JPH11255768A - 抗ウイルス剤の製造方法 - Google Patents
抗ウイルス剤の製造方法Info
- Publication number
- JPH11255768A JPH11255768A JP10056756A JP5675698A JPH11255768A JP H11255768 A JPH11255768 A JP H11255768A JP 10056756 A JP10056756 A JP 10056756A JP 5675698 A JP5675698 A JP 5675698A JP H11255768 A JPH11255768 A JP H11255768A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- hydroxymethyl
- bis
- methylpurine
- chloro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗ウイルス剤の製造において、クロマトグラ
フィー精製等の煩雑な操作を行わず、かつ医薬品として
の品質を十分満たすことができる工業的な製造方法を提
供することである。 【解決手段】 ２−アミノ−６−クロル−９−［（１’
Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン、及び２−
アミノ−６−クロル−７−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−
１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルプリンの混合物から、晶析により
２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−
１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルプリンを選択的に分離する。
フィー精製等の煩雑な操作を行わず、かつ医薬品として
の品質を十分満たすことができる工業的な製造方法を提
供することである。 【解決手段】 ２−アミノ−６−クロル−９−［（１’
Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン、及び２−
アミノ−６−クロル−７−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−
１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルプリンの混合物から、晶析により
２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−
１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルプリンを選択的に分離する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗ウイルス剤として有用
な核酸誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、プ
リン塩基をアルキル化して得られる核酸誘導体の製造方
法に関する。
な核酸誘導体の製造方法に関する。さらに詳しくは、プ
リン塩基をアルキル化して得られる核酸誘導体の製造方
法に関する。
【０００２】
【従来の技術】下記一般式（１）で示される２−アミノ
−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプ
リン及び下記一般式（２）で示される９−［（１’Ｓ、
２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルグアニンは、強い抗ウ
イルス活性を有することが知られている（特開平５−７
８３５７号公報、特開平６−２２７９８２号公報）。
−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプ
リン及び下記一般式（２）で示される９−［（１’Ｓ、
２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルグアニンは、強い抗ウ
イルス活性を有することが知られている（特開平５−７
８３５７号公報、特開平６−２２７９８２号公報）。
【０００３】
【化９】
【０００４】上記化合物（１）及び（２）は、保護され
たプリン塩基をアルキル化することにより得られるプリ
ン塩基のＮ−７位及びＮ−９位のアルキル化体をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製し、脱保護等を行っ
て目的の化合物を製造する事が知られている（特開平６
−８０６７０号公報、特開平７−３１６１５５号公
報）。上記のように、プリン塩基とアルキル化剤との縮
合反応による抗ウイルス剤の製造の際、プリン塩基のＮ
−７位及びＮ−９位の双方にアルキル化反応が起こるこ
とが一般に知られている。通常目的とする化合物はＮ-
９位置換体であるので、これらを分離する目的で、従来
カラムクロマトグラフィーによる分離操作が必要であっ
た。
たプリン塩基をアルキル化することにより得られるプリ
ン塩基のＮ−７位及びＮ−９位のアルキル化体をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製し、脱保護等を行っ
て目的の化合物を製造する事が知られている（特開平６
−８０６７０号公報、特開平７−３１６１５５号公
報）。上記のように、プリン塩基とアルキル化剤との縮
合反応による抗ウイルス剤の製造の際、プリン塩基のＮ
−７位及びＮ−９位の双方にアルキル化反応が起こるこ
とが一般に知られている。通常目的とする化合物はＮ-
９位置換体であるので、これらを分離する目的で、従来
カラムクロマトグラフィーによる分離操作が必要であっ
た。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、上記
一般式（１）及び（２）で示される抗ウイルス剤の製造
において、クロマトグラフィー精製等の煩雑な操作を行
わず、かつ医薬品としての品質を十分満たすことができ
る工業的な製造方法を提供することである。
一般式（１）及び（２）で示される抗ウイルス剤の製造
において、クロマトグラフィー精製等の煩雑な操作を行
わず、かつ医薬品としての品質を十分満たすことができ
る工業的な製造方法を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは前記課題を
解決すべく研究を行った結果、２−アミノ−９−
［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン
（１）、又は２−アミノ−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−
１’、２’ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−
１’−イル］メチルグアニン（２）の製造において、プ
リン塩基である２−アミノ−６−クロルプリンとアルキ
ル化剤である（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３.
１.０］ヘキサン−１−イル）メタノールの水酸基を脱
離基で置換した化合物とを縮合して得られる、下記一般
式（３）で示される２−アミノ−６−クロル−９−
［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン及
び副生成物で、そのＮ−７位異性体で下記一般式（４）
で示される２−アミノ−６−クロル−７−［（１’Ｓ、
２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルプリンをシリカゲルク
ロマトグラフィーで分離することなく、（３）及び
（４）のラクトン部分を還元して得られる下記一般式
（５）で示される２−アミノ−６−クロル−９−
［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン及
び下記一般式（６）で示される２−アミノ−６−クロル
−７−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプ
リンの混合物を、水又はイソプロパノールより晶析する
とにより、目的とするＮ−９位異性体のみが結晶として
析出し、これを分離することによりＮ−９位置換体の化
合物（５）を高純度で得られることを見いだし、さらに
これを加水素分解して化合物（１）を得るか、もしくは
核酸塩基の６位のクロル基を加水分解して化合物（２）
が得られることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
解決すべく研究を行った結果、２−アミノ−９−
［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン
（１）、又は２−アミノ−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−
１’、２’ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−
１’−イル］メチルグアニン（２）の製造において、プ
リン塩基である２−アミノ−６−クロルプリンとアルキ
ル化剤である（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３.
