JPH0742276B2 - 新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤 - Google Patents
新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤Info
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- JPH0742276B2 JPH0742276B2 JP61056670A JP5667086A JPH0742276B2 JP H0742276 B2 JPH0742276 B2 JP H0742276B2 JP 61056670 A JP61056670 A JP 61056670A JP 5667086 A JP5667086 A JP 5667086A JP H0742276 B2 JPH0742276 B2 JP H0742276B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は一般式 （式中、R1は−（CH2）ｎ−Ｘを表わし;Xは置換アミノ
エチル基、ベンズチアゾリルチオ基、置換または非置換
複素環−エチル基（ここでエチレン基は直接に複素環中
のヘテロ原子に結合している。）、もしくは、置換また
は非置換複素環−メチル基（ここでメチレン基は直接に
複素環中の炭素原子に結合している。）を表わし、ｎは
０から８の整数を表わし、 R2は炭素数１から13の直鎖状、分枝鎖状、環状、環状−
直鎖状のアルキル基、または炭素数７〜13のアラルキル
基を表わす。） を有する新規Ｎ置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体お
よび医薬として適当なその酸付加塩、その製造方法及び
これらを有効成分とする血管拡張剤に関する。
エチル基、ベンズチアゾリルチオ基、置換または非置換
複素環−エチル基（ここでエチレン基は直接に複素環中
のヘテロ原子に結合している。）、もしくは、置換また
は非置換複素環−メチル基（ここでメチレン基は直接に
複素環中の炭素原子に結合している。）を表わし、ｎは
０から８の整数を表わし、 R2は炭素数１から13の直鎖状、分枝鎖状、環状、環状−
直鎖状のアルキル基、または炭素数７〜13のアラルキル
基を表わす。） を有する新規Ｎ置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体お
よび医薬として適当なその酸付加塩、その製造方法及び
これらを有効成分とする血管拡張剤に関する。
上記一般式（１）で表わされる新規ジヒドロピリミジン
誘導体は強力な血管拡張作用を有しているので、降圧
薬、脳循環改善薬、抗狭心症薬等の血管拡張剤として使
用されるものである。
誘導体は強力な血管拡張作用を有しているので、降圧
薬、脳循環改善薬、抗狭心症薬等の血管拡張剤として使
用されるものである。
従来の技術 近年、新らしいタイプの循環器障害治療薬として脚光を
浴びてきたカルシウム拮抗薬（Ca++拮抗薬）は広範囲な
薬効を示し、高血圧症、狭心症、脳循環障害、不整脈な
どに有効であり現在これらの治療に使用されているばか
りでなく、最近では動脈硬化の防止や制ガン剤の作用増
強などに有効であることが判明し適応症がさらに増加し
つつある。
浴びてきたカルシウム拮抗薬（Ca++拮抗薬）は広範囲な
薬効を示し、高血圧症、狭心症、脳循環障害、不整脈な
どに有効であり現在これらの治療に使用されているばか
りでなく、最近では動脈硬化の防止や制ガン剤の作用増
強などに有効であることが判明し適応症がさらに増加し
つつある。
現在知られているカルシウム拮抗薬としてはニフエジピ
ン（Nifedipine）、ニカルジピン（Nicardipine）、ベ
ラパミル（Verapamil）、ジルチアゼム（Diltiazem）な
どがある。
ン（Nifedipine）、ニカルジピン（Nicardipine）、ベ
ラパミル（Verapamil）、ジルチアゼム（Diltiazem）な
どがある。
現在までジヒドロピリミジン誘導体の研究はあまりなさ
れておらず、わずかにSilversmith,E.F.J.Org.Chem,2
7、4090（1962）、Nasipuri,D.らSynthesis 1073（198
2）、Kashima,C.らTetrahedron Letters 209（1983）、
及び特開昭59−73572（バイエルA.G.）等の文献に見ら
れる程度である。この理由はジヒドロピリミジン誘導体
の不安定性、互変異性が考えられる。
れておらず、わずかにSilversmith,E.F.J.Org.Chem,2
7、4090（1962）、Nasipuri,D.らSynthesis 1073（198
2）、Kashima,C.らTetrahedron Letters 209（1983）、
及び特開昭59−73572（バイエルA.G.）等の文献に見ら
れる程度である。この理由はジヒドロピリミジン誘導体
の不安定性、互変異性が考えられる。
発明が解決しようとする問題点 上記公知カルシウム拮抗薬は作用持続時間、臓器選択
性、光、熱などに対する安定性、および副作用などの特
性に改善の余地が認められるため、本発明者らはこれら
の特性を改善したカルシウム拮抗薬を創製すべく鋭意研
究を重ねた結果、安定性に優れ、強い血管拡張作用を有
するＮ−置換−3,4−ジヒドロピリミジン誘導体を見出
した〔特開昭60−214778、特開昭60−246376、特開昭60
−252471〕。しかし、本発明者らは、より優れた安定
性、活性、および作用持続性さらにより低い毒性への改
善をめざし鋭意研究を続けた。その結果、前記一般式
（１）で表わされるＮ−置換−3,4−ジヒドロピリミジ
ン誘導体が安定性に優れ、強い血管拡張作用を有するだ
けでなく、作用持続性および急性毒性が低い点において
非常に優れていることを見出し、本発明を完成した。
性、光、熱などに対する安定性、および副作用などの特
性に改善の余地が認められるため、本発明者らはこれら
の特性を改善したカルシウム拮抗薬を創製すべく鋭意研
究を重ねた結果、安定性に優れ、強い血管拡張作用を有
するＮ−置換−3,4−ジヒドロピリミジン誘導体を見出
