KR0126619B1 - 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 항생제로서 유용한 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 세팔로스 포린 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체를 제공한다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 아미노보호기이고, R²와 R³는 각각 같거나 상이할 수 있으며 각각이 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내거나 R²와 R³가 고리형; 디을 보호기를 형성할 수 있으며, R⁴는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R⁵는또는 카르복실 보호기이고, R⁶및 R⁷은 각각 수소, C_1-4알킬기 아미녹, 치환된 아미노기, 또는 히드록시기이고, 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C_3-7의 고리를 형성할 수 있고, R⁸는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기 또는 히드록시기이며, Q는 -CH- 또는 =N-이다.

Description

신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법

본 발명은 항생제로 유용한 신규 세필로스포린 화합물, 보다 구체적으로는 7-β위치에(Z)-2(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복시-3,4-치환된 벤질옥시이미노)아세트아미드기를 갖고 동시에 C-3위치에 임의로 치환된 4-아미노 피리미디니움 메틸기가 도입된 강력한 미생물 활성과 광범위한 항균 스펙트럼 및 향상된 약물동태학적 특성을 갖는 세팔로스포린 호합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

세팔로스포린 항생제는 인체 및 동물에 있어서 병원성 박테리아에 대한 질병을 치료하는데 널리 사용되며 특히, 페니실린 화합물과 같은 다른 항생제에 내성이 있는 박태리아에 의한 질병의 치료와 페니실린 과민성 환자를 치료하는데 유용하다. 여러 경우에 있어서 그람양성 및 그람음성 미생물들에 모두 활성을 나타내는 항생제를 사용하는 것이 바람직하며, 이러한 세팔로스포린 항생제의 항미생물 활성은 세펨환의 3위치 또는 7위치의 치환기에 따라 큰 영향을 받는다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 광범위한 그람 양성 및 그람 음성균에 의해 생성되는 β-락타미제에 대해 매우 안정할 뿐만 아니라 생체내에서도 매우 안정한 항생제를 발견하려는 시도에 의해 지금까지 7-β아실아미도기 및 세펨환의 3-위치에 다양한 치환기가 도입된 수많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되어 왔다.

예를 들어 영국특허 제 1,399,086호에는 다음 일반식(가)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 설명되어 있다.

상기식에서, R¹는 수소 또는 유기그룹이며, R²는 에테르화 1가 유기그룹으로 탄소를 통하여 산소까지 연결된 것이며, B는 -S- 또는 S-0이며, P는 유기그룹이다.

이들 화합물의 발명 이후에도 특히 그람 음성균에 대한 향상된 항균 특성을 갖는 항생제의 개발을 위한 많은 시도들이 이루어 졌으며, 이런 시도들의 일환으로 영국 특허 1,522,140호에는 다음 일반식 (나)의 세팔로스포린 항생제[여기에서, 화합물은 syn-이성질체이거나 syn-이성질체를 적어도 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti- 이성질체의 혼합물로서 존재한다]가 기술되어 있다.

상기식에서, R³은 푸릴 또는 티에닐기이고; R⁴는 C_1-4알킬, C_1-4시클로알킬, 푸릴메틸 또는 티에닐메틸기이며, R⁵는 수소 또는 카바모일, 카르복실메틸, 설포닐 또는 메틸기이다.

이후 그람 음성균 뿐만 아니라 그람 양성균에도 향상된 항균 활성을 갖는 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 항생제를 개발하려는 수많은 시도들이 이루어졌고 결과적으로 일반식(나)의 유사구조를 갖는 많은 세팔로스포린 항생제들이 개발되었다.

이러한 개발은 일반식(나)의 세펨핵의 7-위치에 아실아미도기 및 C-3위치에 특정한 기를 도입시키는 등 여러 가지 변화를 유도하였다.

예를 들어, 벨기에 왕국 특허 제 852,427호에는 일반식(가) 중 R¹이 2-아민티아졸-4-일을 비롯한 다른 여러 가지이 유기기로 치환되고 옥시아미노기의 산소원자가 지방족 탄화수소기에 부착되며, 이 지방족 산화수소기 자체가 카르복시기로 치환될 수 있는 세팔로스포린 항생제 화합물이 기술되어 있으며, 이러한 화합물에 있어서 C-3위치에 치환체는 아실옥시메틸, 하이드록시메틸, 포르밀 또는 임의로 치환된 복소환상 티오메틸기 등이다.

물론 상기의 선행 특허문헌들에서 기술된 화합물들은 본 발명에서 기술하고 있는 화합물들과는 화학구조적으로 완전히 구별 되어진다.

최근에는 광범위한 병원균에 대해 강한 활성을 나타낼 뿐아니라 β-탁타마제를 생성하는 일부 그람 음성균에 대해서도 강한 항균 활성을 보이는 화합물들의 개발에 많은 노력을 기울여왔으며, 이런 시도들의 일환으로 C-7위치에, 특히 R¹이 2-아미노티아졸-4-일인 일반식(가)의 화합물의 R²에 특정한 기를 도입시키려는 수많은 시도들이 이루어졌다. 이런 시도들에는 여러 가지 복소환상기, 아릴 또는 알킬술포닐아실, 아릴, 아르알킬등이 포함되며, 이런 노력의 결과로 R²가 α-카프복시-3,4-치환된 벤질기인 세펨화합물들이 여러 광범위한 병원균에 강한 활성을 보인다는 사실을 발견하게 되었으며, 이들 구조를 갖는 세펨 화합물들이 하기 PCT/JP86/00140호 및 유럽 특허출원 87312525.2호 등 여러 특허문헌에 기술되어 있다.