１.０］ヘキサン−１−イル）メタノールの水酸基を脱
離基で置換した化合物とを縮合して得られる、下記一般
式（３）で示される２−アミノ−６−クロル−９−
［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン及
び副生成物で、そのＮ−７位異性体で下記一般式（４）
で示される２−アミノ−６−クロル−７−［（１’Ｓ、
２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルプリンをシリカゲルク
ロマトグラフィーで分離することなく、（３）及び
（４）のラクトン部分を還元して得られる下記一般式
（５）で示される２−アミノ−６−クロル−９−
［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン及
び下記一般式（６）で示される２−アミノ−６−クロル
−７−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプ
リンの混合物を、水又はイソプロパノールより晶析する
とにより、目的とするＮ−９位異性体のみが結晶として
析出し、これを分離することによりＮ−９位置換体の化
合物（５）を高純度で得られることを見いだし、さらに
これを加水素分解して化合物（１）を得るか、もしくは
核酸塩基の６位のクロル基を加水分解して化合物（２）
が得られることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。
【０００７】
【化１０】
【０００８】すなわち、本発明は下記一般式で示される
２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−
１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルプリン（５）、及び下記一般式で
示される２−アミノ−６−クロル−７−［（１’Ｓ、
２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルプリン（６）の混合物
から、晶析により２−アミノ−６−クロル−９−
［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン
（５）を選択的に分離することを特徴とする、２−アミ
ノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、
２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’
−イル］メチルプリン（５）の精製方法である。
２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−
１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルプリン（５）、及び下記一般式で
示される２−アミノ−６−クロル−７−［（１’Ｓ、
２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルプリン（６）の混合物
から、晶析により２−アミノ−６−クロル−９−
［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン
（５）を選択的に分離することを特徴とする、２−アミ
ノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、
２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’
−イル］メチルプリン（５）の精製方法である。
【０００９】
【化１１】
【００１０】なお、晶析において、溶媒として水又はイ
ソプロピルアルコールを用いることにより、効率的に精
製を行うことができる。
ソプロピルアルコールを用いることにより、効率的に精
製を行うことができる。
【００１１】また、本発明は２−アミノ−９−［（１’
Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン（１）、又
は２−アミノ−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン（２）の製造において重要な中間体
となる、下記一般式（５）で示される２−アミノ−６−
クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルプリン（５）である。
Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン（１）、又
は２−アミノ−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルグアニン（２）の製造において重要な中間体
となる、下記一般式（５）で示される２−アミノ−６−
クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルプリン（５）である。
【００１２】
【化１２】
【００１３】なお、本発明は上記化合物（５）及び
（６）の光学異性体の混合物の精製にも有効である。す
なわち、２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｒ、
２’Ｓ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルプリン、及び２−アミ
ノ−６−クロル−７−［（１’Ｒ、２’Ｓ）−１’、
２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’
−イル］メチルプリンの混合物から、晶析により２−ア
ミノ−６−クロル−９−［（１’Ｒ、２’Ｓ）−１’、
２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’
−イル］メチルプリンを選択的に分離することを特徴と
する、２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｒ、２’
Ｓ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルプリンの精製方法である。
この場合も、溶媒として水又はイソプロピルアルコール
を用いることにより、効率的に精製を行うことができ
る。
（６）の光学異性体の混合物の精製にも有効である。す
なわち、２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｒ、
２’Ｓ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シク
ロプロパン−１’−イル］メチルプリン、及び２−アミ
ノ−６−クロル−７−［（１’Ｒ、２’Ｓ）−１’、
２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’
−イル］メチルプリンの混合物から、晶析により２−ア
ミノ−６−クロル−９−［（１’Ｒ、２’Ｓ）−１’、
２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’
−イル］メチルプリンを選択的に分離することを特徴と
する、２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｒ、２’
Ｓ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルプリンの精製方法である。
この場合も、溶媒として水又はイソプロピルアルコール
を用いることにより、効率的に精製を行うことができ
る。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明の原料となる２−アミノ−
６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルプリン（５）及び２−アミノ−６−クロル−
７−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリ
ン（６）の混合物は、２−アミノ−６−クロルプリンに
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサ
ン−１−イル）メタノールの水酸基に脱離基を導入した
化合物とを反応させて得られる２−アミノ−６−クロル
−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３.１.
０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリン（３）と２−
アミノ−６−クロル−７−（３’−オキサ−２’−オキ
ソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１’−イル）メチル
プリン（４）の混合物のラクトン部分を還元することに
より得られる。
６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルプリン（５）及び２−アミノ−６−クロル−
７−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリ
ン（６）の混合物は、２−アミノ−６−クロルプリンに
（３−オキサ−２−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサ
ン−１−イル）メタノールの水酸基に脱離基を導入した
化合物とを反応させて得られる２−アミノ−６−クロル