した〔特開昭60−214778、特開昭60−246376、特開昭60
−252471〕。しかし、本発明者らは、より優れた安定
性、活性、および作用持続性さらにより低い毒性への改
善をめざし鋭意研究を続けた。その結果、前記一般式
（１）で表わされるＮ−置換−3,4−ジヒドロピリミジ
ン誘導体が安定性に優れ、強い血管拡張作用を有するだ
けでなく、作用持続性および急性毒性が低い点において
非常に優れていることを見出し、本発明を完成した。
問題を解決するための手段 本発明に従えば、前記一般式（１）で表わされる新規Ｎ
置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体およびその酸付加
塩が提供される。
置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体およびその酸付加
塩が提供される。
（式中R1とR2は上記定義のとおりである。） 式 （式中、R2は前記定義と同じである。） で表わされる互変異性体であるジヒドロピリミジン誘導
体にも血管拡張作用が認められるが、さらに一層、化学
的に安定なものにし、且つ作用を増強させる目的で、前
記一般式（１）で表わされる化合物を合成した。
体にも血管拡張作用が認められるが、さらに一層、化学
的に安定なものにし、且つ作用を増強させる目的で、前
記一般式（１）で表わされる化合物を合成した。
前記一般式（１）で表わされるＮ置換3,4−ジヒドロピ
リミジン誘導体の製造工程は例えば下記のようである。
リミジン誘導体の製造工程は例えば下記のようである。
（Ｉ） 一般式（２）および（２′） （式中、R2は前記定義と同じである。） で示される互変異性体は以下の方法により得ることがで
きる。即ちR2OH（式中R2は前記と同一意義を表わす）と
１当量のジケテンを100〜200℃、好ましくは120℃で30
分から60分加熱することで反応は進み一般式（３）で示
すβ−ケトエステルが得られる。
きる。即ちR2OH（式中R2は前記と同一意義を表わす）と
１当量のジケテンを100〜200℃、好ましくは120℃で30
分から60分加熱することで反応は進み一般式（３）で示
すβ−ケトエステルが得られる。
（式中R2は前記と同一意義） 又はR2OHと１当量のトリアルキルアミンなどの塩基存在
下室温もしくは０℃でジケテンと処理するか、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウム存在下ジケテンと反応さ
せることによつても一般式（３）の化合物は得られる。
下室温もしくは０℃でジケテンと処理するか、水素化ナ
トリウムまたは水素化カリウム存在下ジケテンと反応さ
せることによつても一般式（３）の化合物は得られる。
このβ−ケトエステル（３）にニトロ基で芳香環置換し
たベンズアルデヒドを加え脱水縮合することによりベン
ジリデン化合物（４）とする。
たベンズアルデヒドを加え脱水縮合することによりベン
ジリデン化合物（４）とする。
（式中R2は前記と同一意義を表わす） このベンジリデン化合物（４）をアセトアミジン又はア
セトアミジン塩酸塩を用い縮合してテトラヒドロピリミ
ジン化合物（５）とする。
セトアミジン塩酸塩を用い縮合してテトラヒドロピリミ
ジン化合物（５）とする。
このテトラヒドロピリミジン（５）を合成するにあたり
上記縮合反応は塩基存在下に行う。ここで使用される塩
基としては金属アルコキシド、金属ハイドライドが好ま
しく、又溶媒はアルコール系、エーテル系、ジメチルホ
ルムアミドがよい。
上記縮合反応は塩基存在下に行う。ここで使用される塩
基としては金属アルコキシド、金属ハイドライドが好ま
しく、又溶媒はアルコール系、エーテル系、ジメチルホ
ルムアミドがよい。
このピリミジン（５）を酸、例えばｐ−トルエンスルホ
ン酸、三フツ化ホウ素、カンフアースルホン酸などの存
在下加熱するか、シリカゲル、アルミナ又はモレキユラ
シーブスと加熱することにより一般式（２）および
（２′）で表わされる化合物は得られる。
ン酸、三フツ化ホウ素、カンフアースルホン酸などの存
在下加熱するか、シリカゲル、アルミナ又はモレキユラ
シーブスと加熱することにより一般式（２）および
（２′）で表わされる化合物は得られる。
得られた化合物は吸着クロマトグラフイー、イオン交換
クロマトグラフイー、分配クロマトグラフイー、蒸留、
再結晶などの一般的精製法により精製できる。又塩酸、
硫酸、リン酸などの無機酸、シユウ酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸などの有機酸の塩として結晶化させ再結
晶により精製することもできる。
クロマトグラフイー、分配クロマトグラフイー、蒸留、
再結晶などの一般的精製法により精製できる。又塩酸、
硫酸、リン酸などの無機酸、シユウ酸、酒石酸、コハク
酸、マレイン酸などの有機酸の塩として結晶化させ再結
晶により精製することもできる。
（II） Ｎ置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体の製造 （Ｉ）で得られた前記一般式（２）および（２′）で表
わされる化合物を塩素系、芳香族炭化水素系、エーテル
系の有機溶媒にとかし、塩基、例えばトリアルキルアミ
ン、好ましくはトリエチルアミン、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、存在下 ０℃以下、好ましくは−10〜−35℃でホスゲンまたはオ
スゲンタイマーの有機溶媒溶液に加え、反応終了後さら
に一般式R1OH （式中R1は前記と同一意義を表わす）で表わされるアル
コール化合物の溶液を室温以下で加えることにより本発
明化合物（１）は得られる。ここで用いられる有機溶媒
としては反応に関与しないものであればよいが、エーテ
ル系または塩素系溶媒が好ましい。このようにして合成
することができる新規Ｎ置換3,4−ジヒドロピリミジン
誘導体（１）の５位エステル置換基R2は、炭素数１から
13の直鎖状、分枝鎖状、環状、環状−直鎖状のアルキル
基またはベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル
基、フエニルブチル基、フエニルペンチル基、フエニル
ヘキシル基などのアラルキル基が例示される。
わされる化合物を塩素系、芳香族炭化水素系、エーテル
系の有機溶媒にとかし、塩基、例えばトリアルキルアミ
ン、好ましくはトリエチルアミン、水素化ナトリウム、
水素化カリウム、存在下 ０℃以下、好ましくは−10〜−35℃でホスゲンまたはオ
スゲンタイマーの有機溶媒溶液に加え、反応終了後さら
に一般式R1OH （式中R1は前記と同一意義を表わす）で表わされるアル
コール化合物の溶液を室温以下で加えることにより本発
明化合物（１）は得られる。ここで用いられる有機溶媒
としては反応に関与しないものであればよいが、エーテ
ル系または塩素系溶媒が好ましい。このようにして合成
することができる新規Ｎ置換3,4−ジヒドロピリミジン
誘導体（１）の５位エステル置換基R2は、炭素数１から
13の直鎖状、分枝鎖状、環状、環状−直鎖状のアルキル
基またはベンジル基、フエネチル基、フエニルプロピル
基、フエニルブチル基、フエニルペンチル基、フエニル
ヘキシル基などのアラルキル基が例示される。
また、３位エステル置換基R1は次式 −（CH2）ｎ−Ｘ （ここでｎは０から８の整数を表わす。）で表わされ、
Ｘが である場合の置換基R3は、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、フ
エニル基、ナフチル基、ベンジル基、フエネチル基、フ
エニルプロピル基、ジフエニルメチル基、ナフチルメチ
ル基、ナフチルエチル基、シンナミル基、シンナミルメ
チル基、ピリジルメチル基またはチエニルメチル基など
が例示される。R4はメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、フエニル
基、ナフチル基、ベンジル基、フエネチル基、フエニル
プロピル基、ジフエニルメチル基、ナフチルメチル基、
ナフチルエチル基、シンナミル基、シンナミルメチル基
などが例示される。但し、R3またはR4がアルキル基であ
る場合は、さらに、ハロゲン化アラルキル基、ニトロ化
アラルキル基またはメトキシ化アラルキル基なども上記
例示に加えられる。
Ｘが である場合の置換基R3は、メチル基、エチル基、プロピ
ル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、フ
エニル基、ナフチル基、ベンジル基、フエネチル基、フ
エニルプロピル基、ジフエニルメチル基、ナフチルメチ
ル基、ナフチルエチル基、シンナミル基、シンナミルメ
チル基、ピリジルメチル基またはチエニルメチル基など
が例示される。R4はメチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、フエニル
基、ナフチル基、ベンジル基、フエネチル基、フエニル
プロピル基、ジフエニルメチル基、ナフチルメチル基、
ナフチルエチル基、シンナミル基、シンナミルメチル基
などが例示される。但し、R3またはR4がアルキル基であ
る場合は、さらに、ハロゲン化アラルキル基、ニトロ化
アラルキル基またはメトキシ化アラルキル基なども上記
例示に加えられる。
また、Ｘが複素環−メチル基または複素環−エチル基で
あるとき、複素環は、 アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル
基、置換アラルキルまたは置換アシル基で一置換されて
いてもよいピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、
チオモルホリニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピ
リジル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル
基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基などが
例示される。これらの置換基中、フエニル基を有するも
のは、置換フエニル基（即ち、ニトロフエニル、ヨード
フエニル、クロロフエニル、ジクロロフエニル、ブロモ
フエニル、ジブロモフエニル、フルオロフエニル、メト
キシフエニル、ジメトキシフエニル、トリメトキシフエ
ニル、トリフルオロメチルフエニル、シアノフエニル、
メチルチオフエニル等）であつてもよい。また、上記置
換ピペラジニル基のうち好適なものは４−ベンジルピペ
ラジニル基、４−ベンズヒドリルピペラジニル基、４−
メチルピペラジニル基、４−エチルピペラジニル基、４
−プロピルピペラジニル基、４−アセチルピペラジニル
基、４−プロピオニルピペラジニル基、４−ベンゾイル
ピペラジニル基、４−シンナモイルピペラジニル基、４
−フエニルピペラジニル基などの４位置換ピペラジニル
基である。
あるとき、複素環は、 アルキル基、アリール基、置換アリール基、アラルキル
基、置換アラルキルまたは置換アシル基で一置換されて
いてもよいピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、
チオモルホリニル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピ
リジル基、ピリミジニル基、キノリル基、イソキノリル
基、テトラヒドロイソキノリル基、インドリル基などが
例示される。これらの置換基中、フエニル基を有するも
のは、置換フエニル基（即ち、ニトロフエニル、ヨード
フエニル、クロロフエニル、ジクロロフエニル、ブロモ
フエニル、ジブロモフエニル、フルオロフエニル、メト
キシフエニル、ジメトキシフエニル、トリメトキシフエ
ニル、トリフルオロメチルフエニル、シアノフエニル、
メチルチオフエニル等）であつてもよい。また、上記置
換ピペラジニル基のうち好適なものは４−ベンジルピペ
ラジニル基、４−ベンズヒドリルピペラジニル基、４−
メチルピペラジニル基、４−エチルピペラジニル基、４
−プロピルピペラジニル基、４−アセチルピペラジニル
基、４−プロピオニルピペラジニル基、４−ベンゾイル
ピペラジニル基、４−シンナモイルピペラジニル基、４
−フエニルピペラジニル基などの４位置換ピペラジニル
基である。
この本発明化合物である前記一般式（１）で表わされる
