JP2923933B2 - 新規シクロプロパン誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗ウィルス剤組成物 - Google Patents
新規シクロプロパン誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗ウィルス剤組成物Info
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Description
導体に関し、詳しくは抗ウィルス効果を示し、種々のウ
ィルス性疾患の治療薬として有用なシクロプロパン誘導
体に関する。本発明は、更に、かかるシクロプロパン誘
導体を製造する方法、及びそれを含有する抗ウィルス剤
組成物に関する。
効面および安全性の面から、満足のいく薬剤はなく、優
れた抗ウィルス剤の開発が望まれている。核酸関連化合
物には抗ウィルス作用を持つものが多く、そのいくつか
は抗ウィルス剤として用いられている。例えばアシクロ
ビル、ガンシクロビル、アジドチミジンなどがあげられ
る。一方、かかる化合物に密接に関連する公知の抗ウィ
ルス化合物またはヌクレオシド誘導体が以下の文献に記
載されている。即ち、特開昭 60-231661号公報には抗ウ
ィルス活性を持つシクロプロパン化合物についての記載
がある。米国特許第 4,988,703号は、抗ウィルス剤とし
て有用なシクロプロピル置換プリン及びピリジミン類似
体を開示している。米国特許第4,617,304号及び 4,859,
680号は、それぞれ、抗ウィルス剤として有用な(ヒド
ロキシルメチル)シクロプロピルメチル置換プリン及び
ピリジミン類似体を開示している。米国特許第 4,016,2
67号及び 3,923,792号は、それぞれ、抗菌剤として有用
なシクロプロピル、シクロプロピルメチル及びシクロペ
ンチル置換ヌクレオシド類似体を開示している。米国特
許第 4,644,001号及び 4,548,818号は、それぞれ、閉塞
性気道病または心臓病を治療するのに有用なシクロプロ
ピル、シクロブチル及びシクロペンチル置換プリン及び
ピリジミン類似体を開示している。テンプル(Templ
e), J. Med. Chem. 5, 866 (1962) は、ヒトの皮膚癌
を治療するのに有用なシクロプロピル置換プリン類似体
を開示している。スペイン特許第ES 51989 号も、シク
ロプロピル置換プリン類似体を開示している。しかしな
がら、プリン、ピリジミン置換基とシクロプロパン環の
結合がメチレンを介して結合し、更に、シクロプロパン
環上の異なる位置に2つのオキシアルキル基を置換基と
して持つものについての報告はない。
果を有する新規シクロプロパン誘導体を提供することを
目的とする。
果、下記化7
リミジン誘導体残基を表し、R1 、R2 は水素原子、ま
たは水酸基の保護基を表し、同一でも異なっていてもよ
い。k、m、nはそれぞれ1または2の整数を表す。)
で示されるシクロプロパン誘導体及びその塩が抗ウィル
ス作用を有することを見いだし、本発明を完成した。化
7におけるプリン誘導体残基およびピリミジン誘導体残
基は、プリン誘導体の残基がプリン環の9位で、ピリミ
ジン誘導体の残基がピリミジン環の1位でメチレン基と
結合しているものが好ましい。化7におけるプリン誘導
体の残基としては、たとえばグアニン残基、アデニン残
基、2−アミノ−6−クロロプリン、キサンチン残基、
ヒポキサンチン残基、2,6−ジアミノプリン残基また
は2−アミノプリン残基などがあげられ、ピリミジン誘
導体の残基としては、シトシン残基、チミン残基、ウラ
シル残基などがあげられる。かかる誘導体残基の具体的
な構造を挙げると以下の通りである。
ンジル基、テトラヒドロピラニル基、アシル基、シリル
基などがあげられる。アシル基はその炭化水素部分がア
ルキルであるアルキルアシル基及びアリール基であるア
リールアシル基のいずれをも含み、シリル基の具体例と
してはトリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル
基などがある。以下に本発明の具体的なシクロプロパン
誘導体を示す。 9−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン 9−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン 7−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン 7−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン 9−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルアデニン 7−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルアデニン 7−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルアデニン 9−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノ−6−クロロ
プリン 9−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノ−6−クロロ
プリン
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチ
ン 9−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチン 1−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルチミン 1−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルチミン 1−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルシトシン 1−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルシトシン
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルウラルシル 1−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルウラルシル 1−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−5−フルオロウラルシル 1−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−5−フルオロウラルシル 9−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2,6−ジアミノプリン 9−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2,6−ジアミノプリン
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノ
プリン 9−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノプリン 9−〔1'α,2'α−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン 9−〔1'α,2'β−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン 9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン 9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン 9−〔1'α,2'β−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルアデニン 9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン 9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン 9−〔1'α,2'α−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノ−6−クロロ
プリン 9−〔1'α,2'β−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノ−6−クロロ
プリン 9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノ−6−
クロロプリン 9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノ−6−
クロロプリン
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチ
ン 9−〔1'α,2'β−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチン 9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチン 9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチン 1−〔1'α,2'α−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルチミン 1−〔1'α,2'β−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルチミン
シメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミン 1−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミン 1−〔1'α,2'α−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルシトシン 1−〔1'α,2'β−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルシトシン 1−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシン 1−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシン
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルウラシル 1−〔1'α,2'β−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルウラシル 1−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルウラシル 1−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルウラシル 9−〔1'α,2'α−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2,6−ジアミノプリン 9−〔1'α,2'β−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2,6−ジアミノプリン 9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−2,6−ジアミノ
プリン 9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−2,6−ジアミノ
プリン
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノ
プリン 9−〔1'α,2'β−ビス(アセトキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノプリン 9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノプリン 9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−2−アミノプリン 9−〔(1'α−ヒドロキシメチル−2'α−ヒドロキシエ
チル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン 9−〔(1'α−ヒドロキシメチル−2'β−ヒドロキシエ
チル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン
セミ体及び各光学活性体のいずれをも包含するものであ
る。各化合物の相対立体配置については、シクロプロパ
ンを平面と考えたとき、平面の下方に位置する置換基を
α、平面の上方に位置する置換基をβで表している。例
えば、シクロプロパン部分が、以下のような1S,2R
の立体配置をとるもの、
次のようにして製造される。便宜上、化7においてB1
がグアニン残基、R1 、R2 が水素であり、k、mおよ
びnが1の場合の化合物の製法を以下に簡単に説明す
る。
R3=アルキル、R4 =シリル、ベンジルなどの水酸基
の保護基)と、式2のアクリル酸エステル(R5 =アル
キル基)を、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基
存在下反応させ式3の化合物を得る。ジアステレオマー
の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
分離する。次いで、式3の化合物のエステル基を還元し
て式4のアルコール体を得る。このとき用いる還元剤と
しては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リ
チウム、ナトリウムビス(2−メトキシエトキシ)アル
ミニウムヒドリド(Red-Al) などがあげられる。続いて
R6 で水酸基を保護し式5の化合物を得る。R6 は水酸
基の保護基を表し、アシル基が好ましい。
のみを外す。R4 がベンジルの場合パラジウムカーボン
存在下、水素添加により脱保護できる。次いで、塩基、
例えばビリジン、トリエチルアミンの存在下、p−トル
エンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、
三臭化リンなどを用いて式6のアルコール体を式7に示
すトシラート、メシラートまたはハライドに変換する。
Xはp−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニル
オキシ基またはハロゲンを表す。この式7の化合物を、
水素化ナトリウム存在下、保護されたグアニンである6
−ベンジルオキシグアニン
中、加熱攪拌することで式8の保護されたヌクレオシド
誘導体へと導く。塩基として炭酸カリウムを用いてもよ
く、18−クラウン−6を共存させてもよい。このよう
にして得られた式8の化合物をメタノール中での塩酸と
の反応、パラジウムカーボン触媒存在下での水素添加な
どによって保護基を除去して式9のグアニン誘導体を得
る。なお、2−アミノ−6−クロロプリンを用いた場合
には、式8の化合物のR6 だけを除去して2−アミノ−
6−クロロプリン誘導体を得ることもできる。この化合
物は、アンモニアと処理することによって、2,6−ジ
アミノプリン誘導体に転化させることができる。また、
2−アミノプリンも、対応する2−アミノプリン誘導体
を生成する。このうち式6の化合物は、次に示すように
別の方法によっても得られる。
31, 2304-2315(1988))によって得られる式10の化合物
を水素化リチウムアルミニウムなどで還元後、水酸基を
保護して式11の化合物を得る。この時、保護基R7 と
しては、tert−ブチルジメチルシリル基等が適当であ
る。式11の2重結合を酸化的に開裂させた後、ベンゾ
イル基など(R6 )で水酸基を保護して得られる式12
の保護基R7 を除去して式13の化合物を得る。式13
の化合物の水酸基の一方を再び保護することにより、式
6の化合物が得られる。この方法で得られた式13の化
合物はその立体異性体をクロマトグラフィー等の手段で
分離して、以後の反応に用いてもよいし、また、さらに
反応を進めた後に分離してもよい。式12シクロプロパ
ン環の2位のメチレン基を更に延長した化合物(式1
2’)は式11の化合物のハイドロボレーションによっ
て調製することができ、式12の化合物と同様に更に反
応を行うことができる。次の式はアデニンのアルキル化
を示すものである。
中、式7の化合物とアデニン(式14)を、水素化ナト
リウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、加
熱攪拌し式15の化合物を得、次いでR6 の保護基を除
去することにより式16の化合物を得ることができる。
アデニンの代わりに6−クロロプリンを用いて、アルキ
ル化反応の後に、アンモニア等でプリン環の6位をアミ
ノ化することによっても式15の化合物を得ることが出