−９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３.１.
０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリン（３）と２−
アミノ−６−クロル−７−（３’−オキサ−２’−オキ
ソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１’−イル）メチル
プリン（４）の混合物のラクトン部分を還元することに
より得られる。
【００１５】詳述すると、まず、２−アミノ−６−クロ
ルプリンを例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶
媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、（３−オキサ−２
−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メ
チルメタンスルホナート等の（３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メタノール
の水酸基に脱離基を導入した化合物と反応させ、炭酸カ
リウム等の不溶物を濾過後、濾液を濃縮し、これにエタ
ノールを過剰量加えて結晶を析出させることにより縮合
生成物のＮ-９位置換体とＮ-７位置換体の混合物を得
（特開平７−３１６１５５号公報、特開平７−８２７３
２号公報）、さらにこの混合物を単離した後、エタノー
ルや水等の溶剤に懸濁させて、これに水素化ホウ素ナト
リウム等の還元剤を加え反応させることにより目的とす
る、２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’
Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルプリン（５）及び２−アミ
ノ−６−クロル−７−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、
２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’
−イル］メチルプリン（６）の混合物を得ることができ
る。このときの化合物（５）と（６）の比は、反応条件
にもよるが、おおよそ７０：３０〜９０：１０である。
ルプリンを例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の溶
媒中、炭酸カリウム等の塩基存在下、（３−オキサ−２
−オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メ
チルメタンスルホナート等の（３−オキサ−２−オキソ
ビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メタノール
の水酸基に脱離基を導入した化合物と反応させ、炭酸カ
リウム等の不溶物を濾過後、濾液を濃縮し、これにエタ
ノールを過剰量加えて結晶を析出させることにより縮合
生成物のＮ-９位置換体とＮ-７位置換体の混合物を得
（特開平７−３１６１５５号公報、特開平７−８２７３
２号公報）、さらにこの混合物を単離した後、エタノー
ルや水等の溶剤に懸濁させて、これに水素化ホウ素ナト
リウム等の還元剤を加え反応させることにより目的とす
る、２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’
Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルプリン（５）及び２−アミ
ノ−６−クロル−７−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、
２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’
−イル］メチルプリン（６）の混合物を得ることができ
る。このときの化合物（５）と（６）の比は、反応条件
にもよるが、おおよそ７０：３０〜９０：１０である。
【００１６】還元反応の還元剤を水素化ホウ素ナトリウ
ムで行った場合は、反応温度を１０℃から４０℃、好ま
しくは３０℃で一晩撹拌させて反応を行い、反応終了
後、未反応の水素化ホウ素ナトリウムを例えば６モル／
リットル塩酸水溶液等の酸により不活化し、析出した塩
を分離して得られる濾過液を苛性ソーダ水溶液等のアル
カリによりｐＨを中性（ｐＨ６．０〜７．０）付近に調
製し、これを濃縮したものを晶析のための原料として用
いることができる。
ムで行った場合は、反応温度を１０℃から４０℃、好ま
しくは３０℃で一晩撹拌させて反応を行い、反応終了
後、未反応の水素化ホウ素ナトリウムを例えば６モル／
リットル塩酸水溶液等の酸により不活化し、析出した塩
を分離して得られる濾過液を苛性ソーダ水溶液等のアル
カリによりｐＨを中性（ｐＨ６．０〜７．０）付近に調
製し、これを濃縮したものを晶析のための原料として用
いることができる。
【００１７】次に、目的とする化合物（５）を得るに
は、上記で得られた化合物（５）と（６）の混合物に水
又はイソプロパノールを加え溶解させ、冷却することに
より析出する化合物（５）を分離し、結晶を洗浄をすれ
ばよい。このとき晶析溶剤として加える水またはイソプ
ロパノールの量は、目的とする化合物（５）の初期濃度
を水の場合、５〜２０wt.%、好ましくは９〜１２wt.%、
イソプロパノールの場合、５〜１５wt.%、好ましくは７
〜１０wt.%となるように設定すればよい。なお、原料で
ある化合物（５）と（６）の混合物中の化合物（５）の
量は、液体クロマトグラフィーで求めることができる。
このとき、不純物の含量や、化合物（５）及び（６）の
割合にもよるが、晶析溶剤を加えても溶解しないときは
６０℃〜８０℃に加温すればよい。
は、上記で得られた化合物（５）と（６）の混合物に水
又はイソプロパノールを加え溶解させ、冷却することに
より析出する化合物（５）を分離し、結晶を洗浄をすれ
ばよい。このとき晶析溶剤として加える水またはイソプ
ロパノールの量は、目的とする化合物（５）の初期濃度
を水の場合、５〜２０wt.%、好ましくは９〜１２wt.%、
イソプロパノールの場合、５〜１５wt.%、好ましくは７
〜１０wt.%となるように設定すればよい。なお、原料で
ある化合物（５）と（６）の混合物中の化合物（５）の
量は、液体クロマトグラフィーで求めることができる。
このとき、不純物の含量や、化合物（５）及び（６）の
割合にもよるが、晶析溶剤を加えても溶解しないときは
６０℃〜８０℃に加温すればよい。
【００１８】化合物（５）と（６）の混合物に晶析溶剤
を加えた溶液から、化合物（５）の結晶を析出するに
は、この溶液を緩やかに冷却し、目的物（５）の結晶が
析出したら、さらに冷却して熟成を行えばよい。このと
き、冷却しすぎると、不要である化合物（６）も同時に
析出してしまうので、冷却するする温度は化合物（６）
の効率的な除去を考えると、３〜８℃、好ましくは４〜
７℃がよい。なお、結晶が析出する前に２５℃以下で一
晩撹拌することにより収率を向上させることができる。
また、晶析に際し、種晶を加えてもよい。析出した結晶
を濾過等通常の方法を用いて単離することにより、高純
度の２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’
Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルプリン（５）を得ることが
できる。この際のＮ-７位異性体（６）の混入はＨＰＬ
Ｃ分析で１エリア％以下である。
を加えた溶液から、化合物（５）の結晶を析出するに
は、この溶液を緩やかに冷却し、目的物（５）の結晶が
析出したら、さらに冷却して熟成を行えばよい。このと
き、冷却しすぎると、不要である化合物（６）も同時に
析出してしまうので、冷却するする温度は化合物（６）
の効率的な除去を考えると、３〜８℃、好ましくは４〜
７℃がよい。なお、結晶が析出する前に２５℃以下で一
晩撹拌することにより収率を向上させることができる。
また、晶析に際し、種晶を加えてもよい。析出した結晶
を濾過等通常の方法を用いて単離することにより、高純
度の２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’
Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−１’−イル］メチルプリン（５）を得ることが
できる。この際のＮ-７位異性体（６）の混入はＨＰＬ
Ｃ分析で１エリア％以下である。
【００１９】ここで還元反応の溶剤として水を用いた場
合、後で述べるように化合物（５）と（６）の混合物か
ら（５）を選択的に晶析して（５）を精製する工程に於
いて水を用いると最も効率的であるので、還元反応溶媒
から晶析溶媒に至るまで水を溶媒として一貫して用いる
事が可能なため、工業的なプロセスとして有用である。
合、後で述べるように化合物（５）と（６）の混合物か
ら（５）を選択的に晶析して（５）を精製する工程に於
いて水を用いると最も効率的であるので、還元反応溶媒
から晶析溶媒に至るまで水を溶媒として一貫して用いる
事が可能なため、工業的なプロセスとして有用である。
【００２０】なお、晶析溶媒にメタノールを選択した場
合では、回収率が著しく低く利用できない。又、Ｎ−ヘ
キサン及びエーテルでは化合物（５）及び（６）の溶解
度が著しく低いため、晶析溶媒としては同様に利用する
ことができない。
合では、回収率が著しく低く利用できない。又、Ｎ−ヘ
キサン及びエーテルでは化合物（５）及び（６）の溶解
