JPH1129572A - 核酸誘導体の精製法 - Google Patents
核酸誘導体の精製法Info
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- JPH1129572A JPH1129572A JP9185343A JP18534397A JPH1129572A JP H1129572 A JPH1129572 A JP H1129572A JP 9185343 A JP9185343 A JP 9185343A JP 18534397 A JP18534397 A JP 18534397A JP H1129572 A JPH1129572 A JP H1129572A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Abstract
(57)【要約】
【目的】抗ウイルス剤として有用な核酸誘導体の塩、そ
の製造法及びその製造において抗ウイルス剤の精製法を
提供する。 【構成】下記一般式（Ｉ）で表される抗ウイルス剤の塩
とその製造法。 【化１】
の製造法及びその製造において抗ウイルス剤の精製法を
提供する。 【構成】下記一般式（Ｉ）で表される抗ウイルス剤の塩
とその製造法。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ウイルス剤とし
て有用な核酸誘導体の製造方法に関する。さらに詳しく
はプリン塩基をアルキル化して得られる核酸誘導体の精
製方法並びにその精製時の中間体に関する。
て有用な核酸誘導体の製造方法に関する。さらに詳しく
はプリン塩基をアルキル化して得られる核酸誘導体の精
製方法並びにその精製時の中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式（II）で表される（−）−９
−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
プロパン−１’−イル］メチルグアニンは、強い抗ウイ
ルス活性を有することが知られている（特開平５−７８
３５７号公報）。
−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロ
プロパン−１’−イル］メチルグアニンは、強い抗ウイ
ルス活性を有することが知られている（特開平５−７８
３５７号公報）。
【０００３】
【化３】
【０００４】上記化合物の製造は、特開平６−８０６７
０号公報あるいは特開平７−３１６１５５号公報で示さ
れているように、保護されたプリン塩基をアルキル化す
る方法が行われている。これらのアルキル化において、
アルキル化はプリン環の７位及び９位の双方で起こり、
本発明の目的の９位置換体を得るためには、クロマトグ
ラフィーによって、７位置換体及び未反応のプリン塩基
を分離する必要があった。
０号公報あるいは特開平７−３１６１５５号公報で示さ
れているように、保護されたプリン塩基をアルキル化す
る方法が行われている。これらのアルキル化において、
アルキル化はプリン環の７位及び９位の双方で起こり、
本発明の目的の９位置換体を得るためには、クロマトグ
ラフィーによって、７位置換体及び未反応のプリン塩基
を分離する必要があった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
一般式（II）で表される化合物の製造に於いて、クロマ
トグラフィー等の煩雑な操作を行わない工業的な製造方
法を提供することである。
一般式（II）で表される化合物の製造に於いて、クロマ
トグラフィー等の煩雑な操作を行わない工業的な製造方
法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく鋭意研究を行った結果、２−アミノ−６−ク
ロルプリンと（１Ｓ、２Ｒ）−３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−メタノールの水
酸基を脱離基で置換した化合物とを反応させて得られる
目的の（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルグアニ
ンおよび副生成物の（−）−７−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］
メチルグアニンの混合物を、アルコールまたは含水アル
コールに懸濁又は溶解させ、アルカリ金属の水酸化物、
アルカリ金属の水酸化物の水溶液、アルカリ金属の水酸
化物のアルコール溶液、アルカリ金属のアルコキサイ
ド、またはアルカリ金属のアルコキサイドのアルコール
溶液のいずれかを加え反応させ、次に冷却させて析出す
る結晶を単離する事により、効率よく目的とする一般式
（Ｉ）で示される９位置換体の化合物を高純度で得られ
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
解決すべく鋭意研究を行った結果、２−アミノ−６−ク
ロルプリンと（１Ｓ、２Ｒ）−３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−メタノールの水
酸基を脱離基で置換した化合物とを反応させて得られる
目的の（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルグアニ
ンおよび副生成物の（−）−７−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビ
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メチルグアニンの混合物を、アルコールまたは含水アル
コールに懸濁又は溶解させ、アルカリ金属の水酸化物、
アルカリ金属の水酸化物の水溶液、アルカリ金属の水酸
化物のアルコール溶液、アルカリ金属のアルコキサイ
ド、またはアルカリ金属のアルコキサイドのアルコール
