JPH0578357A - 新規シクロプロパン誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗ウイルス剤組成物 - Google Patents

新規シクロプロパン誘導体、その製造方法及びそれを含有する抗ウイルス剤組成物

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JPH0578357A
JPH0578357A JP4047178A JP4717892A JPH0578357A JP H0578357 A JPH0578357 A JP H0578357A JP 4047178 A JP4047178 A JP 4047178A JP 4717892 A JP4717892 A JP 4717892A JP H0578357 A JPH0578357 A JP H0578357A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 抗ウイルス活性を有し、低毒性の新規なシク
ロプロパン誘導体、その製法及びそれを含有する抗ウイ
ルス薬剤組成物を提供する。 【構成】 化１ 【化１】 （式中、Ｂ1 はプリン誘導体残基、およびピリミジン誘
導体残基を示し、Ｒ1 、Ｒ2 は同一でも異なっていても
よく、水素原子、または水酸基の保護基を表す。ｋ、
ｍ、ｎはそれぞれ１または２の整数を表す。）で示され
る新規シクロプロパン誘導体およびその薬学的に許容し
うる塩並びにそれを0.１〜１０重量％含有する抗ウイル
ス薬剤組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規シクロプロパン誘
導体に関し、詳しくは抗ウィルス効果を示し、種々のウ
ィルス性疾患の治療薬として有用なシクロプロパン誘導
体に関する。本発明は、更に、かかるシクロプロパン誘
導体を製造する方法、及びそれを含有する抗ウィルス剤
組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】現在多くのウィルス性疾患に対しては薬
効面および安全性の面から、満足のいく薬剤はなく、優
れた抗ウィルス剤の開発が望まれている。核酸関連化合
物には抗ウィルス作用を持つものが多く、そのいくつか
は抗ウィルス剤として用いられている。例えばアシクロ
ビル、ガンシクロビル、アジドチミジンなどがあげられ
る。一方、かかる化合物に密接に関連する公知の抗ウィ
ルス化合物またはヌクレオシド誘導体が以下の文献に記
載されている。即ち、特開昭 60-231661号公報には抗ウ
ィルス活性を持つシクロプロパン化合物についての記載
がある。米国特許第 4,988,703号は、抗ウィルス剤とし
て有用なシクロプロピル置換プリン及びピリジミン類似
体を開示している。米国特許第4,617,304号及び 4,859,
680号は、それぞれ、抗ウィルス剤として有用な（ヒド
ロキシルメチル）シクロプロピルメチル置換プリン及び
ピリジミン類似体を開示している。米国特許第 4,016,2
67号及び 3,923,792号は、それぞれ、抗菌剤として有用
なシクロプロピル、シクロプロピルメチル及びシクロペ
ンチル置換ヌクレオシド類似体を開示している。米国特
許第 4,644,001号及び 4,548,818号は、それぞれ、閉塞
性気道病または心臓病を治療するのに有用なシクロプロ
ピル、シクロブチル及びシクロペンチル置換プリン及び
ピリジミン類似体を開示している。テンプル（Templ
e）, J. Med. Chem. 5, 866 (1962) は、ヒトの皮膚癌
を治療するのに有用なシクロプロピル置換プリン類似体
を開示している。スペイン特許第ES 51989 号も、シク
ロプロピル置換プリン類似体を開示している。しかしな
がら、プリン、ピリジミン置換基とシクロプロパン環の
結合がメチレンを介して結合し、更に、シクロプロパン
環上の異なる位置に２つのオキシアルキル基を置換基と
して持つものについての報告はない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は抗ウィルス効
果を有する新規シクロプロパン誘導体を提供することを
目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは研究の結
果、下記化７
【０００５】
【化７】
【０００６】（式中、Ｂ1 はプリン誘導体残基またはピ
リミジン誘導体残基を表し、Ｒ1 、Ｒ2 は水素原子、ま
たは水酸基の保護基を表し、同一でも異なっていてもよ
い。ｋ、ｍ、ｎはそれぞれ１または２の整数を表す。）
で示されるシクロプロパン誘導体及びその塩が抗ウィル
ス作用を有することを見いだし、本発明を完成した。化
７におけるプリン誘導体残基およびピリミジン誘導体残
基は、プリン誘導体の残基がプリン環の９位で、ピリミ
ジン誘導体の残基がピリミジン環の１位でメチレン基と
結合しているものが好ましい。化７におけるプリン誘導
体の残基としては、たとえばグアニン残基、アデニン残
基、２−アミノ−６−クロロプリン、キサンチン残基、
ヒポキサンチン残基、２，６−ジアミノプリン残基また
は２−アミノプリン残基などがあげられ、ピリミジン誘
導体の残基としては、シトシン残基、チミン残基、ウラ
シル残基などがあげられる。かかる誘導体残基の具体的
な構造を挙げると以下の通りである。
【０００７】
【化８】
【０００８】
【化９】
【０００９】
【化１０】
【００１０】
【化１１】
【００１１】
【化１２】
【００１２】
【化１３】
【００１３】
【化１４】
【００１４】
【化１５】
【００１５】化７における水酸基の保護基としては、ベ
ンジル基、テトラヒドロピラニル基、アシル基、シリル
基などがあげられる。アシル基はその炭化水素部分がア
ルキルであるアルキルアシル基及びアリール基であるア
リールアシル基のいずれをも含み、シリル基の具体例と
してはトリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル
基などがある。以下に本発明の具体的なシクロプロパン
誘導体を示す。 ９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン ９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン ７−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン ７−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン
【００１６】９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン ９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルアデニン ７−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルアデニン ７−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルアデニン ９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノ−６−クロロ
プリン ９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノ−６−クロロ
プリン
【００１７】９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチ
ン ９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチン １−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルチミン １−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルチミン １−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルシトシン １−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルシトシン
【００１８】１−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルウラルシル １−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルウラルシル １−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−５−フルオロウラルシル １−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−５−フルオロウラルシル ９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２，６−ジアミノプリン ９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２，６−ジアミノプリン
【００１９】９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノ
プリン ９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノプリン ９−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン ９−〔1'α，2'β−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルグアニン ９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン ９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン
【００２０】９−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン ９−〔1'α，2'β−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルアデニン ９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン ９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン ９−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノ−６−クロロ
プリン ９−〔1'α，2'β−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノ−６−クロロ
プリン ９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノ−６−
クロロプリン ９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノ−６−
クロロプリン
【００２１】９−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチ
ン ９−〔1'α，2'β−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチン ９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチン ９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチン １−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルチミン １−〔1'α，2'β−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルチミン
【００２２】１−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキ
シメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミン １−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミン １−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルシトシン １−〔1'α，2'β−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルシトシン １−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシン １−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシン
【００２３】１−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルウラシル １−〔1'α，2'β−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルウラシル １−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルウラシル １−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルウラシル ９−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２，６−ジアミノプリン ９−〔1'α，2'β−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２，６−ジアミノプリン ９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−２，６−ジアミノ
プリン ９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−２，６−ジアミノ
プリン
【００２４】９−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノ
プリン ９−〔1'α，2'β−ビス（アセトキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノプリン ９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノプリン ９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチル−２−アミノプリン ９−〔（1'α−ヒドロキシメチル−2'α−ヒドロキシエ
チル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン ９−〔（1'α−ヒドロキシメチル−2'β−ヒドロキシエ
チル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン
【００２５】化７に示したシクロプロパン誘導体は、ラ
セミ体及び各光学活性体のいずれをも包含するものであ
る。各化合物の相対立体配置については、シクロプロパ
ンを平面と考えたとき、平面の下方に位置する置換基を
α、平面の上方に位置する置換基をβで表している。例
えば、シクロプロパン部分が、以下のような１Ｓ，２Ｒ
の立体配置をとるもの、
【００２６】
【化１６】
【００２７】及び、１Ｒ，２Ｓの立体配置をとるもの
【００２８】
【化１７】
【００２９】があげられる。本発明の化合物はたとえば
次のようにして製造される。便宜上、化７においてＢ1
がグアニン残基、Ｒ1 、Ｒ2 が水素であり、ｋ、ｍおよ
びｎが１の場合の化合物の製法を以下に簡単に説明す
る。
【００３０】
【化１８】
【００３１】まず、式１のエステル（Ｙ＝ClまたはBr、
Ｒ3＝アルキル、Ｒ4 ＝シリル、ベンジルなどの水酸基
の保護基）と、式２のアクリル酸エステル（Ｒ5 ＝アル
キル基）を、ジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基
存在下反応させ式３の化合物を得る。ジアステレオマー
の混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
分離する。次いで、式３の化合物のエステル基を還元し
て式４のアルコール体を得る。このとき用いる還元剤と
しては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リ
チウム、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アル
ミニウムヒドリド（Red-Al) などがあげられる。続いて
Ｒ6 で水酸基を保護し式５の化合物を得る。Ｒ6 は水酸
基の保護基を表し、アシル基が好ましい。
【００３２】得られた式５の化合物の保護基のうちＲ4
のみを外す。Ｒ4 がベンジルの場合パラジウムカーボン
存在下、水素添加により脱保護できる。次いで、塩基、
例えばビリジン、トリエチルアミンの存在下、ｐ−トル
エンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、
三臭化リンなどを用いて式６のアルコール体を式７に示
すトシラート、メシラートまたはハライドに変換する。
Ｘはｐ−トルエンスルホニルオキシ、メタンスルホニル
オキシ基またはハロゲンを表す。この式７の化合物を、
水素化ナトリウム存在下、保護されたグアニンである６
−ベンジルオキシグアニン
【００３３】
【化１９】
【００３４】または２−アミノ−６−クロロプリン
【００３５】
【化２０】
【００３６】とジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中、加熱攪拌することで式８の保護されたヌクレオシド
誘導体へと導く。塩基として炭酸カリウムを用いてもよ
く、１８−クラウン−６を共存させてもよい。このよう
にして得られた式８の化合物をメタノール中での塩酸と
の反応、パラジウムカーボン触媒存在下での水素添加な
どによって保護基を除去して式９のグアニン誘導体を得
る。なお、２−アミノ−６−クロロプリンを用いた場合
には、式８の化合物のＲ6 だけを除去して２−アミノ−
６−クロロプリン誘導体を得ることもできる。この化合
物は、アンモニアと処理することによって、２，６−ジ
アミノプリン誘導体に転化させることができる。また、
２−アミノプリンも、対応する２−アミノプリン誘導体
を生成する。このうち式６の化合物は、次に示すように
別の方法によっても得られる。
【００３７】
【化２１】
【００３８】即ち、既知の方法例えば、(J. Med. Chem.