度が著しく低いため、晶析溶媒としては同様に利用する
ことができない。
【００２１】また、縮合反応後に晶析を実施し、化合物
（３）及び（４）の混合物を分離する方法も考えられる
が、化合物（３）及び（４）は例えばアセトニトリルな
どに対する溶解度にほとんど差がないため、晶析により
Ｎ-７位置換体を完全に淘汰することはできないので困
難であった。
（３）及び（４）の混合物を分離する方法も考えられる
が、化合物（３）及び（４）は例えばアセトニトリルな
どに対する溶解度にほとんど差がないため、晶析により
Ｎ-７位置換体を完全に淘汰することはできないので困
難であった。
【００２２】以上のようにして得られた中間体（５）の
６位クロル基の加水素分解（脱ハロゲン化）を行えば抗
ウイルス剤（１）が合成でき、また、６位クロル基の加
水分解反応を行えば抗ウイルス剤（２）へと導くことが
できる。
６位クロル基の加水素分解（脱ハロゲン化）を行えば抗
ウイルス剤（１）が合成でき、また、６位クロル基の加
水分解反応を行えば抗ウイルス剤（２）へと導くことが
できる。
【００２３】抗ウイルス剤（１）はこの上記で得られた
中間体（５）のクロル基を加水素分解し、脱クロル化す
ることにより得られる。例えば、５％パラジウム−炭素
又は１０％パラジウム−炭素、好ましくは５％パラジウ
ム−炭素と水素、又はギ酸トリエチルアミン又はギ酸ア
ンモニウムのような水素源、好ましくはギ酸アンモニウ
ムなどで加水素分解することにより得ることができる。
尚、水素を用いて加水素分解反応を行う際には、系中に
トリエチルアミン等のような塩基を加える必要があり、
塩基を加えない時には、プリン骨格のイミダゾール環の
過還元反応が生じる。加水素分解反応は例えば、化合物
（５）をメタノール又はエタノール溶媒に溶解させ、こ
れに５％パラジウム−炭素を触媒量（好ましくは２モル
％対化合物（５））加え、ギ酸アンモニウムを１〜３モ
ル当量、好ましくは１.１〜１．３モル当量（対化合物
（５））加えて加熱（好ましくは６０℃程度）撹拌する
ことにより、化合物（１）を得ることができる。
中間体（５）のクロル基を加水素分解し、脱クロル化す
ることにより得られる。例えば、５％パラジウム−炭素
又は１０％パラジウム−炭素、好ましくは５％パラジウ
ム−炭素と水素、又はギ酸トリエチルアミン又はギ酸ア
ンモニウムのような水素源、好ましくはギ酸アンモニウ
ムなどで加水素分解することにより得ることができる。
尚、水素を用いて加水素分解反応を行う際には、系中に
トリエチルアミン等のような塩基を加える必要があり、
塩基を加えない時には、プリン骨格のイミダゾール環の
過還元反応が生じる。加水素分解反応は例えば、化合物
（５）をメタノール又はエタノール溶媒に溶解させ、こ
れに５％パラジウム−炭素を触媒量（好ましくは２モル
％対化合物（５））加え、ギ酸アンモニウムを１〜３モ
ル当量、好ましくは１.１〜１．３モル当量（対化合物
（５））加えて加熱（好ましくは６０℃程度）撹拌する
ことにより、化合物（１）を得ることができる。
【００２４】抗ウイルス剤（２）は、上記で得られた化
合物（５）を酸、好ましくは６モル／リットル塩酸水溶
液又はアルカリ溶液、好ましくは１モル／リットル水酸
化ナトリウム水溶液などで加水分解し、これを取り上げ
ることにより得ることができる。例えば、化合物（５）
を６モル／リットル塩酸水溶液に加えて、加熱（好まし
くは６０℃）撹拌することにより目的物を得て、反応終
了後、これを濃縮して水酸化ナトリウム水溶液で中和晶
析し、析出した結晶を分離することで抗ウイルス剤
（２）を得ることができる。
合物（５）を酸、好ましくは６モル／リットル塩酸水溶
液又はアルカリ溶液、好ましくは１モル／リットル水酸
化ナトリウム水溶液などで加水分解し、これを取り上げ
ることにより得ることができる。例えば、化合物（５）
を６モル／リットル塩酸水溶液に加えて、加熱（好まし
くは６０℃）撹拌することにより目的物を得て、反応終
了後、これを濃縮して水酸化ナトリウム水溶液で中和晶
析し、析出した結晶を分離することで抗ウイルス剤
（２）を得ることができる。
【００２５】尚、化合物（３）及び（４）の混合物を加
水素分解し、下記一般式で示されるＮ-９位置換体
（７）及びＮ-７位異性体（８）として、続いてラクト
ン部分の還元反応を行い抗ウイルス剤（２）へと導く経
路も考えられるが、これは中間体である化合物（７）に
おいて水及びアルコールでの晶析によりＮ-７位異性体
（８）が完全に淘汰することができないので、工業的な
製造方法として採用することができない。
水素分解し、下記一般式で示されるＮ-９位置換体
（７）及びＮ-７位異性体（８）として、続いてラクト
ン部分の還元反応を行い抗ウイルス剤（２）へと導く経
路も考えられるが、これは中間体である化合物（７）に
おいて水及びアルコールでの晶析によりＮ-７位異性体
（８）が完全に淘汰することができないので、工業的な
製造方法として採用することができない。
【００２６】
【化１３】
【００２７】同様に、化合物（３）及び（４）の混合物
を加水分解し、以下の下記一般式で示されるＮ-９位置
換体（９）及びＮ-７位異性体（１０）へと導き、この
ラクトン部分を還元して抗ウイルス剤（２）へと導く経
路も考えられるが、化合物（９）と（１０）の混合物か
らの晶析による分離は不可能であることから、製造プロ
セスとしては不利である。
を加水分解し、以下の下記一般式で示されるＮ-９位置
換体（９）及びＮ-７位異性体（１０）へと導き、この
ラクトン部分を還元して抗ウイルス剤（２）へと導く経
路も考えられるが、化合物（９）と（１０）の混合物か
らの晶析による分離は不可能であることから、製造プロ
セスとしては不利である。
【００２８】
【化１４】
【００２９】この様に、化合物（７）及び（８）、化合
物（９）及び（１０）を経る製造経路では、Ｎ-７位置
換体の分離除去が完全に行われないため、抗ウイルス剤
（１）及び（２）の最終原体中に、それぞれの対応する
Ｎ-７位異性体が混入してしまうという問題があった。
物（９）及び（１０）を経る製造経路では、Ｎ-７位置
換体の分離除去が完全に行われないため、抗ウイルス剤
（１）及び（２）の最終原体中に、それぞれの対応する
Ｎ-７位異性体が混入してしまうという問題があった。
【００３０】
【発明の効果】本発明により、抗ウイルス剤（１）及び
（２）の製造中間体である化合物（５）を高純度で得る
ことが可能となり、て煩雑なカラムクロマト操作を必要
としないの工業的な製造方法を提供することができた。
（２）の製造中間体である化合物（５）を高純度で得る
ことが可能となり、て煩雑なカラムクロマト操作を必要
としないの工業的な製造方法を提供することができた。
【００３１】
【実施例】以下に、実施例によって本発明の詳細を説明
する。なお、液体クロマトグラフィーの分析は下記の条
件で行った。 カラム ：ＹＭＣ ＡＭ−３０２ , １５０×４.６ｍｍＩ.Ｄ 流量 ：１.０ｍｌ／ｍｉｎ 溶離液 ：Ａ液 ０.１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ液 ９０％アセトニトリル水溶液 （含、０.１％ＴＦＡ）グラジュエント
する。なお、液体クロマトグラフィーの分析は下記の条
件で行った。 カラム ：ＹＭＣ ＡＭ−３０２ , １５０×４.６ｍｍＩ.Ｄ 流量 ：１.０ｍｌ／ｍｉｎ 溶離液 ：Ａ液 ０.１％ＴＦＡ水溶液、Ｂ液 ９０％アセトニトリル水溶液 （含、０.１％ＴＦＡ）グラジュエント
【００３２】（実施例１） ２−アミノ−６−クロロ−
９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３.１.
０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリン（３）の合成 （方法１）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒を使用す
る方法 ２−アミノ−６−クロロプリン４２.３ｇ（２４９.４ｍ
ｍｏｌ）及び炭酸カリウム３４.５ｇ（２４９.4ｍｍｏ
ｌ）を含むＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１.５ｌ
を６０℃で１時間撹拌し、これに（３−オキサ−２−オ
キソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メチル
メタンスルホナート５０.３ｇ（２４４.０ｍｍｏｌ）を
加えた。投入後、反応温度を７０℃に昇温し３時間撹拌
した。３時間後、この反応液を室温下で冷却して十分冷
えた後、不溶性固体を濾過により除去し、濾過液を真空
ポンプを用いてＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を留
去し、黄色シロップを得た。このシロップに９９.５％
エタノール溶液２５０ｍｌを加えて、激しく撹拌するこ
とにより、化合物（３）及び化合物（４）がガム状に析
出したスラリー液を得た。このスラリー液のエタノール
を留去して、シロップとした後再度、９９.５％エタノ
ールを２５０ｍｌ加えて、室温で撹拌することにより化
合物（３）及び化合物（４）が結晶として析出したスラ
リー液を得た。結晶を分離し、９９.５％エタノールで
結晶を洗浄して、これを取り上げ、加熱乾燥することに
より化合物（３）及び化合物（４）の混合物を淡黄色固
体として５５.６２ｇ得た。化合物（３）の含量は７５
ｗｔ.％、化合物（４）の含量は１４ｗｔ.％であり目的
とする標記の化合物（３）を収率６１％で得た。得られ
た化合物は特開平７−３１６１５５に記載されている物
性データと同じであった。
９−（３’−オキサ−２’−オキソビシクロ［３.１.