溶液のいずれかを加え反応させ、次に冷却させて析出す
る結晶を単離する事により、効率よく目的とする一般式
（Ｉ）で示される９位置換体の化合物を高純度で得られ
ることを見いだし、本発明を完成するに至った。
【０００７】すなわち、本発明は（−）−９−［１’
Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルグアニンおよび（−）−７−
［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルグアニンの混合物をアルコ
ールまたは含水アルコール中に懸濁または溶解させ、こ
れにアルカリ金属の水酸化物またはアルコキサイドを作
用させ、選択的に下記一般式（Ｉ）で表される核酸誘導
体の結晶を析出させることを特徴とする精製方法であ
る。
Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルグアニンおよび（−）−７−
［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルグアニンの混合物をアルコ
ールまたは含水アルコール中に懸濁または溶解させ、こ
れにアルカリ金属の水酸化物またはアルコキサイドを作
用させ、選択的に下記一般式（Ｉ）で表される核酸誘導
体の結晶を析出させることを特徴とする精製方法であ
る。
【０００８】
【化４】
【０００９】（式中、Ｍはアルカリ金属を示す。）
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明の原料である下記一般式
（II）で示される（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルグアニンは特開平６−８０６７０号公報、特開平７
−３１６１５５号公報等に記載された方法で合成する事
ができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒
中、炭酸カリウム存在下２−アミノ−６−クロルプリン
と１−ブロモメチル−４，４−ジフェニル−３，５−ジ
オキサビシクロ［５，１，０］オクタンとを反応させ、
得られる２−アミノ−６−クロル−９−（４’，４’−
ジフェニル−３’，５’−ジオキサビシクロ［５，１，
０］オクチル−１’−）メチルプリンをギ酸中で加熱加
水分解することにより目的とする（−）−９−［１’
Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルグアニンを水溶液として得る。こ
の溶液を濃縮乾固の後、水酸化ナトリウム水溶液に溶解
させ、酢酸エチルにて洗浄、塩酸にて中和することによ
り結晶として目的とする（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニンを得る。
（II）で示される（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルグアニンは特開平６−８０６７０号公報、特開平７
−３１６１５５号公報等に記載された方法で合成する事
ができる。例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒
中、炭酸カリウム存在下２−アミノ−６−クロルプリン
と１−ブロモメチル−４，４−ジフェニル−３，５−ジ
オキサビシクロ［５，１，０］オクタンとを反応させ、
得られる２−アミノ−６−クロル−９−（４’，４’−
ジフェニル−３’，５’−ジオキサビシクロ［５，１，
０］オクチル−１’−）メチルプリンをギ酸中で加熱加
水分解することにより目的とする（−）−９−［１’
Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルグアニンを水溶液として得る。こ
の溶液を濃縮乾固の後、水酸化ナトリウム水溶液に溶解
させ、酢酸エチルにて洗浄、塩酸にて中和することによ
り結晶として目的とする（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニンを得る。
【００１１】上記のほかに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド溶媒中、炭酸カリウム存在下２−アミノ−６−クロ
ルプリンと（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，
１，０］ヘキサン−１−イル）メチルメタンスルホナー
トとを反応させ、得られる２−アミノ−６−クロル−９
−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３，１，
０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンを塩酸にて加
水分解し、中和することにより９−（３’−オキサ−
２’−オキソビシクロ［３，１，０］ヘキサン−１’−
イル）メチルグアニンを結晶として得る。これをエタノ
ール溶媒中水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、酸処
理の後、水酸化ナトリウム水溶液に置換し、中和するこ
とにより目的とする（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］
メチルグアニンを結晶として得る。
ミド溶媒中、炭酸カリウム存在下２−アミノ−６−クロ
ルプリンと（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３，
１，０］ヘキサン−１−イル）メチルメタンスルホナー
トとを反応させ、得られる２−アミノ−６−クロル−９
−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３，１，
０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリンを塩酸にて加