来る。また、次式に示すように、アデニン誘導体(式1
7)にアデノシンデアミネースを作用させることにより
ヒポキサンチン残基を有する式18の化合物を得ること
ができる。R8 は水素あるいは水酸基の保護基のどちら
でもよい。なお、式17の化合物は亜硝酸塩を用いて化
学的に式18の化合物に導くこともできる。
している。
2)を水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩
基の存在下、式7の化合物と反応させる。反応に際して
ヨウ化ナトリウムを共存させてもよい。溶媒としてはジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極
性溶媒が適している。R6 は水酸基の保護基、たとえば
シリル基、アシル基またはベンジル基であり、メタノー
ル中塩酸によって、或いはパラジウムカーボン触媒存在
下水素で脱保護することにより、式21のチミン誘導体
または式24のシトシン誘導体を得る。ウラシル誘導体
もチミンやシトシンのかわりにウラシルを用いることに
より、同様の方法で得られる。以上のようにして得られ
たシクロプロパン誘導体のエステルは、式6の化合物ま
たは式9、16、18、21及び24のアルコールにお
いて、適当なアシル保護基を選択することによって上記
スキームを経て調製することができ、そのアシル化は、
塩基の存在下でハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水
物でアシル化することができる。
キームに示した方法によって行うことができる。まず、
ナトリウムアルコキシドの如き塩基の存在下、文献に記
載された方法〔Helv. Chim. Acta, 72, 1301 (1989) 〕
に従って、マロン酸ジアルキルをエピクロルヒドリンと
反応させ、式25の化合物を得る。次いで、ラクトン2
5を水素化ホウ素ナトリウムの如き好適な還元剤で還元
し、式26のジオールを得る。このジオールの水酸基を
保護し、得られたエステルを水素化ホウ素リチウム、水
素化アルミニウムリチウムの如き適当な還元剤で還元
し、化合物6(式28)の立体異性体の一方を得る。
28を処理し、式9、16、18、21、24及びそれ
らの誘導体が得られる。マロン酸ジアルキルとエピクロ
ルヒドリンの反応は、上記の文献に示されているよう
に、立体特異的に進行するので、光学純度の高いエピク
ロルヒドリンを使用することによって、光学的に純粋な
式25のシクロプロパン誘導体が得られる。このよう
に、光学的に純粋な式25のシクロプロパン誘導体を使
用して、光学的に純粋な形で、式9、16、18、2
1、24及びそれらの誘導体の化合物の立体異性体の一
方が得られる。
ロパン誘導体は、更に適当な酸との反応により薬学的に
許容しうる塩にすることができる。かかる塩を形成する
酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸または
リン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マ
レイン酸、フマル酸またはモノメチル硫酸等が挙げら
れ、造塩反応は常法により容易に行うことができる。グ
アニン誘導体の場合には、該グアニン誘導体を適当な溶
媒中でアルカリ金属の水酸化物またはアルコキシドと処
理することによっても、薬学的に許容しうる塩を調製す
ることができる。
抗ウィルス剤として期待される。ウィルスの例をあげる
とHIV(Human Immunodeficiency Virus)を含むレトロ
ウィルス、単純ヘルペスウィルス、サイトメガロウィル
ス、VZV(Varicella Zoster Virus)、EBV(Epst
ein-Barr Virus) 、肝炎ウィルスなどである。本発明化
合物を抗ウィルス剤として使用する場合、静脈内投与、
経口投与、経皮投与することができる。投与量は投与す
る患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常
0.1から500mg/kg/日である。本発明化合物は、適
当な製剤用担体と混合して調整した抗ウィルス剤組成物
として投与される。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬な
どが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブ
ドウ糖、D−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭
酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセ
チルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオ
キシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラ
ビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面
活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノ
ール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フ
ェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステ
ル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じ
て、本発明化合物と混合して使用される。
発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変
動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物
全量に対して0.01〜90重量%、好ましくは0.01〜
20重量%、特に好ましくは0.1〜10重量%である。
次に実施例を示すが、本発明がこれらに限定されないこ
とは言うまでもない。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造工程1 1,1−ビス〔(tert−ブチルジメチルシリル
オキシ)メチル〕−2−ビニルシクロプロパンの製造 ジエチル2−ビニル−1,1−シクロプロパンジカルボ
ン酸17.46g(82.3mmol)をテトラヒドロフラン8
2.3mlに溶解し、0℃で1Mのリチウムアルミニウムヒ
ドリドのテトラヒドロフラン溶液90.5ml(90.5mmo
l)をゆっくりと加え、室温で30分攪拌した。0℃に
冷却してメタノール33mlを加えて5分攪拌した。次に
メタノール300mlと水15mlを加えて一夜攪拌後、セ
ライトを用いて濾過して濾液から溶媒を留去した。得ら
れた残渣をジクロロメタンに溶解し、セライトを用いて
濾過して、濾液を濃縮した。得られた残渣7.0g(1,
1−ビス(ヒドロキシメチル)−2−ビニルシクロプロ
パン55 mmol 相当)にイミダゾール16.48g(24
2mmol)とジメチルホルムアミド105mlを加え、0℃
でtert−ブチルジメチルシリルクロリド18.24g
(121 mmol )を加えて室温で終夜撹拌した。ジメチ
ルホルムアミドを留去してエーテルと飽和重曹水溶液を
加えて分液し、得られた有機層から溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(3%エーテ
ル/ヘキサン)によって精製し、1,1−ビス〔(tert
−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル〕−2−ビニル
シクロプロパン16.53g(46.3 mmol 56%)を得
た。無色油状物; 1H-NMR (CDCl3)δ 0.02 (s,3H), 0.0
3(s,3H), 0.03(s,6H), 0.56(dd,J=4.8, 4.8Hz, 1H),0.8
0(dd,J=4.8,8.4Hz,1H), 0.88(s,9H), 0.89(s,9H), 1.50
(m,1H), 3.43(d,J=9.9Hz,1H),3.51 (d,J=10.5Hz,1H),
3.68(d,J=9.9Hz,1H), 3.71(d,J=10.5Hz,1H),4.97(ddd,J
=0.6,2.1,10.2Hz,1H), 5.18(ddd,J=0.9,2.1,17.1Hz,1
H), 5.69(ddd,J=8.1,10.2,17.1Hz,1H)。
メチルシリルオキシ)メチル〕シクロプロパンカルバル
デヒドの製造 1,1−ビス〔(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
メチル〕−2−ビニルシクロプロパン16.55g(46.
4mmol)、4−メチルモルフォリン−N−オキシド10.
87g(92.8mmol)を33%水/テトラヒドロフラン
165mlに溶解し、0.1Mの四酸化オスミウムのアセト
ン溶液23.2ml(2.32mmol)を加えて室温で84時間
攪拌した。テトラヒドロフランを留去してジクロルメタ
ンと飽和重曹水を加えて分液した。得られた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。
得られた残渣に過ヨウ素酸ナトリウム11.91g(55.
7mmol)を加えて33%水/テトラヒドロフラン248
mlに溶解して室温で終夜で攪拌した。テトラヒドロフラ
ンを留去してエーテルと飽和重曹水を加えて分液した。
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
後、溶媒を留去した。得られた無色の油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(7%エーテル/ヘキサン)にか
け、2,2 −ビス〔(tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ)メチル〕シクロプロパンカルバデヒド13.50g
(37.7mmol、81%)を得た。無色油状物; 1H−N
MR(CDCl3)δ 0.01(s,3H), 0.03(s,3H),0.04(s,6
H),0.86(s,9H),0.88(s,9H), 1.20(dd,J=5.1,7.8Hz,1H),
1.42(dd,J=5.1,5.1Hz,1H), 1.91(ddd,J=5.1,5.1,7.8H
Z,1H), 3.46(d,J=10.2Hz,1H), 3.58(d,J=11.1Hz,1H),
3.80(d,J=10.2Hz,1H), 3.95(d,J=11.1Hz,1H), 9.46(d,J
=4.5Hz,1H); FD MASS m/z301(M + -t-Bu)。
メチルシリルオキシ)メチル〕シクロプロピルメチルベ
ンゾエートの製造 2,2−ビス〔(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
メチル〕シクロプロパンカルバルデヒド13.50g(3
7.6mmol)をメチルアルコール200mlに溶解し、0℃
で水素化ホウ素ナトリウム3.56g(94.0mmol)を加
えて0℃で30分攪拌した。メチルアルコールを留去し
た後、ジクロルメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。得られた残渣をピ
リジン200mlに溶解し、0℃で塩化ベンゾイル6.55
ml(56.4mmol)を加えて0℃で30分攪拌した。氷を
加え、0℃で15分攪拌した。ピリジンを留去してエー
テルと飽和重曹水を加えて分液した。得られた有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去し
た。得られた無色の油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー(3%エーテル/ヘキサン)にかけ、2,2−ビス
〔(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル〕シク
ロプロピルメチルべンゾエート21.15g(45.5mmo
l,66%)を得た。無色油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ
0.02(s,3H), 0.03(s,6H), 0.04(s,3H), 0.55(dd,J=5.1,
5.1Hz,1H), 0.76(dd,J=5.1,8.4Hz,1H),0.8(s,18H),1.29
(m,1H), 3.44(d,J=10.2Hz,1H),3.63(d,J=10.2Hz,1H),3.
63(d,J=11.1Hz,1H),3.86(d,J=11.1Hz,1H), 4.34(dd,J=
7.8,11.7Hz,1H), 4.43(dd,J=7.8,11.7Hz,1H),7.43(m,2
H), 7.55(m,1H), 8.06(m,2H); FD MASS, m/z 464
(M+ ),407(M+ -t-Bu)。
ル)シクロプロピルメチルベンゾエートの製造 2,2−ビス〔(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)
メチル〕シクロプロピルメチルベンゾエート21.15g
(45.5mmol)に1規定の塩酸137ml(137mmol)
とメタノール683mlを加えて室温で40分攪拌した。
溶媒を留去してえられた無色の油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィー(4%メタノール/ジクロルメタン)精
製して、2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロ
ピルメチルベンゾエート10.91g(45.5mmol、10
0%)を得た。無色油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.52
(dd,J=5.4,5.4HZ,1H), 0.82(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.41
(m,1H), 2.95(brs,2H), 3.55(d,J=11.4Hz,1H), 3.66(d,
J=11.4Hz,1H),3.69(d,J=12.0Hz,1H), 4.03(d,J=12.0Hz,
1H), 4.29(dd,J=8.7,12.0Hz,1H), 4.57(dd,J=6.3,12.0H
z,1H), 7.44(m,2H), 7.56(m,1H), 8.04(m,2H); FD MAS
S, m/z 236(M+ )。
ルオキシメチル−1−ヒドロキシメチル)シクロプロピ
ルメチルべンゾエートの製造 2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピルメチ
ルベンゾエート1.06g(4.49mmol)をピリジン16
mlに溶解し、0℃で塩化ベンゾイル0.52ml(4.49mm
ol)を加えて室温で40分攪拌した。0℃で氷を加えて
0℃で5分攪拌した。ピリジンを留去してジクロルメタ
ンと飽和重曹水を加えて分液した。得られた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。
得られた無色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
(1〜5%メチルアルコール/ジクロルメタン)にか
け、(E) −(2−ベンゾイルオキシメチル−1−ヒドロ
キシメチル)シクロプロピルメチルベンゾエート455
mg(1.34mmol、30%)、(Z) −(2−ベンゾイルオ
キシメチル−1−ヒドロキシメチル)シクロプロピルメ
チルベンゾエート455mg(1.34mmol、30%)、
2,2−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロピルメチ
ルベンゾエート122mg(0.516mmol、11%)を得
た。(E) −(2−ベンゾイルオキシメチル−1−ヒドロ
キシメチル)シクロプロピルメチルベンゾエート、無色
油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.68(dd,J=5.7,5.7Hz,1
H), 1.04 (dd,J=5.7,9.3Hz,1H),1.57(dddd,J=5.7,5.7,
9.3,9.3Hz,1H),1.78(brs,1H), 3.70 d,J=12.6Hz,1H),
3.94(d,J=12.6Hz,1H), 4.18(dd,J=9.3,12.0Hz,1H), 4.3
3(d,J=11.4Hz,1H), 4.38(d,J=11.4Hz,1H), 4.74(dd,J=
5.7,12.0Hz,1H), 7.39(m,4H), 7.55(m,2H), 8.01(m,4
H); FD MASS, m/z 341 ( M+ +H):(Z)−(2−
ベンゾイルオキシメチル−1−ヒドロキシメチル)シク
ロプロピルメチルベンゾエート、無色油状物; 1H-NMR
(CDCl3) δ 0.74(dd,J=6.0,6.0Hz,1H), 0.98(dd,J=6.