즉 PCT/JP86/00140호에는 다음 일반식(다)의 세펨 화합물이 기술되어 있다.

상기식에서 R⁶은 수소 또는 아미노 보호기이며, R⁷및 R⁸은 각각 수소, 메틸기, 카르복실기, 보호된 카르복실 또는 산소원자를 나타내며, R⁹와 R¹⁰각각 수소 또는 산소원자를 나타내고, R¹¹은 수소 또는 카르복실 보호기이며, a, b 및 c는 각각 0또는 1의 정소이고, X는 수소 또는 히드록실기 또는

라고 정의하고 있다.

상기 특허문헌에서는 7-β 위치에서는 본 발명에서 기술하고 있는(Z)-2-(2아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복실-3,4-치환돈 벤질옥시아미노)아세트아미드기를 포함할 수 있도록 광범위하게 기술하고 있으며, c-3위치에는 헤테로시클로티오케틸기, 특히 티아졸로티오메틸, 티아디아졸로티오메틸 및 테트라졸로티오메틸기 등을 기술하고 있으나, 본 발명의 핵심인 임의로 치환된 4-아미노 피리미디움 메틸기를 포함할 수 있다는 언급이나 제시는 전혀없다.

또한, 유럽 특허출원 제 87308525.2호는 다음 일반식 (라)의 세펨화합물들에 대해 기술하고 있다.

상기식에서, R¹⁶은 수소 또는 아미노 보호기를 나타내고, R¹⁷및 R¹⁸은 각각 히드록시 또는 치환된 히드록시기 또는 R¹⁷와 R¹⁸은 함께 고리형으로 보호된 디올기를 나타내며, R¹⁹및 R²⁰은 각각 수소 또는 카르복실 보호기이고, R²¹은 수소 또는 1-3개의 할로겐 원자에 치환된 C_1-4알킬기를 나타내며, Z는 S 또는 -0이고, 점선은 2-세펨 또는 3-세펨 화합물을 나타낸다.

그러나, 상기 유럽 특허에서도 C-3위치에 도입된 치환기는 본 발명의 C-3치환기하고는 상이하다.

한편, DEP 제 2714880.7호에는 다음 일반식(마)로 표시되는 세팔로스포린 유도체들이 광범위하고도 총괄적으로 기술되어 있다.

상기식에서, R²¹은 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 아실, 알킬술포닐, 알킬술포닐 또는 펩타이드 화학에서 일반적으로 사용되는 아미노 보호기이고, R²²는 수소, 치환 또는 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아르알킬, 아실, 아릴, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 복소환상기이고, R²²는 수소, 에스테르 도는 양이온이며, R²⁴는 수소 또는 저급알킬옥시이고, X는 S, O, -CH₂또는 -NH-이며, A는 수소, 치환 또는 비치환된 알케닐옥시, 할로겐 또는 -CH₂Y(여기서 Y는 수소, 할로겐, 구핵성화합물의 잔기를 표시한다)이다.

상기 특허에서는 C-3치환체를 기술하고 있는 A의 정의에서 특히 A가 -CH2Y로 표시될 때 Y의 정의로서 수많은 복소 환상기를 기술하고 있으나, 이들 중에는 본 발명에서의 핵심인 C-3치환체인 임의로 치환된 4-아미노 피리미디니움 기를 포함하고 있지 않다. 또한 C-7 치환체중의 일부를 기술하고 있는 R²²의 일부 정의에서도 아르알킬이 포함되도록 정의하고 있으며, 이들 아르알킬의 예들로 다음의 구조들을 제시하고 있다.

그러나, 상기 구조들도 본 발명의 핵심인 -α-카르보기-3,4치환된 벤질기,

따라서, 본 발명자들은 이러한 선행기술을 바탕으로 β-락타마제를 생성하는 그람 음성균을 포함하여 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균활성을 나타낼 뿐아니라 더욱 향상된 약물동태학적 특성을 갖는 세팔로스포린 화합물을 개발하기 위해 수많은 연구와 실험을 거듭한 결과, 7-β 위치에 (Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르복식-3,4-치환된 벤질옥시이미노)아세트아미드기를 갖고 동시에 C-3위치에 임의로 치환된 4-아미노피리미디움메틸기가 도입된 세팔로스포린 화합물들이 이들 목표에 부합된다는 사실을 밝혀내고 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명의 목적은 다음 일반식(I)의 신규 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화합물과 이들의 이성질체를 제공하는데 있다.

상기식에서, R¹은 수소 또는 아미노보호기이고, R²와 R³는 각각 같거나 상이할 수 있으며 각각이 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내거나 R²와 R³가 고리형 디을 보호기를 형성할 수 있으며, R⁴는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R⁵는또는 카르복실 보호기이고, R⁶및 R⁷은 각각 수소, C_1-4알킬기, 아미노기, 치환된 아미노기, 또는 히드록시기이며, 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C_3-7의 고리를 형성할 수 있고, R⁸는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기, 또는 히드록시기이며, Q는 -CH- 또는 =N-이다.