水分解し、中和することにより９−（３’−オキサ−
２’−オキソビシクロ［３，１，０］ヘキサン−１’−
イル）メチルグアニンを結晶として得る。これをエタノ
ール溶媒中水素化ホウ素ナトリウムにより還元し、酸処
理の後、水酸化ナトリウム水溶液に置換し、中和するこ
とにより目的とする（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］
メチルグアニンを結晶として得る。
【００１２】なお、これらの方法により得られた結晶
は、目的とする（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルグアニン他に、グアニンの７位に反応した下記一般
式（III）で示される（−）−７−［１’Ｒ，２’Ｓ−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニンやグアニンが存在しているのは上述
のとおりである。
は、目的とする（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルグアニン他に、グアニンの７位に反応した下記一般
式（III）で示される（−）−７−［１’Ｒ，２’Ｓ−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニンやグアニンが存在しているのは上述
のとおりである。
【００１３】
【化５】
【００１４】（式中、Ｍはアルカリ金属を示す。）
【００１５】本発明の一般式（Ｉ）で表される目的の化
合物は、上記方法で得られた混合物より下記に示す方法
により精製し、製造することができる。まず、（−）−
７−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルグアニン等の不純物を
含む原料化合物（ＩＩ）をメタノール、エタノール、２
−プロパノール等のアルコール溶媒中、あるいは０〜５
０％体積比の水を含むアルコール溶媒中へ懸濁させる。
なお、このときの濃度は２〜１５％（ｗ／ｗ）が好まし
い。次に、この懸濁液へ、化合物（ＩＩ）に対して１〜
５当量のアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の水酸
化物の水溶液、アルカリ金属の水酸化物のアルコール溶
液、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ金属のア
ルコキサイドのアルコール溶液のいずれかを加え、０℃
〜溶媒環流温度で０．５〜５０時間反応を行った後、０
〜３０℃、好ましくは０〜１０℃で冷却し、０．５〜５
０時間熟成することにより目的とする一般式（Ｉ）の化
合物が結晶として得られ、これを濾過することにより容
易に単離することができる。
合物は、上記方法で得られた混合物より下記に示す方法
により精製し、製造することができる。まず、（−）−
７−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルグアニン等の不純物を
含む原料化合物（ＩＩ）をメタノール、エタノール、２
−プロパノール等のアルコール溶媒中、あるいは０〜５
０％体積比の水を含むアルコール溶媒中へ懸濁させる。
なお、このときの濃度は２〜１５％（ｗ／ｗ）が好まし
い。次に、この懸濁液へ、化合物（ＩＩ）に対して１〜
５当量のアルカリ金属の水酸化物、アルカリ金属の水酸
化物の水溶液、アルカリ金属の水酸化物のアルコール溶
液、アルカリ金属のアルコキサイド、アルカリ金属のア
ルコキサイドのアルコール溶液のいずれかを加え、０℃
〜溶媒環流温度で０．５〜５０時間反応を行った後、０
〜３０℃、好ましくは０〜１０℃で冷却し、０．５〜５
０時間熟成することにより目的とする一般式（Ｉ）の化
合物が結晶として得られ、これを濾過することにより容
易に単離することができる。
【００１６】あるいは原料化合物（ＩＩ）をアルカリ水
溶液（この場合水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウ
ム水溶液、水酸化リチウム水溶液を指す。）に溶解さ
せ、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のア
ルコール溶媒を添加し、冷却により目的とする一般式
（Ｉ）の化合物の析出を行い、結晶として得ることがで
きる。
溶液（この場合水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウ
ム水溶液、水酸化リチウム水溶液を指す。）に溶解さ
せ、メタノール、エタノール、２−プロパノール等のア
ルコール溶媒を添加し、冷却により目的とする一般式
（Ｉ）の化合物の析出を行い、結晶として得ることがで
きる。
【００１７】なお、本発明の一般式（Ｉ）で示される化
合物は、下記一般式（Ｉ’）で示すこともできる。
合物は、下記一般式（Ｉ’）で示すこともできる。
【００１８】
【化６】
【００１９】（式中、Ｍはアルカリ金属を示す。）
【００２０】本発明におけるアルカリ金属とはナトリウ
ム、カリウム、リチウム等があげられ、、アルカリ金属
水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等があげられる。また、アルカリ金属の
アルコキサイドとしてはナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート、カ
リウムメチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートの固
体及び、対応するアルコール溶液等があげられる。好ま
しい組み合わせとしてはメタノール懸濁液中へのナトリ
ウムメチラートのメタノール溶液を加える方法である。
理由としては安価で容易に入手可能な試薬であり、取り
扱いも容易である点、得られる結晶性状が良好で、高純
度、高収率の結果を与えるためである。
ム、カリウム、リチウム等があげられ、、アルカリ金属