化合物は前述した反応後一般的な吸着カラムクロマトグ
ラフイー、イオン交換クロマトグラフイー、再結晶、な
どにより精製することが出来るし、又は塩酸、硫酸、リ
ン酸などの無機酸、シユウ酸、コハク酸、リンゴ酸など
の有機酸で処理し、再結晶、吸着クロマトグラフイー、
イオン交換クロマトグラフイーを用い精製することが出
来る。
化合物は前述した反応後一般的な吸着カラムクロマトグ
ラフイー、イオン交換クロマトグラフイー、再結晶、な
どにより精製することが出来るし、又は塩酸、硫酸、リ
ン酸などの無機酸、シユウ酸、コハク酸、リンゴ酸など
の有機酸で処理し、再結晶、吸着クロマトグラフイー、
イオン交換クロマトグラフイーを用い精製することが出
来る。
作 用 このようにして得られた本発明化合物（１）はモルモツ
ト摘出心臓においては血管拡張作用、麻酔犬においては
血管拡張作用、降圧作用および無麻酔高血圧自然発症ラ
ツト（SHR）においては強い降圧作用を示し、いずれの
作用持続もニカルジピン等の既存薬剤よりも長いもので
ある。
ト摘出心臓においては血管拡張作用、麻酔犬においては
血管拡張作用、降圧作用および無麻酔高血圧自然発症ラ
ツト（SHR）においては強い降圧作用を示し、いずれの
作用持続もニカルジピン等の既存薬剤よりも長いもので
ある。
すなわち、本発明の化合物はモルモツトに対し優れた冠
血管拡張作用を示し又犬に対し非常に優れた椎骨動脈血
流増加、椎骨動脈血管抵抗減少および全身血圧低下をも
たらす。それ故に本化合物は狭心症（心筋梗塞）、脳循
環疾患、高血圧症に対する処置に有用である。
血管拡張作用を示し又犬に対し非常に優れた椎骨動脈血
流増加、椎骨動脈血管抵抗減少および全身血圧低下をも
たらす。それ故に本化合物は狭心症（心筋梗塞）、脳循
環疾患、高血圧症に対する処置に有用である。
本発明化合物（１）は単独で、または他の組成物と共
に、たとえば、錠剤、トローチ剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、アンプル剤、坐剤などの形態で使用す
ることができる。他の組成物としては、たとえば、デン
プン、デキストリン、庶糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシ
メチルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸
水素ナトリウム、パラフイン、セチルアルコール、ステ
アリン酸エステル、カオリン、ベントナイト、タルク、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール、水、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、プロピレングリコールなどがあげられ
る。
に、たとえば、錠剤、トローチ剤、丸剤、顆粒剤、散
剤、カプセル剤、アンプル剤、坐剤などの形態で使用す
ることができる。他の組成物としては、たとえば、デン
プン、デキストリン、庶糖、乳糖、ケイ酸、カルボキシ
メチルセルロース、セルロース、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、グリセリン、寒天、炭酸カルシウム、炭酸
水素ナトリウム、パラフイン、セチルアルコール、ステ
アリン酸エステル、カオリン、ベントナイト、タルク、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、
ポリエチレングリコール、水、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、プロピレングリコールなどがあげられ
る。
注射により非経口投与にさいしては、本化合物の水溶性
塩を滅菌蒸留水、または滅菌生理食塩水に溶解しアンプ
ルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、
および／もしくは緩衝物質を含有させてもよい。
塩を滅菌蒸留水、または滅菌生理食塩水に溶解しアンプ
ルに封入して注射用製剤とする。必要により安定化剤、
および／もしくは緩衝物質を含有させてもよい。
本発明化合物（１）の経口投与に対する１日当りの投薬
量は、成人１日当り、5mg〜500mgが適当である。当然の
ことながら、投与する時の状態により、適宜増減される
べきである。
量は、成人１日当り、5mg〜500mgが適当である。当然の
ことながら、投与する時の状態により、適宜増減される
べきである。
実 施 例 実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発
明を実施例の範囲に限定するものでないことはいうまで
もない。
明を実施例の範囲に限定するものでないことはいうまで
もない。
実施例 1. ３−｛２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エトキ
シカルボニル｝−５−シクロプロピルメトキシカルボニ
ル−2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−3,4
−ジヒドロピリミジン（１） トリクロロメチルクロロホルメート144μｌをテトラヒ
ドロフラン（THF）10mlに溶かした溶液に−23℃で攪拌
下、５−シクロプロピルメトキシカルボニル−2,6−ジ
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4−ジヒドロ
ピリミジン329mgとトリエチルアミン607mgをTHF20mlに
溶かした溶液を加え、そのまま１時間攪拌した。次い
で、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタン−
１−オール991mgをTHF10mlに溶かした溶液を０℃で加
え、１時間攪拌した。さらに室温で１時間攪拌した後、
飽和食塩水で反応混合物を希釈し、クロロホルムで抽出
した。抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残渣1.32gをシリ
カゲルクロマトグラフイーに付し（展開溶媒:1％メタノ
