モル）
及び酢酸150mlの混合物を50〜70゜において0.5時
間攪拌し、冷却した。濾液の真空濃縮によつて得
られた残留物を、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭
酸ソーダ液で洗浄し、水層を酢酸エチルで再抽出
した。抽出液を合して飽和重炭酸ソーダで抽出
し、乾燥（MgSO₄）し、真空濃縮した。残留物
を酢酸エチルでトリチユレートして６−クロロ−
２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキソ
−２−〔１−〔〔３−（トリフロロメチル）フエニ
ル〕メチル〕−４−ピペリジル〕−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドを白色固体、mp204
〜205゜として得た。【0094】分析C₂₁H₂₁ClF₃N₃O₄Sとして計算値：Ｃ、50.05；Ｈ、4.20；Ｎ、8.34。実験値：Ｃ、49.67；Ｈ、4.10；Ｎ、8.27。 NMR（DMSO−d₆）：1.80（2H、ｍ）：2.11（4H、
ｍ）；2.91（2H、ｍ）；3.60（2H、ｓ）；3.85（1H、
ｍ）；6.02（1H、ｄ、8.4Hz）；6.78（1H、ｄ、8.4
Hz）；7.60（4H、ｍ）；7.80（3H、ｍ）；8.16（1H、
ｓ）。【0095】 (c) 標題の化合物例１(c)の方法に従い酢酸60ml中亜鉛未（2.24
ｇ、0.0344モル）を用いて部(b)の１−ヒドロキシ
化合物（3.15ｇ、0.0062モル）を還元して遊離塩
基2.84ｇを得た。この遊離塩基を塩酸塩に変換し
て分析的に純粋な６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−３−オキソ−２−〔１−〔〔３−（トリフロロエチ
ル）フエニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１
Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミド2.0ｇ
（59％）をセスキ水和物、mp288〜289゜として得
た。【0096】分析C₂₁H₂₁ClF₃N₃O₃S・HCl・1.5H₂Oとして計算値：Ｃ、45.74；Ｈ、4.57；Ｎ、7.62；
H₂O、4.90。実験値：Ｃ、45.34；Ｈ、4.21；Ｎ、7.44；
H₂O、4.51。 NMR（DMSO−d₆）：2.00（2H、ｍ）：2.30（2H、
ｍ）；3.39（4H、ｍ）；3.52（2H、bs）；4.42（3H、
ｍ）；4.51（2H、ｓ）；7.75（4H、ｍ）；8.01（3H、
ｍ）；8.19（1H、ｓ）；11.60（1H、bs）。【0097】例 12 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキ
シ−３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチル）−
４−ピペリジニル〕−1H−イソインドール−５−
スルホンアミド【化29】【化】【0098】氷酢酸60ml中６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−１，３−ジオキソ−２−〔１−（フエニル
メチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインド
ール−５−スルホンアミド（2.0ｇ、4.61ミリモ
ル）及び亜鉛未（1.66ｇ、25.4ミリモル）の混合
物を室温において30〜45分間攪拌した。この混合
物を濾過し、濾液を真空濃縮し、残留物を１：１
酢酸エチル−水性重炭酸ソーダで希釈した。層を
分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。抽出液を
合して乾燥（MgSO₄）し、濃縮して約15〜20ml
として生成物を懸濁液を得、これを集め、80゜に
おいて真空下乾燥して分析的に純粋な６−クロロ
−２，３−ジヒドロ−１−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−２−〔１（フエニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スルホンアミ
ド0.98ｇ（48％）、mp208〜210゜（分解）を得た。【0099】分析C₂₀H₂₂ClN₃O₄Sとして計算値：Ｃ、55.10；Ｈ、5.09；Ｎ、9.64。実験値：Ｃ、55.15；Ｈ、5.04；Ｎ、9.72。 NMR（DMSO−d₆）：1.76（2H、ｍ）：2.08（4H、
ｍ）；2.90（2H、ｍ）；3.48（2H、ｓ）；3.80（1H、
ｍ）；5.99（1H、ｓ）；6.78（1H、bs）；7.28（5H、
ｓ）；7.76（2H、bs）；7.79（1H、ｓ）；8.13（1H、
ｓ）。例 13 【0100】式の４−アミノ−１−（フエニルア
ルキル）ピペリジン中間体の製造 (a) 〔１−（フエニルメチル）−４−ピペリジニ
ル〕カルバミン酸１，１−ジメチルエチル水400ml中Ｎ−三級ブトキシカルボニルアジド
（0.488モル）及び炭酸ソーダ（0.91モル）の混合
物に冷却下５分に亘つて４−アミノ−１−ベンジ
ルピペリジン（0.426モル）を添加した。得られ
た懸濁液を５〜10゜において１時間攪拌し、室温
まで昇温させ、次に更に24時間攪拌した。反応混
合物を水400mlで希釈し、クロロホルム（６×300
ml）で抽出し、乾燥し、クロロホルム抽出液を真
空濃縮してこのカルバミン酸三級ブチル(a)123ｇ
（99％）、mp112〜120゜を得た。【0101】ピロ炭酸ジ−三級−ブチル（0.44モ
ル）を４−アミノ−１−ベンジルピペリジン
（0.4モル）及び炭酸ソーダ（0.5モル）と反応さ