상기 일반식(I)에서 3,4-치환된 페닐기가 부착되어 있는 탄소는 비대칭 중심이며 이런 화합물들은 부분 입체 이성질체(diastereomer)를 형성하게 되며, 본 발명에는 이들 화합물 각각의 부분 입체 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 또한 본 발명의 화합물들은 토토머(tautomer)를 형성할 수 있으며, 이들 토토머도 본 발명의 범위에 포함된다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은 기하 이성질체로서 그중에는 syn- 이성질체 또는 syn- 이성질체를 90% 이상 함유하는 syn- 및 anti- 이성질체의 혼합물도 포함되며, 또한 일반식(I) 화합물의 수화물 및 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다. 또한 일반식(I)의 화합물의 아미노티아졸기는 이미노티아졸린기와 토토머를 형성할 수 있기 때문에 이와 같은 호변 이성질체도 본 발명의 범위에 포함되며,

Q가 N일 때 아미노티아졸기는 이미노티아졸린기와 토토머를 형성하며, 이들 토토머들도 본 발명의 범위에 포함된다.

일반식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은 염산, 브롬산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 포름산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조인산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산, 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산과 같은 술폰산과의 염 및 페니실린과 세팔로스포린 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 기술에 의하여 제조된다. 또한 일반식(I)의 화합물은 염기와 무독성 염을 형성할 수도 있다. 이때, 사용되는 염기로는 알카리 금속 수산화물류(예 : 수산화나트륨, 수산화칼륨), 알칼리 토금속 수산화물류(예 : 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등과 같은 무기염기)와 아미노산과 같은 유기염기가 포함된다.

일반식(I)의 화합물의 생리학적 가수분해 가능한 에스테르의 예로는 인다닐 프탈리딜, 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 글리실옥시메틸, 페닐글리실옥시메틸, 5-메틸-2옥소-1, 3-디옥소렌-4-일 메틸 및 페니실린과 세팔로스포린 분야에서 공지되어 사용되는 다른 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르가 포함된다. 이러한 에스테르는 공지의 방법으로 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 다음 일반식(I)의 화합물, 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물은 다음 일반식(II)의 화합물을 용매의 존재하에 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노보호기 또는 산보호기를 제거시키거나 S-옥사이드[S-(0)m]를 환원시킴으로서 제조할 수 있다.

상기식에서, R¹-R⁸및 Q는 각각 전술한 바와 같으며, X는 이탈기이고, m은 0 또는 1이다.

상기일반식에서, 아미노 보호기인 R¹는 아실, 치환 또는 비치환된 아르(저급)알킬(예 : 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 4-메톡시벤질 등), 할로 (저급)알킬(예 : 트리클로로메틸, 트리클로로에틸 등), 테트라히드로피리닐, 치환된 페닐티오, 치환된 알킬리덴, 치환덴 아르알킬리덴, 치환된 시클로리덴 등과 같은 통상의 아미노 보호기를 말한다. 아미노 보호기로 적당한 아실은 지방족 및 향족 또는 복소환을 갖는 아실기일 수 있다. 이러한 아실기의 예로는 C_1-5의 저급알카노일(예 : 포르밀, 아세틸 등), C_2-6의 알콕시카르보닐(예 : 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등) 또는 아르(저급)알콕시카르보닐(예 : 벤질옥시카르보닐 등) 등을 들 수 있다. 상술한 아실은 1-3개의 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로 등과 같은 적당한 치환기를 가질 수 있다. 이외에 실란, 보론, 인화합물과 아미노기의 반응생성물도 아미노 보호기가 될 수 있다.

카르복실 보호기인 R⁴및 R⁵는 통상적으로 온화한 조건에서 쉽게 제거가 되는 것이며 적당하며, 그의 예로는 (저급)알킬에스테르(예 : 메틸에스테르, t-부틸에스테르 등), (저급)알케닐에스테르(예 : 비닐에스테르, 알릴에스테르 등), (저급)알콕시(저급)알킬에스테르(예 : 메틸티오메틸에스테르 등), 할로(저급)알킬에스테르(예 : 2,2,2-트리클로로에틸에스테르 등), 치환 또는 비치환된 아르알킬에스테르(예 : 벤질에스테르, p-니트로벤질에스테르, p-메톡시벤질에스테르 등) 또는 실릴에스테르 등이 있다.

히드록시 보호기인 R²및 R³는 아실기[예 : 포밀기 또는 -COR^a기(예 : 아세틸기, 여기서 R^a는 C_1-8의 알킬기)], 알콕시카르보닐기 [예 : -CO2Ra는 C_1-8의 알킬기)], 실릴기[예 : (C_1-4알킬)실릴(예 : 트리메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴)], 또는 보레이트[-B(OR^b)] 또는 포스페이트[-P(O)(ORb)₂]기 (여기서 R^b는 C_1-4알킬기)등이 있으며, R²및 R³가 함께 이룰 수 있는 고리형 디올 보호기는 C_1-7의 알칼리덴디옥시(예 : 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 또는 이소프로필리디옥시기), 1개 또는 그 이상의 치환기를 갖는 알킬리덴디옥시 (예 : 메톡시메틸렌디옥시, 디페닐메틸렌디옥시 또는 카르보닐디옥시), 고리형 보리이트기(예 : -OB(OH)O-), 고리형 포스페이트기(예 : -OB(OH)O-, 또는 -OP(O)(OR^b)O-, 여기서 Rb는 앞에서 언급한 것과, 동일) 또는 디(C_1-4알킬)실릴디옥시기(예 : 디메틸알킬디옥시)등이 있다.

상기의 아미노 보호기, 히드록시 보호기, 고리형 디올 보호기 및 카르복실 보호기는 가수분해, 환원등의 온화한 반응조건하에서 쉽게 제거되어 유리 아미노기, 히드록시기 또는 카르복실기를 형성할 수 있는 것으로, 일반식(I) 화합물의 화학적 성질에 따라 적절히 선택하여 사용한다.