水酸化物としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水酸化リチウム等があげられる。また、アルカリ金属の
アルコキサイドとしてはナトリウムメチラート、ナトリ
ウムエチラート、ナトリウムｔｅｒｔ−ブチラート、カ
リウムメチラート、カリウムｔｅｒｔ−ブチラートの固
体及び、対応するアルコール溶液等があげられる。好ま
しい組み合わせとしてはメタノール懸濁液中へのナトリ
ウムメチラートのメタノール溶液を加える方法である。
理由としては安価で容易に入手可能な試薬であり、取り
扱いも容易である点、得られる結晶性状が良好で、高純
度、高収率の結果を与えるためである。
【００２１】本発明の方法により得られる一般式（Ｉ）
の化合物の結晶は高い純度として得ることができ、淘汰
されにくい異性体不純物及びグアニンを有意のレベルま
で低下させ得る。この方法により上記不純物を取り除く
ために用いていたシリカゲルカラムでの精製という煩雑
で、コスト的にも不利な操作を不要とすることができ
た。更に一般式（Ｉ）の化合物は加水分解により容易に
一般式（ＩＩ）へ変換することが可能である。
の化合物の結晶は高い純度として得ることができ、淘汰
されにくい異性体不純物及びグアニンを有意のレベルま
で低下させ得る。この方法により上記不純物を取り除く
ために用いていたシリカゲルカラムでの精製という煩雑
で、コスト的にも不利な操作を不要とすることができ
た。更に一般式（Ｉ）の化合物は加水分解により容易に
一般式（ＩＩ）へ変換することが可能である。
【００２２】
【実施例】次に、実施例によって本発明をさらに詳細に
説明する。
説明する。
【００２３】実施例１ （−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン ナトリウム塩の製造 〈方法１〉特開平６−８０６７０公報で示されている方
法に従い、途中シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製を行わずに（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］
メチルグアニンの調製を行い、粗製生成物４４.８ｇを
得た。この生成物は目的物、７位異性体をそれぞれ６
３.６％、２１.９％の含量を有していた。この混合物を
４.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌに溶解させ、
室温下攪拌しつつメタノール７３０ｍｌを加えた。反応
溶液を氷浴中で攪拌しつつ２時間冷却し、析出した結晶
を濾過し、少量の含水メタノールにより結晶を洗浄し
た。得られた結晶を減圧下７０℃にて３時間乾燥して、
２２.３ｇの標記化合物を得た。この生成物は標記化合
物の含量として８８.９％（収率６４.２％）となり、７
位異性体は０.２５％含量まで低下した。
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン ナトリウム塩の製造 〈方法１〉特開平６−８０６７０公報で示されている方
法に従い、途中シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よる精製を行わずに（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］
メチルグアニンの調製を行い、粗製生成物４４.８ｇを
得た。この生成物は目的物、７位異性体をそれぞれ６
３.６％、２１.９％の含量を有していた。この混合物を
４.５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌに溶解させ、
室温下攪拌しつつメタノール７３０ｍｌを加えた。反応
溶液を氷浴中で攪拌しつつ２時間冷却し、析出した結晶
を濾過し、少量の含水メタノールにより結晶を洗浄し
た。得られた結晶を減圧下７０℃にて３時間乾燥して、
２２.３ｇの標記化合物を得た。この生成物は標記化合
物の含量として８８.９％（収率６４.２％）となり、７
位異性体は０.２５％含量まで低下した。
【００２４】〈方法２〉同様に特開平７−３１６１５５
公報で示されている方法に従い未精製の（−）−９−
［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルグアニンの調製を行い、粗
製生成物３９.９ｇを得た。生成物中の目的物、７位異
性体及びグアニンの含量はそれぞれ６７.９％、９.９
％、３.８％であった。この混合物をメタノール中に懸
濁させ、４５℃にてナトリウムメトキシドのメタノール
溶液を加え攪拌した。１時間攪拌した後、１０℃まで冷
却し、析出した結晶を濾過し、少量のメタノールにより
洗浄した。得られた結晶を減圧下５０℃にて乾燥させ、
標記化合物２８ｇを単一物質（含量９４.４％、収率９
０.２％）として得た。
公報で示されている方法に従い未精製の（−）−９−
［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルグアニンの調製を行い、粗
製生成物３９.９ｇを得た。生成物中の目的物、７位異
性体及びグアニンの含量はそれぞれ６７.９％、９.９
％、３.８％であった。この混合物をメタノール中に懸
濁させ、４５℃にてナトリウムメトキシドのメタノール
溶液を加え攪拌した。１時間攪拌した後、１０℃まで冷
却し、析出した結晶を濾過し、少量のメタノールにより
洗浄した。得られた結晶を減圧下５０℃にて乾燥させ、
標記化合物２８ｇを単一物質（含量９４.４％、収率９
０.２％）として得た。
【００２５】白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.46 (t, J=5.5Hz, 1H),
0.99 (dd, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 1.36 (tt, J=8.8, 6.