せてもこのカルバミン酸三級ブチルが得られた。【0102】 (b) ４−ピペリジニルカルバミン酸
１，１−ジメチルエチル酢酸43ml及びエタノール90ml中〔１−（フエニ
ルメチル）−４−ピペリジル〕カルバミン酸１，
１−ジメチルエチル（0.355モル）、10％パラジウ
ム炭（10.0ｇ）の混合物を低圧下室温において96
時間水素添加した。反応混合物を濾過し、真空濃
縮した。残留油をクロロホルムに取り、20％水性
炭酸ソーダ液で洗浄し、水相を更にクロロホルム
で抽出した。クロロホルム抽出液を合して乾燥
（MgSO₄）し、真空蒸発させて４−ピペリジニル
カルバミン酸１，１−ジメチルエチル64.2ｇ（90
％）、mp153〜157゜を得た。【0103】(c) １−〔（４−メトキシフエニル）メチ
ル〕−４−ピペリジニルカルバミン酸１，１−ジ
メチルエチルアセトニトリル250ml中４−（クロロメチル）ア
ニゾール（0.04モル）、４−ピペリジニルカルバ
ミン酸１，１−ジメチルエチル（0.04モル）、炭
酸カリ（0.08モル）及びヨウ化カリ（0.05ｇ）の
混合物を16時間還流した。熱溶液を濾過し、濾液
を真空濃縮した。酢酸エチルを溶離剤として使用
するシリカゲル上クロマトグラフイーによつて残
留物を精製した。溶媒を真空除去して１−〔（４−
メトキシフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル
カルバミン酸１，１−ジメチルエチル6.8ｇ（53
％）、mp95〜97゜を得た。【0104】(d) ４−アミノ−１−〔（４−メトキシフ
エニル）メチル〕ピペリジン塩化メチレン50ml中１−〔（４−メトキシフエニ
ル）メチル〕−４−ピペリジニルカルバミン酸１，
１−ジメチルエチル（0.02モル）及びトリフロロ
酢酸（0.01モル）の混合物を３時間還流した。更
にトリフロロ酢酸（0.08モル）を添加し、攪拌を
更に30分間継続した。この粗溶液を真空蒸発さ
せ、残留物を水に溶解し、水相をエーテルで洗浄
し、次に50％カセイソーダで塩基性にした。塩基
性にした溶液をクロロホルムで抽出し、クロロホ
ルム抽出液を乾燥し、溶媒を除去して定量的に近
い収量で４−アミノ−１−〔（４−メトキシフエニ
ル）メチル〕ピペリジンを得た。【0105】上の工程(c)中４−（クロロメチル）ア
ニゾールの代りに適当なハロゲン化フエニルアル
キルを用いることにより、下の表１に例示される
とおり必要な式の４−アミノ−１−（フエニル
アルキル）ピペリジン中間体が得られる。【0106】【表１】 ■■■ 亀の甲［0086］ ■■■ ■■■ 亀の甲［2086］ ■■■ 【0108】例 14 例１(a)の操作に従つて適当な式の４−アミノ
−１−（フエニルアルキル）ピペリジン中間体及
び４−（ハロゲン）−５−スルフアモイルフタルイ
ミドを反応させると下に表示される化合物が得ら
れる。【0109】【表３】 ■■■ 亀の甲［0087］ ■■■ ■■■ 亀の甲［2087］ ■■■ 式の追加の化合物例 15 例12の操作に従つて氷酢酸中亜鉛を用いて示さ
れた例中記載された式の“１，３−ジオキソ”
化合物を還元して下に表示する化合物を得る。【0112】【表５】 ■■■ 亀の甲［0088］ ■■■ ■■■ 亀の甲［2088］ ■■■ 【0113】【表６】【0114】例 16 式の追加の化合物本発明の方法に従い、夫々表２及び表３に述べ
た式又はの適当な化合物を還元して下に表示
される生成物を得る。【0015】【表７】 ■■■ 亀の甲［0089］ ■■■ ■■■ 亀の甲［2089］ ■■■ 【0017】本願明細書の開示に従えば、本願とは
次のような特徴を有している。すなわち１式【化30】【化】（式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである； R₁及びR₂は独立して水素、ハロゲン、低級ア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキシ、
低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シアノ、
或いはニトロである；Ｙは、単一の結合又は１〜４の炭素原子を２価
直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物；或いは医薬として使用可能なその酸付
加塩、【0118】２Ｘがハロゲンであり；R₁が水素、
ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、低級
アルケニロキシ、低級アルキルチオ、トリフロロ
メチル、シアノ、或いはニトロであり；R₂が水
素であり；そしてＹが−CH₂−である前記第１項
記載の式の化合物、【0119】３Ｘが塩素であり；R₁が水素、低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキ
シ、或いはトリフロロメチルであり；R₂が水素
であり；そしてＹが−CH₂−である前記第１項記
載の式の化合物、【0120】４Ｘが水素であり：R₁及びR₂が水
素であり；そしてＹが−CH₂−である前記第１項
記載の化合物、【0121】５６−クロロ−２，３−ジヒドロ−３
−オキソ−２−〔１−（フエニルメチル）−４−ピ
ペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−スル
ホンアミドである前記第１項記載の化合物、【0122】６６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチル）−４−
ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−５−ス
ルホンアミド塩酸塩である前記第１項記載の化合
物、【0123】７６−クロロ−２−〔１−〔４−クロ
ロフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミドである前記第１項記載の