ール−クロロホルム）354mg（68％）の目的化合物を得
た。その物性データを表１に示した。実施例２〜27を実
施例１の方法に従つて行い、得られた化合物のデータを
表１に示す。
シカルボニル｝−５−シクロプロピルメトキシカルボニ
ル−2,6−ジメチル−４−（２−ニトロフエニル）−3,4
−ジヒドロピリミジン（１） トリクロロメチルクロロホルメート144μｌをテトラヒ
ドロフラン（THF）10mlに溶かした溶液に−23℃で攪拌
下、５−シクロプロピルメトキシカルボニル−2,6−ジ
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4−ジヒドロ
ピリミジン329mgとトリエチルアミン607mgをTHF20mlに
溶かした溶液を加え、そのまま１時間攪拌した。次い
で、２−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミノ）エタン−
１−オール991mgをTHF10mlに溶かした溶液を０℃で加
え、１時間攪拌した。さらに室温で１時間攪拌した後、
飽和食塩水で反応混合物を希釈し、クロロホルムで抽出
した。抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残渣1.32gをシリ
カゲルクロマトグラフイーに付し（展開溶媒:1％メタノ
ール−クロロホルム）354mg（68％）の目的化合物を得
た。その物性データを表１に示した。実施例２〜27を実
施例１の方法に従つて行い、得られた化合物のデータを
表１に示す。
実 施 例 28. ３−〔２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フエニルプロピ
ル）アミノ｝エトキシカルボニル〕−５−シクロプロピ
ルメトキシカルボニル−2,6−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−3,4−ジヒドロピリミジン（１） ＜方法１＞ トリクロロメチルクロロホルメート719μｌをテトラヒ
ドロフラン（THF）40mlに溶かした溶液に−23℃で攪拌
下、５−シクロプロピルメトキシカルボニル−2,6−ジ
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4−ジヒドロ
ピリミジン1.65gとトリエチルアミン3.04gをTHF80mlに
溶かした溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。次い
で、２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フエニルプロピ
ル）アミノ｝エタン−１−オール6.73gをTHF40mlに溶か
した溶液を０℃で加え、室温で２時間攪拌した後、反応
混合物を飽和食塩水で希釈し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残査約12gをシリカ
ゲルクロマトグラフイー（展開溶液：酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン（1:1））に付し2.14g（69％）の目的化合物を
得た。
ル）アミノ｝エトキシカルボニル〕−５−シクロプロピ
ルメトキシカルボニル−2,6−ジメチル−４−（２−ニ
トロフエニル）−3,4−ジヒドロピリミジン（１） ＜方法１＞ トリクロロメチルクロロホルメート719μｌをテトラヒ
ドロフラン（THF）40mlに溶かした溶液に−23℃で攪拌
下、５−シクロプロピルメトキシカルボニル−2,6−ジ
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4−ジヒドロ
ピリミジン1.65gとトリエチルアミン3.04gをTHF80mlに
溶かした溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。次い
で、２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フエニルプロピ
ル）アミノ｝エタン−１−オール6.73gをTHF40mlに溶か
した溶液を０℃で加え、室温で２時間攪拌した後、反応
混合物を飽和食塩水で希釈し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残査約12gをシリカ
ゲルクロマトグラフイー（展開溶液：酢酸エチル−ｎ−
ヘキサン（1:1））に付し2.14g（69％）の目的化合物を
得た。
＜方法２＞ トリクロロメチルクロロホルメート300μｌをテトラヒ
ドロフラン（THF）30mlに溶かした溶液に−23℃で攪拌
下、５−シクロプロピルメトキシカルボニル−2,6−ジ
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4−ジヒドロ
ピリミジン1.65gとトリエチルアミン3.04gをTHF70mlに
溶かした溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。次い
で、２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フエニルプロピ
ル）アミノ｝エタン−１−オール1.35gをTHF50mlに溶か
した溶液を０℃で加え、室温で２時間攪拌した後、反応
混合物を飽和食塩水で希釈し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残査、約4.6gをシリ
カゲルクロマトグラフイー（展開溶媒；酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（1:2））に付し、1.51g（48％）の目的化合
物を得た。その物性データを表２に示す。実施例29〜74
を実施例28の方法１および２に従つて行い、得られた化
合物のデータを表２に示す。
ドロフラン（THF）30mlに溶かした溶液に−23℃で攪拌
下、５−シクロプロピルメトキシカルボニル−2,6−ジ
メチル−４−（２−ニトロフエニル）−1,4−ジヒドロ
ピリミジン1.65gとトリエチルアミン3.04gをTHF70mlに