0,9.0Hz,1H), 1.50(dddd,J=6.0,6.0, 9.0,9.0Hz,1H),1.
99(brs,1H), 3.41(d,J=12.0Hz,1H), 3.71(d,J=12.0Hz,1
H), 4.28(dd,J=9.0,12.3Hz,1H), 4.29(d,J=12.3Hz,1
H),4.64(dd,J=6.0,12.3Hz,1H), 4.85(d,J= 12.3Hz,1H),
7.35(m,4H), 7.52(m,2H), 7.98(m,4H); FDMASS, m/z 3
40( M+ )。
ルオキシメチル)〕シクロプロピルメチル・p−トルエ
ンスルホネートの製造 (E)−(2−ベンゾイルオキシメチル−2−ヒドロキシ
メチル)シクロプロピルメチルベンゾエート2.13g
(6.26mmol)をジクロロメタン64mlに溶解し、4
−(ジメチルアミノ)ピリジン4.59g(37.6mm
ol)を加えて0℃で5分攪拌した。次に、塩化p−トル
エンスルホニル3.58g(18.8mmol)をジクロロ
メタン64mlに溶解して加え、0℃で1時間攪拌した。
ジクロロメタンと飽和重曹水を加えて分液した。得られ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒
を留去した。得られた無色の油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィー(25〜50%酢酸エチル/ジクロルメタ
ン)にかけ、 (Z)−〔1,2−ビス(ベンゾイルオキシ
メチル)メチル〕シクロプロピルメチル・p−トルエン
スルホネート2.59g(5.24mmol、84%)を得
た。無色油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.81(dd,J=6.0,
6.0Hz,1H), 1.08(dd,J=6.0,8.7Hz,1H), 1.66(m,1H),2.2
7(s,3H), 4.02(dd,J=9.3,12.3Hz,1H), 4.05(d,J=12.0H
z,1H), 4.23(d,J=12.0Hz, 1H), 4.26(d,J=11.1Hz,1H),
4.30(d,J=11.1Hz,1H), 4.64(dd,J=6.0,12.3Hz,1H),7.18
(m,2H), 7.27-7.41(m,4H), 7.55(m,2H), 7.74(m,2H),7.
85(m,2H), 7.97(m,2H);FD MASS, m/z 494(M+ )。
キシ−9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオノシメチ
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンおよび
(±)2−アミノ−6−ベンジルオキシ−7−〔1'α,
2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリンの製造 2−アミノ−6−ベンジルオキシプリン168mg(0.6
96mmol)、18−クラウン−6を167mg(0.69
5mmol)と無水炭酸カリウム96mg(0.696mmol)を
無水ジメチルホルムアミド4mlに溶解して室温で5分攪
拌した。 (Z)−〔1,2−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)〕シクロプロピルメチル・p−トルエンスルホネー
ト287mg(0.58mmol)をDMF7.5mlに溶解してこ
れに加え、60℃で2時間攪拌した。溶媒を留去してジ
クルメタンと飽和重曹水を加えて分液した。得られた有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
(2〜7%メタノール/ジクロルメタン)にかけ、
(±)2−アミノ−6−ベンジルオキシ−9−〔1'α,
2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリン199mg(0.353mmol,
61%)、(±)2−アミノ−6−ベンジルオキシ−7
−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シク
ロプロパン−1'β−イル〕〕メチルプリン82.6mg(0.
147mmol、25%)を得た。
9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン、無色油状
物; 1H-NMR (CDCl3) δ 1.05(dd,J=6.0,9.3Hz,1H),1.1
5(dd,J=6.0, 6.0Hz,1H),1.74(dddd,J=6.0,6.0,9.3,9.3,
1H),3.95(d,J=12.3Hz,1H),4.22(d,J= 15.3Hz,1H), 4.33
(dd,J=9.3,12.3Hz,1H), 4.35(d,J=12.3Hz,1H), 4.57(d,
J=15.3Hz, 1H),4.90(bs,2H), 4.92(dd,J=6.0,12.3Hz,1
H), 5.47(d,J=12.3Hz,1H), 5.52(d,J=12.3Hz,1H),7.30-
7.39(m,7H), 7.47-7.57(m,4H), 7.83(s,1H), 7.92-7.98
(m,4H); FD MASS,m/z 563(M+ )。(±)2−アミノ−
6−ベンジルオキシ−7−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾ
イルオキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチ
ルプリン、無色油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ 0.80(dd,J
=6.0,9.0Hz, 1H), 1.01(dd,J=6.0,6.0Hz,1H), 1.68(m,1
H), 3.68(dd,J=10.5,12.3Hz,1H), 3.75(d,J=12.3Hz,1
H), 4.21(d,J=15.0Hz,1H), 4.35(d,J=12.3Hz,1H), 4.52
(dd,J=5.4,12.3Hz,1H), 4.73(d,J=15.0Hz,1H), 5.22(br
s,2H),5.35(d,J=11.7Hz,1H),5.58(d,J=11.7Hz,1H), 7.2
7-7.56(m,10H), 7.83(m, 2H), 7.91(m,2H), 8.06(s,1
H); FD MASS,m/z 563(M + )。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルグアニンの製造 水素化ナトリウム42.4mg(1.06mmol)をヘキサンで
洗浄後、メチルアルコール3.98mlを加えて5分攪拌し
た。(±)2−アミノ−6−ベンジルオキシ−9−〔1'
α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロ
パン−1'β−イル〕メチルプリン199mg(0.353mm
ol)にこの溶液を加え、40℃で30分攪拌した。これ
に1規定塩酸1.77ml(1.77mmol)を加えて50℃で
30分攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を留去し酢酸エ
チルと水を加えて分液した。得られた水層から溶媒を留
去し、得られた残渣を逆層シリカゲルクロマトグラフィ
ー(0〜30%メチルアルコール/水)により精製し、
(±)9−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン80.5mg
(0.303mmol、86%)を得た。白色粉末; 1H-NMR
(DMSO-d6) δ0.52-0.59(m,2H), 1.12(dddd,J=6.0,6.0,
8.4,8.4,1H), 3.03(dd,J=4.5,11.4Hz, 1H), 3.15(dd,J=
4.5,11.4Hz,1H), 3.47(m,1H), 3.72(m,1H), 3.99(d,J=1
4.4Hz, 1H), 4.14(d,J=14.4Hz,1H), 4.64(bs,2H), 6.40
(bs,2H), 7.75(s,1H),10.56(bs,1H);高分解能マススペ
クトル、計算値:C11H16O3N5 (M + +H) m/z266.1253,実
測値: m/z266.1244。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造 実施例1で得られた(±)2−アミノ−6−ベンジル−
7−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'α,2'β−イル〕メチルプリン82.6
mg(0.147mmol)を用いて実施例1、工程8と同様の
方法で、(±)7−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメ
チル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン2
7.1mg(0.102mmol、69%)を得た。白色粉末; 1
H-NMR (DMSO-d6) δ 0.45(dd,J=4.8,8.7Hz,1H), 0.67(d
d,J=4.8,4.8Hz,1H), 1.14(m,1H),2.92(dd,J=5.7,11.7H
z,1H), 3.26(dd,J=5.7,11.7Hz,1H), 3.45(ddd,J=5.4,
8.4,11.4,1H), 3.72(ddd,J=5.4,5.4,11.4Hz,1H),4.28
(d,J=14.4Hz,1H), 4.49(d,J=14.4Hz,1H), 4.62(dd,J=5.
4,5.4Hz,1H),4.74(dd,J=5.7,5.7Hz,1H), 6.16(bs,2H),
7.99(s,1H),10.83(bs,1H); 高分解能マススペクトル、
計算値:C11H16O3N5(M+ +H) m/z 266.1253, 実測値:
m/z 266.1238。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造工程1 (E)−〔1,2−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)〕シクロプロピルメチル・p−トルエンスルホネー
トの製造 実施例1で得られた (Z)−(2−ベンゾイルオキシメチ
ル−1−ヒドロキシメチル)シクロプロピルメチルベン
ゾエート11.5mg(33.8mmol)を用いて実施例
1、工程6と同様の方法で、 (E)−〔1,2−ビス(ベ
ンゾイルオキシメチル)メチル〕シクロプロピルメチル
・p−トルエンスルホネート5.58g(31.5mmo
l、93%)を得た。無色油状物; 1H-NMR (CDCl3) δ
0.83(dd, J=6.0,6.0Hz,1H), 107(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),
1.5(dddd,J=6.0,6.0,9.0,9.0Hz, 1H),2.28(s,3H), 3.93
(d,J=10.5Hz,1H), 4.16(dd,J=9.0,12.0Hz,1H), 4.22(d,
J=12.3Hz,1H), 4.23(d,J=10.5Hz,1H), 4.54(d,J=12.3H
z,1H), 4.63(dd,J=6.3,12.0Hz,1H), 7.20(m,2H), 7.31
(m,4H), 7.52(m,2H), 7.76(m,2H), 7.85(m,2H), 7.91
(m,2H); FD MASS, m/z 494(M+ )。
−9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)
シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンおよび
(±)2−アミノ−6−ベンジル−7−〔1'α,2'α−
ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'β
−イル〕メチルプリンの製造 (E)−〔1,2−ビス(ベンゾイルオキシメチル)メチ
ル〕シクロプロピルメチル・p−トルエンスルホネート
92.1mg(0.186mmol)を用いて実施例1、工程7と
同様の方法で、(±)2−アミノ−6−ベンジルオキシ
−9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)
シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン(64.1mg
0.114mmol、61%)、(±)2−アミノ−6−ベン
ジルオキシ−7−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキ
シメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン
27.8mg(0.0493mmol、27%)を得た。(±)2
−アミノ−6−ベンジルオキシ−9−〔1'α,2'α−ビ
ス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'β−
イル〕メチルプリン、無色油状物; 1H-NMR(CDCl3) δ
0.87(dd,J=6.0,6.0Hz,1H), 1.29(dd,J=5.7,9.0Hz,1H),
2.02(m,1H), 4.10(d,J=14.7Hz,1H), 4.11(dd,J=9.6,12.