2Hz, 1H), 3.35 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.47 (dd, J=11.
9, 8.8Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.75 (dd,
J=11.9, 6.5Hz,1H), 3.83 (d, J=14.4Hz, 1H), 4.23
(d, J=14.9Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).13 C-NMR (75MHz, CD3OD) δ : 14.9, 25.6, 28.7, 49.
3, 62.5, 62.8, 119.0,138.0, 153.1, 162.1, 169.1. マススペクトル（ＦＡＢ）２８８（ＭＨ+） 融点 ２２０−２３０℃
0.99 (dd, J=8.8, 5.2Hz, 1H), 1.36 (tt, J=8.8, 6.
2Hz, 1H), 3.35 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.47 (dd, J=11.
9, 8.8Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.75 (dd,
J=11.9, 6.5Hz,1H), 3.83 (d, J=14.4Hz, 1H), 4.23
(d, J=14.9Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).13 C-NMR (75MHz, CD3OD) δ : 14.9, 25.6, 28.7, 49.
3, 62.5, 62.8, 119.0,138.0, 153.1, 162.1, 169.1. マススペクトル（ＦＡＢ）２８８（ＭＨ+） 融点 ２２０−２３０℃
【００２６】実施例２ （−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン カリウム塩の製造 特開平７−３１６１５５公報で示されている方法に従い
得られた未精製の（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルグアニン０.５ｇ（目的物、７位異性体グアニンの
含量はそれぞれ８５.７％、５.３％、３.２％）をメタ
ノール３ｍｌ中に懸濁させ、水酸化カリウムのメタノー
ル溶液（０.２３ｇ／３ｍｌ）を攪拌しつつ加えた。一
旦溶解した後析出してきた結晶を濾過し、少量のメタノ
ールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧下４５℃
にて５時間乾燥させ、標記化合物を０.３５ｇ（収率６
１.２％）得た。この生成物は標記化合物の含量９８.５
％、７位異性体、グアニンの含量はそれぞれ０.７％、
０.３％であった。 白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.46 (t, J=5.4Hz, 1H),
0.99 (dd, J=8.6, 5.2Hz, 1H), 1.35 (tt, J=8.6, 6.1
Hz, 1H), 3.34 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.46 (dd, J=11.
8, 8.8Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.76 (dd,
J=11.9, 6.4Hz,1H), 3.83 (d, J=14.6Hz, 1H), 4.23
(d, J=14.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).13 C-NMR (75MHz, CD3OD) δ : 14.9, 25.6, 28.7, 49.
3, 62.5, 62.7, 119.0,138.0, 153.1, 162.1, 169.0. マススペクトル（ＥＳＩ）３０４（ＭＨ+） 融点 １８６−１８８℃
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン カリウム塩の製造 特開平７−３１６１５５公報で示されている方法に従い
得られた未精製の（−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルグアニン０.５ｇ（目的物、７位異性体グアニンの
含量はそれぞれ８５.７％、５.３％、３.２％）をメタ
ノール３ｍｌ中に懸濁させ、水酸化カリウムのメタノー
ル溶液（０.２３ｇ／３ｍｌ）を攪拌しつつ加えた。一
旦溶解した後析出してきた結晶を濾過し、少量のメタノ
ールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧下４５℃
にて５時間乾燥させ、標記化合物を０.３５ｇ（収率６
１.２％）得た。この生成物は標記化合物の含量９８.５
％、７位異性体、グアニンの含量はそれぞれ０.７％、
０.３％であった。 白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.46 (t, J=5.4Hz, 1H),
0.99 (dd, J=8.6, 5.2Hz, 1H), 1.35 (tt, J=8.6, 6.1
Hz, 1H), 3.34 (d, J=12.4Hz, 1H), 3.46 (dd, J=11.
8, 8.8Hz, 1H), 3.58 (d, J=12.6Hz, 1H), 3.76 (dd,
J=11.9, 6.4Hz,1H), 3.83 (d, J=14.6Hz, 1H), 4.23
(d, J=14.6Hz, 1H), 7.60 (s, 1H).13 C-NMR (75MHz, CD3OD) δ : 14.9, 25.6, 28.7, 49.