溶かした溶液を加え、同温度で１時間攪拌した。次い
で、２−｛Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−フエニルプロピ
ル）アミノ｝エタン−１−オール1.35gをTHF50mlに溶か
した溶液を０℃で加え、室温で２時間攪拌した後、反応
混合物を飽和食塩水で希釈し、クロロホルムで抽出し
た。抽出液を乾燥後、溶媒留去し、残査、約4.6gをシリ
カゲルクロマトグラフイー（展開溶媒；酢酸エチル−ｎ
−ヘキサン（1:2））に付し、1.51g（48％）の目的化合
物を得た。その物性データを表２に示す。実施例29〜74
を実施例28の方法１および２に従つて行い、得られた化
合物のデータを表２に示す。
実施例 75. 本発明の３位Ｎ置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体の
冠血管拡張作用について試験を行なつた。
冠血管拡張作用について試験を行なつた。
試験方法 体重400〜500gのハートレー（Hartley）系モルモツトを
撲殺後速やかに心臓を摘出し、ランゲンドルフ潅流法
（J.Pharmacol.Methods2、143（1979））に従つて、95
％O2＋５％CO2混合ガスを通気し37℃に保温したクレブ
ス−ヘンゼレイト（Krebs−Henseleit）液で定流量（6m
l/分）潅流した。
撲殺後速やかに心臓を摘出し、ランゲンドルフ潅流法
（J.Pharmacol.Methods2、143（1979））に従つて、95
％O2＋５％CO2混合ガスを通気し37℃に保温したクレブ
ス−ヘンゼレイト（Krebs−Henseleit）液で定流量（6m
l/分）潅流した。
潅流圧は圧トランデユーサーで測定した。
サンプルの調整は被験化合物1mgをジメチルスルホキシ
ドと生理食塩水（1:9）の混合物1ml中で乳剤とした後、
生理食塩水を用い所定の濃度に希釈調整した。この溶液
0.1mlを大動脈カニユーレに接続したゴム管を通して直
接冠動脈内に投与し、表３に示すようなED50（μg/心
臓）を得た。表中の化合物番号は前記実施例番号と対応
する。
ドと生理食塩水（1:9）の混合物1ml中で乳剤とした後、
生理食塩水を用い所定の濃度に希釈調整した。この溶液
0.1mlを大動脈カニユーレに接続したゴム管を通して直
接冠動脈内に投与し、表３に示すようなED50（μg/心
臓）を得た。表中の化合物番号は前記実施例番号と対応
する。
実施例 76. 本発明の化合物の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗に対する薬理
作用（ED30）について試験した。
作用（ED30）について試験した。
試験方法 雌雄雑犬（７〜14kg）をチオペンタールナトリウム（35
mg/kg、腹腔内投与）で導入麻酔後、ウレタン（400mg/k
g、静脈内投与）およびα−クロラロース（60mg/kg、静
脈内投与）で麻酔し、人工呼吸下にて試験を行なつた。
胸部第一肋間切開により、左椎骨動脈を露出させ、その
起始部に血流測定用プローブを装着し、電磁血流計〔MF
−27、日本光電（株）〕にて血流量を測定した。
mg/kg、腹腔内投与）で導入麻酔後、ウレタン（400mg/k
g、静脈内投与）およびα−クロラロース（60mg/kg、静
脈内投与）で麻酔し、人工呼吸下にて試験を行なつた。
胸部第一肋間切開により、左椎骨動脈を露出させ、その
起始部に血流測定用プローブを装着し、電磁血流計〔MF
−27、日本光電（株）〕にて血流量を測定した。
また同時に右大腿動脈より全身血圧（平均血圧）を、第
II誘導により心電図を、又心電図のＲ波でタコメーター
を駆動して心拍数を、平均血圧値と平均椎骨動脈血流量
の出力を乗除算ユニツト〔EO−601G、日本光電（株）〕
に入力して血管抵抗値を連続測定し、すべてのパラメー
ターをポリグラフ〔RM−600、日本光電（株）〕上に同
時記録した。
II誘導により心電図を、又心電図のＲ波でタコメーター
を駆動して心拍数を、平均血圧値と平均椎骨動脈血流量
の出力を乗除算ユニツト〔EO−601G、日本光電（株）〕
に入力して血管抵抗値を連続測定し、すべてのパラメー
ターをポリグラフ〔RM−600、日本光電（株）〕上に同
時記録した。
薬物はすべて予め大腿静脈に挿入したカニューレより注
入した。
入した。
次表に示すような静脈注射によるED30（μg/kg）値を得
た。表４中の化合物番号は前記実施例番号と対応する。
た。表４中の化合物番号は前記実施例番号と対応する。
実施例 77. 本発明化合物の麻酔犬椎骨動脈血管抵抗低下作用の持続
性について試験した。
性について試験した。
試験方法 実施例76と同様の方法により、ED30のときの血管抵抗の
経時変化を測定した。経時変化はほぼ第１図のような形
であらわれ、その曲線より、表５に示すようなT1/2
（分）〔最大反応に達してから50％回復するまでの時
間〕を得た。表中の化合物番号は前記実施例番号と対応
する。
経時変化を測定した。経時変化はほぼ第１図のような形
であらわれ、その曲線より、表５に示すようなT1/2
（分）〔最大反応に達してから50％回復するまでの時
間〕を得た。表中の化合物番号は前記実施例番号と対応
する。
実施 例 78. 本発明化合物の高血圧自然発生ラツト（SHR）に対する
降圧作用について試験した。
降圧作用について試験した。
試験方法 17〜20週令の雄性SHRをエーテルで麻酔し、大腿動脈に
カニューレを挿入した。術後１日以上を経てから、その
カニューレを圧トランジューサに接続し、無麻酔、無拘
束下に血圧を連続的に測定し、表６に示すようなデータ
を得た。薬物は、SHRを一夜絶食した後、10％エタノー
ルに溶かして透明な溶液とし、10mg/kg体重を経口投与
した。
カニューレを挿入した。術後１日以上を経てから、その
カニューレを圧トランジューサに接続し、無麻酔、無拘
束下に血圧を連続的に測定し、表６に示すようなデータ
を得た。薬物は、SHRを一夜絶食した後、10％エタノー
ルに溶かして透明な溶液とし、10mg/kg体重を経口投与
した。
実施例 79. ５〜６週令の雄性ddY系マウスを用い、リツチフィール