이탈기X는 예를 들면, 염소, 불소 및 요오도 등의 할로겐, 아세톡시 등의 (저급)알카노일옥시, 메탄술포닐옥시 등의 (저급)알칸술포닐옥시, 파라룰루엔술포닐옥시 등의 아레네술포닐옥시 또는 알콕시카르모닐옥시이다.

상기 일반식(II)의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(II)의 화합물이 단독으로서 다음 일반식(II-a)의 화합물, 또는 일반식(II-b)의 화합물 각각을 나타내거나 일반식(II-a)의 화합물과 일반식(II-a)의 화합물과 일반식(II-b)의 화합물임을 의미한다.

상기식에서, R¹및 R⁵, Q, m 및 X는 각각 전술한 바와 같다.

본 발명의 출발물질인 일반식(II)의 화합물은 다음 반응도식에 따라 제조할 수 있다. 즉, 다음 일반식(IV)의 화합물 또는 그의 염을 아실화제로 활성화시킨 다음 일반식(V)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

반응도식

상기 반응식에서, R¹-R⁵, Q, m 및 X는 각각 전술한 바와 같다.

또한 일반식(II)의 X로 표기된 이탈기가 할로겐 원소일 경우 또다른 할로겐 원소로의 전환은 사용의 방법에 의해 이루어질 수 있다. 예를 들어, X가 요오드 원소인 일반식(II)의 화합물은 X가 염소 원소인 일반식(II)의 화합물과 요오드화 알칼리금속을 반응시킴으로써 얻을 수 있다.

상기 일반식(V)의 화합물의 구조에서 점선이 나타내는 의미는 일반식(V)의 화합물이 단독으로서 다음 일반식(V-a)의 화합물 또는 일반식(V-b)의 화합물 각각을 나타내거나 일반식(V-a)의 화합물과 일반식(V-b)의 혼합물의 혼합물임을 나타낸다.

일반식(II)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(IV)의 활성형인 아실화 유도체는 산염화물, 산무수물, 혼합산 무수물(바람직하게는 메틸클로톨포르메이트, 메시킬렌술포닐 클로라이드, p-톨루엔술포닐클로라이드 또는 클로로포스테이트와 형성되는 산무수물) 또는 활성화된 에스테르(바람직하게는 디시클로헥실 카보디이미드와 같은 축합제의 존재하에 N-히드록시 벤조트리아졸과의 반응에서 형성되는 에스테르)등이 있다. 또한, 아실화 반응은 디시클로헥실 카보디이미드, 카르보닐 디이미다졸과 같은 축합제의 존재하에 일반식(IV)의 유리산에 의해서도 진행될 수 있다. 한편, 아실화 반응은 통상 3급 아민(바람직하게는 트리에틸아민, 디메틸아닐린 또는 피리딘)과 같은 유기염이나 중탄산나트륨, 탄산나트륨 등의 무기염기 존재하에ㅐ서 잘 진행되며, 사용되는 용매로서는 메틸렌클로라이드 및 클로로포름과 같은 할로겐화 탄소, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 또는 디메틸아세트아미드등과 같은 종류의 용매이다. 또한 상기 용매들의 혼합 용매도 사용될 수 있으며 수용액 상태로도 사용될 수 있다. 아실화 반응의 온도는 -50℃ 내지 50℃, 바람직하게는 -30℃ 내지 20℃정도이다. 일반식(IV)의 화합물의 아실화제는 일반식(V)의 화합물에 대해 당량 또는 약간의 과량(1.05 내지 1.2당량)을 사용할 수도 있다.

상기 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 있어서, 일반식(II)의 화합물의 아미노 보호기나 산보호기는 세팔로스포린 분야에 널리 알려진 통상의 방법으로 제거할 수 있다. 즉, 가수분해 또는 환원 방법에 의해 보호기를 제거할 수 있으며, 보호기로서 아미노기를 포함할 경우에는 아미노 할로겐화 및 아미노에테르화를 거쳐 가수분해하는 것이 바람직하다. 산, 가수분해는 트리(디 페닐메틸기 또는 알콕시 카르보닐기의 제거에 유용하며 개미산, 트리플루오로 아세트산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산 또는 염산 등의 무기산을 사용하여 수행한다.

한편, 본 발명에서 일반식(II)의 화합물의 C-3위치에 일반식(III)의 화합물을 치환시켜 일반식(I)의 화합물을 제조하는 데 있어서 사용 가능한 유기용매로는 아세토니트릴 및 프로피온니트릴 같은 저급 알킬니트릴, 클로로메탄, 디클로로메탄 및 클로로포름 같은 저급 할로겐화 알칸, 테트라히드로푸란, 디옥산 및 에틸에테르 등과 같은 에스테르류, N, N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 에틸아세테이트와 같은 에스테르류, 아세톤 등의 케톤류, 벤젠 같은 탄화수소류, 메탄올 등의 알콜류, 디메틸술폭사이드 등의 술폭사이드류 등이 있으며 이들 용매의 혼합 용매도 사용할 수 있다. 반응 온도는 -10℃ 내지 80℃, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃가 적당하다. 일반식(III)의 화합물은 일반식(II)의 화합물에 대해 0.5~2당량, 바람직하게는 0.1 내지 1.1당량을 사용할 수 있다.

상기 반응의 반응생성물로부터 재결정화, 이온 영동법, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 또는 이온 교환수지 코로마토그래피 등과 같은 여러방법에 의해 원하는 일반식(I)의 화합물을 분리 또는 정제할 수 있다.