化合物、【0124】８２−〔１−〔（４−ブロモフエニル）
メチル〕−４−ピペリジニル〕−６−クロロ−２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミドである前記第１項記載の
化合物、【0125】９６−クロロ−２−〔１−〔４−クロ
ロフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミドである前記第１項記載の
化合物、【0126】 10 ６−クロロ−２−〔１−〔４−クロ
ロフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−２，
３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソインドー
ル−５−スルホンアミドである前記第１項記載の
化合物、【0127】 11 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−〔１−〔（４−メチルフエニル）メチル〕−４−
ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインド
ール−５−スルホンアミドである前記第１項記載
の化合物、【0128】 12 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−〔１−〔（２−メチルフエニル）メチル〕−４−
ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソインド
ール−５−スルホンアミドである前記第１項記載
の化合物、【0129】 13 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−〔１−〔（４−メトキシフエニル）メチル〕−４
−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドである前記第１項記
載の化合物、【0130】 14 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−〔１−〔２−（４−メトキシフエニル）エチル〕
−４−ピペリジニル〕−３−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−３−スルホンアミドである前記第１項記
載の化合物、【0131】 15 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
２−〔１−〔〔４−（２−プロペニロキシ）フエニ
ル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソイ
ンドール−５−スルホンアミドである前記第１項
記載の化合物、【0132】 16 ６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
３−オキソ−２−〔１−〔〔３−トリフロロメチル）
フエニル〕メチル〕−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−
イソインドール−５−スルホンアミドである前記
第１項記載の化合物、【0133】 17 ６−クロロ−２−〔（３，４−ジク
ロロフエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕−
２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドである前記第１項記
載の化合物、【0134】 18 高血圧を有する哺乳類に抗高血圧
有効量の前記第１項記載の化合物又は医薬として
使用可能なその酸付加塩を全身投与することによ
りなる高血圧の処置法、【0135】 19 化合物が６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミドである前記第18項記載の化
合物、【0136】 20 化合物が６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド塩酸塩である前記第18項記
載の方法、【0137】 21 抗高血圧量の前記第１項記載の化
合物又は医薬として使用可能なその酸付加塩及び
医薬として使用可能な担体よりなる医薬用組成
物、【0138】 22 化合物が６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミドである前記第21項記載の化
合物、【0139】 23 化合物が６−クロロ−２，３−ジ
ヒドロ−３−オキソ−２−〔１−（フエニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール
−５−スルホンアミド塩酸塩である前記第21項記
載の化合物、【0140】 24 式【化31】【化】【0141】（式中Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである； R₁及びR₂は、独立して水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキ
シ、低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シア
ノ、或いはニトロである；Ｙは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価
の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物又は医薬として使用可能なその酸付加塩
の製法であつて、【0142】 (a) 式の１，３−ジオキソイソイ
ンドール化合物又は式の１−ヒドロキシ−３−