０］ヘキサン−１’−イル）メチルプリン（３）の合成 （方法１）Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド溶媒を使用す
る方法 ２−アミノ−６−クロロプリン４２.３ｇ（２４９.４ｍ
ｍｏｌ）及び炭酸カリウム３４.５ｇ（２４９.4ｍｍｏ
ｌ）を含むＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液１.５ｌ
を６０℃で１時間撹拌し、これに（３−オキサ−２−オ
キソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メチル
メタンスルホナート５０.３ｇ（２４４.０ｍｍｏｌ）を
加えた。投入後、反応温度を７０℃に昇温し３時間撹拌
した。３時間後、この反応液を室温下で冷却して十分冷
えた後、不溶性固体を濾過により除去し、濾過液を真空
ポンプを用いてＮ, Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液を留
去し、黄色シロップを得た。このシロップに９９.５％
エタノール溶液２５０ｍｌを加えて、激しく撹拌するこ
とにより、化合物（３）及び化合物（４）がガム状に析
出したスラリー液を得た。このスラリー液のエタノール
を留去して、シロップとした後再度、９９.５％エタノ
ールを２５０ｍｌ加えて、室温で撹拌することにより化
合物（３）及び化合物（４）が結晶として析出したスラ
リー液を得た。結晶を分離し、９９.５％エタノールで
結晶を洗浄して、これを取り上げ、加熱乾燥することに
より化合物（３）及び化合物（４）の混合物を淡黄色固
体として５５.６２ｇ得た。化合物（３）の含量は７５
ｗｔ.％、化合物（４）の含量は１４ｗｔ.％であり目的
とする標記の化合物（３）を収率６１％で得た。得られ
た化合物は特開平７−３１６１５５に記載されている物
性データと同じであった。
【００３３】（方法２）アセトニトリル溶媒中で反応行
う方法 ２−アミノ−６−クロロプリン１１.７６ｇ（６９.３５
ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２８.７６ｇ（２０８.０５
ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液４００mlを７０℃
油浴中で１時間撹拌した後、これに（３−オキサ−２−
オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メチ
ルメタンスルホナ−ト１４.３ｇ（６９.３５ｍｍｏｌ）
を加えた。投入後、反応温度を８０℃に昇温して４時間
加熱撹拌した。撹拌後、反応液を室温下で冷却し、十分
に冷えた後、不溶性の固体を濾過により除去し、濾過液
を３５２ｇ得た（化合物（３）の含量は３.６６ｗｔ
％）。 この濾過液が３５.９４ｇになるまでアセトニ
トリルを留去し、濃縮晶析を行った。化合物（３）及び
Ｎ-７位異性体（４）の混合物の固体が析出した後、濾
過液を５℃で１５時間撹拌冷却し、濾過分離を経て目的
とする化合物（３）及び副生成物（４）の混合物を１
４.６９ｇ得た（化合物（３）の含量は７９ｗｔ.％, 化
合物（４）の含量は１９ｗｔ.％であり、目的物（３）
の収率は６０％であった）。
う方法 ２−アミノ−６−クロロプリン１１.７６ｇ（６９.３５
ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム２８.７６ｇ（２０８.０５
ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル溶液４００mlを７０℃
油浴中で１時間撹拌した後、これに（３−オキサ−２−
オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メチ
ルメタンスルホナ−ト１４.３ｇ（６９.３５ｍｍｏｌ）
を加えた。投入後、反応温度を８０℃に昇温して４時間
加熱撹拌した。撹拌後、反応液を室温下で冷却し、十分
に冷えた後、不溶性の固体を濾過により除去し、濾過液
を３５２ｇ得た（化合物（３）の含量は３.６６ｗｔ
％）。 この濾過液が３５.９４ｇになるまでアセトニ
トリルを留去し、濃縮晶析を行った。化合物（３）及び
Ｎ-７位異性体（４）の混合物の固体が析出した後、濾
過液を５℃で１５時間撹拌冷却し、濾過分離を経て目的
とする化合物（３）及び副生成物（４）の混合物を１
４.６９ｇ得た（化合物（３）の含量は７９ｗｔ.％, 化
合物（４）の含量は１９ｗｔ.％であり、目的物（３）
の収率は６０％であった）。
【００３４】（実施例２） ２−アミノ−６−クロロ−
９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリ
ン（５）の合成 （方法１）エタノール溶媒を使用した方法 化合物（３）及びそのＮ-７位異性体（４）の混合物５
９.０ｇ（化合物（３）として１７８.９ｍｍｏｌ）を９
９.５％エタノール溶液１５００ｍｌに懸濁させ、これ
を５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１５.６ｇ
（２モル当量、対化合物（３））をゆっくり加えた。投
入後、反応液を２５℃に昇温して一晩撹拌した。 ＨＰ
ＬＣにより原料の消失を確認し（化合物（５）の収率は
９６％）た後、残存している水素化ホウ素ナトリウムを
６モル／Ｌ塩酸水溶液６９.０ｍｌを氷浴下で滴下して
分解した。析出した塩を分離し、ろ過液を２モル／Ｌ水
酸化ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ７.０±０.５）、
エタノール溶媒が残留しなくなるまで減圧下加熱、濃縮
しシロップを７５.６８ｇ得た。このシロップを水３５
０ｍｌに加熱（５０℃）撹拌させて溶解させて（晶析濃
度１１ｗｔ.％）、一晩室温で撹拌し、引き続き５℃で
晶析を行った（最終母液濃度３ｗｔ.％）。結晶を分離
し、冷水（２５ｍｌ２回）により洗浄し、減圧下加熱
（５０℃）乾燥して目的物を３７.１９ｇ（含量９５ｗ
ｔ.％、晶析回収率７６％）得た。こうして得られた化
合物は特開平５−７８３５７に記載されたデーターと一
致した。分析データーを参考までに以下に記す。 性状：白色固体 1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.44
ppm(t, J=5.4Hz, 1H),0.93(dd, J=4.9, 8.6Hz, 1H), 1.