31, 2304-2315(1988))によって得られる式１０の化合物
を水素化リチウムアルミニウムなどで還元後、水酸基を
保護して式１１の化合物を得る。この時、保護基Ｒ7 と
しては、tert−ブチルジメチルシリル基等が適当であ
る。式１１の２重結合を酸化的に開裂させた後、ベンゾ
イル基など（Ｒ6 ）で水酸基を保護して得られる式１２
の保護基Ｒ7 を除去して式１３の化合物を得る。式１３
の化合物の水酸基の一方を再び保護することにより、式
６の化合物が得られる。この方法で得られた式１３の化
合物はその立体異性体をクロマトグラフィー等の手段で
分離して、以後の反応に用いてもよいし、また、さらに
反応を進めた後に分離してもよい。式１２シクロプロパ
ン環の２位のメチレン基を更に延長した化合物（式１
２’）は式１１の化合物のハイドロボレーションによっ
て調製することができ、式１２の化合物と同様に更に反
応を行うことができる。次の式はアデニンのアルキル化
を示すものである。
【００３９】
【化２２】
【００４０】ジメチルホルムアミドのような極性溶媒
中、式７の化合物とアデニン（式１４）を、水素化ナト
リウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、加
熱攪拌し式１５の化合物を得、次いでＲ6 の保護基を除
去することにより式１６の化合物を得ることができる。
アデニンの代わりに６−クロロプリンを用いて、アルキ
ル化反応の後に、アンモニア等でプリン環の６位をアミ
ノ化することによっても式１５の化合物を得ることが出
来る。また、次式に示すように、アデニン誘導体（式１
７）にアデノシンデアミネースを作用させることにより
ヒポキサンチン残基を有する式１８の化合物を得ること
ができる。Ｒ8 は水素あるいは水酸基の保護基のどちら
でもよい。なお、式１７の化合物は亜硝酸塩を用いて化
学的に式１８の化合物に導くこともできる。
【００４１】
【化２３】
【００４２】以下の式はピリミジン類のアルキル化を示
している。
【００４３】
【化２４】
【００４４】
【化２５】
【００４５】チミン（式１９）またはシトシン（式２
２）を水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩
基の存在下、式７の化合物と反応させる。反応に際して
ヨウ化ナトリウムを共存させてもよい。溶媒としてはジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドのような極
性溶媒が適している。Ｒ6 は水酸基の保護基、たとえば
シリル基、アシル基またはベンジル基であり、メタノー
ル中塩酸によって、或いはパラジウムカーボン触媒存在
下水素で脱保護することにより、式２１のチミン誘導体
または式２４のシトシン誘導体を得る。ウラシル誘導体
もチミンやシトシンのかわりにウラシルを用いることに
より、同様の方法で得られる。以上のようにして得られ
たシクロプロパン誘導体のエステルは、式６の化合物ま
たは式９、１６、１８、２１及び２４のアルコールにお
いて、適当なアシル保護基を選択することによって上記
スキームを経て調製することができ、そのアシル化は、
塩基の存在下でハロゲン化アシルまたはカルボン酸無水
物でアシル化することができる。
【００４６】この化合物の立体特異的製造は、以下のス
キームに示した方法によって行うことができる。まず、
ナトリウムアルコキシドの如き塩基の存在下、文献に記
載された方法〔Helv. Chim. Acta, 72, 1301 (1989) 〕
に従って、マロン酸ジアルキルをエピクロルヒドリンと
反応させ、式２５の化合物を得る。次いで、ラクトン２
５を水素化ホウ素ナトリウムの如き好適な還元剤で還元
し、式２６のジオールを得る。このジオールの水酸基を
保護し、得られたエステルを水素化ホウ素リチウム、水
素化アルミニウムリチウムの如き適当な還元剤で還元
し、化合物６（式２８）の立体異性体の一方を得る。
【００４７】
【化２６】
【００４８】スキームＩ〜VIに示した方法でアルコール
２８を処理し、式９、１６、１８、２１、２４及びそれ
らの誘導体が得られる。マロン酸ジアルキルとエピクロ
ルヒドリンの反応は、上記の文献に示されているよう
に、立体特異的に進行するので、光学純度の高いエピク
ロルヒドリンを使用することによって、光学的に純粋な
式２５のシクロプロパン誘導体が得られる。このよう
に、光学的に純粋な式２５のシクロプロパン誘導体を使
用して、光学的に純粋な形で、式９、１６、１８、２
１、２４及びそれらの誘導体の化合物の立体異性体の一
方が得られる。
【００４９】このようにして得られた本発明のシクロプ
ロパン誘導体は、更に適当な酸との反応により薬学的に
許容しうる塩にすることができる。かかる塩を形成する
酸としては、例えば、塩化水素、臭化水素、硫酸または
リン酸等の無機酸、酢酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、マ
レイン酸、フマル酸またはモノメチル硫酸等が挙げら
れ、造塩反応は常法により容易に行うことができる。グ
アニン誘導体の場合には、該グアニン誘導体を適当な溶
媒中でアルカリ金属の水酸化物またはアルコキシドと処
理することによっても、薬学的に許容しうる塩を調製す
ることができる。
【００５０】本発明の化合物は抗ウィルス活性を有し、
抗ウィルス剤として期待される。ウィルスの例をあげる
とＨＩＶ(Human Immunodeficiency Virus)を含むレトロ
ウィルス、単純ヘルペスウィルス、サイトメガロウィル
ス、ＶＺＶ（Varicella Zoster Virus）、ＥＢＶ（Epst
ein-Barr Virus) 、肝炎ウィルスなどである。本発明化
合物を抗ウィルス剤として使用する場合、静脈内投与、
経口投与、経皮投与することができる。投与量は投与す
る患者の症状、年齢、投与方法によって異なるが、通常
0.１から５００mg／kg／日である。本発明化合物は、適
当な製剤用担体と混合して調整した抗ウィルス剤組成物
として投与される。製剤の形としては注射剤、錠剤、顆
粒剤、細粒剤、散剤、カプセル剤、クリーム剤、座薬な
どが挙げられ、製剤用担体としては、例えば、乳糖、ブ
ドウ糖、Ｄ−マンニトール、澱粉、結晶セルロース、炭
酸カルシウム、カオリン、デンプン、ゼラチン、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、エタノール、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム塩、ステアリン酸マグネシウム、タルク、アセ
チルセルロース、白糖、酸化チタン、安息香酸、パラオ
キシ安息香酸エステル、デヒドロ酢酸ナトリウム、アラ
ビアゴム、トラガント、メチルセルロース、卵黄、界面
活性剤、白糖、単シロップ、クエン酸、蒸留水、エタノ
ール、グリセリン、プロピレングリコール、マクロゴー
ル、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウ
ム、リン酸ナトリウム、ブドウ糖、塩化ナトリウム、フ
ェノール、チメロサール、パラオキシ安息香酸エステ
ル、亜硫酸水素ナトリウム等があり、製剤の形に応じ
て、本発明化合物と混合して使用される。
【００５１】本発明の抗ウィルス剤組成物中における本
発明の有効成分の含有量は、製剤の形によって大きく変
動し、特に限定されるものではないが、通常は、組成物
全量に対して0.０１〜９０重量％、好ましくは0.０１〜
２０重量％、特に好ましくは0.１〜１０重量％である。
次に実施例を示すが、本発明がこれらに限定されないこ
とは言うまでもない。
【００５２】
【実施例】実施例１ （±）９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造工程１ １，１−ビス〔（tert−ブチルジメチルシリル
オキシ）メチル〕−２−ビニルシクロプロパンの製造 ジエチル２−ビニル−１，１−シクロプロパンジカルボ
ン酸１7.４６ｇ（８2.３mmol）をテトラヒドロフラン８
2.３mlに溶解し、０℃で１Ｍのリチウムアルミニウムヒ
ドリドのテトラヒドロフラン溶液９0.５ml（９0.５mmo
l）をゆっくりと加え、室温で３０分攪拌した。０℃に
冷却してメタノール３３mlを加えて５分攪拌した。次に
メタノール３００mlと水１５mlを加えて一夜攪拌後、セ
ライトを用いて濾過して濾液から溶媒を留去した。得ら
れた残渣をジクロロメタンに溶解し、セライトを用いて
濾過して、濾液を濃縮した。得られた残渣7.０ｇ（１，
１−ビス（ヒドロキシメチル）−２−ビニルシクロプロ
パン５５ mmol 相当）にイミダゾール１6.４８ｇ（２４
２mmol）とジメチルホルムアミド１０５mlを加え、０℃
でtert−ブチルジメチルシリルクロリド１８．２４ｇ
（１２１ mmol ）を加えて室温で終夜撹拌した。ジメチ
ルホルムアミドを留去してエーテルと飽和重曹水溶液を
加えて分液し、得られた有機層から溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％エーテ
ル／ヘキサン）によって精製し、１，１−ビス〔（tert
−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル〕−２−ビニル
シクロプロパン１6.５３ｇ（４6.３ mmol ５６％）を得
た。無色油状物； 1H-NMR (CDCl3)δ 0.02 (s,3H), 0.0
3(s,3H), 0.03(s,6H), 0.56(dd,J=4.8, 4.8Hz, 1H),0.8
0(dd,J=4.8,8.4Hz,1H), 0.88(s,9H), 0.89(s,9H), 1.50
(m,1H), 3.43(d,J=9.9Hz,1H),3.51 (d,J=10.5Hz,1H),
3.68(d,J=9.9Hz,1H), 3.71(d,J=10.5Hz,1H),4.97(ddd,J
=0.6,2.1,10.2Hz,1H), 5.18(ddd,J=0.9,2.1,17.1Hz,1
H), 5.69(ddd,J=8.1,10.2,17.1Hz,1H)。
【００５３】工程２ ２，２−ビス〔（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）メチル〕シクロプロパンカルバル
デヒドの製造 １，１−ビス〔（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル〕−２−ビニルシクロプロパン１6.５５ｇ（４6.
４mmol）、４−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド１0.
８７ｇ（９2.８mmol）を３３％水／テトラヒドロフラン
１６５mlに溶解し、0.１Ｍの四酸化オスミウムのアセト
ン溶液２3.２ml（2.３２mmol）を加えて室温で８４時間
攪拌した。テトラヒドロフランを留去してジクロルメタ
ンと飽和重曹水を加えて分液した。得られた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。
得られた残渣に過ヨウ素酸ナトリウム１1.９１ｇ（５5.
７mmol）を加えて３３％水／テトラヒドロフラン２４８
mlに溶解して室温で終夜で攪拌した。テトラヒドロフラ
ンを留去してエーテルと飽和重曹水を加えて分液した。
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過
後、溶媒を留去した。得られた無色の油状物をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（７％エーテル／ヘキサン）にか
け、2,2 −ビス〔（tert−ブチルジメチルシリルオキ
シ）メチル〕シクロプロパンカルバデヒド１3.５０ｇ
（３7.７mmol、８１％）を得た。無色油状物； 1Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤCl3)δ 0.01(s,3H), 0.03(s,3H),0.04(s,6
H),0.86(s,9H),0.88(s,9H), 1.20(dd,J=5.1,7.8Hz,1H),
1.42(dd,J=5.1,5.1Hz,1H), 1.91(ddd,J=5.1,5.1,7.8H
Z,1H), 3.46(d,J=10.2Hz,1H), 3.58(d,J=11.1Hz,1H),
3.80(d,J=10.2Hz,1H), 3.95(d,J=11.1Hz,1H), 9.46(d,J
=4.5Hz,1H); FD MASS m/z301（Ｍ + -t-Bu)。
【００５４】工程３ ２，２−ビス〔（tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ）メチル〕シクロプロピルメチルベ
ンゾエートの製造 ２，２−ビス〔（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル〕シクロプロパンカルバルデヒド１3.５０ｇ（３
7.６mmol）をメチルアルコール２００mlに溶解し、０℃
で水素化ホウ素ナトリウム3.５６ｇ（９4.０mmol）を加
えて０℃で３０分攪拌した。メチルアルコールを留去し
た後、ジクロルメタンと飽和塩化アンモニウム水溶液を
加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。得られた残渣をピ
リジン２００mlに溶解し、０℃で塩化ベンゾイル6.５５
ml（５6.４mmol）を加えて０℃で３０分攪拌した。氷を
加え、０℃で１５分攪拌した。ピリジンを留去してエー
テルと飽和重曹水を加えて分液した。得られた有機層を
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去し
た。得られた無色の油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（３％エーテル／ヘキサン）にかけ、２，２−ビス
〔（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル〕シク
ロプロピルメチルべンゾエート２1.１５ｇ（４5.５mmo
l，６６％）を得た。無色油状物； 1H-NMR (CDCl3) δ
0.02(s,3H), 0.03(s,6H), 0.04(s,3H), 0.55(dd,J=5.1,
5.1Hz,1H), 0.76(dd,J=5.1,8.4Hz,1H),0.8(s,18H),1.29
(m,1H), 3.44(d,J=10.2Hz,1H),3.63(d,J=10.2Hz,1H),3.