상술한 바와 같이 일반식(I)의 화합물은 여러 가지 그람 양성 및 그람 음성군을 포함한 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼 및 보다 강력한 항균력 활성을 나타내며, 이 활성은 β-락타마제를 생성하는 많은 그람 음성균에도 적용되므로 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 대한 예방 및 치료용으로 효과적으로 사용할 수 있다.

본 발명의 일반식(I)의 화합물은 알려진 제약용 담체와 부형제를 이용하는 공지의 방법으로 제제형화되어 단위 용향 형태 또는 다용량 용기에 내입될 수 있다. 제제 형태는 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액 또는 유화액 형태일 수 있으며, 통상의 분산제 또는 안정화제를 함유할 수 있다. 또한, 예를 들면 무균, 발열물질이 제거된 물로 사용전에 녹여 사용하는 거조분말의 형태일 수도 있다. 일반식(I)의 화합물은 또한 코코아버터 또는 기타 글리세리드와 같은 통상의 좌약기제를 이용하여 좌약으로 제제될 수도 있다. 원한다면 본 발명의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린과 같은 다른 항균제와 조합하여 투여할 수도 있다.

본 발명의 화합물을 단위 용량 형태로 체형화하는 경우, 이 단위용량 형태가 일반식(I) 화합물의 활성성분을 약 50 내지 1,500㎎ 함유하는 것이 좋다. 일반식(I)의 화합물의 투여량은 환자의 체중, 나이 및 질병의 특수한 성질과 심각성과 같은 요인에 다라 의사의 처방에 따른다. 그러나, 성인 치료에 필요한 투여량은 투여의 빈도와 강도에 따라 하루에 약 500 내지 5,000㎎ 범위가 보통이다. 성인에게 근육내 또는 정맥내 투여시 일회 투여량으로 분리하여 하루에 보통 약 150 내지 3,000㎎의 전체투여량이면 충분할 것이나, 일부 균주의 감염의 경우 더 높은 하루 투여량이 바람직할 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물 및 그의 무독성 염(바람직하게는 알칼리 금속염, 알칼리토금속염, 무기산염, 유기산염 및 아미노산과의 염)은 여러 가지 그람 양성 및 그람 음성균을 포함하는 광범위한 병원성균에 대하여 강력한 항미생물 활성을 나타내므로 사람을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료에 매우 유용하다.

본 발명에 따른 주요한 화합물의 예들을 아래에 정리하여 나타내었다.

주요 화합물

I-1(S) : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[{(S)-α-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노}아세트아미도]-3-(4-아미노피리미디니움)메틸-3-세펨-4카르복실레이트

I-1(R) : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[{(R)-α-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노}아세트아미도]-3-(4-아미노피리미디니움)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

1-2(S) : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[{(S)-a-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노}아세트아미도]-3-(4-아미노-5,6-시클로페타피리미디니움)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트 I-2(R) : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[{(R)-a-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노}아세트아미도]-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타피리미디니움)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

I-2(R) : 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[{(R)-α-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노}아세트아미도]-3-(4-아미노-5,6-시클로페타피리미디니움)메틸-3-세펨-4-카르복실레이트

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 더욱 설명하기 위한 것이며, 이들이 본 발명을 제한하는 것은 아니다.

제조예 1 : 2-브로모-2-(3,4,0-이소프로필리덴디옥시페닐)아세트산 디페닐메틸 에스테르의 합성

(가). 2-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-1,1,1-트리클로로에탄의 합성

1,2-디히드록시벤젠 440g을 메틸렌디클로라이드 1L에 녹인 용액에 트리클로로아세트알데히드 1수화물 1036g을 첨가한 후 반응액의 온도를 0℃로 냉각하고 트리에틸아민 102g을 천천히 적가하였다. 반응액의 온도를 상온으로 승온하여 약 20분간 교반한 후 50℃까지 가열하고 이 온도를 유지하면서 3시간동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류하여 에틸렌 디클로라이드를 제거한 잔사를 에틸아세테이트 4L에 녹이고 0.5N염산수용액 2.400ml와 포화소금을 2L로 차례로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 용매를 제거하고 표제 화합물 540g을 얻었다.

NMR(δ, 아세톤-d6) : 5.2(d, 1H), 6.0(d, 1H), 6.8(d, 1H), 7.0(d, 1H), 7.2(d, 1H), 7.9(S, 1H), 8.0(S, 1H)

(나). α-트리클로로메틸-3,4-0-이소프로필리덴디옥시 벤질알콜의 합성.

제조예 1의 (가)에서 합성한 2-(3,4-디히드록시페닐)-2-히드록시-1,1,1-트리클로로에탄 515g을 벤젠 2.5L에 녹이고 여기에 2.2-디메톡시프로판 305ml와 포스포러스 펜타옥사이드 2.84g을 가한후 가열 환류시켰다. 이 때 반응은 속슬렛(Soxhlet) 추출기를 설치한 반응 용기에서 실시했으며 추출관에 염화칼슘 600g을 채워 반은 부산물인 메탄올을 제거하였다. 2시간후 2.2-디메톡시프로판 77ml를 첨가하고 3시간 더 환류시켰다. 반응이 완결된 후 반응액을 상온으로 냉각시키고 1N-탄산수소나트륨 수용액(500mlX4회)와 포화소금물(500mlX4회)로 차례로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 오일상의 표제화합물 220g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl3) : 1.66(6H, S), 3.61(d, 1H), 4.98(d, 1H), 6.53-6.90(m, 3H)

(다). 2-3, 4-0- 이소프로필라덴디옥시페닐)-2-히드록시아세트산의 합성

수산화리늄 1수화물 119.4g을 물 500ml에 녹인 다음 0℃로 냉각하고 여기에 제조예 1의 (나)에서 얻은 α-트리클로로메틸-3,4-이소프로필리덴디옥시벤질알콜 201g과 디옥산 413ml를 가한후 상온에서 3일간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 얼음 240g을 넣고 6N-염산수용액300ml와 얼음 120g을 가하여 30분간 교반한 다음 생성된 고체를 여과하고 물 1.8L와 클로로포름 700ml로 세척한 후 질소 하에서 건조하여 표제화합물 60g을 얻었다.