3Hz,1H), 4.25(d,J=12.3Hz,1H),4.30(d,J=14.7Hz,1H),
4.55(d,J=12.3Hz,1H), 4.72(dd,J=6.0,12.3Hz,1H),4.92
(bs,2H), 5.47(s,2H), 7.26-7.40(m,7H), 7.43-7.51(m,
4H), 7.79-7.87(m,5H); FD MASS,m/z 563(M + )。(±)
2−アミノ−6−ベンジルオキシ−7−〔1'α,2'β−
ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'β
−イル〕メチルプリン、無色油状物; 1H-NMR (CDCl3)
δ 0.81(dd,J=6.0,6.0Hz,1H), 1.06(dd,J=6.0,9.3Hz,1
H),1.82(dddd,J=6.0,6.0,9.3,9.3,1H), 3.99(dd,J=9.9,
12.0Hz,1H),4.11(d,J=15.0 Hz,1H), 4.18(d,J=12Z6Hz,1
H), 4.54(d,J=15.0Hz,1H), 4.55(d,J=12.6Hz,1H), 4.6
4(dd,J=6.0,12.0Hz,1H), 5.43(d,J=12.0Hz,1H),5.50(d,
J=12.0Hz,1H), 6.21(bs,2H), 7.25-7.56(m,10H), 7.70
(m,2H), 7.76(m,2H), 8.14(s,1H);FD MASS, m/z 563(M
+ )。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルグアニンの製造 (±)2−アミノ−6−ベンジルオキシ−9−〔1'α,
2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリン64.1mg(0.114mmol)
を用いて実施例1、工程8と同様の方法で、(±)9−
〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパ
ン−1'β−イル〕メチルグアニン24.4mg(0.0920
mmol、81%)を得た。白色粉末; 1H-NMR (DMSO-d6)
δ 0.40(t,J=5.1Hz,1H), 0.88(dd,J=4.8,8.7Hz,1H), 1.
23(m,1H), 3.24-3.37(m,2H), 3.41(dd,J=6.0,12.6Hz,1
H), 3.58(dt,J=12.0,6.0Hz,1H), 3.81(d,J=14.1Hz,1H),
4.00(d,J=14.1Hz,1H), 4.49(m,1H), 4.64 (m,1H), 6.3
8(bs,2H), 7.71(s,1H), 10.49(bs,1H);高分解能マスス
ペクトル、計算値:C11H16O3N5(M+ +H )m/z 266.1253
, 実測値:m/z 266.1263。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造 実施例3の工程2で得られた(±)2−アミノ−6−ベ
ンゾイルオキシ−7−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイル
オキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプ
リン124mg(0.220mmol)を、実施例1、工程8
と同様の方法でナトリウムメトキシドで処理して、4
4.6mg(0.168mmol,76%)の(±)7−〔1'
α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−
1'β−イル〕メチルグアニンを得た。白色粉末; 1H-NM
R (DMSO-d6)δ 0.34(t, J= 5.1Hz,1H), 0.95(dd,J=4.
8,8.4Hz,1H), 1.27(m,1H), 3.22-3.43(m,3H), 3.57(dt,
J=12.0,6.0Hz,1H), 4.11(d,J=14.1Hz,1H), 4.28(d,J=1
4.1Hz,1H), 4.45(t,J=5.1Hz,1H), 4.72(t,J=5.4Hz,1H),
6.12(bs,2H), 7.95(s,1H), 10.79(bs,1H); 高分解能マ
ススペクトル、計算値:C11H16O3N5(M+ + H)m/z 266.12
53, 測定値:m/z 266.1241.
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンの製造工程1 (±)9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデ
ニン及び(±)7−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデ
ニンの製造 予めヘキサンで洗浄した60%水素化ナトリウム114
mg(2.85mmol)を18mlの無水ジメチルホルムアミ
ドに懸濁させ、これにアデニン386mg(2.85mmo
l)を添加し、室温で20分間撹拌した。次いで、6ml
の無水ジメチルホルムアミド中に溶かした実施例1の
(Z)−〔1,2−ビス(ベンゾイルオキシメチル)〕シ
クロプロピルメチル・p−トルエンスルホネート1.1
8g(2.38mmol)を添加し、60℃で3時間撹拌し
た。溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと飽和重曹水
を添加した。有機相を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(4〜10%メタノール/ジ
クロロメタン)にかけ、844mg(1.84mmol,77
%)の(±)9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキ
シメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニ
ン及び52.8mg(0.115mmol,5%)の(±)7
−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シク
ロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンを得た。
オキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルア
デニン, 白色ガム状;1H-NMR(CDCl3) δ1.06(dd, J=5.
7,9.0Hz,1H), 1.26(t,J=5.7Hz,1H), 1.80(tt,J=5.7,9.0
Hz,1H),3.92(d,J=12.0Hz,1H),4.29-4.41(m,3H), 4.68
(d,J=14.7Hz,1H), 4.94(dd,J=5.7,12.3Hz,1H),5.56(bs,
2H), 7.32-7.39(m,4H), 7.52-7.58(m,2H), 7.90(m,2H),
7.97(m,2H),8.00(s,1H),8.30(s,1H); FD MASS, m/z
457 (M+ )。
オキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルア
デニン, 白色結晶; 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(t,J=6.0Hz,1
H),1.22(dd,J=6.3,9.0Hz,1H), 1.89(m,1H), 3.97(d,J=1
1.7Hz,1H), 4.26-4.39(m,3H), 4.79(dd,J=5.4,12.6Hz,1
H), 4.95(d,J=15.0Hz,1H), 5.51(bs,2H), 7.32(m,2H),
7.38(m,2H), 7.51-7.61(m,2H), 7.84(m,2H), 7.96(m,2
H),8.21(s,1H);8.44(s,1H); FD MASS, m/z 457(M+ )。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルアデニンの製造 水素化ナトリウム221mg(5.53mmol)をヘキサン
で洗浄し、17mlのメタノールを加えた。この混合液を
室温で5分間撹拌し、844mg(1.84mmol)の
(±)9−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンを添
加した。40℃で30分間撹拌した後、5.5ml(5.
5mmol)の1N塩酸を添加した。メタノールを留去した
後、残渣に水を加え、得られた水溶液を酢酸エチルで洗
浄した。水相を濃縮乾固し、残渣を逆相C18シリカゲル
クロマトグラフィー(0〜30%メタノール/水)で精
製し、424mg(1.70mmol,92%)の(±)9−
〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパ
ン−1'β−イル〕メチルアデニンを白色粉末として得、
これをメタノールから結晶化させて389mg(1.56
mmol,85%)の結晶物質を得た。白色結晶; 1H-NMR
(DMSO-d6)δ0.53-0.60(m,2H), 1.14(tt,J=6.0,8.4Hz,1
H), 3.05(dd,J=5.7,11.4Hz,1H), 3.12(dd,J=5.7,11.4H
z,1H), 3.51(ddd,J=5.1,8.4,12.0Hz,1H),3.77(ddd,J=5.
1,6.0,11.4Hz,1H), 4.24(d,J=14.7Hz,1H), 4.32(d,J=1
4.7Hz,1H), 4.75(t,J=5.7Hz,1H), 4.85(m,1H), 7.19(b
s,2H), 8.13(s,1H), 8.18(s,1H); 高分解能マススペク
トル,計算値:C11H16O2N5(M+ +H) m/z 250.1304, 測定
値:m/z 250.1295 。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンの製造 実施例5で得られた(±)7−〔1'α,2'β−ビス(ベ
ンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕
メチルアデニン52.8mg(0.115mmol)を実施例
5、工程2と同様の方法で処理し、26.5mg(0.1
06mmol,92%)の(±)7−〔1'α,2'β−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルアデニンを得た。白色粉末; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.
66(dd,J=5.1, 9.0Hz,1H), 0.66(t, J=5.1Hz,1H), 1.18
(m,1H), 3.02(m,1H), 3.13(m,1H), 3.50(m,1H), 3.74
(m,1H), 4.36d,J=15.0Hz,1H),4.56(d, J=15.0Hz,1H),
4.74(t,J=4.8Hz,1H), 5.25(bs,1H), 6.99(bs,2H), 8.17
(s,1H), 8.37(s,1H);高分解能マススペクトル,計算
値:C11H16O2N5(M+ +H) m/z 250.1304,測定値:m/z 2
50.1305。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンの製造工程1 (±)9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデ
ニン及び(±)7−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデ
ニンの製造 実施例3で得られた (E)−〔1,2−ビス(ベンゾイル
オキシメチル)〕シクロプロピルメチル・p−トルエン
スルホネート1.50g(3.03mmol)及びアデニン
491mg(3.64mmol)を使用して、実施例5、工程
1と同様の方法で、1.12g(2.44mmol,80
%)の(±)9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキ
シメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニ
ン及び61.7mg(0.135mmol,4.5%)の
(±)7−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンを得
た。
オキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルア
デニン, 白色泡状;1H-NMR(CDCl3) δ0.88(t,J=5.8Hz,1
H),1.36(dd,J=5.8,9.0Hz,1H), 2.03(m,1H), 4.11(dd,J=
9.7,12.2Hz,1H), 4.23(d,J=14.7Hz,1H), 4.28(d,J=12.8
Hz,1H), 4.39(d,J=14.7Hz,1H), 4.55(d,J=12.8Hz,1H),
4.71(dd,J=5.8, 12.2Hz,1H), 6.04(bs,2H), 7.27-7.33
(m,4H), 7.45-7.53(m,2H), 7.76(m,2H), 7.83(m,2H),
7.99(s,1H), 8.26(s,1H); FD MASS, m/z 457(M+ )。
(±)7−〔1'α, 2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン, 白
色結晶; 1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t,J=6.0Hz,1H), 1.12(d
d,J=6.0,9.0Hz,1H), 1.69(m,1H),4.16(dd, J=9.3,12.3H
z,1H), 4.36(d,J=12.9Hz,1H), 4.52(d,J=15.0Hz,1H),
4.58(d,J=12.9HZ,1H), 4.66(d,J=15.0Hz,1H), 4.68(dd,
J=6.0,12.3Hz,1H), 5.83(bs,2H), 7.31(m,4H), 7.45-7.
54(m,2H), 7.83(m,4H), 8.10(s,1H), 8.34(s,1H); FD
MASS, m/z 457 (M+ )。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルアデニンの製造 1.12g(2.44mmol)の(±)9−〔1'α,2'α
−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'
β−イル〕メチルアデニンを実施例5、工程1と同様の
方法で処理し、489mg(1.96mmol,80%)の
(±)9−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンを白色結晶
として得、これをメタノールから結晶化させて445mg
(1.79mmol,73%)の結晶物質を得た。 1H-NMR
(DMSO-d6)δ0.41(t,J=5.1Hz,1H),0.93(dd,J=5.1,8.7Hz,
1H),1.32(m,1H), 3.23-3.44(m,3H), 3.58(m,1H), 4.02
(d,J=14.2Hz,1H), 4.19(d,J=14.2Hz,1H), 4.56(t,J=5.2
Hz,1H), 4.74(t,J=5.2Hz,1H),7.20(bs,2H), 8.13(s,1
H),8.16(s, 1H);高分解能マススペクトル,計算値:C11
H 16O2N5(M+ +H) m/z 250.1304, 測定値: m/z 250.1310
。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンの製造 実施例7で得られた(±)7−〔1'α,2'α−ビス(ベ
ンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕
メチルアデニン61.7mg(0.135mmol)を実施例
5、工程2と同様の操作で処理し、16.2mg(0.0
65mmol,48%)の(±)7−〔1'α,2'α−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルアデニンを得た。白色粉末; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.