63(d,J=11.1Hz,1H),3.86(d,J=11.1Hz,1H), 4.34(dd,J=
7.8,11.7Hz,1H), 4.43(dd,J=7.8,11.7Hz,1H),7.43(m,2
H), 7.55(m,1H), 8.06(m,2H); FD MASS, m/z 464
(Ｍ+ ),407(Ｍ+ -t-Bu)。
【００５５】工程４ ２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロピルメチルベンゾエートの製造 ２，２−ビス〔（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）
メチル〕シクロプロピルメチルベンゾエート２1.１５ｇ
（４5.５mmol）に１規定の塩酸１３７ml（１３７mmol）
とメタノール６８３mlを加えて室温で４０分攪拌した。
溶媒を留去してえられた無色の油状物をシリカゲルクロ
マトグラフィー（４％メタノール／ジクロルメタン）精
製して、２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロ
ピルメチルベンゾエート１0.９１ｇ（４5.５mmol、１０
０％）を得た。無色油状物； 1H-NMR (CDCl3) δ 0.52
(dd,J=5.4,5.4HZ,1H), 0.82(dd,J=5.1,8.7Hz,1H),1.41
(m,1H), 2.95(brs,2H), 3.55(d,J=11.4Hz,1H), 3.66(d,
J=11.4Hz,1H),3.69(d,J=12.0Hz,1H), 4.03(d,J=12.0Hz,
1H), 4.29(dd,J=8.7,12.0Hz,1H), 4.57(dd,J=6.3,12.0H
z,1H), 7.44(m,2H), 7.56(m,1H), 8.04(m,2H); FD MAS
S, m/z 236(M+ )。
【００５６】工程５ (E) および(Z) −（２−ベイゾイ
ルオキシメチル−１−ヒドロキシメチル）シクロプロピ
ルメチルべンゾエートの製造 ２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチ
ルベンゾエート1.０６ｇ（4.４９mmol）をピリジン１６
mlに溶解し、０℃で塩化ベンゾイル0.５２ml（4.４９mm
ol）を加えて室温で４０分攪拌した。０℃で氷を加えて
０℃で５分攪拌した。ピリジンを留去してジクロルメタ
ンと飽和重曹水を加えて分液した。得られた有機層を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留去した。
得られた無色の油状物をシリカゲルクロマトグラフィー
（１〜５％メチルアルコール／ジクロルメタン）にか
け、(E) −（２−ベンゾイルオキシメチル−１−ヒドロ
キシメチル）シクロプロピルメチルベンゾエート４５５
mg（1.３４mmol、３０％）、(Z) −（２−ベンゾイルオ
キシメチル−１−ヒドロキシメチル）シクロプロピルメ
チルベンゾエート４５５mg（1.３４mmol、３０％）、
２，２−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチ
ルベンゾエート１２２mg（0.５１６mmol、１１％）を得
た。(E) −（２−ベンゾイルオキシメチル−１−ヒドロ
キシメチル）シクロプロピルメチルベンゾエート、無色
油状物； 1H-NMR (CDCl3) δ 0.68(dd,J=5.7,5.7Hz,1
H), 1.04 (dd,J=5.7,9.3Hz,1H),1.57(dddd,J=5.7,5.7,
9.3,9.3Hz,1H),1.78(brs,1H), 3.70 d,J=12.6Hz,1H),
3.94(d,J=12.6Hz,1H), 4.18(dd,J=9.3,12.0Hz,1H), 4.3
3(d,J=11.4Hz,1H), 4.38(d,J=11.4Hz,1H), 4.74(dd,J=
5.7,12.0Hz,1H), 7.39(m,4H), 7.55(m,2H), 8.01(m,4
H); FD MASS, m/z 341 ( Ｍ+ ＋Ｈ）：（Ｚ）−（２−
ベンゾイルオキシメチル−１−ヒドロキシメチル）シク
ロプロピルメチルベンゾエート、無色油状物； 1H-NMR
(CDCl3) δ 0.74（dd,J=6.0,6.0Hz,1H), 0.98(dd,J=6.
0,9.0Hz,1H), 1.50(dddd,J=6.0,6.0, 9.0,9.0Hz,1H),1.
99(brs,1H), 3.41(d,J=12.0Hz,1H), 3.71(d,J=12.0Hz,1
H), 4.28(dd,J=9.0,12.3Hz,1H), 4.29(d,J=12.3Hz,1
H),4.64(dd,J=6.0,12.3Hz,1H), 4.85(d,J= 12.3Hz,1H),
7.35(m,4H), 7.52(m,2H), 7.98(m,4H); FDMASS, m/z 3
40( Ｍ+ )。
【００５７】工程６ (Z)−〔１，２−ビス（ベンゾイ
ルオキシメチル）〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエ
ンスルホネートの製造 (E)−（２−ベンゾイルオキシメチル−２−ヒドロキシ
メチル）シクロプロピルメチルベンゾエート２．１３ｇ
（６．２６mmol）をジクロロメタン６４mlに溶解し、４
−（ジメチルアミノ）ピリジン４．５９ｇ（３７．６mm
ol）を加えて０℃で５分攪拌した。次に、塩化ｐ−トル
エンスルホニル３．５８ｇ（１８．８mmol）をジクロロ
メタン６４mlに溶解して加え、０℃で１時間攪拌した。
ジクロロメタンと飽和重曹水を加えて分液した。得られ
た有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒
を留去した。得られた無色の油状物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（２５〜５０％酢酸エチル／ジクロルメタ
ン）にかけ、 (Z)−〔１，２−ビス（ベンゾイルオキシ
メチル）メチル〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエン
スルホネート２．５９ｇ（５．２４mmol、８４％）を得
た。無色油状物； 1H-NMR (CDCl3) δ 0.81(dd,J=6.0,
6.0Hz,1H), 1.08(dd,J=6.0,8.7Hz,1H), 1.66(m,1H),2.2
7(s,3H), 4.02(dd,J=9.3,12.3Hz,1H), 4.05(d,J=12.0H
z,1H), 4.23(d,J=12.0Hz, 1H), 4.26(d,J=11.1Hz,1H),
4.30(d,J=11.1Hz,1H), 4.64(dd,J=6.0,12.3Hz,1H),7.18
(m,2H), 7.27-7.41(m,4H), 7.55(m,2H), 7.74(m,2H),7.
85(m,2H), 7.97(m,2H);FD MASS, m/z 494(M+ )。
【００５８】工程７（±）２−アミノ−６−ベンジルオ
キシ−９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオノシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンおよび
（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−〔1'α，
2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリンの製造 ２−アミノ−６−ベンジルオキシプリン１６８mg（0.６
９６mmol）、１８−クラウン−６を１６７mg（０．６９
５mmol）と無水炭酸カリウム９６mg（0.６９６mmol）を
無水ジメチルホルムアミド４mlに溶解して室温で５分攪
拌した。 (Z)−〔１，２−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエンスルホネー
ト２８７mg（0.５８mmol）をＤＭＦ7.５mlに溶解してこ
れに加え、６０℃で２時間攪拌した。溶媒を留去してジ
クルメタンと飽和重曹水を加えて分液した。得られた有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
（２〜７％メタノール／ジクロルメタン）にかけ、
（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−〔1'α，
2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリン１９９mg（0.３５３mmol，
６１％）、（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−７
−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シク
ロプロパン−1'β−イル〕〕メチルプリン８2.６mg（0.
１４７mmol、２５％）を得た。
【００５９】（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−
９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン、無色油状
物； 1H-NMR (CDCl3) δ 1.05(dd,J=6.0,9.3Hz,1H),1.1
5(dd,J=6.0, 6.0Hz,1H),1.74(dddd,J=6.0,6.0,9.3,9.3,
1H),3.95(d,J=12.3Hz,1H),4.22(d,J= 15.3Hz,1H), 4.33
(dd,J=9.3,12.3Hz,1H), 4.35(d,J=12.3Hz,1H), 4.57(d,
J=15.3Hz, 1H),4.90(bs,2H), 4.92(dd,J=6.0,12.3Hz,1
H), 5.47(d,J=12.3Hz,1H), 5.52(d,J=12.3Hz,1H),7.30-
7.39(m,7H), 7.47-7.57(m,4H), 7.83(s,1H), 7.92-7.98
(m,4H); FD MASS,m/z 563（Ｍ+ )。（±）２−アミノ−
６−ベンジルオキシ−７−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾ
イルオキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチ
ルプリン、無色油状物； 1H-NMR (CDCl3) δ 0.80(dd,J
=6.0,9.0Hz, 1H), 1.01(dd,J=6.0,6.0Hz,1H), 1.68(m,1
H), 3.68(dd,J=10.5,12.3Hz,1H), 3.75(d,J=12.3Hz,1
H), 4.21(d,J=15.0Hz,1H), 4.35(d,J=12.3Hz,1H), 4.52
(dd,J=5.4,12.3Hz,1H), 4.73(d,J=15.0Hz,1H), 5.22(br
s,2H),5.35(d,J=11.7Hz,1H),5.58(d,J=11.7Hz,1H), 7.2
7-7.56(m,10H), 7.83(m, 2H), 7.91(m,2H), 8.06(s,1
H); FD MASS,m/z 563（Ｍ + )。
【００６０】工程８ （±）９−〔1'α，2'β−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルグアニンの製造 水素化ナトリウム４2.４mg（1.０６mmol）をヘキサンで
洗浄後、メチルアルコール3.９８mlを加えて５分攪拌し
た。（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−〔1'
α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロ
パン−1'β−イル〕メチルプリン１９９mg（0.３５３mm
ol）にこの溶液を加え、４０℃で３０分攪拌した。これ
に１規定塩酸1.７７ml（1.７７mmol）を加えて５０℃で
３０分攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を留去し酢酸エ
チルと水を加えて分液した。得られた水層から溶媒を留
去し、得られた残渣を逆層シリカゲルクロマトグラフィ
ー（０〜３０％メチルアルコール／水）により精製し、
（±）９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン８0.５mg
（0.３０３mmol、８６％）を得た。白色粉末； 1H-NMR
(DMSO-d6) δ0.52-0.59(m,2H), 1.12(dddd,J=6.0,6.0,
8.4,8.4,1H), 3.03(dd,J=4.5,11.4Hz, 1H), 3.15(dd,J=
4.5,11.4Hz,1H), 3.47(m,1H), 3.72(m,1H), 3.99(d,J=1
4.4Hz, 1H), 4.14(d,J=14.4Hz,1H), 4.64(bs,2H), 6.40
(bs,2H), 7.75(s,1H),10.56(bs,1H);高分解能マススペ
クトル、計算値：C11H16O3N5 (M + +H) m/z266.1253,実
測値： m/z266.1244。
【００６１】実施例２ （±）７−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造 実施例１で得られた（±）２−アミノ−６−ベンジル−
７−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'α，2'β−イル〕メチルプリン８2.６
mg（0.１４７mmol）を用いて実施例１、工程８と同様の
方法で、（±）７−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメ
チル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニン２
7.１mg（0.１０２mmol、６９％）を得た。白色粉末； 1
H-NMR (DMSO-d6) δ 0.45(dd,J=4.8,8.7Hz,1H), 0.67(d
d,J=4.8,4.8Hz,1H), 1.14(m,1H),2.92(dd,J=5.7,11.7H
z,1H), 3.26(dd,J=5.7,11.7Hz,1H), 3.45(ddd,J=5.4,
8.4,11.4,1H), 3.72(ddd,J=5.4,5.4,11.4Hz,1H),4.28
(d,J=14.4Hz,1H), 4.49(d,J=14.4Hz,1H), 4.62(dd,J=5.