NMR(δ,DMSO-d6) : 1.61(S, 6H), 4.85(S, 1H), 6.60-6.83(m, 3H), 8.2(bs, 2H)

(라). 2(3, 4-0, 이소프로필라덴디옥시페닐)-2-하이드록시 아세트산 디페닐메틸 에스테르의 합성

제조예 1의 (다)에서 얻은 2-(3,4-0-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-히드록시 아세트산 50g을 아세톤 400ml을 녹이고 디에틸에테르에 녹인 1M디페닐디아조메탄을 더 이상의 질소가 발생하지 않을 때까지 적가하였다. 적가가 끝난후 20분간 더 교반하고 감압 증류하여 용매를 제거한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물 70g을 수득한다.

NMR(δ,CDCl3) : 1.69(S, 6H), 5.62(d, 1H), 6.20(d, 1H), 6.70(d, 1H), 6.87(S, 1H), 6.89(d, 1H), 6.97(S, 1H), 7.26(b, 10H)

(마). 2-브로모-2-(3,4-0-이소프로필리덴디옥시페닐)아세트산 디페닐메틸 에스테르의 합성

제조예 1의 (라)에서 얻은 2-(3,4-0-이소프로필리덴디옥시페닐)-2-히드록시아세트산 디페닐메틸 에스테르 108g을 디메틸포름아미드 1.3L에 녹인다음 반응액의 온도를 -60℃로 냉각하고 포스포러스트리브로마이드 187.4g을 첨가한 후 반응액의 온도를 -15℃까지올린다음 20분간 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 에틸아세테이트 1L에 녹이고 포화소금물(1L×4회)로 세척한 후 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제고하고 표제화합물 115.96g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl₃) : 1.66(d, 6H), 5.41(S, 1H), 6.63(d, 1H), 6.84(d, 1H), 6.86(s, 1H), 6.97(S, 1H), 7.26(b, 10H)

제조예 2-{2-(트리페닐메틸)아미노티아졸-4-일}-2-(α-디페닐에틸옥시카르보닐-3,4-0-이소프로필리덴디옥시벤질옥시이미노)아세트산의 합성

(가). 2-{2-트리페닐아미노티아졸-4-일)-2-히드록시이미노 아세트산 알릴 에스테르 58.18g을 디메틸포름아미드 140ml에 녹인 용액에 탄산칼륨 61g과 요오드화칼륨 29.4g을 첨가하였다. 이 반응 용액을 0℃로 냉각히고 제조예 1의 (마)에서 얻은 2-브로모-2-(3,4-0-이소프로필리덴옥시페닐)아세트산 디페닐메틸에스테르 80.16g을 디메틸포름아미드 60ml에 녹인 용액을 1시간 동안 적가한 후 20분간 더 교반하였다.

반응이 완결된 후 가압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 에틸아세테이트 2L에 녹이고 포화소금물(400mlX6회)로 세척한 다음 무수황산마그네슘으로 건조하고 감압 증류하여 용매를 제거하였다. 여기서 얻은 고체를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피 분리 정제하여 표제화합물 89g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl3) : 1.69(S, 6H), 4.81(d, 2H), 5.27(ABx, 2H), 5.79(S, 1H), 5.80-5.99(m, 1H), 6.86(d, 1H), 6.53(S, 1H), 6.64(b, 1H), 6.78(d, 1H), 6.78(d, 1H), 6.87(S, 1H), 7.13-7.36(m, 27H)

(나). 2-(2-트리페닐메틸 아미노티아졸-4-일)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-0-이소프로필리덴옥시벤질옥시이미노)아세트산의 합성

제조예 2의 (가)에서 얻은 2-(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-0-이소프로필리덴옥시벤질옥시이미노)아세트산 알릴 에스테르 60g을 메틸렌클로라이드 500ml에 녹인 용액에 포타슘 2-에틸헥사노에이트 14.5g과 트리페닐포스핀 3.75g 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 0.6g을 첨가하고 상온에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액을 포화소금물(50ml×13회)로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 감압 증류하여 용매를 제거한 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 표제화합물 50g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl3) : 1.70(S, 6H), 5.68(S, 1H), 6.55(S, 1H), 6.66(d, 1H), 6.80(d, 1H), 6.89(S, 1H), 7.04-7.24(m, 27H)

제조예 3 : 파메복시벤질 3-클로로메틸-7-[(Z)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-0-이소프로필리덴옥시벤질옥시이미노)-2-(2트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)아세트아미드]-3-세펨-4-카르복실레이트의 합성 파라메톡시벤질7-아미노-3클로로메틸-3-세펨-4-카르복시레이트 36g을 메틸렌클로라이드 950ml에 현탁시킨 용액에 피리딘 28.1g을 넣어 완전한 용액이 될때까지 교반한 다음 반응액의 온도를 -20℃로 냉각하고 제조예 1의 (나)에서 합성한 2(2-트리페닐메틸아미노티아졸-4-일)-2-(α-디페닐메틸옥시카르보닐-3,4-0-이소프로필리덴옥시벤질옥시이미노)아세트산 50.09g을 넣은 후 5분간 교반하고 포스포러스 옥시클로라이드 13.62g을 첨가한 후 30분간 더 교반하였다. 반응이 온결된 후 반응액을 포화소금을(400m×13회)로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조한 다음 용매를 제거하여 얻은 고체를 실리카겔컬럼 크로마토그래피로 정제하여 거품 형태의 고체인 표제화합물 70g을 얻었다.