3, 62.5, 62.7, 119.0,138.0, 153.1, 162.1, 169.0. マススペクトル（ＥＳＩ）３０４（ＭＨ+） 融点 １８６−１８８℃
【００２７】実施例３ （−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン リチウム塩の製造 〈方法１〉特開平７−３１６１５５公報で示されている
方法に従い得られた未精製の（−）−９−［１’Ｒ，
２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−
１’−イル］メチルグアニン０.５ｇ（目的物、７位異
性体グアニンの含量はそれぞれ８５.７％、５.３％、
３.２％）をメタノール６ｍｌ中に懸濁させ、水酸化リ
チウム一水和物０.１８ｇを攪拌しつつ室温下加えた。
一旦溶解した後析出してきた結晶を濾過し、少量のメタ
ノールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧下４５
℃にて５時間乾燥させ、標記化合物を０.４８ｇ（収率
９３.９％）得た。この生成物は標記化合物の含量９６.
８％、７位異性体、グアニンの含量はそれぞれ１.１
％、１.４％であった。
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン リチウム塩の製造 〈方法１〉特開平７−３１６１５５公報で示されている
方法に従い得られた未精製の（−）−９−［１’Ｒ，
２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−
１’−イル］メチルグアニン０.５ｇ（目的物、７位異
性体グアニンの含量はそれぞれ８５.７％、５.３％、
３.２％）をメタノール６ｍｌ中に懸濁させ、水酸化リ
チウム一水和物０.１８ｇを攪拌しつつ室温下加えた。
一旦溶解した後析出してきた結晶を濾過し、少量のメタ
ノールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧下４５
℃にて５時間乾燥させ、標記化合物を０.４８ｇ（収率
９３.９％）得た。この生成物は標記化合物の含量９６.
８％、７位異性体、グアニンの含量はそれぞれ１.１
％、１.４％であった。
【００２８】〈方法２〉特開平７−３１６１５５公報で
示されている方法に従い得られた未精製の（−）−９−
［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルグアニン０.５ｇ（目的
物、７位異性体グアニンの含量はそれぞれ８５.７％、
５.３％、３.２％）をエタノール７ｍｌ中に懸濁させ、
水酸化リチウム一水和物０.１８ｇと水０.５ｍｌを攪拌
しつつ室温下加えた。析出してきた結晶を濾過し、少量
のエタノールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧
下４５℃にて５時間乾燥させ、標記化合物を０.５ｇ
（収率９７.８％）得た。この生成物は標記化合物の含
量９８.８％、７位異性体、グアニンの含量はそれぞれ
０.６％、０.３％であった。 白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.48 (t, J=5.3Hz, 1H),
1.02 (dd, J=8.7, 4.9Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 3.35
(--CD3OD--), 3.47 (dd, J=12.1, 8.7Hz, 1H), 3.59
(d, J=12.5Hz, 1H), 3.76 (dd, J=11.9, 6.5Hz, 1H),
3.85 (d, J=14.6Hz, 1H), 4.24 (d, J=14.3Hz, 1H),
7.65 (s, 1H). マススペクトル（ＦＡＢ）２７２（ＭＨ+） 融点 ２５７℃（分解）
示されている方法に従い得られた未精製の（−）−９−
［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルグアニン０.５ｇ（目的
物、７位異性体グアニンの含量はそれぞれ８５.７％、
５.３％、３.２％）をエタノール７ｍｌ中に懸濁させ、
水酸化リチウム一水和物０.１８ｇと水０.５ｍｌを攪拌
しつつ室温下加えた。析出してきた結晶を濾過し、少量
のエタノールにより結晶を洗浄し、得られた結晶を減圧
下４５℃にて５時間乾燥させ、標記化合物を０.５ｇ
（収率９７.８％）得た。この生成物は標記化合物の含
量９８.８％、７位異性体、グアニンの含量はそれぞれ
０.６％、０.３％であった。 白色結晶1 H-NMR (300MHz, CD3OD) δ : 0.48 (t, J=5.3Hz, 1H),
1.02 (dd, J=8.7, 4.9Hz, 1H), 1.37 (m, 1H), 3.35
(--CD3OD--), 3.47 (dd, J=12.1, 8.7Hz, 1H), 3.59
(d, J=12.5Hz, 1H), 3.76 (dd, J=11.9, 6.5Hz, 1H),
3.85 (d, J=14.6Hz, 1H), 4.24 (d, J=14.3Hz, 1H),
7.65 (s, 1H). マススペクトル（ＦＡＢ）２７２（ＭＨ+） 融点 ２５７℃（分解）
【００２９】実施例４ （−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン ナトリウム塩の加水分解 上記実施例１〈方法２〉の方法により調製した（−）−
９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルグアニン ナトリウム
塩２１.７ｇを４１０ｍｌの水に攪拌溶解させた。３Ｎ
塩酸を溶液のｐＨが中性となるまで添加した。得られる
懸濁液を３０℃にて、２時間攪拌した後、析出した結晶
を濾過し、少量の水で結晶を洗浄した。得られた結晶を
減圧下７０℃にて一晩乾燥させ、高純度の（−）−９−
［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルグアニンを１８.８ｇ（含
量９６.８％、収率９６.５％）得た。物性値は特開平５