44(t,J=5.1Hz,1H),0.86(dd,J=5.1,9.0Hz,1H),1.22(m,1
H),3.26-3.42(m,3H), 3.59(dd,J=6.3, 11.7Hz,1H), 4.2
8(d,J=15.0Hz,1H), 4.40(d,J=15.0Hz,1H), 4.63(bs,1
H), 5.12(bs,1H), 6.94(bs,2H), 8.17(s,1H), 8.31(s,1
H) ; 高分解能マススペクトル,計算値:C11H16O2N5(M
+ +H) m/z 250.1304, 測定値: m/z 250.1321 。
ス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕
メチルプリンの製造工程1 (±)2−アミノ−6−クロロ−9−〔1'α,
2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリン及び(±)2−アミノ−6
−クロロ−7−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシ
メチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンの
製造 実施例3で得られた (E)−〔1,2−ビス(ベンゾイル
オキシメチル)〕シクロプロピルメチル・p−トルエン
スルホネート400mg(0.809mmol)を、実施例
1、工程7と同様の方法で、165mg(0.973mmo
l)の2−アミノ−6−クロロプリンに結合させ、32
3mg(0.657mmol,81%)の(±)2−アミノ−
6−クロロ−9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキ
シメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン
及び45.2mg(0.0919mmol,11%)の(±)
2−アミノ−6−クロロ−7−〔1'α,2'α−ビス(ベ
ンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕
メチルプリンを得た。
2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパ
ン−1'β−イル〕メチルプリン, 白色ガム状;1H-NMR(C
DCl3) δ0.91(t,J=6.0Hz,1H), 1.26(dd,J=6.0, 9.0Hz,1
H), 2.04(tt,J=6.0, 9.0Hz,1H), 4.02(d,J=14.4Hz,1H),
4.11(dd,=9.0,12.3Hz,1H), 4.27(d,J=12.9Hz,1H),4.32
(d, J=14.4Hz, 1H), 4.55(d,J=12.9Hz,1H), 4.74(dd,J=
6.0, 12.3Hz, 1H),4.91(bs,2H), 7.31-7.37(m,4H), 7.4
9-7.56(m,2H), 7.76-7.84(m,4H), 7.90(s,1H), FD-MAS
S, m/z 491 (M+ )。
2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパ
ン−1'b−イル〕メチルプリン, 白色結晶; 1H-NMR(CD
Cl3)δ0.93(t,J=6.0Hz,1H), 1.17(dd,J=6.0,9.3Hz,1H),
1.78(tt,J=6.0, 9.3Hz,1H),4.20(dd,J=9.3,12.3Hz,1
H), 4.31(d,J=12.6HZ,1H), 4.44(d,J=14.7Hz,1H), 4.66
(d, J=12.6Hz,1H), 4.73(d,J=14.7Hz,1H), 4.73(m,1H),
5.04(bs,2H),7.27-7.38(m,4H), 7.47-7.55(m,2H), 7.7
8(m,2H), 7.88(m,2H), 8.25(s,1H); FD MASS,m/z 491
(M+ )。
9−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルプリンの製造 98.1mg(0.199mmol)の(±)2−アミノ−6
−クロロ−9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシ
メチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンを
14mlの飽和アンモニアメタノール溶液に溶解させ、室
温で72時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を5ml
の水に溶解させ、10分間100℃に加熱した。次い
で、この反応混合液を冷却、濾過し、濾液を減圧下で濃
縮乾固した。得られた残渣を水から結晶化させて27.
4mg(0.0966mmol,49%)の(±)2−アミノ
−6−クロロ−9−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメ
チル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンを得
た。白色結晶; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.44(t,J=5.4Hz,1
H), 0.92(dd,J=5.1, 8.7Hz,1H), 1.31(m,1H), 3.31(d,J
=12.3Hz,1H), 3.32(dd,J=8.7, 11.4Hz,1H),3.42(d,J=1
2.3Hz,1H),3.61 (dd,J=6.3,11.4Hz,1H), 3.99(d,J=14.4
Hz,1H), 4.05(d,J=14.4Hz,1H),4.54(bs,1H), 4.60(bs,1
H), 6.85(bs,2H), 8.16(s,1H); 高分解能マススペクト
ル,計算値:C11H 15O2N5Cl(M+ +H) m/z 284.0914, 測定
値: m/z 284.0899 。
シメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン
の製造工程1 (±)2−アミノ−9−〔1'α,2'α−ビス
(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'β−イ
ル〕メチルプリンの製造 実施例9で得られた(±)2−アミノ−6−クロロ−9
−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シク
ロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン1.41g
(2.87mmol)及びギ酸アンモニウム724mg(1
1.5mmol)をメタノール29mlに溶かした溶液に、8
6mg(0.081mmol)の10%パラジウムカーボンを
添加し、この混合液を75℃で3時間還流した。反応混
合液を室温に冷却した後、セライトを使用して濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させ、ジク
ロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(4〜10%メタノール
/ジクロロメタン)で精製し、1.10g(2.40mm
ol,84%)の(±)2−アミノ−9−〔1'α,2'α−
ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'β
−イル〕メチルプリンを得た。白色ゴム状; 1H-NMR(CD
Cl3)δ0.90(t,J=6.0Hz,1H), 1.29(dd,J=6.0, 9.3Hz,1
H),2.02(tt,J=6.0,9.3Hz,1H), 4.11(d,J=14.7Hz,1H),
4.14 (dd,J=9.3,12.3Hz,1H), 4.26(d,J=12.9Hz,1H), 4.
27(d,J=14.7Hz,1H), 4.53(d,J=12.9Hz,1H), 4.72(dd,J=
6.0,12.3Hz,1H),4.84 (bs,2H), 7.28-7.37(m,4H), 7.4
7,7.56(m,2H), 7.80(m,2H), 7.88(m,2H),7.89(s,1H),
8.57(s,1H); 高分解能マススペクトル,計算値:C25H24
O4N5(M+ +H) m/z 458.1829, 測定値: m/z 458.1861 。
2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β
−イル〕メチルプリンの製造 242mg(0.529mmol)の(±)2−アミノ−9−
〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロ
プロパン−1'β−イル〕メチルプリンを実施例5、工程
2と同様の方法で処理し、116mg(0.465mmol,
88%)の(±)2−アミノ−9−〔1'α,2'α−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルプリンを得た。白色粉末; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.43
(t,J=5.1Hz,1H), 0.93(dd,J=5.1, 9.0Hz,1H), 1.29(m,
1H), 3.26-3.38(m, 2H), 3.42(dd,J=5.4,12.0Hz,1H),
3.60(m,1H), 3.96(d,J= 14.4Hz,1H), 4.79(d,J=14.4H
z, H), 4.54(t,J=5.4Hz, 1H), 4.64(t, J=5.4Hz, 1H),
6.44(bs,2H), 8.10(s,1H),8.55(s,1H); 高分解能マス
スペクトル,計算値:C11H16O2N5(M+ +H) m/z 250.130
4, 測定値: m/z 250.1316 。
ドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
プリンの製造 実施例9で得られた(±)2−アミノ−6−クロロ−9
−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロ
パン−1'β−イル〕メチルプリン27.4mg(96.6
μmol)を19mlの飽和アンモニアメタノール溶液に溶解
させた。この溶液を90℃で12時間撹拌した後、冷却
し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相C18シリカ
ゲルクロマトグラフィー(0〜30%メタノール/水)
で精製し、12.8mg(48.4μmol,50%)の
(±)2,6−ジアミノ−9−〔1'α,2'α−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
プリンを得た。白色粉末; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.38(t,J
=5.1Hz,1H), 0.90(dd,J=4.8, 8.7Hz,1H), 1.24(m, 1H),
3.16-3.44(m, 3H), 3.56(m,1H), 3.81(d,J=14.4Hz,1
H), 4.02(d,J=14.4Hz,1H), 4.47(m,H), 4.87(m,1H), 5.
76(bs,2H), 6.65(bs,2H),7.73(s,1H); 高分解能マスス
ペクトル,計算値:C11H17O2N6(M+ +H) m/z 265.1427,
測定値: m/z 265.1413。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチンの製
造 実施例5で得られた(±)9−〔1'α,2'β−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
アデニン97.0mg(0.389mmol) の酢酸溶液1
1.7mlに805mg(11.7mmol)の亜硝酸ナトリウ
ムの水溶液3.9mlを加え、60℃で5時間加熱した。
室温まで冷却後、2規定の水酸化ナトリウムでpHを7
に調整し、減圧下、濃縮、乾固した。残渣をC18シリカ
ゲル逆相クロマトグラフィー(0−15%メタノール/
水)で精製し、(±)9−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロ
キシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポ
キサンチン86.0mg(0.344mmol,88%)を白
色粉末として得た。
6(m,1H), 3.04(dd,J=5.1,11.4Hz,1H), 3.18(m,1H), 3.
48(m,1H), 3.75(m,1H), 4.20(d,J=14.7Hz,1H),4.36
(d,J=14.7Hz,1H), 4.61(m,1H), 4.67(m,1H), 8.03(s,1
H), 8.15(s,1H), 12.23(bs,1H);高分解能マススペクト
ル,計算値:C11H15O3N4(M+ +H) m/z 251.1144, 測定
値:m/z 251.1149。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチンの製
造 実施例7で得られた(±)9−〔1'α,2'α−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
アデニン44.3mg(0.178mmol)の酢酸溶液5.