NMR(δ,CDCl₃) : 1.59(d, 6H), 3.33(ABq, 2H), 3.83(S,₁H), 4.51(ABq, 2H), 4.96(d, 6H), (6.27(S, 2H), 5.87(dd,1H) 5.95(S, 1H), 6.6-7.45(m, 35H), 8.21(d, 1H)

제조예 4 : 4-1아미노피리미딘의 합성

2-머르캅토-4-아미노피리미딘 157.07g을 1.5N수산화나트륨 수용액 1007ml에 녹이고 반응액의 온도를 0 내지 4℃로 냉각한 다음 30% 과산화수소수 수용액 267.55g을 천천히 적가하였다. 적가가 끝난 후 반응액의 온도를 상온으로 높히고 이 온도에서 1시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 반응액에 아세트산 170ml를 천천히 적가하여 생성된 고체를 여과하고 증류수 200ml, 메탄올 200ml 및 디에틸에테르 400ml로 차례로 세척하고 건조하여 흰색분말의 고체 173.62g을 얻었다. 여기서 얻은 고체를 0 내지 4℃로 냉각된 농염산 11에 천천히 적가하고 이 온도에서 1시간 교반한 다음 반응액의 온도를 상온으로 올리고 8시간 더 교반하였다. 반응중 생성된 고체를 여과하고 아세톤 11 및 디에틸에테르 11로 세척한 다음 건조하여 하이드로클로라이드 염 형태의 표제화합물 102.16g을 얻었다. 여기서 얻은 고체 102.16g을 증류수 400ml에 현탁시킨다음 15% 수산화나트륨 수용액 200ml를 넣고 상온에서 1시간 교반한 후 여과하고 에탄올 400ml세척하고 흰색분말의 표제화합물 91.24g을 얻었다.

NMR(δ, DMS-d₆) : 6.42(d, 1H), 6.85(s, 2H), 8.04(d, 1H), 8.36(s, 1H)

제조예 5 : 4-아미노-5, 6-시클로펜타피리미딘의 합성

제조예 1에서 사용한 2-머르캅토-4 아미노피리미딘 대신에 2-머르캅토-4-아미노-5-6-시클로펜피리미딘 210.25g을 사용하여 제조예 1과 유사하게 실시하여 흰색 분말의 표제화합물 124.32g을 얻었다.

NMR(δ, DMS-d₆) : 1.96(m, 2H), 2.62(t, 2H), 2.68(t, 2H), 6.85(s, 2H), 8.13(s, 1H)

[실시예 1]

7[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(α-카르보시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노피리미디니움)메틸-3-세펨-4카르복실산레이트[I-1(S, R)]의 합성

제조예 3에서 합성한 화합물 5.0g을 아세톤 50ml에 녹이고 여기에 제조예 4에서 수득한 화합물 4-아미노피리미딘 532㎎을 가한 후 상온에서 (요오드화 나트륨 1.24g을 30분에 걸쳐 적가하고) 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 아세톤을 감압증류하고 에틸아세테이트 100ml를 사용하여 추울하고 포화소금물 80ml로 3회 세척한 다음 무수황산마그네슘 8g으로 건조시키고 감압증류하여 용매를 제거하였다.

여기서 수득한 농축액을 디에틸에테르 80ml에 천천히 적가하여 고체화시킨 다음 여과하여 얻은 고체를 디에틸에테르 30ml로 세척한 다음 건조하여 백색분말의 고체 4.35g을 얻었다. 여기서 얻은 고체 4.35g을 아니솔 15ml에 녹이고 반응액의 온도를 0℃~4℃로 냉각한 다음, 트리플루오로아세트산 30ml와 진한 하이드로클로라이드 용액 0.2ml를 천천히 적가하고 반응액의 온도를 상온으로 올리고 1시간 더 교반하였다.

반응이 끝난후 반응액의 온도를 -10℃ 내지 15℃로 냉각하고 디에틸에테프 100ml를 천천히 적가하여 고체화시킨 후 여과하고 아세톤 50ml와 디에틸에테르 80ml로 차례로 세척한 후 건조하여 미백색고체 2.25g을 얻었다. 여기서 얻은 고체 2.25g을 5%메탄올 수용액을 용출액으로 한 분취용 액체 크로마토그래피(μ-Bondapak C18 Steel Columm, 19㎜ × 30㎜)를 사용하여 각각의 부분입체이성질체를 분리하여 적색 고체인 표제 화합물 I-1(S) 및 I-1(R)을 각각 780㎎, 763㎎ 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 643

NMR(δ,D₂O+NAHCO₃)

I-1(S) : 3.15(ABq, 2H), 5.10(d, 1H), 5.19(ABq, 2H), 5.40(s, 1H), 5.74(d, 1H), 6.72-7.05(m, 5H), 8.20(d, 1H), 8.79(s, 1H)