4,5.4Hz,1H),4.74(dd,J=5.7,5.7Hz,1H), 6.16(bs,2H),
7.99(s,1H),10.83(bs,1H); 高分解能マススペクトル、
計算値：C11H16O3N5(M+ ＋H) m/z 266.1253, 実測値：
m/z 266.1238。
【００６２】実施例３ （±）９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造工程１ (E)−〔１，２−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエンスルホネー
トの製造 実施例１で得られた (Z)−（２−ベンゾイルオキシメチ
ル−１−ヒドロキシメチル）シクロプロピルメチルベン
ゾエート１１．５mg（３３．８mmol）を用いて実施例
１、工程６と同様の方法で、 (E)−〔１，２−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）メチル〕シクロプロピルメチル
・ｐ−トルエンスルホネート５．５８ｇ（３１．５mmo
l、９３％）を得た。無色油状物； 1H-NMR (CDCl3) δ
0.83(dd, J=6.0,6.0Hz,1H), 107(dd,J=6.0,9.0Hz,1H),
1.5(dddd,J=6.0,6.0,9.0,9.0Hz, 1H),2.28(s,3H), 3.93
(d,J=10.5Hz,1H), 4.16(dd,J=9.0,12.0Hz,1H), 4.22(d,
J=12.3Hz,1H), 4.23(d,J=10.5Hz,1H), 4.54(d,J=12.3H
z,1H), 4.63(dd,J=6.3,12.0Hz,1H), 7.20(m,2H), 7.31
(m,4H), 7.52(m,2H), 7.76(m,2H), 7.85(m,2H), 7.91
(m,2H); FD MASS, m/z 494(M+ )。
【００６３】工程２ （±）２−アミノ−６−ベンジル
−９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）
シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンおよび
（±）２−アミノ−６−ベンジル−７−〔1'α，2'α−
ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'β
−イル〕メチルプリンの製造 (E)−〔１，２−ビス（ベンゾイルオキシメチル）メチ
ル〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエンスルホネート
９2.１mg（0.１８６mmol）を用いて実施例１、工程７と
同様の方法で、（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ
−９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）
シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン（６4.１mg
0.１１４mmol、６１％）、（±）２−アミノ−６−ベン
ジルオキシ−７−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキ
シメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン
２7.８mg（0.０４９３mmol、２７％）を得た。（±）２
−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−〔1'α，2'α−ビ
ス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'β−
イル〕メチルプリン、無色油状物； 1H-NMR(CDCl3) δ
0.87(dd,J=6.0,6.0Hz,1H), 1.29(dd,J=5.7,9.0Hz,1H),
2.02(m,1H), 4.10(d,J=14.7Hz,1H), 4.11(dd,J=9.6,12.
3Hz,1H), 4.25(d,J=12.3Hz,1H),4.30(d,J=14.7Hz,1H),
4.55(d,J=12.3Hz,1H), 4.72(dd,J=6.0,12.3Hz,1H),4.92
(bs,2H), 5.47(s,2H), 7.26-7.40(m,7H), 7.43-7.51(m,
4H), 7.79-7.87(m,5H); FD MASS,m/z 563(M + )。（±）
２−アミノ−６−ベンジルオキシ−７−〔1'α，2'β−
ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'β
−イル〕メチルプリン、無色油状物； 1H-NMR (CDCl3)
δ 0.81(dd,J=6.0,6.0Hz,1H), 1.06(dd,J=6.0,9.3Hz,1
H),1.82(dddd,J=6.0,6.0,9.3,9.3,1H), 3.99(dd,J=9.9,
12.0Hz,1H),4.11(d,J=15.0 Hz,1H), 4.18(d,J=12Z6Hz,1
H), 4.54(d,J=15.0Hz,1H), 4.55(d,J=12.6Hz,1H), 4.6
4(dd,J=6.0,12.0Hz,1H), 5.43(d,J=12.0Hz,1H),5.50(d,
J=12.0Hz,1H), 6.21(bs,2H), 7.25-7.56(m,10H), 7.70
(m,2H), 7.76(m,2H), 8.14(s,1H);FD MASS, m/z 563(Ｍ
+ ）。
【００６４】工程３ （±）９−〔1'α，2'α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルグアニンの製造 （±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−〔1'α，
2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリン６4.１mg（0.１１４mmol）
を用いて実施例１、工程８と同様の方法で、（±）９−
〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパ
ン−1'β−イル〕メチルグアニン２4.４mg（0.０９２０
mmol、８１％）を得た。白色粉末； 1H-NMR (DMSO-d6)
δ 0.40(t,J=5.1Hz,1H), 0.88(dd,J=4.8,8.7Hz,1H), 1.
23(m,1H), 3.24-3.37(m,2H), 3.41(dd,J=6.0,12.6Hz,1
H), 3.58(dt,J=12.0,6.0Hz,1H), 3.81(d,J=14.1Hz,1H),
4.00(d,J=14.1Hz,1H), 4.49(m,1H), 4.64 (m,1H), 6.3
8(bs,2H), 7.71(s,1H), 10.49(bs,1H);高分解能マスス
ペクトル、計算値：C11H16O3N5(M+ ＋H ）m/z 266.1253
, 実測値：m/z 266.1263。
【００６５】実施例４ （±）７−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造 実施例３の工程２で得られた（±）２−アミノ−６−ベ
ンゾイルオキシ−７−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプ
リン１２４mg（０．２２０mmol）を、実施例１、工程８
と同様の方法でナトリウムメトキシドで処理して、４
４．６mg（０．１６８mmol，７６％）の（±）７−〔1'
α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−
1'β−イル〕メチルグアニンを得た。白色粉末； 1H-NM
R (DMSO-d6）δ 0.34(t, J= 5.1Hz,1H), 0.95(dd,J=4.
8,8.4Hz,1H), 1.27(m,1H), 3.22-3.43(m,3H), 3.57(dt,
J=12.0,6.0Hz,1H), 4.11(d,J=14.1Hz,1H), 4.28(d,J=1
4.1Hz,1H), 4.45(t,J=5.1Hz,1H), 4.72(t,J=5.4Hz,1H),
6.12(bs,2H), 7.95(s,1H), 10.79(bs,1H); 高分解能マ
ススペクトル、計算値：C11H16O3N5(M+ + H)m/z 266.12
53, 測定値：m/z 266.1241.
【００６６】実施例５ （±）９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンの製造工程１ （±）９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオ
キシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデ
ニン及び（±）７−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオ
キシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデ
ニンの製造 予めヘキサンで洗浄した６０％水素化ナトリウム１１４
mg（２．８５mmol）を１８mlの無水ジメチルホルムアミ
ドに懸濁させ、これにアデニン３８６mg（２．８５mmo
l）を添加し、室温で２０分間撹拌した。次いで、６ml
の無水ジメチルホルムアミド中に溶かした実施例１の
(Z)−〔１，２−ビス（ベンゾイルオキシメチル）〕シ
クロプロピルメチル・ｐ−トルエンスルホネート１．１
８ｇ（２．３８mmol）を添加し、６０℃で３時間撹拌し
た。溶媒を留去し、残渣にジクロロメタンと飽和重曹水
を添加した。有機相を分液し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧下に濃縮乾固した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（４〜１０％メタノール／ジ
クロロメタン）にかけ、８４４mg（１．８４mmol，７７
％）の（±）９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキ
シメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニ
ン及び５２．８mg（０．１１５mmol，５％）の（±）７
−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シク
ロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンを得た。
【００６７】(±)9−〔1'α, 2'β−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルア
デニン, 白色ガム状；1H-NMR(CDCl3) δ1.06(dd, J=5.
7,9.0Hz,1H), 1.26(t,J=5.7Hz,1H), 1.80(tt,J=5.7,9.0
Hz,1H),3.92(d,J=12.0Hz,1H),4.29-4.41(m,3H), 4.68
(d,J=14.7Hz,1H), 4.94(dd,J=5.7,12.3Hz,1H),5.56(bs,
2H), 7.32-7.39(m,4H), 7.52-7.58(m,2H), 7.90(m,2H),
7.97(m,2H),8.00(s,1H),8.30(s,1H); FD MASS, m/z
457 (M+ )。
【００６８】(±)7−〔1'α, 2'β−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルア
デニン, 白色結晶； 1H-NMR(CDCl3)δ1.09(t,J=6.0Hz,1
H),1.22(dd,J=6.3,9.0Hz,1H), 1.89(m,1H), 3.97(d,J=1
1.7Hz,1H), 4.26-4.39(m,3H), 4.79(dd,J=5.4,12.6Hz,1
H), 4.95(d,J=15.0Hz,1H), 5.51(bs,2H), 7.32(m,2H),
7.38(m,2H), 7.51-7.61(m,2H), 7.84(m,2H), 7.96(m,2
H),8.21(s,1H);8.44(s,1H); FD MASS, m/z 457(M+ )。
【００６９】工程２ （±）９−〔1'α，2'β−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルアデニンの製造 水素化ナトリウム２２１mg（５．５３mmol）をヘキサン
で洗浄し、１７mlのメタノールを加えた。この混合液を
室温で５分間撹拌し、８４４mg（１．８４mmol）の
（±）９−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンを添
加した。４０℃で３０分間撹拌した後、５．５ml（５．
５mmol）の１Ｎ塩酸を添加した。メタノールを留去した
後、残渣に水を加え、得られた水溶液を酢酸エチルで洗
浄した。水相を濃縮乾固し、残渣を逆相Ｃ18シリカゲル
クロマトグラフィー（０〜３０％メタノール／水）で精
製し、４２４mg（１．７０mmol，９２％）の（±）９−
〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパ
ン−1'β−イル〕メチルアデニンを白色粉末として得、
これをメタノールから結晶化させて３８９mg（１．５６
mmol，８５％）の結晶物質を得た。白色結晶； 1H-NMR
(DMSO-d6)δ0.53-0.60(m,2H), 1.14(tt,J=6.0,8.4Hz,1
H), 3.05(dd,J=5.7,11.4Hz,1H), 3.12(dd,J=5.7,11.4H
z,1H), 3.51(ddd,J=5.1,8.4,12.0Hz,1H),3.77(ddd,J=5.
1,6.0,11.4Hz,1H), 4.24(d,J=14.7Hz,1H), 4.32(d,J=1
4.7Hz,1H), 4.75(t,J=5.7Hz,1H), 4.85(m,1H), 7.19(b
s,2H), 8.13(s,1H), 8.18(s,1H); 高分解能マススペク
トル，計算値：C11H16O2N5(M+ +H) m/z 250.1304, 測定
値：m/z 250.1295 。
【００７０】実施例６ （±）７−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンの製造 実施例５で得られた（±）７−〔1'α，2'β−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕
メチルアデニン５２．８mg（０．１１５mmol）を実施例
５、工程２と同様の方法で処理し、２６．５mg（０．１
０６mmol，９２％）の（±）７−〔1'α，2'β−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルアデニンを得た。白色粉末； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.
66(dd,J=5.1, 9.0Hz,1H), 0.66(t, J=5.1Hz,1H), 1.18
(m,1H), 3.02(m,1H), 3.13(m,1H), 3.50(m,1H), 3.74
(m,1H), 4.36d,J=15.0Hz,1H),4.56(d, J=15.0Hz,1H),
4.74(t,J=4.8Hz,1H), 5.25(bs,1H), 6.99(bs,2H), 8.17
(s,1H), 8.37(s,1H);高分解能マススペクトル，計算
値：C11H16O2N5(M+ +H) m/z 250.1304,測定値：m/z 2
50.1305。
【００７１】実施例７ （±）９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンの製造工程１ （±）９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオ
キシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデ
ニン及び（±）７−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオ
キシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデ
ニンの製造 実施例３で得られた (E)−〔１，２−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエン
スルホネート１．５０ｇ（３．０３mmol）及びアデニン
４９１mg（３．６４mmol）を使用して、実施例５、工程
１と同様の方法で、１．１２ｇ（２．４４mmol，８０
％）の（±）９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキ
シメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニ
ン及び６１．７mg（０．１３５mmol，４．５％）の
（±）７−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンを得
た。
【００７２】(±)9−〔1'α, 2'β−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルア
デニン, 白色泡状；1H-NMR(CDCl3) δ0.88(t,J=5.8Hz,1
H),1.36(dd,J=5.8,9.0Hz,1H), 2.03(m,1H), 4.11(dd,J=
9.7,12.2Hz,1H), 4.23(d,J=14.7Hz,1H), 4.28(d,J=12.8
Hz,1H), 4.39(d,J=14.7Hz,1H), 4.55(d,J=12.8Hz,1H),
4.71(dd,J=5.8, 12.2Hz,1H), 6.04(bs,2H), 7.27-7.33
(m,4H), 7.45-7.53(m,2H), 7.76(m,2H), 7.83(m,2H),
7.99(s,1H), 8.26(s,1H); FD MASS, m/z 457(M+ )。
(±)7−〔1'α, 2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニン, 白
色結晶； 1H-NMR(CDCl3)δ0.90(t,J=6.0Hz,1H), 1.12(d
d,J=6.0,9.0Hz,1H), 1.69(m,1H),4.16(dd, J=9.3,12.3H
z,1H), 4.36(d,J=12.9Hz,1H), 4.52(d,J=15.0Hz,1H),
4.58(d,J=12.9HZ,1H), 4.66(d,J=15.0Hz,1H), 4.68(dd,
J=6.0,12.3Hz,1H), 5.83(bs,2H), 7.31(m,4H), 7.45-7.