4mlに、1.8mlの水に溶かした614mg(8.90mm
ol)の亜硝酸ナトリウムを加えた。この溶液を50℃で
72時間撹拌した後、室温に冷却し、2N水酸化ナトリ
ウム水溶液でpH7に中和した。溶媒を留去した後、逆
相C18シリカゲルクロマトグラフィー(0〜15%メタ
ノール/水)で精製し、28.2mg(0.113mmol,
63%)の(±)9−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシ
メチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサ
ンチンを得た。白色粉末; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.43(t,J
=5.4Hz,1H), 0.90(dd,J=4.8, 8.7Hz,1H), 1.32(m,1H),
3.25-3.37(m, 2H), 3.41(dd,J=6.0,12.0Hz,1H), 3.60(d
t,=12.0, 6.0Hz,1H), 4.05(d,J=14.1Hz,1H), 4.17(d,J=
14.1Hz,1H),4.54(m,1H), 4.61(m,1H),8.02(s,1H), 8.11
(s,1H), 12.23(bs,1H); 高分解能マススペクトル,計算
値:C11H15O3N4(M+ +H) m/z 251.1144, 測定値: m/z 2
51.1157。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミンの製造工程1 (±)1−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミ
ンの製造 実施例1で得られた (Z)−〔1,2−ビス(ベンゾイル
オキシメチル)〕シクロプロピルメチル・p−トルエン
スルホネート700mg(1.42mmol)及びチミン21
5mg(1.70mmol)を、実施例1、工程7の方法と実
質的に同様の方法で結合させ、370mg(0.825mm
ol,58%)の(±)1−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾ
イルオキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチ
ルチミンを得た。白色ゴム状; 1H-NMR(CDCl3)δ1.10
(m,2H), 1.73(m,1H), 1.75(s,3H),3.96(d,J=12.0Hz,1
H), 4.04(d,J=15.0Hz,1H),4.06(d,J=15.0Hz,1H), 4.17
(dd,J=10.5,12.0Hz,1H), 4.47(d,J=12.0Hz,1H), 4.86
(dd,J=5.7,12.3Hz,1H), 7.13(s,1H), 7.27-7.38(m,4H),
7.51-7.57(m,2H), 7.92-7.99(m,4H), 9.16(bs,1H);FDM
ASS, m/z 448(M+ )。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルチミンの製造 (±)1−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミン370
mg(0.825mmol)を実施例5、工程2と同様の方法
で処理し、113mg(0.470mmol,57%)の
(±)1−〔1'α,2'β−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミンを得た。白色
粉末; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.48(m,1H), 0.55(dd,J=4.5,
8.7Hz,1H),1.06(m,1H), 1.76(d,J=0.9Hz,3H), 3.08(d
d,J=5.1, 11.7Hz,1H), 3.24(dd,J=5.7,11.7Hz,1H),3.37
(m,1H), 3.66(m,1H), 3.77(d,J=14.4Hz,1H), 3.86(d,J=
14.4Hz,1H) 4.55-4.63(m,2H), 7.60(m,1H), 11.20(bs,1
H); 高分解能マススペクトル,計算値:C11H17O4N2(M+
+H) m/z 241.1188, 測定値: m/z 241.1193 。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミンの製造工程1 (±)1−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミ
ンの製造 実施例3で得られた (E)−〔1,2−ビス(ベンゾイル
オキシメチル)〕シクロプロピルメチル・p−トルエン
スルホネート321mg(0.649mmol)及びチミン9
8mg(0.777mmol)を、実施例1、工程7と実質的
に同様の方法で結合させ、188mg(0.419mmol,
65%)の(±)1−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイル
オキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチ
ミンを得た。白色ゴム状; 1H-NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=
5.7Hz,1H), 1.18(dd,J=5.7,9.0Hz,1H), 1.70(d,J=1.2H
z,1H), 1.84(tt,J=5.7,9.0Hz,1H), 3.61(d,J=14.7Hz,1
H), 4.08(d,J=14.7Hz,1H), 4.13(dd,J=9.0,12.0Hz,1H),
4.32(d,J=12.6Hz,1H), 4.64(d,J=12.6Hz,1H), 4.73(d
d,J=5.7, 12.0Hz,1H), 7.09(m,1H), 7.28-7.36(m,4H),
7.51(m,2H), 7.90(m,4H),8.55(bs,1H); FD MASS, m/z
448 (M + )。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルチミンの製造 (±)1−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミン188
mg(0.419mmol)を実施例5、工程2と同様の方法
で処理し、83.6mg(0.348mmol,83%)の
(±)1−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミンを得た。白色
粉末; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.37(m,1H), 0.80(dd,J=4.5,
8.4Hz,1H), 1.19(m,1H), 1.76(s, 3H), 3.26-3.40(m,2
H), 3.46-3.63(m,2H), 3.61(d,J=14.1Hz,1H), 3.67(d,J
=14.1Hz,1H), 4.55(bs,2H), 7.50(s,1H), 11.20(bs,1
H); 高分解能マススペクトル,計算値:C11H17O4N2(M++
H) m/z 241.1188, 測定値: m/z 241.1189 。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシンの製造工程1 (±)1−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシト
シンの製造 実施例1で得られた (Z)−〔1,2−ビス(ベンゾイル
オキシメチル)〕シクロプロピルメチル・p−トルエン
スルホネート104mg(0.210mmol)及びシトシン
28mg(0.252mmol)を、実施例5、工程1の方法
と実質的に同様の方法で結合させ、54.2mg(0.1
25mmol,60%)の(±)1−〔1'α,2'β−ビス
(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン−1'β−イ
ル〕メチルシトシンを得た。白色ゴム状; 1H-NMR(CDCl
3)δ0.99(dd,J=5.7,9.0Hz,1H), 1.26(t,J=5.7Hz,1H),
1.66(m,1H), 3.85(d,J=12.0Hz,1H), 4.06(d,J=15.0Hz,1
H), 4.10(d,J=15.0Hz,1H), 4.21(dd,J=9.9,12.3Hz,1H),
4.49(d,J=12.0Hz,1H), 4.84(dd,J=5.7,12.3Hz,1H), 5.
77(d,J=7.2Hz,1H),7.29-7.38(m,5H), 7.48-7.56(m,2H),
7.91-7.98(m,4H); FD MASS, m/z 434 (M+ +H)。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルシトシンの製造 (±)1−〔1'α,2'β−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシン9
3.3mg(0.215mmol)を実施例5、工程2と同様
の方法で処理し、(±)1−〔1'α,2'β−ビス(ヒド
ロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシ
トシンを得た。白色粉末; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.43(t,J
=4.8Hz,1H), 0.49(dd,J=4.8, 8.7Hz,1H), 1.02(m,1H),
3.02(dd,J=6.0,11.7Hz,1H), 3.10(dd,J=6.0,11.7Hz,1
H), 3.38(m,1H), 3.65(m,1H), 3.76(d,J=14.4Hz,1H),
3.89(d,J=14.4Hz,1H), 4.71(t,J=5.4Hz,1H), 4.77(t,J=
6.0Hz,1H), 5.68(d,J=7.2Hz,1H), 7.04(bs,1H), 7.09(b
s,1H), 7.65(d, J=7.2Hz,1H);高分解能マススペクト
ル,計算値:C10H16O3N3(M+ +H) m/z 226.1191, 測定
値:m/z 226.1204 。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシンの製造工程1 (±)1−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオ
キシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシト
シンの製造 実施例3で得られた (E)−〔1,2−ビス(ベンゾイル
オキシメチル)〕シクロプロピルメチル・p−トルエン
スルホネート500mg(1.01mmol)及びシトシン1
35mg(1.22mmol)を、実施例5、工程1と同様の
方法で結合させ、284mg(0.655mmol,65%)
の(±)1−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメ
チル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシンを
得た。白色ゴム状; 1H-NMR(CDCl3)δ0.75(t,J=5.7Hz,1
H), 1.25(dd,J=5.7,8.7Hz,1H), 1.81(m,1H),3.81(d,J=1
4.4Hz,1H), 4.02(d,J=14.4Hz,1H), 4.16(dd,J=9.6,12.3
Hz,1H), 4.28(d,J=12.6Hz,1H), 4.56(d,J=12.6Hz,1H),
4.62(dd,J=6.6,12.3Hz,1H), 5.68(d, J=7.2Hz,1H), 7.2
6-7.32(m,5H), 7.46(m,2H), 7.86-7.92(m,4H); FDMAS
S, m/z 434(M+ +H)。
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルシトシンの製造 (±)1−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシン28
4mg(0.655mmol)を実施例5、工程2と同様の方
法で加水分解及び精製し、118mg(0.524mmol)
の(±)1−〔1'α,2'α−ビス(ヒドロキシメチル)
シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシンを得た。
得られた白色粉末をメタノールから結晶化させ、107
mg(0.475mmol,73%)の白色結晶を得た。 1H-
NMR(DMSO-d6)δ0.32(t,J=5.1Hz,1H), 0.82(dd,J=5.1,
9.0Hz,1H), 1.15(m,1H), 3.16-3.44(m,3H), 3.53(m,1
H),3.58(d,J=14.1Hz,1H),3.74(d,J=14.1Hz,1H), 4.42(b
s,1H), 4.71(t,J=5.7Hz,1H),5.66(d,J=7.2Hz,1H), 7.02
(bs,2H), 7.57(d,J=7.2Hz,1H); 高分解能マススペクト
ル,計算値:C10H16O3N3(M+ +H) m/z 226.1191, 測定
値: m/z 226.1194 。
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造 実施例3で得られた(±)9−〔1'α,2'α−ビス(ヒ
ドロキシメチル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
グアニン106mg(0.400mmol)を1.27mlの無
水ジメチルホルムアミドに溶解させ、0.64mlの無水
酢酸及び0.64mlのピリジンを加えた。この溶液を7
5℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールから結晶