I-1(R) : 3.17(ABq, 2H), 5.11(d, 1H), 5.17(ABq, 2H), 5.38(s, 1H), 5.71(d, 1H), 6.74-7.03(m, 5H), 8.22(d, 1H), 8.78(s, 1H)

IR(KBr, ㎝-1) : 1765(β-락탐), 1670, 1610, 1520

[실시예 2]

7[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(α-카르보시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노)아세트아미도]-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타피리미디니움)메틸-3-세펨-4카르복실산레이트[I-2(S, R)]의 합성

실시예 1과 유사하게 실시하되 4-아미노피리미딘 대신에 제조예 5에서 만든 4-아미노-5,6-시클로펜타피리미딘 713㎎을 사용하여 백색고체인 표제화합물 I-2(S) 및 I-2(R)을 각각 736㎎, 720㎎ 얻었다.

M.S(FAB, M+1) : 683

NMR(δ,D₂O+NAHCO₃)

I-2(S) : 2.24(t, 2H), 2.85(t, 2H), 3.09(m, 2H), 3.19(ABq, 2H), 5.02(ABq, 2H), 5.08(d, 1H), 5.40(s, 1H), 5.71(d, 1H), 6.72-7.08(m, 4H), 8.56(s, 1H)

I-2(R) : 2.25(t, 2H), 2.86(t, 2H), 3.11(m, 2H), 3.23(ABq, 2H), 5.02(ABq, 2H), 5.07(d, 1H), 5.42(s, 1H), 5.72(d, 1H), 6.73-7.10(m, 4H), 8.55(s, 1H)

IR(KBr, ㎝-1) : 1765(β-락탐), 1675, 1610, 1525

본 발명에 다른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물 세프타지딤(ceftazidime)을 대조 약제로 하여 표준균주, 임상학적으로 분리된 균주; 일부 항생제에 내성을 갖는 균주 및 β-락타마제를 생성하는 균주를 시험균주로 하여 이들 균주들에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concentration)를 구하고 동시에 쥐에 대한 약물동태학적 변수값을 구하여 평가하였다. 즉, 최소억제농도는 시험 화합물들을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-흰톤아가(Muller-Hinton Agar)배지에 분산시킨 다음 ml당 10⁷CFU(Colony Forming Unit)를 갖는 시험균주를 2μl씩 접종하고 37℃에서 20시간 배양하여 구하였으며 그 결과는 표 1에 나타내었다.

[표 1]

Claims (7)

1. 하기 일반식(I)로 표시되는 신규의 세팔로스포린 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 수화물 및 용매화물과 이들의 이성질체.

   상기식에서, R¹은 수소 또는 아미노보호기이고, R²와 R³는 각각 같거나 상이할 수 있으며 각각이 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내거나 R²와 R³가 고리형 디을 보호기를 형성할 수 있으며, R⁴는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R⁵는또는 카르복실 보호기이고, R⁶및 R⁷은 각각 수소, C_1-4알킬기 아미노기, 치환된 아미노기, 또는 히드록시기이고, 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C_3-7의 고리를 형성할 수 있고, R⁸는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기 또는 히드록시기이며, Q는 -CH- 또는 =N-이다.
2. 제 1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물이 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[{(S)-α-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노}아세트아미도]-3-(4-아미노피리미디니움)메틸-3-세펨-4카르복실레이트; 또는 7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[{(S)-α-카르복시-3,4-디히드록시벤질옥시이미노}아세트아미도]-3-(4-아미노-5,6-시클로펜타 피리미디니움)메틸-3-세펨-4카르복실레이트인 화합물.
3. 다음 일반식(II)의 화합물을 용매의 존재하에 다음 일반식(III)의 화합물과 반응시키고, 필요하다면 반응전이나 후에 아미노 보호기 또는 산 보호기를 제거시키거나 S-1옥사이드[S-(0)m]를 환원시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 화합물 약제학적 허용 가능한 그의 무독성염, 생리학적 가수분해 가능한 그의 에스테르, 수화물 또는 용매화물의 제조방법

   상기식에서, R¹은 수소 또는 아미노보호기이고, R²와 R³는 각각 같거나 상이할 수 있으며 각각이 수소 또는 히드록시 보호기를 나타내거나 R²와 R³가 고리형 디을 보호기를 형성할 수 있으며, R⁴는 수소 또는 카르복실 보호기이고, R⁵는또는 카르복실 보호기이고, R⁶및 R⁷은 각각 수소, C_1-4알킬기 아미노기, 치환된 아미노기, 또는 히드록시기이고, 그들이 부착되어 있는 탄소와 함께 C_3-7의 고리를 형성할 수 있고, R⁸는 수소, C_1-4알킬기, 아미노기 또는 히드록시기이며, X는 이탈기이고 m은 0 또는 1이다.
4. 제 3항에 있어서, 용매가 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 클로로메탄, 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸에트르, N,N-디메틸포름아미드, 에틸아세테이트, 아세톤, 벤젠, 메탄올, 에탄올 및 디메틸술폰사이드 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상임을 특징으로 하는 방법.
5. 제 3항에 있어서, 반응온도가 -10 내지 80℃임을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1항에 있어서, 일반식(III)화합물의 사용량이 일반식(II)의 화합물에 대해 0.5 내지 2당량임을 특징으로 하는 방법.
7. 제 1항에 정의된 일반식(I) 화합물의 치료학적 유효량과 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 첨가제로 구성됨을 특징으로 하는 약학적 조성물.