54(m,2H), 7.83(m,4H), 8.10(s,1H), 8.34(s,1H); FD
MASS, m/z 457 (M+ )。
【００７３】工程２ （±）９−〔1'α，2'α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルアデニンの製造 １．１２ｇ（２．４４mmol）の（±）９−〔1'α，2'α
−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'
β−イル〕メチルアデニンを実施例５、工程１と同様の
方法で処理し、４８９mg（１．９６mmol，８０％）の
（±）９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンを白色結晶
として得、これをメタノールから結晶化させて４４５mg
（１．７９mmol，７３％）の結晶物質を得た。 1H-NMR
(DMSO-d6)δ0.41(t,J=5.1Hz,1H),0.93(dd,J=5.1,8.7Hz,
1H),1.32(m,1H), 3.23-3.44(m,3H), 3.58(m,1H), 4.02
(d,J=14.2Hz,1H), 4.19(d,J=14.2Hz,1H), 4.56(t,J=5.2
Hz,1H), 4.74(t,J=5.2Hz,1H),7.20(bs,2H), 8.13(s,1
H),8.16(s, 1H);高分解能マススペクトル，計算値：C11
H 16O2N5(M+ +H) m/z 250.1304, 測定値： m/z 250.1310
。
【００７４】実施例８ （±）７−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルアデニンの製造 実施例７で得られた（±）７−〔1'α，2'α−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕
メチルアデニン６１．７mg（０．１３５mmol）を実施例
５、工程２と同様の操作で処理し、１６．２mg（０．０
６５mmol，４８％）の（±）７−〔1'α，2'α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルアデニンを得た。白色粉末； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.
44(t,J=5.1Hz,1H),0.86(dd,J=5.1,9.0Hz,1H),1.22(m,1
H),3.26-3.42(m,3H), 3.59(dd,J=6.3, 11.7Hz,1H), 4.2
8(d,J=15.0Hz,1H), 4.40(d,J=15.0Hz,1H), 4.63(bs,1
H), 5.12(bs,1H), 6.94(bs,2H), 8.17(s,1H), 8.31(s,1
H) ; 高分解能マススペクトル，計算値：C11H16O2N5(M
+ +H) m/z 250.1304, 測定値： m/z 250.1321 。
【００７５】実施例９ （±）２−アミノ−６−クロロ−９−〔1'α，2'α−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕
メチルプリンの製造工程１ （±）２−アミノ−６−クロロ−９−〔1'α，
2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリン及び（±）２−アミノ−６
−クロロ−７−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシ
メチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンの
製造 実施例３で得られた (E)−〔１，２−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエン
スルホネート４００mg（０．８０９mmol）を、実施例
１、工程７と同様の方法で、１６５mg（０．９７３mmo
l）の２−アミノ−６−クロロプリンに結合させ、３２
３mg（０．６５７mmol，８１％）の（±）２−アミノ−
６−クロロ−９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキ
シメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン
及び４５．２mg（０．０９１９mmol，１１％）の（±）
２−アミノ−６−クロロ−７−〔1'α，2'α−ビス（ベ
ンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕
メチルプリンを得た。
【００７６】(±)2−アミノ−６−クロロ−９−〔1'α,
2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパ
ン−1'β−イル〕メチルプリン, 白色ガム状；1H-NMR(C
DCl3) δ0.91(t,J=6.0Hz,1H), 1.26(dd,J=6.0, 9.0Hz,1
H), 2.04(tt,J=6.0, 9.0Hz,1H), 4.02(d,J=14.4Hz,1H),
4.11(dd,=9.0,12.3Hz,1H), 4.27(d,J=12.9Hz,1H),4.32
(d, J=14.4Hz, 1H), 4.55(d,J=12.9Hz,1H), 4.74(dd,J=
6.0, 12.3Hz, 1H),4.91(bs,2H), 7.31-7.37(m,4H), 7.4
9-7.56(m,2H), 7.76-7.84(m,4H), 7.90(s,1H), FD-MAS
S, m/z 491 (M+ )。
【００７７】(±)2−アミノ−６−クロロ−７−〔1'α,
2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパ
ン−1'ｂ−イル〕メチルプリン, 白色結晶； 1H-NMR(CD
Cl3)δ0.93(t,J=6.0Hz,1H), 1.17(dd,J=6.0,9.3Hz,1H),
1.78(tt,J=6.0, 9.3Hz,1H),4.20(dd,J=9.3,12.3Hz,1
H), 4.31(d,J=12.6HZ,1H), 4.44(d,J=14.7Hz,1H), 4.66
(d, J=12.6Hz,1H), 4.73(d,J=14.7Hz,1H), 4.73(m,1H),
5.04(bs,2H),7.27-7.38(m,4H), 7.47-7.55(m,2H), 7.7
8(m,2H), 7.88(m,2H), 8.25(s,1H); FD MASS,m/z 491
(M+ )。
【００７８】工程２ （±）２−アミノ−６−クロロ−
９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプ
ロパン−1'β−イル〕メチルプリンの製造 ９８．１mg（０．１９９mmol）の（±）２−アミノ−６
−クロロ−９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシ
メチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンを
１４mlの飽和アンモニアメタノール溶液に溶解させ、室
温で７２時間撹拌した。溶媒を留去した後、残渣を５ml
の水に溶解させ、１０分間１００℃に加熱した。次い
で、この反応混合液を冷却、濾過し、濾液を減圧下で濃
縮乾固した。得られた残渣を水から結晶化させて２７．
４mg（０．０９６６mmol，４９％）の（±）２−アミノ
−６−クロロ−９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメ
チル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリンを得
た。白色結晶； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.44(t,J=5.4Hz,1
H), 0.92(dd,J=5.1, 8.7Hz,1H), 1.31(m,1H), 3.31(d,J
=12.3Hz,1H), 3.32(dd,J=8.7, 11.4Hz,1H),3.42(d,J=1
2.3Hz,1H),3.61 (dd,J=6.3,11.4Hz,1H), 3.99(d,J=14.4
Hz,1H), 4.05(d,J=14.4Hz,1H),4.54(bs,1H), 4.60(bs,1
H), 6.85(bs,2H), 8.16(s,1H); 高分解能マススペクト
ル，計算値：C11H 15O2N5Cl(M+ +H) m/z 284.0914, 測定
値： m/z 284.0899 。
【００７９】実施例１０ （±）２−アミノ−９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン
の製造工程１ （±）２−アミノ−９−〔1'α，2'α−ビス
（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'β−イ
ル〕メチルプリンの製造 実施例９で得られた（±）２−アミノ−６−クロロ−９
−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シク
ロプロパン−1'β−イル〕メチルプリン１．４１ｇ
（２．８７mmol）及びギ酸アンモニウム７２４mg（１
１．５mmol）をメタノール２９mlに溶かした溶液に、８
６mg（０．０８１mmol）の１０％パラジウムカーボンを
添加し、この混合液を７５℃で３時間還流した。反応混
合液を室温に冷却した後、セライトを使用して濾過し
た。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を水に溶解させ、ジク
ロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（４〜１０％メタノール
／ジクロロメタン）で精製し、１．１０ｇ（２．４０mm
ol，８４％）の（±）２−アミノ−９−〔1'α，2'α−
ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'β
−イル〕メチルプリンを得た。白色ゴム状； 1H-NMR(CD
Cl3)δ0.90(t,J=6.0Hz,1H), 1.29(dd,J=6.0, 9.3Hz,1
H),2.02(tt,J=6.0,9.3Hz,1H), 4.11(d,J=14.7Hz,1H),
4.14 (dd,J=9.3,12.3Hz,1H), 4.26(d,J=12.9Hz,1H), 4.
27(d,J=14.7Hz,1H), 4.53(d,J=12.9Hz,1H), 4.72(dd,J=
6.0,12.3Hz,1H),4.84 (bs,2H), 7.28-7.37(m,4H), 7.4
7,7.56(m,2H), 7.80(m,2H), 7.88(m,2H),7.89(s,1H),
8.57(s,1H); 高分解能マススペクトル，計算値：C25H24
O4N5(M+ +H) m/z 458.1829, 測定値： m/z 458.1861 。
【００８０】工程２ （±）２−アミノ−９−〔1'α，
2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β
−イル〕メチルプリンの製造 ２４２mg（０．５２９mmol）の（±）２−アミノ−９−
〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロ
プロパン−1'β−イル〕メチルプリンを実施例５、工程
２と同様の方法で処理し、１１６mg（０．４６５mmol，
８８％）の（±）２−アミノ−９−〔1'α，2'α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルプリンを得た。白色粉末； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.43
(t,J=5.1Hz,1H), 0.93(dd,J=5.1, 9.0Hz,1H), 1.29(m,
1H), 3.26-3.38(m, 2H), 3.42(dd,J=5.4,12.0Hz,1H),
3.60(m,1H), 3.96(d,J= 14.4Hz,1H), 4.79(d,J=14.4H
z, H), 4.54(t,J=5.4Hz, 1H), 4.64(t, J=5.4Hz, 1H),
6.44(bs,2H), 8.10(s,1H),8.55(s,1H); 高分解能マス
スペクトル，計算値：C11H16O2N5(M+ +H) m/z 250.130
4, 測定値： m/z 250.1316 。
【００８１】実施例１１ （±）２，６−ジアミノ−９−〔1'α，2'α−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
プリンの製造 実施例９で得られた（±）２−アミノ−６−クロロ−９
−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロ
パン−1'β−イル〕メチルプリン２７．４mg（９６．６
μmol)を１９mlの飽和アンモニアメタノール溶液に溶解
させた。この溶液を９０℃で１２時間撹拌した後、冷却
し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を逆相Ｃ18シリカ
ゲルクロマトグラフィー（０〜３０％メタノール／水）
で精製し、１２．８mg（４８．４μmol,５０％）の
（±）２，６−ジアミノ−９−〔1'α，2'α−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
プリンを得た。白色粉末； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.38(t,J
=5.1Hz,1H), 0.90(dd,J=4.8, 8.7Hz,1H), 1.24(m, 1H),
3.16-3.44(m, 3H), 3.56(m,1H), 3.81(d,J=14.4Hz,1
H), 4.02(d,J=14.4Hz,1H), 4.47(m,H), 4.87(m,1H), 5.
76(bs,2H), 6.65(bs,2H),7.73(s,1H); 高分解能マスス
ペクトル，計算値：C11H17O2N6(M+ +H) m/z 265.1427,
測定値： m/z 265.1413。
【００８２】実施例１２ （±）９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチンの製
造 実施例５で得られた（±）９−〔1'α，2'β−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
アデニン９７．０mg（０．３８９mmol) の酢酸溶液１
１．７mlに８０５mg（１１．７mmol）の亜硝酸ナトリウ
ムの水溶液３．９mlを加え、６０℃で５時間加熱した。
室温まで冷却後、２規定の水酸化ナトリウムでｐＨを７
に調整し、減圧下、濃縮、乾固した。残渣をＣ18シリカ
ゲル逆相クロマトグラフィー（０−１５％メタノール／
水）で精製し、（±）９−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロ
キシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポ
キサンチン８６．０mg（０．３４４mmol，８８％）を白
色粉末として得た。
【００８３】 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.54-0.60(m,2H), 1.1
6(m,1H), 3.04(dd,J＝5.1,11.4Hz,1H), 3.18(m,1H), 3.