32(m, 1H), 3.29-3.44, 3.58-3.64(m, 4H), 3.99(d, J=
14.1Hz, 1H), 4.06(d, J=14.0Hz, 1H), 4.7(bs, 2H),
6.88(bs, 2H),8.18(s, 1H) ＭＳ（ＥＳＩ）：284.1(MH+)
９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリ
ン（５）の合成 （方法１）エタノール溶媒を使用した方法 化合物（３）及びそのＮ-７位異性体（４）の混合物５
９.０ｇ（化合物（３）として１７８.９ｍｍｏｌ）を９
９.５％エタノール溶液１５００ｍｌに懸濁させ、これ
を５℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１５.６ｇ
（２モル当量、対化合物（３））をゆっくり加えた。投
入後、反応液を２５℃に昇温して一晩撹拌した。 ＨＰ
ＬＣにより原料の消失を確認し（化合物（５）の収率は
９６％）た後、残存している水素化ホウ素ナトリウムを
６モル／Ｌ塩酸水溶液６９.０ｍｌを氷浴下で滴下して
分解した。析出した塩を分離し、ろ過液を２モル／Ｌ水
酸化ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ７.０±０.５）、
エタノール溶媒が残留しなくなるまで減圧下加熱、濃縮
しシロップを７５.６８ｇ得た。このシロップを水３５
０ｍｌに加熱（５０℃）撹拌させて溶解させて（晶析濃
度１１ｗｔ.％）、一晩室温で撹拌し、引き続き５℃で
晶析を行った（最終母液濃度３ｗｔ.％）。結晶を分離
し、冷水（２５ｍｌ２回）により洗浄し、減圧下加熱
（５０℃）乾燥して目的物を３７.１９ｇ（含量９５ｗ
ｔ.％、晶析回収率７６％）得た。こうして得られた化
合物は特開平５−７８３５７に記載されたデーターと一
致した。分析データーを参考までに以下に記す。 性状：白色固体 1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.44
ppm(t, J=5.4Hz, 1H),0.93(dd, J=4.9, 8.6Hz, 1H), 1.
32(m, 1H), 3.29-3.44, 3.58-3.64(m, 4H), 3.99(d, J=
14.1Hz, 1H), 4.06(d, J=14.0Hz, 1H), 4.7(bs, 2H),
6.88(bs, 2H),8.18(s, 1H) ＭＳ（ＥＳＩ）：284.1(MH+)
【００３５】（方法２）水溶媒を使用した方法 化合物（３）及びＮ-７位異性体（４）の混合物２３０
ｍｇに水５.０ｍｌを加え懸濁させ、これに室温下で水
素化ホウ素ナトリウム７４ｍｇをゆっくり加えた。反応
液を室温で一晩撹拌し、標記化合物（５）及びそのＮ-
７位異性体（６）を含む反応液を得た。この反応液を、
６モル／ｌ塩酸水溶液で後処理し、中和後、方法１に示
した晶析条件になるように水を留去し、晶析を行うこと
で標記化合物（５）を得た。
ｍｇに水５.０ｍｌを加え懸濁させ、これに室温下で水
素化ホウ素ナトリウム７４ｍｇをゆっくり加えた。反応
液を室温で一晩撹拌し、標記化合物（５）及びそのＮ-
７位異性体（６）を含む反応液を得た。この反応液を、
６モル／ｌ塩酸水溶液で後処理し、中和後、方法１に示
した晶析条件になるように水を留去し、晶析を行うこと
で標記化合物（５）を得た。
【００３６】（実施例３） ２−アミノ−９−［（１’
Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン（１）の合
成 （方法１）ギ酸アンモニウムを用いた方法 化合物（５）（含量９８.８ｗｔ％)１０.０ｇと５％パ
ラジウム−炭素（wet.品、水分含量４８％）４.７３ｇ
を含むエタノール溶液（９９.５％）１００ｍｌにギ酸
アンモニウム２.６７ｇを加えて、８０℃油浴下で加熱
撹拌した。HPLCで原料（５）の消失を確認後、反応液を
室温付近に冷却し、セライト濾過した。濾液を濃縮して
乾燥後、標記化合物（１）の白色固体を９.５１ｇ（含
量８２.７ｗｔ％）得た（収率９６％）。本方法により
得られた化合物（１）の物性値は文献（特開平５−７８
３５７号公報）に一致した。分析データーを参考までに
以下に記す。 性状：白色固体 1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.43
ppm(t, J=5.2Hz, 1H),0.93(dd, J=8.6, 4.9Hz, 1H), 1.
30(tt, J=8.5, 6.2Hz, 1H), 3.31(dd, J=12.1, 4.7Hz,
1H), 3.35(m, 1H), 3.42(dd, J=12.1, 6.0Hz, 1H), 3.6
1(dt, J=11.8,6.0Hz, 1H), 3.97(d, J=14.1Hz, 1H), 4.
08(d, J=14.0Hz, 1H), 4.57(t, J=5.3Hz, 1H, D2O exch
angeable,-OH), 4.68(dd, J=5.8, 4.8Hz, 1H, D2O exch
angeable, -OH), 6.48(br, 2H, D2O exchangeable, -NH
2), 8.11(s, 1H), 8.57(s, 1H) 13Ｃ-ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ14.0p
pm, 24.5, 26.5, 47.3, 60.5, 60.7, 126.6, 142.7, 14
8.8, 153.3, 160.4 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＤＭＳＯ−ＰＥＧ）：ｍ／ｚ250.12
94（250.1304 calcd.for C11H16N5O2, M＋H）
Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン（１）の合
成 （方法１）ギ酸アンモニウムを用いた方法 化合物（５）（含量９８.８ｗｔ％)１０.０ｇと５％パ
ラジウム−炭素（wet.品、水分含量４８％）４.７３ｇ
を含むエタノール溶液（９９.５％）１００ｍｌにギ酸
アンモニウム２.６７ｇを加えて、８０℃油浴下で加熱
撹拌した。HPLCで原料（５）の消失を確認後、反応液を
室温付近に冷却し、セライト濾過した。濾液を濃縮して
乾燥後、標記化合物（１）の白色固体を９.５１ｇ（含
量８２.７ｗｔ％）得た（収率９６％）。本方法により
得られた化合物（１）の物性値は文献（特開平５−７８
３５７号公報）に一致した。分析データーを参考までに
以下に記す。 性状：白色固体 1Ｈ-ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ0.43
ppm(t, J=5.2Hz, 1H),0.93(dd, J=8.6, 4.9Hz, 1H), 1.
30(tt, J=8.5, 6.2Hz, 1H), 3.31(dd, J=12.1, 4.7Hz,
1H), 3.35(m, 1H), 3.42(dd, J=12.1, 6.0Hz, 1H), 3.6
1(dt, J=11.8,6.0Hz, 1H), 3.97(d, J=14.1Hz, 1H), 4.