化させ、99.6mg(0.285mmol,71%)の
(±)9−〔1'α,2'α−ビス(アセトキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンを得た。白
色結晶; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.71(t,J=5.4Hz,1H), 1.12
(dd,J=5.4, 9.0Hz,1H), 1.60(m,1H), 1.93(s,3H), 1.95
(s,3H), 3.82-3.98(m,5H), 4.17(dd,J=6.6,12.OHz,1H),
6.30(bs,2H), 7.66(s,1H), 10.49(bs,1H);高分解能マス
スペクトル,計算値:C1 5H20O5N5(M+ +H) m/z 350.146
5, 測定値: m/z 350.1442 。
ル)シクロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製
造 メタノール3.8mlに溶かした、実施例3で得られた
(±)2−アミノ−6−ベンジルオキシ−9−〔1'α,
2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリン216mg(0.383mmo
l)に、酢酸0.38ml及び10%パラジウムカーボン
19.2mg(0.018mmol)を加えた。次いで、この
混合液を水素常圧下室温で6時間撹拌し、セライト上で
濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノールから結晶化
させ、88.9mg(0.118mmol,49%)の(±)
9−〔1'α,2'α−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンを得た。白
色結晶; 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(t,J=5.7Hz,1H), 1.23
(dd,J=5.1, 9.0Hz,1H), 1.97(m,1H), 3.98(d,J=14.4Hz,
1H), 4.10(dd,J=10.2, 12.0Hz,1H),4.23(d,J=14.4Hz,1
H),4.27(J=12.0Hz,1H), 4.44(d,J=12.0Hz,1H), 4.56(d
d,J=5.4,12.0Hz,1H), 6.20(bs,2H), 7.26(m,2H), 7.37
(m,2H), 7.52(m,1H), 7.59(m,1H), 7.65(m,2H),7.71(m,
2H),7.84(s,1H), 10.43(bs,1H);高分解能マススペクト
ル,計算値:C25H24O5N5(M+ +H) m/z 474.1778, 測定
値: m/z 474.1761 。
シクロプロパン−1'−イル〕メチルグアニン工程1 エチル(3aS,4aR)−3,3a,4,4
a−テトラハイドロ−3−オキソ−1H−シクロプロパ
〔c〕フラン−3a−カルボキシレートの製造 金属ナトリウム2.42g(105mmol)を、アルゴン
雰囲気下、0℃でエタノール200ml中に溶解させた。
これに、マロン酸ジエチル16.7mg(110mmol)を
加えた。次いで、エタノール5mlに溶解したR-(−)-エ
ピクロルヒドリン7.8ml(100mmol)(>98% e
e.)を室温で50分を要して滴下した。この溶液を75
℃で20時間加熱し、次いで、0℃に冷却して、析出物
を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え
て、この水性液をジクロロエタンで抽出した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサ
ン:酢酸エチル/5:1〜1:1)にかけ、12.0g
(70mmol,70%)のエチル(3aS,4aR)−
3,3a,4,4a−テトラハイドロ−3−オキソ−1
H−シクロペンタ〔c〕フラン−3a−カルボキシレー
トを得た。無色オイル; 1H-NMR(CDCl3)δ1.31(t,J=7.1
Hz,3H),1.37(dd,J=4.8, 5.4Hz,1H),2.08(dd,J=4.8, 8.0
Hz,1H),2.72(m,1H),4.18(d,J=9.6Hz,1H),4.27(q,J=7.1H
z,2H),4.36(dd,J=4.5, 9.6Hz,1H); FD MASS, m/z 170(M
+ )。
を使用したキラルHPLC(ヘキサン:ジクロロエタ
ン:エタノール/70:30:0.5)を利用して測定
したところ、この化合物の光学純度は98%以上である
ことが分かった。
ビス(ヒドロキシメチル)シクロプロパンカルボキシレ
ートの製造 エチル(3aS,4aR)−3,3a,4,4a−テト
ラハイドロ−3−オキソ−1H−シクロプロパ〔c〕フ
ラン−3a−カルボキシレート12.0g(70mmol)
をエタノール200mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム2.0g(53mmol)を添加した。この溶液を室温で
2時間撹拌し、2N塩酸27ml及び酢酸エチル100ml
を添加した。析出物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残渣に水を加えて、この水性液をジクロロエタンで
抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
してから、溶媒を留去した。得られたオイル状残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノ
ール/25:1)にかけ、8.35g(48mmol,69
%)のエチル(1R,2R)−1,2−ビス(ヒドロキ
シメチル)シクロプロパンカルボキシレートを得た。無
色オイル; 1H-NMR(CDCl3)δ0.76(dd,J=4.8, 6.6Hz,1
H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.49(dd,J=4.8,9.0Hz,1H), 2.0
5(m,1H), 3.23(d,J=12.8Hz,1H), 3.33(dd,J=11.1, 12,5
Hz, 1H), 4.08(dd,J=5.1,12.5Hz,1H), 4.17(q,J=7.2Hz,
2H), 4.52(d,J=12.8Hz,1H); FD MASS, m/z175(M+H+ )。
ジメチル−3,5−ジオキサビシクロ〔5,1,0〕オ
クチル−1−カルボキシレートの製造 エチル(1R,2R)−1,2−ビス(ヒドロキシメチ
ル)シクロプロパンカルボキシレート8.35g(48
mmol)をDMF100mlに溶解し、p−トルエンスルホ
ン酸1水和物60mg及びジメトキシプロパン12ml(1
00mmol)を添加した。室温で12時間撹拌した後、水
を加えて、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で抽出し
た。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
てから、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/
5:1)にかけ、4.99g(23.3mmol,49%)
のエチル(1R,7R)−4,4−ジメチル−3,5−
ジオキサビシクロ〔5,1,0〕オクチル−1−カルボ
キシレートを得た。無色オイル; 1H-NMR(CDCl3)δ1.28
(s,3H),1.2-1.3(m,2H),1.37 (s,3H),1.41(dd,J=3.8, 9.
5Hz,1H), 1.80(m,1H),3.75(d,J=13.5Hz,1H), 3.76(d,J=
13.2Hz,1H), 4.05-4.21 (m,3H), 4.62(d,J=13.5Hz,1H);
FD MASS, m/z 214 (M+)。
ル−3,5−ジオキサビシクロ〔5,1,0〕オクチル
−1−メタノールの製造 エチル(1R,7R)−4,4−ジメチル−3,5−ジ
オキサビシクロ〔5,1,0〕オクチル−1−カルボキ
シレート7.92g(37mmol)を乾燥テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解し、アルゴン雰囲気下で、2M水素化
ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液20mlを添加
し、72℃で12時間加熱した。0℃に冷却した後、塩
化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、次いで、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥してから、溶媒を留去し、4.07g(2
3.6mmol,64%)の(1S,7R)−4,4−ジメ
チル−3,5−ジオキサビシクロ〔5,1,0〕オクチ
ル−1−メタノールを得た。無色オイル; 1H-NMR(CDCl
3)δ0.67(dd, J+ 4.4,8.9Hz,1H), 0.90(dd,J=4.4,5.8H
z,1H), 1.06(m,1H), 1.28(s,3H), 1.38(s,3H), 3.45(br
s,2H), 3.69(dd,J=4.2, 13.2Hz,1H),3.78(d,J=12.9Hz,1
H), 4.12(dd,J=5.7,13.2Hz,1H), 4.17(dd,J=12.9Hz,1
H);FD MASS, m/z 173 (MH+ )。
キシメチル−4,4−ジメチル−3,5−ジオキサビシ
クロ〔5,1,0〕オクタンの製造 予めヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム1.2g(3
0mmol)を80mlのDMFに懸濁させ、これに(1S,
7R)−4,4−ジメチル−3,5−ジオキサビシクロ
〔5,1,0〕オクチル−1−メタノール4.07mg
(23.6mmol)を添加し、室温で5分間撹拌した。次
いで、3.97ml(30mmol)の臭化ベンジルを添加
し、室温で14時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和
水溶液を添加し、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で抽
出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥してから、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル/5:
1)にかけ、5.56mg(21.1mmol,90%)の
(1S,7R)−1−ベンジルオキシメチル−4,4−
ジメチル−3,5−ジオキサビシクロ〔5,1,0〕オ
クタンを得た。無色オイル; 1H-NMR(CDCl3)δ0.67(dd,
J=4.2, 8.4Hz,1H), 0.92(m,1H),1.00(m,1H), 1.28(s,3
H), 1.37(s,3H), 3.13(d,J=10.2Hz,1H), 3.50(d,J=10.2
Hz,1H), 3.70(dd,J=3.9,13.2Hz,1H), 3.78(d,J=13.1Hz,
1H), 4.12(dd,J=5.1, 13.2Hz,1H), 4.15(d,J=13.1Hz,1
H), 4.50(d,J=12.0Hz,1H), 4.55(d,J=12.0Hz,1H), 7.32
(m,5H);FD MASS, m/z 262 (M + )。
オキシメチル−2−ヒドロキシメチル〕シクロプロパン
−1−メタノールの製造 テトラヒドロフラン50ml中の(1S,7R)−1−ベ
ンジルオキシメチル−4,4−ジメチル−3,5−ジオ
キサビシクロ〔5,1,0〕オクタン5.56g(2
1.1mmol)を1N塩酸50mlと混合し、0℃で30分
間撹拌した。テトラヒドロフランを留去し、残渣をジク
ロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去して、4.08g(18.2mmol,
86%)の〔(1R,2R)−1−ベンジルオキシメチ
ル−2−ヒドロキシメチル〕シクロプロパン−1−メタ
ノールを得た。無色オイル; 1H-NMR(CDCl3)δ:0.41(t,
J=10.8Hz,1H), 0.66(dd,J=5.4, 8.7Hz,1H), 1.32(m,1
H), 3.25-3.4(m,4H), 3.60(dd,J=1.7,9.6Hz,1H), 4.06
(m,1H), 4.22(d,J=7.2Hz,1H), 4.27(d,J=7.2Hz,1H), 4.
56(s,2H), 7.34(m,5H); FD MASS, m/z 223(MH+ )。
ルオキシメチル−1−ベンジルオキシメチル〕シクロプ
ロピルメチル・ベンゾエートの製造 クロロホルム100ml中の〔(1R,2R)−1−ベン
ジルオキシメチル−2−ヒドロキシメチル〕シクロプロ
パン−1−メタノール4.08g(18.2mmol)に、
塩化ベンゾイル11.6ml(100mmol)及びピリジン
16.2ml(200mmol)を添加した。室温で12時間
攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、
ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。得られたオイ
ル状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:
酢酸エチル/5:1)にかけ、5.35g(12.4mm
ol,68%)の〔(1S,2R)−2−ベンゾイルオキ
シメチル−1−ベンジルオキシメチル〕シクロプロピル
メチル・ベンゾエートを無色オイルとして得た。
0.98(dd,J=5.4, 9.0Hz,1H), 1.51(m,1H),3.39(d,J=10.1
Hz,1H), 3.62(d,J=10.1Hz,1H), 4.22(dd,J=9.0,12.0Hz,
1H),4.35(d,J=11.9Hz,1H), 4.55(s,2H), 4.66(dd,J=6.