48(m,1H), 3.75(m,1H), 4.20(d,J＝14.7Hz,1H)，4.36
(d,J＝14.7Hz,1H), 4.61(m,1H), 4.67(m,1H), 8.03(s,1
H), 8.15(s,1H), 12.23(bs,1H);高分解能マススペクト
ル，計算値：C11H15O3N4(M+ +H) m/z 251.1144, 測定
値：m/z 251.1149。
【００８４】実施例１３ （±）９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサンチンの製
造 実施例７で得られた（±）９−〔1'α，2'α−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
アデニン４４．３mg（０．１７８mmol）の酢酸溶液５．
４mlに、１．８mlの水に溶かした６１４mg（８．９０mm
ol）の亜硝酸ナトリウムを加えた。この溶液を５０℃で
７２時間撹拌した後、室温に冷却し、２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７に中和した。溶媒を留去した後、逆
相Ｃ18シリカゲルクロマトグラフィー（０〜１５％メタ
ノール／水）で精製し、２８．２mg（０．１１３mmol，
６３％）の（±）９−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシ
メチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルヒポキサ
ンチンを得た。白色粉末； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.43(t,J
=5.4Hz,1H), 0.90(dd,J=4.8, 8.7Hz,1H), 1.32(m,1H),
3.25-3.37(m, 2H), 3.41(dd,J=6.0,12.0Hz,1H), 3.60(d
t,=12.0, 6.0Hz,1H), 4.05(d,J=14.1Hz,1H), 4.17(d,J=
14.1Hz,1H),4.54(m,1H), 4.61(m,1H),8.02(s,1H), 8.11
(s,1H), 12.23(bs,1H); 高分解能マススペクトル，計算
値：C11H15O3N4(M+ +H) m/z 251.1144, 測定値： m/z 2
51.1157。
【００８５】実施例１４ （±）１−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミンの製造工程１ （±）１−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオ
キシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミ
ンの製造 実施例１で得られた (Z)−〔１，２−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエン
スルホネート７００mg（１．４２mmol）及びチミン２１
５mg（１．７０mmol）を、実施例１、工程７の方法と実
質的に同様の方法で結合させ、３７０mg（０．８２５mm
ol，５８％）の（±）１−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾ
イルオキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチ
ルチミンを得た。白色ゴム状； 1H-NMR(CDCl3)δ1.10
(m,2H), 1.73(m,1H), 1.75(s,3H),3.96(d,J=12.0Hz,1
H), 4.04(d,J=15.0Hz,1H),4.06(d,J=15.0Hz,1H), 4.17
(dd,J=10.5,12.0Hz,1H), 4.47(d,J=12.0Hz,1H), 4.86
(dd,J=5.7,12.3Hz,1H), 7.13(s,1H), 7.27-7.38(m,4H),
7.51-7.57(m,2H), 7.92-7.99(m,4H), 9.16(bs,1H);FDM
ASS, m/z 448(M+ )。
【００８６】工程２ （±）１−〔1'α，2'β−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルチミンの製造 （±）１−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミン３７０
mg（０．８２５mmol）を実施例５、工程２と同様の方法
で処理し、１１３mg（０．４７０mmol，５７％）の
（±）１−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミンを得た。白色
粉末； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.48(m,1H), 0.55(dd,J=4.5,
8.7Hz,1H),1.06(m,1H), 1.76(d,J=0.9Hz,3H), 3.08(d
d,J=5.1, 11.7Hz,1H), 3.24(dd,J=5.7,11.7Hz,1H),3.37
(m,1H), 3.66(m,1H), 3.77(d,J=14.4Hz,1H), 3.86(d,J=
14.4Hz,1H) 4.55-4.63(m,2H), 7.60(m,1H), 11.20(bs,1
H); 高分解能マススペクトル，計算値：C11H17O4N2(M+
+H) m/z 241.1188, 測定値： m/z 241.1193 。
【００８７】実施例１５ （±）１−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミンの製造工程１ （±）１−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオ
キシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミ
ンの製造 実施例３で得られた (E)−〔１，２−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエン
スルホネート３２１mg（０．６４９mmol）及びチミン９
８mg（０．７７７mmol）を、実施例１、工程７と実質的
に同様の方法で結合させ、１８８mg（０．４１９mmol，
６５％）の（±）１−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチ
ミンを得た。白色ゴム状； 1H-NMR(CDCl3)δ0.83(t,J=
5.7Hz,1H), 1.18(dd,J=5.7,9.0Hz,1H), 1.70(d,J=1.2H
z,1H), 1.84(tt,J=5.7,9.0Hz,1H), 3.61(d,J=14.7Hz,1
H), 4.08(d,J=14.7Hz,1H), 4.13(dd,J=9.0,12.0Hz,1H),
4.32(d,J=12.6Hz,1H), 4.64(d,J=12.6Hz,1H), 4.73(d
d,J=5.7, 12.0Hz,1H), 7.09(m,1H), 7.28-7.36(m,4H),
7.51(m,2H), 7.90(m,4H),8.55(bs,1H); FD MASS, m/z
448 (M + )。
【００８８】工程２ （±）１−〔1'α，2'α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルチミンの製造 （±）１−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルチミン１８８
mg（０．４１９mmol）を実施例５、工程２と同様の方法
で処理し、８３．６mg（０．３４８mmol，８３％）の
（±）１−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルチミンを得た。白色
粉末； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.37(m,1H), 0.80(dd,J=4.5,
8.4Hz,1H), 1.19(m,1H), 1.76(s, 3H), 3.26-3.40(m,2
H), 3.46-3.63(m,2H), 3.61(d,J=14.1Hz,1H), 3.67(d,J
=14.1Hz,1H), 4.55(bs,2H), 7.50(s,1H), 11.20(bs,1
H); 高分解能マススペクトル，計算値：C11H17O4N2(M++
H) m/z 241.1188, 測定値： m/z 241.1189 。
【００８９】実施例１６ （±）１−〔1'α，2'β−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシンの製造工程１ （±）１−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオ
キシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシト
シンの製造 実施例１で得られた (Z)−〔１，２−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエン
スルホネート１０４mg（０．２１０mmol）及びシトシン
２８mg（０．２５２mmol）を、実施例５、工程１の方法
と実質的に同様の方法で結合させ、５４．２mg（０．１
２５mmol，６０％）の（±）１−〔1'α，2'β−ビス
（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン−1'β−イ
ル〕メチルシトシンを得た。白色ゴム状； 1H-NMR(CDCl
3)δ0.99(dd,J=5.7,9.0Hz,1H), 1.26(t,J=5.7Hz,1H),
1.66(m,1H), 3.85(d,J=12.0Hz,1H), 4.06(d,J=15.0Hz,1
H), 4.10(d,J=15.0Hz,1H), 4.21(dd,J=9.9,12.3Hz,1H),
4.49(d,J=12.0Hz,1H), 4.84(dd,J=5.7,12.3Hz,1H), 5.
77(d,J=7.2Hz,1H),7.29-7.38(m,5H), 7.48-7.56(m,2H),
7.91-7.98(m,4H); FD MASS, m/z 434 (M+ +H)。
【００９０】工程２ （±）１−〔1'α，2'β−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルシトシンの製造 （±）１−〔1'α，2'β−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシン９
３．３mg（０．２１５mmol）を実施例５、工程２と同様
の方法で処理し、（±）１−〔1'α，2'β−ビス（ヒド
ロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシ
トシンを得た。白色粉末； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.43(t,J
=4.8Hz,1H), 0.49(dd,J=4.8, 8.7Hz,1H), 1.02(m,1H),
3.02(dd,J=6.0,11.7Hz,1H), 3.10(dd,J=6.0,11.7Hz,1
H), 3.38(m,1H), 3.65(m,1H), 3.76(d,J=14.4Hz,1H),
3.89(d,J=14.4Hz,1H), 4.71(t,J=5.4Hz,1H), 4.77(t,J=
6.0Hz,1H), 5.68(d,J=7.2Hz,1H), 7.04(bs,1H), 7.09(b
s,1H), 7.65(d, J=7.2Hz,1H);高分解能マススペクト
ル，計算値：C10H16O3N3(M+ +H) m/z 226.1191, 測定
値：m/z 226.1204 。
【００９１】実施例１７ （±）１−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシンの製造工程１ （±）１−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオ
キシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシト
シンの製造 実施例３で得られた (E)−〔１，２−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）〕シクロプロピルメチル・ｐ−トルエン
スルホネート５００mg（１．０１mmol）及びシトシン１
３５mg（１．２２mmol）を、実施例５、工程１と同様の
方法で結合させ、２８４mg（０．６５５mmol，６５％）
の（±）１−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメ
チル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシンを
得た。白色ゴム状； 1H-NMR(CDCl3)δ0.75(t,J=5.7Hz,1
H), 1.25(dd,J=5.7,8.7Hz,1H), 1.81(m,1H),3.81(d,J=1
4.4Hz,1H), 4.02(d,J=14.4Hz,1H), 4.16(dd,J=9.6,12.3
Hz,1H), 4.28(d,J=12.6Hz,1H), 4.56(d,J=12.6Hz,1H),
4.62(dd,J=6.6,12.3Hz,1H), 5.68(d, J=7.2Hz,1H), 7.2
6-7.32(m,5H), 7.46(m,2H), 7.86-7.92(m,4H); FDMAS
S, m/z 434(M+ +H)。
【００９２】工程２ （±）１−〔1'α，2'α−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メ
チルシトシンの製造 （±）１−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシン２８
４mg（０．６５５mmol）を実施例５、工程２と同様の方
法で加水分解及び精製し、１１８mg（０．５２４mmol）
の（±）１−〔1'α，2'α−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−1'β−イル〕メチルシトシンを得た。
得られた白色粉末をメタノールから結晶化させ、１０７
mg（０．４７５mmol，７３％）の白色結晶を得た。 1H-
NMR(DMSO-d6)δ0.32(t,J=5.1Hz,1H), 0.82(dd,J=5.1,
9.0Hz,1H), 1.15(m,1H), 3.16-3.44(m,3H), 3.53(m,1
H),3.58(d,J=14.1Hz,1H),3.74(d,J=14.1Hz,1H), 4.42(b
s,1H), 4.71(t,J=5.7Hz,1H),5.66(d,J=7.2Hz,1H), 7.02
(bs,2H), 7.57(d,J=7.2Hz,1H); 高分解能マススペクト
ル，計算値：C10H16O3N3(M+ +H) m/z 226.1191, 測定
値： m/z 226.1194 。
【００９３】実施例１８ （±）９−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製造 実施例３で得られた（±）９−〔1'α，2'α−ビス（ヒ
ドロキシメチル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチル
グアニン１０６mg（０．４００mmol）を１．２７mlの無
水ジメチルホルムアミドに溶解させ、０．６４mlの無水
酢酸及び０．６４mlのピリジンを加えた。この溶液を７
５℃で３時間撹拌し、室温まで冷却し、次いで、減圧下
で溶媒を留去した。得られた残渣をメタノールから結晶
化させ、９９．６mg（０．２８５mmol，７１％）の
（±）９−〔1'α，2'α−ビス（アセトキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンを得た。白
色結晶； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.71(t,J=5.4Hz,1H), 1.12
(dd,J=5.4, 9.0Hz,1H), 1.60(m,1H), 1.93(s,3H), 1.95
(s,3H), 3.82-3.98(m,5H), 4.17(dd,J=6.6,12.OHz,1H),
6.30(bs,2H), 7.66(s,1H), 10.49(bs,1H);高分解能マス
スペクトル，計算値：C1 5H20O5N5(M+ +H) m/z 350.146
5, 測定値： m/z 350.1442 。
【００９４】実施例１９ （±）９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンの製
造 メタノール３．８mlに溶かした、実施例３で得られた
（±）２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−〔1'α，
2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロパン
−1'β−イル〕メチルプリン２１６mg（０．３８３mmo
l）に、酢酸０．３８ml及び１０％パラジウムカーボン
１９．２mg（０．０１８mmol）を加えた。次いで、この
混合液を水素常圧下室温で６時間撹拌し、セライト上で
濾過した。濾液を濃縮し、残渣をメタノールから結晶化
させ、８８．９mg（０．１１８mmol，４９％）の（±）
９−〔1'α，2'α−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シ
クロプロパン−1'β−イル〕メチルグアニンを得た。白
色結晶； 1H-NMR(DMSO-d6)δ0.92(t,J=5.7Hz,1H), 1.23
(dd,J=5.1, 9.0Hz,1H), 1.97(m,1H), 3.98(d,J=14.4Hz,
1H), 4.10(dd,J=10.2, 12.0Hz,1H),4.23(d,J=14.4Hz,1
H),4.27(J=12.0Hz,1H), 4.44(d,J=12.0Hz,1H), 4.56(d
d,J=5.4,12.0Hz,1H), 6.20(bs,2H), 7.26(m,2H), 7.37
(m,2H), 7.52(m,1H), 7.59(m,1H), 7.65(m,2H),7.71(m,
2H),7.84(s,1H), 10.43(bs,1H);高分解能マススペクト
ル，計算値：C25H24O5N5(M+ +H) m/z 474.1778, 測定
値： m/z 474.1761 。
【００９５】実施例２０ （−）−９−〔1'Ｓ，2'Ｒ−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−1'−イル〕メチルグアニン工程１ エチル（３ａＳ，４ａＲ）−３，３ａ，４，４
ａ−テトラハイドロ−３−オキソ−１Ｈ−シクロプロパ
〔ｃ〕フラン−３ａ−カルボキシレートの製造 金属ナトリウム２．４２ｇ（１０５mmol）を、アルゴン
雰囲気下、０℃でエタノール２００ml中に溶解させた。
これに、マロン酸ジエチル１６．７mg（１１０mmol）を
加えた。次いで、エタノール５mlに溶解したＲ-(−)-エ
ピクロルヒドリン７．８ml（１００mmol）（＞９８％ e
e.）を室温で５０分を要して滴下した。この溶液を７５
℃で２０時間加熱し、次いで、０℃に冷却して、析出物
を濾去した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え
て、この水性液をジクロロエタンで抽出した。有機相を
無水硫酸ナトリウムで乾燥してから、溶媒を留去した。
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル／５：１〜１：１）にかけ、１２．０ｇ
（７０mmol，７０％）のエチル（３ａＳ，４ａＲ）−
３，３ａ，４，４ａ−テトラハイドロ−３−オキソ−１
Ｈ−シクロペンタ〔ｃ〕フラン−３ａ−カルボキシレー
トを得た。無色オイル； 1H-NMR(CDCl3)δ1.31(t,J=7.1
Hz,3H),1.37(dd,J=4.8, 5.4Hz,1H),2.08(dd,J=4.8, 8.0
Hz,1H),2.72(m,1H),4.18(d,J=9.6Hz,1H),4.27(q,J=7.1H
z,2H),4.36(dd,J=4.5, 9.6Hz,1H); FD MASS, m/z 170(M
+ )。
【００９６】スミキラルＯＡ−２５００（住友化学製）
を使用したキラルＨＰＬＣ（ヘキサン：ジクロロエタ
ン：エタノール／７０：３０：０．５）を利用して測定
したところ、この化合物の光学純度は９８％以上である
ことが分かった。
【００９７】工程２ エチル（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−
ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパンカルボキシレ
ートの製造 エチル（３ａＳ，４ａＲ）−３，３ａ，４，４ａ−テト
ラハイドロ−３−オキソ−１Ｈ−シクロプロパ〔ｃ〕フ
ラン−３ａ−カルボキシレート１２．０ｇ（７０mmol）
をエタノール２００mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウ
ム２．０ｇ（５３mmol）を添加した。この溶液を室温で
２時間撹拌し、２Ｎ塩酸２７ml及び酢酸エチル１００ml
を添加した。析出物を濾去し、濾液を減圧下で濃縮し
た。残渣に水を加えて、この水性液をジクロロエタンで
抽出した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
してから、溶媒を留去した。得られたオイル状残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノ
ール／２５：１）にかけ、８．３５ｇ（４８mmol，６９
％）のエチル（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）シクロプロパンカルボキシレートを得た。無
色オイル； 1H-NMR(CDCl3)δ0.76(dd,J=4.8, 6.6Hz,1
H),1.27(t,J=7.2Hz,3H),1.49(dd,J=4.8,9.0Hz,1H), 2.0
5(m,1H), 3.23(d,J=12.8Hz,1H), 3.33(dd,J=11.1, 12,5
Hz, 1H), 4.08(dd,J=5.1,12.5Hz,1H), 4.17(q,J=7.2Hz,
2H), 4.52(d,J=12.8Hz,1H); FD MASS, m/z175(M+H+ )。
【００９８】工程３ エチル（１Ｒ，７Ｒ）−４，４−
ジメチル−３，５−ジオキサビシクロ〔５，１，０〕オ
クチル−１−カルボキシレートの製造 エチル（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）シクロプロパンカルボキシレート８．３５ｇ（４８
mmol）をＤＭＦ１００mlに溶解し、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１水和物６０mg及びジメトキシプロパン１２ml（１
００mmol）を添加した。室温で１２時間撹拌した後、水
を加えて、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽出し
た。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
てから、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／
５：１）にかけ、４．９９ｇ（２３．３mmol，４９％）
のエチル（１Ｒ，７Ｒ）−４，４−ジメチル−３，５−
ジオキサビシクロ〔５，１，０〕オクチル−１−カルボ
キシレートを得た。無色オイル； 1H-NMR(CDCl3)δ1.28
(s,3H),1.2-1.3(m,2H),1.37 (s,3H),1.41(dd,J=3.8, 9.
5Hz,1H), 1.80(m,1H),3.75(d,J=13.5Hz,1H), 3.76(d,J=
13.2Hz,1H), 4.05-4.21 (m,3H), 4.62(d,J=13.5Hz,1H);
FD MASS, m/z 214 (M+)。
【００９９】工程４ （１Ｓ，７Ｒ）−４，４−ジメチ
ル−３，５−ジオキサビシクロ〔５，１，０〕オクチル
−１−メタノールの製造 エチル（１Ｒ，７Ｒ）−４，４−ジメチル−３，５−ジ
オキサビシクロ〔５，１，０〕オクチル−１−カルボキ
シレート７．９２ｇ（３７mmol）を乾燥テトラヒドロフ
ラン２０mlに溶解し、アルゴン雰囲気下で、２Ｍ水素化
ホウ素リチウムテトラヒドロフラン溶液２０mlを添加
し、７２℃で１２時間加熱した。０℃に冷却した後、塩
化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、次いで、酢酸エ
チルで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥してから、溶媒を留去し、４．０７ｇ（２
３．６mmol，６４％）の（１Ｓ，７Ｒ）−４，４−ジメ
チル−３，５−ジオキサビシクロ〔５，１，０〕オクチ
ル−１−メタノールを得た。無色オイル； 1H-NMR(CDCl
3)δ0.67(dd, J+ 4.4,8.9Hz,1H), 0.90(dd,J=4.4,5.8H
z,1H), 1.06(m,1H), 1.28(s,3H), 1.38(s,3H), 3.45(br
s,2H), 3.69(dd,J=4.2, 13.2Hz,1H),3.78(d,J=12.9Hz,1
H), 4.12(dd,J=5.7,13.2Hz,1H), 4.17(dd,J=12.9Hz,1
H);FD MASS, m/z 173 (MH+ )。
【０１００】工程５ （１Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジルオ
キシメチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサビシ
クロ〔５，１，０〕オクタンの製造 予めヘキサンで洗浄した水素化ナトリウム１．２ｇ（３
０mmol）を８０mlのＤＭＦに懸濁させ、これに（１Ｓ，
７Ｒ）−４，４−ジメチル−３，５−ジオキサビシクロ
〔５，１，０〕オクチル−１−メタノール４．０７mg
（２３．６mmol）を添加し、室温で５分間撹拌した。次
いで、３．９７ml（３０mmol）の臭化ベンジルを添加
し、室温で１４時間撹拌した。塩化アンモニウムの飽和
水溶液を添加し、ヘキサン−酢酸エチル（１：１）で抽
出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥してから、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル／５：
１）にかけ、５．５６mg（２１．１mmol，９０％）の
（１Ｓ，７Ｒ）−１−ベンジルオキシメチル−４，４−
ジメチル−３，５−ジオキサビシクロ〔５，１，０〕オ
クタンを得た。無色オイル； 1H-NMR(CDCl3)δ0.67(dd,
J=4.2, 8.4Hz,1H), 0.92(m,1H),1.00(m,1H), 1.28(s,3
H), 1.37(s,3H), 3.13(d,J=10.2Hz,1H), 3.50(d,J=10.2
Hz,1H), 3.70(dd,J=3.9,13.2Hz,1H), 3.78(d,J=13.1Hz,
1H), 4.12(dd,J=5.1, 13.2Hz,1H), 4.15(d,J=13.1Hz,1
H), 4.50(d,J=12.0Hz,1H), 4.55(d,J=12.0Hz,1H), 7.32
(m,5H);FD MASS, m/z 262 (M + )。
【０１０１】工程６ 〔（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンジル
オキシメチル−２−ヒドロキシメチル〕シクロプロパン
−１−メタノールの製造 テトラヒドロフラン５０ml中の（１Ｓ，７Ｒ）−１−ベ
ンジルオキシメチル−４，４−ジメチル−３，５−ジオ
キサビシクロ〔５，１，０〕オクタン５．５６ｇ（２
１．１mmol）を１Ｎ塩酸５０mlと混合し、０℃で３０分
間撹拌した。テトラヒドロフランを留去し、残渣をジク
ロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を留去して、４．０８ｇ（１８．２mmol，
８６％）の〔（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベンジルオキシメチ
ル−２−ヒドロキシメチル〕シクロプロパン−１−メタ
ノールを得た。無色オイル； 1H-NMR(CDCl3)δ:0.41(t,
J=10.8Hz,1H), 0.66(dd,J=5.4, 8.7Hz,1H), 1.32(m,1
H), 3.25-3.4(m,4H), 3.60(dd,J=1.7,9.6Hz,1H), 4.06
(m,1H), 4.22(d,J=7.2Hz,1H), 4.27(d,J=7.2Hz,1H), 4.
56(s,2H), 7.34(m,5H); FD MASS, m/z 223(MH+ )。
【０１０２】工程７ 〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンゾイ
ルオキシメチル−１−ベンジルオキシメチル〕シクロプ
ロピルメチル・ベンゾエートの製造 クロロホルム１００ml中の〔（１Ｒ，２Ｒ）−１−ベン
ジルオキシメチル−２−ヒドロキシメチル〕シクロプロ
パン−１−メタノール４．０８ｇ（１８．２mmol）に、
塩化ベンゾイル１１．６ml（１００mmol）及びピリジン
１６．２ml（２００mmol）を添加した。室温で１２時間
攪拌した後、塩化アンモニウムの飽和水溶液を添加し、
ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、減圧下で溶媒を留去した。得られたオイ
ル状残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：
酢酸エチル／５：１）にかけ、５．３５ｇ（１２．４mm
ol，６８％）の〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンゾイルオキ
シメチル−１−ベンジルオキシメチル〕シクロプロピル
メチル・ベンゾエートを無色オイルとして得た。
【０１０３】 1H-NMR(CDCl3)δ:0.75(t,J=5.5Hz,1H),
0.98(dd,J=5.4, 9.0Hz,1H), 1.51(m,1H),3.39(d,J=10.1
Hz,1H), 3.62(d,J=10.1Hz,1H), 4.22(dd,J=9.0,12.0Hz,
1H),4.35(d,J=11.9Hz,1H), 4.55(s,2H), 4.66(dd,J=6.