−７８３５７公報記載のものと完全に一致した。
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン ナトリウム塩の加水分解 上記実施例１〈方法２〉の方法により調製した（−）−
９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルグアニン ナトリウム
塩２１.７ｇを４１０ｍｌの水に攪拌溶解させた。３Ｎ
塩酸を溶液のｐＨが中性となるまで添加した。得られる
懸濁液を３０℃にて、２時間攪拌した後、析出した結晶
を濾過し、少量の水で結晶を洗浄した。得られた結晶を
減圧下７０℃にて一晩乾燥させ、高純度の（−）−９−
［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルグアニンを１８.８ｇ（含
量９６.８％、収率９６.５％）得た。物性値は特開平５
−７８３５７公報記載のものと完全に一致した。
【００３０】
【発明の効果】本発明によれば抗ウイルス活性を有する
核酸誘導体の塩を効率よく簡便に製造でき、その過程に
おいて不純物である７位異性体及び不純物を効果的に分
離することができる。
核酸誘導体の塩を効率よく簡便に製造でき、その過程に
おいて不純物である７位異性体及び不純物を効果的に分
離することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 谷田貝 正宣 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内
Claims (5)
- 【請求項１】 （−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルグアニンおよび（−）−７−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］
メチルグアニンからなる混合物をアルコールまたは含水
アルコール中に懸濁または溶解させ、これにアルカリ金
属の水酸化物またはアルコキサイドを作用させ、選択的
に下記一般式（Ｉ）で表される核酸誘導体の結晶を析出
させることを特徴とする精製方法。 【化１】 （式中、Ｍはアルカリ金属を示す。） - 【請求項２】 アルカリ金属の水酸化物が水酸化ナトリ
ウムである請求項１記載の精製方法。 - 【請求項３】 アルカリ金属のアルコキサイドがナトリ
ウムアルコキサイドである請求項１記載の精製方法。 - 【請求項４】 下記一般式（Ｉ）で示される核酸誘導
体。 【化２】 （式中、Ｍはアルカリ金属を示す。） - 【請求項５】 （−）−９−［１’Ｒ，２’Ｓ−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルグアニン ナトリウム塩。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9185343A JPH1129572A (ja) | 1997-07-10 | 1997-07-10 | 核酸誘導体の精製法 |
| ES98111622T ES2190009T3 (es) | 1997-07-10 | 1998-06-24 | Metodo para purificar derivados de acido nucleico. |
| EP98111622A EP0890574B1 (en) | 1997-07-10 | 1998-06-24 | Method for purifying nucleic acid derivatives |
| DE69811997T DE69811997T2 (de) | 1997-07-10 | 1998-06-24 | Verfahren zur Reindarstellung von Nukleinsäurederivaten |
| US09/113,509 US6114525A (en) | 1997-07-10 | 1998-07-10 | Method for purifying nucleic acid derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9185343A JPH1129572A (ja) | 1997-07-10 | 1997-07-10 | 核酸誘導体の精製法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1129572A true JPH1129572A (ja) | 1999-02-02 |
Family
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Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP9185343A Withdrawn JPH1129572A (ja) | 1997-07-10 | 1997-07-10 | 核酸誘導体の精製法 |
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| JP (1) | JPH1129572A (ja) |
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| ES (1) | ES2190009T3 (ja) |
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-
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-
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- 1998-06-24 DE DE69811997T patent/DE69811997T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-10 US US09/113,509 patent/US6114525A/en not_active Expired - Lifetime
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