ド−ウイルコクソン（Litchfield−Wilcoxon）法により
LD50を求め表７に示すようなデータを得た。マウスは経
口投与の場合は一夜絶食した。被験薬は10％−ジメチル
スルフオキサイドに混合して乳剤として投与した。
ド−ウイルコクソン（Litchfield−Wilcoxon）法により
LD50を求め表７に示すようなデータを得た。マウスは経
口投与の場合は一夜絶食した。被験薬は10％−ジメチル
スルフオキサイドに混合して乳剤として投与した。
発明の効果 本発明の化合物は、強い血管拡張作用を有し、しかもそ
の持続時間は長いため、血管拡張、脳循環改善、高血圧
症に対して特に有効である。少量の投与量及び少ない投
与回数で治療を行えるので安全且つ簡便に治療を継続で
きる。
の持続時間は長いため、血管拡張、脳循環改善、高血圧
症に対して特に有効である。少量の投与量及び少ない投
与回数で治療を行えるので安全且つ簡便に治療を継続で
きる。
第１図は表５のT1/2（分）値算出のための説明図であ
る。
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/12 417/12
Claims (10)
- 【請求項１】一般式（１） （式中、R1は−（CH2）ｎ−Ｘを表わし;Xは置換アミノ
エチル基、ベンズチアゾリルチオ基、置換または非置換
複素環−エチル基（ここでエチレン基は直接に複素環中
のヘテロ原子に結合している。）、もしくは、置換また
は非置換複素環−メチル基（ここでメチレン基は直接に
複素環中の炭素原子に結合している。）を表わし、ｎは
０から８の整数を表わし、 R2は炭素数１から13の直鎖状、分枝鎖状、環状、環状−
直鎖状のアルキル基、または炭素数７〜13のアラルキル
基を表わす。） を有するＮ置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体および
その薬理学的に許容されうる酸付加塩。 - 【請求項２】置換基R1が基 （式中、ｎは０から８の整数を表わし； R3は炭素数１から４のアルキル基、炭素数９から12のア
リールアルケニル基、炭素数６から10のアリール基、炭
素数７から15のアラルキル基、ピリジルメチル基または
チエニルメチル基を表わし、 R4は炭素数１〜４のアルキル基、炭素数９〜12のアリー
ルアルケニル基、炭素数６〜10のアリール基、または炭
素数７〜15のアラルキル基を表わす。但し、R3およびR4
の一方が上記アルキル基で、他方がアラルキル基である
場合、そのアラルキル基は、ハロゲン原子、ニトロ基ま
たは炭素数１から４のアルキルオキシ基で置換されてい
てもよい。） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】複素環がアリール基で一置換されていもよ
い、ピロリジニル基、ピペリジノ基、ピペリジル基、モ
ルホリノ基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、チ
エニル基、イミダゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル
基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキ
ノリル基またはインドリル基である特許請求の範囲第１
項記載の化合物。 - 【請求項４】置換基R1が基 （式中、ｎは０から８の整数を表わし； R5は炭素数１から３のアルキル基、アリール基、置換ア
リール基、アラルキル基、置換アラルキル基またはアシ
ル基を表わす。） である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項５】R5が置換アリール基または置換アラルキル
基である場合の該置換基が炭素数１から３のハロゲン化
アルキル基、ハロゲン原子または炭素数７〜11のアラル
キルオキシ基である特許請求の範囲第４項記載の化合
物。 - 【請求項６】アシル基が芳香環に置換基を有するシンナ
モイル基である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 - 【請求項７】一般式（１） （式中、R1は−（CH2）ｎ−Ｘを表わし;Xは置換アミノ
エチル基、ベンズチアゾリルチオ基、置換または非置換
複素環−エチル基（ここでエチレン基は直接に複素環中
のヘテロ原子に結合している。）、もしくは、置換また
は非置換複素環−メチル基（ここでメチレン基は直接に
複素環中の炭素原子に結合している。）を表わし、ｎは
０から８の整数を表わし、 R2は炭素数１から13の直鎖状、分枝鎖状、環状、環状−
直鎖状のアルキル基、または炭素数７〜13のアラルキル
基を表わす。） を有するＮ置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体および
その薬理学的に許容されうる酸付加塩の製造方法であっ
て、次式 （上記式中R2は上記定義のとおりである。） のジヒドロピリミジン化合物を、塩基とともにホスゲン
またはホスゲンダイマーを含む溶液に加え、次いで 式 R1OH （上記式中R1は上記定義のとおりである。） で表わされるアルコールで、塩基存在下、または非存在
下０℃ないし室温にて処理することを特徴とする方法。 - 【請求項８】式（２）または（２′）のジヒドロピリミ
ジン化合物を０℃以下で加えることを特徴とする特許請
求の範囲第７項記載の方法。 - 【請求項９】塩基がトリアルキルアミンである特許請求
の範囲第７項記載の方法。 - 【請求項１０】一般式（１） （式中、R1は−（CH2）ｎ−Ｘを表わし;Xは置換アミノ
エチル基、ベンズチアゾリルチオ基、置換または非置換
複素環−エチル基（ここでエチレン基は直接に複素環中
のヘテロ原子に結合している。）、もしくは、置換また
は非置換複素環−メチル基（ここでメチレン基は直接に
複素環中の炭素原子に結合している。）を表わし、ｎは
０から８の整数を表わし、 R2は炭素数１から13の直鎖状、分枝鎖状、環状、環状−
直鎖状のアルキル基、または炭素数７〜13のアラルキル
基を表わす。） を有するＮ置換3,4−ジヒドロピリミジン誘導体および
その薬理学的に許容されうる酸付加塩からなる血管拡張
剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AU62142/86A AU590608B2 (en) | 1986-03-14 | 1986-09-01 | Novel n-substituted 3,4 - dihydropyrimidine derivatives as agents for treating disorders of cardiovascular system |
| CA000517393A CA1289958C (en) | 1986-03-14 | 1986-09-03 | Process for preparing novel n-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives |
| IL79944A IL79944A (en) | 1986-03-14 | 1986-09-04 | N-substituted 3,4-dihydropyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions for treating disorders of the cardiovascular system |
| HU394586A HU196186B (en) | 1986-03-14 | 1986-09-15 | Process for production of derivatives of 3,4-dihydropirimidin |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5164585 | 1985-03-15 | ||
| JP60-51645 | 1985-03-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS625968A JPS625968A (ja) | 1987-01-12 |
| JPH0742276B2 true JPH0742276B2 (ja) | 1995-05-10 |
Family
ID=12892586
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61056670A Expired - Lifetime JPH0742276B2 (ja) | 1985-03-15 | 1986-03-14 | 新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772602A (ja) |
| EP (1) | EP0195374B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0742276B2 (ja) |
| AT (1) | ATE78816T1 (ja) |
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Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5138069A (en) * | 1986-07-11 | 1992-08-11 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Angiotensin II receptor blocking imidazoles |
| JPS63208580A (ja) * | 1987-02-21 | 1988-08-30 | Suntory Ltd | Ｎ置換３，４−ジヒドロピリミジン誘導体および循環器系疾患治療剤 |
| US5506219A (en) * | 1988-08-29 | 1996-04-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Pyridine anchors for HMG-CoA reductase inhibitors |
| WO2005007124A2 (en) | 2003-07-23 | 2005-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted dihydropyrimidine inhibitors of calcium channel function |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201395A (en) * | 1981-07-30 | 1987-02-20 | Bayer Ag | Pharmaceutical compositions containing 1,4-dihydropyridines and certain of these dihydropyridines |
| DE3234684A1 (de) * | 1982-09-18 | 1984-03-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Neue dihydropyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| US4683234A (en) * | 1984-05-19 | 1987-07-28 | Suntory Limited | 2,6-Dimethyl-3N,5-disubstituted-4-(substituted phenyl)3,4-dihydropyrimidine compounds and a method for treating disorders of cardiocircular system |
-
1986
- 1986-03-14 US US06/839,621 patent/US4772602A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-03-14 AT AT86103424T patent/ATE78816T1/de not_active IP Right Cessation
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