08(d, J=14.0Hz, 1H), 4.57(t, J=5.3Hz, 1H, D2O exch
angeable,-OH), 4.68(dd, J=5.8, 4.8Hz, 1H, D2O exch
angeable, -OH), 6.48(br, 2H, D2O exchangeable, -NH
2), 8.11(s, 1H), 8.57(s, 1H) 13Ｃ-ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ14.0p
pm, 24.5, 26.5, 47.3, 60.5, 60.7, 126.6, 142.7, 14
8.8, 153.3, 160.4 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ、ＤＭＳＯ−ＰＥＧ）：ｍ／ｚ250.12
94（250.1304 calcd.for C11H16N5O2, M＋H）
【００３７】（方法２）水素源として水素ガス（トリエ
チルアミン添加）を用いた方法 化合物（５）１５３ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解さ
せ、続いて５％パラジウム−炭素（３モル％、対化合物
（５）、水分含有品）８１ｍｇ、トリエチルアミン０.
０７４ｍｌを加え、水素ガス雰囲気下（常圧）で撹拌し
た。室温で２６時間撹拌した後、セライト濾過により５
％パラジウム−炭素を分離して、濾液を濃縮し、乾燥し
て標記化合物（１）を得た（収率９４％）。本方法によ
り得られた化合物（１）の物性値は文献（特開平５−７
８３５７号公報）に一致した。
チルアミン添加）を用いた方法 化合物（５）１５３ｍｇをメタノール６ｍｌに溶解さ
せ、続いて５％パラジウム−炭素（３モル％、対化合物
（５）、水分含有品）８１ｍｇ、トリエチルアミン０.
０７４ｍｌを加え、水素ガス雰囲気下（常圧）で撹拌し
た。室温で２６時間撹拌した後、セライト濾過により５
％パラジウム−炭素を分離して、濾液を濃縮し、乾燥し
て標記化合物（１）を得た（収率９４％）。本方法によ
り得られた化合物（１）の物性値は文献（特開平５−７
８３５７号公報）に一致した。
【００３８】（方法３）水素源としてギ酸トリエチルア
ミンを用いた方法 化合物（５）１５０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解さ
せ、続いて５％パラジウム−炭素（３モル％、対化合物
（５）、水分含有品）９８ｍｇ、トリエチルアミン０.
３７ｍｌ及びギ酸０.１ｍｌを加えて６０℃バス浴下で
加熱撹拌した。２時間後、セライト濾過により５％パラ
ジウムー炭素を濾過分離して、濾液を濃縮して乾燥して
標記化合物（１）を得た（収率９４％）。本方法により
得られた化合物（１）の物性値は文献（特開平５−７８
３５７号公報）に一致した。
ミンを用いた方法 化合物（５）１５０ｍｇをメタノール３ｍｌに溶解さ
せ、続いて５％パラジウム−炭素（３モル％、対化合物
（５）、水分含有品）９８ｍｇ、トリエチルアミン０.
３７ｍｌ及びギ酸０.１ｍｌを加えて６０℃バス浴下で
加熱撹拌した。２時間後、セライト濾過により５％パラ
ジウムー炭素を濾過分離して、濾液を濃縮して乾燥して
標記化合物（１）を得た（収率９４％）。本方法により
得られた化合物（１）の物性値は文献（特開平５−７８
３５７号公報）に一致した。
【００３９】（実施例４） ９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）
−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパ
ン−１’−イル］メチルグアニン（２）の合成 （方法１）酸性水溶液による加水分解 化合物（５）０.９７ｇを６モル／ｌ塩酸水溶液１５ｍ
ｌに加え、６０℃で１.５時間加熱、撹拌した。反応液
を４ｍｌに濃縮後、６モル／ｌ水酸化ナトリウム水溶液
で反応液を中和し、中和晶析を行った。目的物（２）を
含む晶析液を５℃に冷却して一晩撹拌した後、濾過、水
洗浄して標記化合物（２）の白色固体を０.７８ｇ得
た。本方法により得られた化合物（２）の物性値は文献
（特開平６−８０６７０号公報）に一致した。
−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパ
ン−１’−イル］メチルグアニン（２）の合成 （方法１）酸性水溶液による加水分解 化合物（５）０.９７ｇを６モル／ｌ塩酸水溶液１５ｍ
ｌに加え、６０℃で１.５時間加熱、撹拌した。反応液
を４ｍｌに濃縮後、６モル／ｌ水酸化ナトリウム水溶液
で反応液を中和し、中和晶析を行った。目的物（２）を
含む晶析液を５℃に冷却して一晩撹拌した後、濾過、水
洗浄して標記化合物（２）の白色固体を０.７８ｇ得
た。本方法により得られた化合物（２）の物性値は文献
（特開平６−８０６７０号公報）に一致した。
【００４０】（方法２）アルカリ水溶液による加水分解 化合物（５）０.２ｇを１モル／ｌ水酸化ナトリウム水
溶液１０ｍｌに加え、６０℃で加熱撹拌することによ
り、目的物（２）を得た。本方法により得られた化合物
（２）の物性値は文献（特開平６−８０６７０号公報）
に一致した。
溶液１０ｍｌに加え、６０℃で加熱撹拌することによ
り、目的物（２）を得た。本方法により得られた化合物
（２）の物性値は文献（特開平６−８０６７０号公報）
に一致した。
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式で示される２−アミノ−６−
クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イル］メ
チルプリン（５）、及び下記一般式で示される２−アミ
ノ−６−クロル−７−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、
２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’
−イル］メチルプリン（６）の混合物から、晶析により
２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−
１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルプリン（５）を選択的に分離する
ことを特徴とする、２−アミノ−６−クロル−９−
［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン
（５）の精製方法。 【化１】 - 【請求項２】 晶析溶剤が水又はイソプロピルアルコー
ルである請求項１記載の精製方法。 - 【請求項３】 晶析溶剤が水である請求項１記載の精製
方法。 - 【請求項４】 下記一般式（５）で示される２−アミノ
−６−クロル−９−［（１’Ｓ、２’Ｒ）−１’、２’
−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−１’−イ
ル］メチルプリン。 【化２】 - 【請求項５】 下記一般式（１）で示される化合物の製
造方法において、 【化３】 ２−アミノ−６−クロルプリン及び（３−オキサ−２−
オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メチ
ルメタンスルホナートを縮合して得られる下記一般式
（３）、及び（４）で示されるの混合物のラクトン部分
を還元し、 【化４】 得られる下記一般式（５）、及び（６）の混合物から、 【化５】 晶析により化合物（５）を選択的に分離し、加水素分解
を行うことを特徴とする製造方法。 - 【請求項６】 下記一般式（２）で示される化合物の製
造方法において、 【化６】 ２−アミノ−６−クロルプリン及び（３−オキサ−２−
オキソビシクロ［３.１.０］ヘキサン−１−イル）メチ
ルメタンスルホナートを縮合して得られる下記一般式
（３）、及び（４）で示されるの混合物のラクトン部分
を還元し、 【化７】 得られる下記一般式（５）、及び（６）の混合物から、 【化８】 晶析により化合物（５）を選択的に分離し、核酸塩基部
の６位クロル基の加水分解を行うことを特徴とする製造
方法。 - 【請求項７】 ２−アミノ−６−クロル−９−［（１’
Ｒ、２’Ｓ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−１’−イル］メチルプリン、及び２−
アミノ−６−クロル−７−［（１’Ｒ、２’Ｓ）−
１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルプリンの混合物から、晶析により
２−アミノ−６−クロル−９−［（１’Ｒ、２’Ｓ）−
１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン
−１’−イル］メチルプリンを選択的に分離することを
特徴とする、２−アミノ−６−クロル−９−［（１’
Ｒ、２’Ｓ）−１’、２’−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−１’−イル］メチルプリンの精製方
法。 - 【請求項８】 晶析溶剤が水又はイソプロピルアルコー
ルである請求項７記載の精製方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10056756A JPH11255768A (ja) | 1998-03-09 | 1998-03-09 | 抗ウイルス剤の製造方法 |
| US09/263,999 US6172224B1 (en) | 1998-03-09 | 1999-03-08 | Process for isolating 2-amino-6-chloro-9-[(1'S,2'R)-1'2'-bis(hydroxymethyl)-cyclopropane-1'-YL]methylpurine and an optical isomer thereof |