6, 12.0Hz,1H),4.76(d,J=11.9Hz,1H),7.2-7.35(m,9H),
7.5(m,2H), 7.94(d,J=7.2Hz,4H); FDMASS, m/z 430
(M+ )。
ルオキシメチル−1−ヒドロキシメチル〕シクロプロピ
ルメチル・ベンゾエートの製造 〔(1S,2R)−2−ベンゾイルオキシメチル−1−
ベンジルオキシメチル〕シクロプロピルメチル・ベンゾ
エート5.35g(12.4mmol)をエタノール50ml
に溶解させ、酢酸15ml及び10%パラジウムカーボン
500mgを加えた。この混合液を水素常圧下室温で3日
間撹拌した。パラジウムカーボンを濾過し、濾液を濃縮
乾固した。薄い水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混
合液をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して、溶媒を留去した。得られたオイル
をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メ
タノール/19:1)にかけ、4.20g(12.4mm
ol,定量的)の〔(1S,2R)−2−ベンゾイルオキ
シメチル−1−ヒドロキシメチル〕シクロプロピルメチ
ル・ベンゾエートを無色オイルとして得た。この化合物
の1H-NMRスペクトル及びFD MASS スペクトルは、実施例
1の工程5で製造したラセミ化合物のものと完全に一致
した。
(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロピルメチル・p
−トルエンスルホネートの製造 〔(1S,2R)−2−ベンゾイルオキシメチル−1−
ベンジルオキシメチル〕シクロプロピルメチル・ベンゾ
エート4.20g(12.4mmol)を実施例3、工程1
と同様に処理して、5.49g(11.1mmol,90
%)の(1R,2R)−1,2−ビス(ベンゾイルオキ
シメチル)シクロプロピルメチル・p−トルエンスルホ
ネートを無色固体として得た。この化合物の1H-NMRスペ
クトル及びFD MASS スペクトルは、実施例3の工程1で
製造したラセミ化合物のものと完全に一致した。
6−ベンジルオキシ−9−〔1',2'−ビス(ベンゾイル
オキシメチル)シクロプロパン−1'−イル〕プリンの製
造 (1R,2R)−1,2−ビス(ベンゾイルオキシメチ
ル)シクロプロピルメチル・p−トルエンスルホネート
800mg(1.62mmol)を実施例3、工程2と同様に
処理して、616mg(1.09mmol,67%)の(1'
S,2'R)−2−アミノ−6−ベンジルオキシ−9−
〔1',2'−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプロ
パン−1'−イル〕プリンを無色ゴム状物質として得た。
この化合物の 1H-NMRスペクトル及びFD MASS スペクトル
は、実施例3の工程2で製造したラセミ化合物のものと
完全に一致した。
ス(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'−イル〕メ
チルグアニンの製造 (1'S,2'R)−2−アミノ−6−ベンジルオキシ−9
−〔1',2'−ビス(ベンゾイルオキシメチル)シクロプ
ロパン−1'−イル〕プリン616mg(1.09mmol)を
実施例3、工程3と同様に処理して、165mg(0.6
2mmol,57%)の(−)−9−〔1'S,2'R−ビス
(ヒドロキシメチル)シクロプロパン−1'−イル〕メチ
ルグアニンを白色粉末として得た。この化合物の1H-NMR
スペクトル及びFD MASS スペクトルは、実施例3の工程
3で製造したラセミ化合物のものと完全に一致した。融
点285℃(分解)、〔α〕D (20℃)=−11°
(C=0.5%、DMSO)、UVmax 253nm(ε=1
0,500)
シクロプロパン−1'−イル〕メチルグアニンの製造 実施例19で製造した化合物の光学異性体を、実施例1
9、工程1〜19と同様の方法で、工程1のR-(−)-エ
ピクロルヒドリンに代えてS-(+)-エピクロルヒドリン
を使用して製造した。最終生成物のモル旋光度の絶対値
は、実施例19で製造した光学異性体のモル旋光度の絶
対値と同一であった。
2'−ビス(アセトキシメチル)シクロプロパン−1'−イ
ル〕メチルプリン及び(1'S、2'R)−2−アミノ−6
−クロロ−7−〔1'、2'−ビス(アセトキシメチル)シ
クロプロパン−1'−イル〕メチルプリンの製造工程1 〔(1S、2R)−2−アセトキシメチル−
1−ベンジルオキシメチル〕シクロプロピルメチルアセ
テートの製造 実施例20、工程6で得られた〔(1R、2R)−2−
ベンジルオキシメチル−2−ヒドロキシメチル〕シクロ
プロパン−1−メタノール662mg(2.98mmol)と
無水酢酸1.12ml(11.9mmol)を用いて実施例2
0、工程7と同様の方法で、〔(1S、2R)−2−ア
セトキシメチル−1−ベンジルオキシメチル〕シクロプ
ロピルメチルアセテート772mg(2.52mmol,85
%)を得た。無色油状物; 1H-NMR(CDCl3)δ 0.59(t,J=
5.4Hz,1H), 0.85(dd,J=5.4,8.7Hz,1H), 1.28(m,1H), 2.
02(s,3H), 2.05(s,3H), 3.28(d,J=9.9Hz,1H), 3.43(d,J
=9.9Hz,1H), 4.02(dd,J=8.1,12.0Hz,1H), 4.06(d,J=12.
0Hz,1H), 4.21(dd,J=6.9,12.0Hz,1H), 4.38(d,J=12.0H
z,1H), 4.51(s,2H), 7.27-7.37(m,5H); FD MASS, m/z 3
06 (M + )。
キシメチル−1−ヒドロキシメチル〕シクロプロピルメ
チルアセテートの製造 〔(1S、2R)−2−アセトキシメチル−1−ベンジ
ルオキシメチル〕シクロプロピルメチルアセテート13
8mg(0.450mmol)を用いて実施例20、工程8と
同様の方法で、〔(1S、2R)−2−アセトキシメチ
ル−1−ヒドロキシメチル〕シクロプロピルメチルアセ
テート87.5mg(0.405mmol,90%)を得た。
無色油状物; 1H-NMR(CDCl3)δ 0.59(t,J=5.4Hz,1H),
0.86(dd,J=5.4,8.7Hz,1H), 1.29(m,1H), 2.06(s,3H),
2.09(s,3H), 3.37(dd,J=6.6,11.7Hz,1H), 3.52(dd,J=6.
0,11.7Hz,1H), 4.02(dd,J=8.1,12.0Hz,1H), 4.06(d,J=1
2.3Hz,1H), 4.23(dd,J=6.9,12.0Hz,1H), 4.42(d,J=12.3
Hz,1H); FAB MASS, m/z 217(M ++H)。
ス(アセトキシメチル)シクロプロピルメチル p−ト
ルエンスルホネートの製造 〔(1S、2R)−2−アセトキシメチル−1−ヒドロ
キシメチル〕シクロプロピルメチルアセテート87.5
mg(0.405mmol)を用いて実施例3、工程1と同様
の方法で、〔(1R、2R)−1,2−ビス(アセトキ
シメチル)シクロプロピルメチル〕p−トルエンスルホ
ネート147mg(0.397mmol,98%)を得た。無
色油状物; 1H-NMR(CDCl3)δ 0.66(t,J=6.0Hz,1H), 0.8
9(dd,J=6.0,9.0Hz,1H), 1.31(m,1H), 1.97(s,3H), 2.03
(s,3H), 2.45(s,3H), 3.85(d,J=10.5Hz,1H), 3.92(dd,J
=8.4,12.3Hz,1H), 3.95(d,J=12.0Hz,1H), 4.00(d,J=10.
5Hz,1H), 4.20(dd,J=6.9,12.0Hz,1H), 4.21(d,J=12.0H
z,1H), 7.35(m,2H), 7.78(m,2H),; FAB MASS, m/z371(M
++H)。
6−クロロ−9−〔1'、2'−ビス(アセトキシメチル)
シクロプロパン−1'−イル〕メチルプリン及び(1'S、
2'R)−2−アミノ−6−クロロ−7−〔1'、2'−ビス
(アセトキシメチル)シクロプロパン−1'−イル〕メチ
ルプリンの製造 〔(1R、2R)−1,2−ビス(アセトキシメチル)
シクロプロピルメチルp−トルエンスルホネート147
mg(0.397mmol)を用いて実施例3、工程2と同様
の方法で、(1'S、2'R)−2−アミノ−6−クロロ−
9−〔1'、2'−ビス(アセトキシメチル)シクロプロパ
ン−1'−イル〕メチルプリン124mg(0.337mmo
l,85%)と〔(1'S、2'R)−2−アミノ−6−ク
ロロ−7−〔1'、2'−ビス(アセトキシメチル)シクロ
プロパン−1'−イル〕メチルプリン21.9mg(0.0
596mmol,15%)を得た。(1'S、2'R)−2−ア
ミノ−6−クロロ−9−〔1'、2'−ビス(アセトキシメ
チル)シクロプロパン−1'−イル〕メチルプリン、無色
油状物; 1H-NMR(CDCl3)δ 0.73(t,J=6.0Hz,1H), 1.15
(dd,J=6.0,9.0Hz,1H), 1.77(m,1H), 1.97(s,3H),1.98
(s,3H), 3.88(dd,J=9.0,12.0Hz,1H), 3.91(d,J=14.4Hz,
1H), 3.96(d,J=12.6Hz,1H), 4.17(d,J=12.6Hz,1H), 4.2
0(d,J=14.4Hz,1H), 4.33(dd,J=6.6,12.0Hz,1H), 5.13(b
s,2H), 7.87(s,1H);高分解能マススペクトル,計算値:
C15H19O4N5Cl(M+ +H) m/z 368.1126, 測定値: m/z 368.
1127。(1'S、2'R)−2−アミノ−6−クロロ−7−
〔1'、2'−ビス(アセトキシメチル)シクロプロパン−
1'−イル〕メチルプリン、白色固体; 1H-NMR(CDCl3)
δ:0.78(t,J=6.0Hz,1H), 1.06(dd,J=6.0,9.0Hz,1H), 1.
53(tt,J=6.0,9.0Hz,1H),1.98(s,3H), 2.04(s,3H), 3.90
(dd,J=9.0,12.3Hz,1H),4.00(d,J=12.9Hz,1H),4.21(d,J=
12.9Hz,1H)4.27(d,J=15.0Hz,1H), 4.37(dd,J=6.0,12.3H
z,1H), 4.64(d,J=15.0Hz,1H), 5.13(bs,2H), 8.18(s,1
H); 高分解能マススペクトル,計算値: C15H 19O4N5Cl(M
+ +H) m/z 368.1126, 測定値: m/z 368.1126。
ら,J. Antimicrob. Agents Chemother., 17,803 (198
0)〕で測定した。6ウェルプレート中のVero細胞のコ
ンフルエント単一層を、HSV−1(株KOS)または
HSV−2(株186)のいずれかのユニットを形成す
る100プラークで感染させた。感染した単一層を37
℃で1時間インキュベートし、次いで、1%アガロース
及び種々の濃度の試験化合物を含有する維持液で覆っ
た。単一層を更に37℃で3日間インキュベートした
後、該細胞を固定、染色して、プラークを数え、プラー
ク形成を50%抑制する試験化合物の濃度を求めた。結
果は、表1に示した。なお、比較のため同じ方法で測定
したアシクロビルの活性値も併せて示した。
新規シクロプロパン誘導体を提供することが出来る。
Claims (6)
- 【請求項1】 下記式(Ia)〜(Ig)で表されるシ
クロプロパン誘導体又はその薬学的に許容しうる塩。 【化1】 【化2】 (式中、R1とR2は同一でも異なっていてもよく、そ
れぞれ水素原子又は水酸基の保護基を表す。) - 【請求項2】 式中、R1とR2が水素原子である請求
項1記載のシクロプロパン誘導体又はその薬学的に許容
しうる塩。 - 【請求項3】 式(Ib)で表され、式中、R1とR2
が水素原子である請求項1記載のシクロプロパン誘導体
又はその薬学的に許容しうる塩。 - 【請求項4】 請求項1〜3のいずれか1項記載のシク
ロプロパン誘導体及び/又はその薬学的に許容しうる塩
を含有する抗ウイルス剤組成物。 - 【請求項5】 式(II) 【化3】 (式中、R1’とR2’は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水酸基の保護基を表し、Xは離脱基、k、
m、nはそれぞれ1の整数を表す)で示される化合物
を、塩基の存在下、保護されていてもよい下記式(B−
1−1)〜(B−1−4)で表される化合物の一種と反
応させることを特徴とする請求項1記載の式(Ia)〜
(Ig)で表されるシクロプロパン誘導体又はその薬学
的に許容しうる塩の製造方法。 【化4】 - 【請求項6】 式(II) 【化5】 (式中、R1’とR2’は同一でも異なっていてもよ
く、それぞれ水酸基の保護基を表し、Xはp−トルエン
スルホニルオキシ、メタンスルホニルオキシ又はハロゲ
ン、k、m、nはそれぞれ1の整数を表す)で示される
化合物。
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