オキソイソインドール化合物【化32】【化】【化33】【化】（式中Ｘ、R₁、R₂、及びＹは、上に定義された
とおりである）を還元するか；或いは【0143】 (b) 式の４−アミノピペリジン化合
物【化34】【化】を不活性溶媒中式のスルフアモイル化合物【0144】【化35】【化】（式中Ｘは、上に定義されたとおりであり、R₃
は、アミノ、ハロゲン、低級アルコキシであり；
そしてR₄は、ハロゲンであるか又は残基R₄CH₂
−としてとつてカルモイル又はホルミルであり；
そしてR₃及びR₄は、一しよにとつて酸素である）
と反応させるか；或いは【0145】 (c) 式のピペリジニル化合物【化36】【化】を式のフエニルアルキル化合物【0146】【化37】【化】（式中Ｘ、R₁、R₂、並びにＹは、上に定義され
たとりでありＺは、反応性の脱離基である）と反
応させ、次に、随意には工程(a)、(b)、或いは(c)に
続いて、塩が所望される場合には、式の塩基を
不活性溶媒中医薬として使用可能な惨と混合し、
次に生じた塩を常用の濃縮又は晶出技術によつて
単離することを特徴とする方法、【0147】 25 該工程(a)が用いられ、該式の化
合物又は該式の化合物の還元が反応不活性有機
溶媒中一般に60〜150℃の範囲内の高温において
約６〜48の範囲内の時間亜鉛及び酢酸又はスズ及
び塩酸を用いて実施されることよりなる前記第24
項記載の方法、【0148】 26 工程(b)が使用されることよりなる
前記第24項記載の方法、【0149】 27 工程(c)が使用され、該式の化合
物及び該式の化合物を不活性有機溶媒中約50〜
200℃の範囲内の高温において塩基性縮合剤又は
有機三級窒素アミン塩基の存在下に反応させるこ
とによりなる前記第24項記載の方法、【0150】 28 哺乳類の体重Kg当り約0.05〜50mg
の範囲内の投薬量で存在する前記第１項記載の化
合物及び医薬として使用可能な担体よりなる該哺
乳類に投与するための医薬用組成物、【0151】29 過剰の水保持を有する哺乳類に利尿
有効量の、前記第１項中定義されるとおりの式
の化合物又は医薬として使用可能なその酸付加塩
を該哺乳類の処置方及び【0152】 30 式【化38】【化】（式中 R₁及びR₂は、独立して水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキ
シ、低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シア
ノ、或いはニトロである；そしてＹは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価
の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物の製法であつて、【0153】 (a) 式の化合物【化39】【化】をアミノ保護基を有する化合物、例えば、ｔ−ブ
トキシカルボニルアジド又はピロ炭酸ジ−ｔ−ブ
チルと接触させて式の化合物【化40】【化】を得；【0154】 (b) 該式の化合物を接触脱ベンジル
化にかけて式Ｘの化合物【化41】【化】を得：【0155】 (c) ハロゲン化フエニルアルキルを用
いて該式Ｘの化合物をＮ−アルキル化にかけ式XI
の化合物【化42】【化】を得、そして次に式XIの該化合物をF₃CCO₂Hで
処理することによつて式XIの化合物から該保護基
を除去して式XIIの化合物【化43】【化】を生成させる（ただし本明細書中に使用された【化44】＋は、ｔ−ブチルを意味する）ことを特徴とする方法である。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式又は【化１】【化】【化２】【化】（式中、Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである； R₁及びR₂は、独立して水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキ
シ、低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シア
ノ、或いはニトロである；そしてＹは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価
の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物。
【請求項２】６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１，３−ジオキソ−２−〔１−（フエニルメチル）
−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソインドール−
５−スルホンアミドである請求項１記載の化合
物。
【請求項３】６−クロロ−２，３−ジヒドロ−
１−ヒドロキシ−３−オキソ−２−〔１−（フエニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−１Ｈ−イソイン
ドール−５−スルホンアミドである請求項２記載
の化合物。
【請求項４】式【化３】【化】（式中、Ｘは、ハロゲン又はトリフロロメチルである； R₁及びR₂は、独立して水素、ハロゲン、低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニロキ
シ、低級アルキルチオ、トリフロロメチル、シア
ノ、或いはニトロである；そしてＹは、単一の結合又は１〜４の炭素原子の２価
の直鎖又は枝分れ鎖アルキレン残基である）の化合物の製法であつて、式の対応する１，３−ジオキソイソインドー
ル化合物【化４】【化】（式中Ｘ、R₁、R₂、並びにＹは、本明細書中上
に定義されたとおりである）を酢酸中100℃未満、
好適には室温又はその付近において過剰の亜鉛を
用いて還元することを特徴とする製法。