| EP99104646A EP0941993B1 (en) | 1998-03-09 | 1999-03-09 | Process for purifying 2-amino-6-chloro-9-[(1'S,2'R)-1',2'-bis(hydroxymethyl)cyclopropane-1'-yl]methylpurine |
| DE69902115T DE69902115T2 (de) | 1998-03-09 | 1999-03-09 | Verfahren zur Reinigung von 2-Amino-6-chlor-9-[(1'S,2'R)-1',2'-bis(hydroxymethyl)cyclopropan-1'-yl]methylpurin |
| ES99104646T ES2177160T3 (es) | 1998-03-09 | 1999-03-09 | Procedimiento para purificar 2-amino-6-cloro-9-((1`s,2`r)-1`,2`-bis(hidroximetil)ciclopropan-1`-il)metilpurina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10056756A JPH11255768A (ja) | 1998-03-09 | 1998-03-09 | 抗ウイルス剤の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11255768A true JPH11255768A (ja) | 1999-09-21 |
Family
ID=13036361
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10056756A Withdrawn JPH11255768A (ja) | 1998-03-09 | 1998-03-09 | 抗ウイルス剤の製造方法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6172224B1 (ja) |
| EP (1) | EP0941993B1 (ja) |
| JP (1) | JPH11255768A (ja) |
| DE (1) | DE69902115T2 (ja) |
| ES (1) | ES2177160T3 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUT73412A (en) * | 1993-06-21 | 1996-07-29 | Merrell Pharma Inc | Novel carbocyclic nucleoside agents useful as selective inhibitors of proinflammatory cytokines |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE187173T1 (de) | 1991-03-05 | 1999-12-15 | Ajinomoto Kk | Cyclopropanderivat |
| JPH0680670A (ja) | 1992-09-03 | 1994-03-22 | Ajinomoto Co Inc | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
| JPH06227982A (ja) | 1993-02-04 | 1994-08-16 | Ajinomoto Co Inc | 抗ウイルス剤 |
| JP3769737B2 (ja) | 1994-03-30 | 2006-04-26 | 味の素株式会社 | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
| JPH0841035A (ja) * | 1994-08-05 | 1996-02-13 | Ajinomoto Co Inc | シクロプロパン誘導体及びその製造法 |
| CA2209392C (en) * | 1996-07-23 | 2007-02-20 | Yves Bessard | Process for preparing pyridinecarboxylic esters |
| JPH1129572A (ja) | 1997-07-10 | 1999-02-02 | Ajinomoto Co Inc | 核酸誘導体の精製法 |
-
1998
- 1998-03-09 JP JP10056756A patent/JPH11255768A/ja not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-03-08 US US09/263,999 patent/US6172224B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 EP EP99104646A patent/EP0941993B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 ES ES99104646T patent/ES2177160T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-09 DE DE69902115T patent/DE69902115T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0941993A1 (en) | 1999-09-15 |
| EP0941993B1 (en) | 2002-07-17 |
| US6172224B1 (en) | 2001-01-09 |
| DE69902115T2 (de) | 2003-02-27 |
| ES2177160T3 (es) | 2002-12-01 |
| DE69902115D1 (de) | 2002-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3906488B2 (ja) | プリン誘導体の製造方法 | |
| JP3936734B2 (ja) | プリン類の製造 | |
| TW202000643A (zh) | 製備一氧化氮供體型***素類似物之方法 | |
| US5942617A (en) | Process for producing purine derivatives | |
| EP0678501B1 (en) | Process for producing N-chloroacetylglutamine | |
| JPH11255768A (ja) | 抗ウイルス剤の製造方法 | |
| EP1619181B1 (en) | Processes for the preparation of gabapentin | |
| KR910003709B1 (ko) | 부틸 3'-(1h-테트라졸-5-일)옥사닐레이트의 제조법 | |
| CA3206721A1 (en) | Process for the preparation of a nitric oxide donating prostaglandin analogue | |
| JPH07634B2 (ja) | ２―アミノ―９―（２，３，５―トリ―０―ベンジル―β―Ｄ―アラビノフラノシル）アデニンの製造方法および新規な中間体 | |
| KR100714197B1 (ko) | 보글리보스의 제조방법 | |
| WO2017109524A1 (en) | Method and intermediate for the production of baricitinib | |
| EP0890574B1 (en) | Method for purifying nucleic acid derivatives | |
| JP3901321B2 (ja) | リボフラビン−５’−リン酸またはそのナトリウム塩の製造法 | |
| JPH07300480A (ja) | ２−アミノ−６−クロロプリン及び２−アシルアミノ−６−クロロプリンの製造のための改良された方法 | |
| KR101247653B1 (ko) | 아데포비어 디피복실 제조방법 | |
| KR101396686B1 (ko) | 아바카비어 조제 방법 | |
| JPH08208591A (ja) | ２−アミノベンゼンスルホン酸誘導体ならびに２−アミノベンゼンスルホニルクロリド誘導体とその製造法およびその合成中間体としての使用 | |
| CN109912673B (zh) | 坎格雷洛中间体及其制备方法 | |
| JP5243729B2 (ja) | ２，６−ジクロロプリンの製造方法 | |
| CN117903032A (zh) | 一种巴瑞替尼中间体的制备方法及制备巴瑞替尼的方法 | |
| JP4437887B2 (ja) | Ｎ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法 | |
| JPH07196610A (ja) | ５−クロロ−２−オキシンドールの製造法 | |
| CN116375650A (zh) | 一种替戈拉生中间体的制备方法 | |
| JP2504934B2 (ja) | １，６，７−トリアシルフオルスコリン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050107 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20071029 |