6, 12.0Hz,1H),4.76(d,J=11.9Hz,1H),7.2-7.35(m,9H),
7.5(m,2H), 7.94(d,J=7.2Hz,4H); FDMASS, m/z 430
(M+ )。
【０１０４】工程８ 〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンゾイ
ルオキシメチル−１−ヒドロキシメチル〕シクロプロピ
ルメチル・ベンゾエートの製造 〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンゾイルオキシメチル−１−
ベンジルオキシメチル〕シクロプロピルメチル・ベンゾ
エート５．３５ｇ（１２．４mmol）をエタノール５０ml
に溶解させ、酢酸１５ml及び１０％パラジウムカーボン
５００mgを加えた。この混合液を水素常圧下室温で３日
間撹拌した。パラジウムカーボンを濾過し、濾液を濃縮
乾固した。薄い水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混
合液をジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥して、溶媒を留去した。得られたオイル
をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール／１９：１）にかけ、４．２０ｇ（１２．４mm
ol，定量的）の〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンゾイルオキ
シメチル−１−ヒドロキシメチル〕シクロプロピルメチ
ル・ベンゾエートを無色オイルとして得た。この化合物
の1H-NMRスペクトル及びFD MASS スペクトルは、実施例
１の工程５で製造したラセミ化合物のものと完全に一致
した。
【０１０５】工程９ （１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス
（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロピルメチル・ｐ
−トルエンスルホネートの製造 〔（１Ｓ，２Ｒ）−２−ベンゾイルオキシメチル−１−
ベンジルオキシメチル〕シクロプロピルメチル・ベンゾ
エート４．２０ｇ（１２．４mmol）を実施例３、工程１
と同様に処理して、５．４９ｇ（１１．１mmol，９０
％）の（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（ベンゾイルオキ
シメチル）シクロプロピルメチル・ｐ−トルエンスルホ
ネートを無色固体として得た。この化合物の1H-NMRスペ
クトル及びFD MASS スペクトルは、実施例３の工程１で
製造したラセミ化合物のものと完全に一致した。
【０１０６】工程１０ （1'Ｓ，2'Ｒ）−２−アミノ−
６−ベンジルオキシ−９−〔1'，2'−ビス（ベンゾイル
オキシメチル）シクロプロパン−1'−イル〕プリンの製
造 （１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）シクロプロピルメチル・ｐ−トルエンスルホネート
８００mg（１．６２mmol）を実施例３、工程２と同様に
処理して、６１６mg（１．０９mmol，６７％）の（1'
Ｓ，2'Ｒ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９−
〔1'，2'−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプロ
パン−1'−イル〕プリンを無色ゴム状物質として得た。
この化合物の 1H-NMRスペクトル及びFD MASS スペクトル
は、実施例３の工程２で製造したラセミ化合物のものと
完全に一致した。
【０１０７】工程１１ （−）−９−〔1'Ｓ，2'Ｒ−ビ
ス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'−イル〕メ
チルグアニンの製造 （1'Ｓ，2'Ｒ）−２−アミノ−６−ベンジルオキシ−９
−〔1'，2'−ビス（ベンゾイルオキシメチル）シクロプ
ロパン−1'−イル〕プリン６１６mg（１．０９mmol）を
実施例３、工程３と同様に処理して、１６５mg（０．６
２mmol，５７％）の（−）−９−〔1'Ｓ，2'Ｒ−ビス
（ヒドロキシメチル）シクロプロパン−1'−イル〕メチ
ルグアニンを白色粉末として得た。この化合物の1H-NMR
スペクトル及びFD MASS スペクトルは、実施例３の工程
３で製造したラセミ化合物のものと完全に一致した。融
点２８５℃（分解）、〔α〕D （２０℃）＝−１１°
（Ｃ＝０．５％、DMSO）、ＵＶmax ２５３nm（ε＝１
０，５００）
【０１０８】実施例２１ （＋）−９−〔1'Ｒ，2'Ｓ−ビス（ヒドロキシメチル）
シクロプロパン−1'−イル〕メチルグアニンの製造 実施例１９で製造した化合物の光学異性体を、実施例１
９、工程１〜１９と同様の方法で、工程１のＲ-(−)-エ
ピクロルヒドリンに代えてＳ-(＋)-エピクロルヒドリン
を使用して製造した。最終生成物のモル旋光度の絶対値
は、実施例１９で製造した光学異性体のモル旋光度の絶
対値と同一であった。
【０１０９】実施例２２ （1'Ｓ、2'Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−９−〔1'、
2'−ビス（アセトキシメチル）シクロプロパン−1'−イ
ル〕メチルプリン及び（1'Ｓ、2'Ｒ）−２−アミノ−６
−クロロ−７−〔1'、2'−ビス（アセトキシメチル）シ
クロプロパン−1'−イル〕メチルプリンの製造工程１ 〔（１Ｓ、２Ｒ）−２−アセトキシメチル−
１−ベンジルオキシメチル〕シクロプロピルメチルアセ
テートの製造 実施例２０、工程６で得られた〔（１Ｒ、２Ｒ）−２−
ベンジルオキシメチル−２−ヒドロキシメチル〕シクロ
プロパン−１−メタノール６６２mg（２．９８mmol）と
無水酢酸１．１２ml（１１．９mmol）を用いて実施例２
０、工程７と同様の方法で、〔（１Ｓ、２Ｒ）−２−ア
セトキシメチル−１−ベンジルオキシメチル〕シクロプ
ロピルメチルアセテート７７２mg（２．５２mmol，８５
％）を得た。無色油状物； 1H-NMR(CDCl3)δ 0.59(t,J=
5.4Hz,1H), 0.85(dd,J=5.4,8.7Hz,1H), 1.28(m,1H), 2.
02(s,3H), 2.05(s,3H), 3.28(d,J=9.9Hz,1H), 3.43(d,J
=9.9Hz,1H), 4.02(dd,J=8.1,12.0Hz,1H), 4.06(d,J=12.
0Hz,1H), 4.21(dd,J=6.9,12.0Hz,1H), 4.38(d,J=12.0H
z,1H), 4.51(s,2H), 7.27-7.37(m,5H); FD MASS, m/z 3
06 (M + )。
【０１１０】工程２ 〔（１Ｓ、２Ｒ）−２−アセト
キシメチル−１−ヒドロキシメチル〕シクロプロピルメ
チルアセテートの製造 〔（１Ｓ、２Ｒ）−２−アセトキシメチル−１−ベンジ
ルオキシメチル〕シクロプロピルメチルアセテート１３
８mg（０．４５０mmol）を用いて実施例２０、工程８と
同様の方法で、〔（１Ｓ、２Ｒ）−２−アセトキシメチ
ル−１−ヒドロキシメチル〕シクロプロピルメチルアセ
テート８７．５mg（０．４０５mmol，９０％）を得た。
無色油状物； 1H-NMR(CDCl3)δ 0.59(t,J=5.4Hz,1H),
0.86(dd,J=5.4,8.7Hz,1H), 1.29(m,1H), 2.06(s,3H),
2.09(s,3H), 3.37(dd,J=6.6,11.7Hz,1H), 3.52(dd,J=6.
0,11.7Hz,1H), 4.02(dd,J=8.1,12.0Hz,1H), 4.06(d,J=1
2.3Hz,1H), 4.23(dd,J=6.9,12.0Hz,1H), 4.42(d,J=12.3
Hz,1H); FAB MASS, m/z 217(M +＋H)。
【０１１１】工程３ 〔（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ビ
ス（アセトキシメチル）シクロプロピルメチル ｐ−ト
ルエンスルホネートの製造 〔（１Ｓ、２Ｒ）−２−アセトキシメチル−１−ヒドロ
キシメチル〕シクロプロピルメチルアセテート８７．５
mg（０．４０５mmol）を用いて実施例３、工程１と同様
の方法で、〔（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ビス（アセトキ
シメチル）シクロプロピルメチル〕ｐ−トルエンスルホ
ネート１４７mg（０．３９７mmol，９８％）を得た。無
色油状物； 1H-NMR(CDCl3)δ 0.66(t,J=6.0Hz,1H), 0.8
9(dd,J=6.0,9.0Hz,1H), 1.31(m,1H), 1.97(s,3H), 2.03
(s,3H), 2.45(s,3H), 3.85(d,J=10.5Hz,1H), 3.92(dd,J
=8.4,12.3Hz,1H), 3.95(d,J=12.0Hz,1H), 4.00(d,J=10.
5Hz,1H), 4.20(dd,J=6.9,12.0Hz,1H), 4.21(d,J=12.0H
z,1H), 7.35(m,2H), 7.78(m,2H),; FAB MASS, m/z371(M
+＋H)。
【０１１２】工程４ （1'Ｓ、2'Ｒ）−２−アミノ−
６−クロロ−９−〔1'、2'−ビス（アセトキシメチル）
シクロプロパン−1'−イル〕メチルプリン及び（1'Ｓ、
2'Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−７−〔1'、2'−ビス
（アセトキシメチル）シクロプロパン−1'−イル〕メチ
ルプリンの製造 〔（１Ｒ、２Ｒ）−１，２−ビス（アセトキシメチル）
シクロプロピルメチルｐ−トルエンスルホネート１４７
mg（０．３９７mmol）を用いて実施例３、工程２と同様
の方法で、（1'Ｓ、2'Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−
９−〔1'、2'−ビス（アセトキシメチル）シクロプロパ
ン−1'−イル〕メチルプリン１２４mg（０．３３７mmo
l，８５％）と〔（1'Ｓ、2'Ｒ）−２−アミノ−６−ク
ロロ−７−〔1'、2'−ビス（アセトキシメチル）シクロ
プロパン−1'−イル〕メチルプリン２１．９mg（０．０
５９６mmol，１５％）を得た。（1'Ｓ、2'Ｒ）−２−ア
ミノ−６−クロロ−９−〔1'、2'−ビス（アセトキシメ
チル）シクロプロパン−1'−イル〕メチルプリン、無色
油状物； 1H-NMR(CDCl3)δ 0.73(t,J=6.0Hz,1H), 1.15
(dd,J=6.0,9.0Hz,1H), 1.77(m,1H), 1.97(s,3H),1.98
(s,3H), 3.88(dd,J=9.0,12.0Hz,1H), 3.91(d,J=14.4Hz,
1H), 3.96(d,J=12.6Hz,1H), 4.17(d,J=12.6Hz,1H), 4.2
0(d,J=14.4Hz,1H), 4.33(dd,J=6.6,12.0Hz,1H), 5.13(b
s,2H), 7.87(s,1H);高分解能マススペクトル，計算値:
C15H19O4N5Cl(M+ +H) m/z 368.1126, 測定値: m/z 368.
1127。（1'Ｓ、2'Ｒ）−２−アミノ−６−クロロ−７−
〔1'、2'−ビス（アセトキシメチル）シクロプロパン−
1'−イル〕メチルプリン、白色固体； 1H-NMR(CDCl3)
δ:0.78(t,J=6.0Hz,1H), 1.06(dd,J=6.0,9.0Hz,1H), 1.
53(tt,J=6.0,9.0Hz,1H),1.98(s,3H), 2.04(s,3H), 3.90
(dd,J=9.0,12.3Hz,1H),4.00(d,J=12.9Hz,1H),4.21(d,J=
12.9Hz,1H)4.27(d,J=15.0Hz,1H), 4.37(dd,J=6.0,12.3H
z,1H), 4.64(d,J=15.0Hz,1H), 5.13(bs,2H), 8.18(s,1
H); 高分解能マススペクトル，計算値: C15H 19O4N5Cl(M
+ +H) m/z 368.1126, 測定値: m/z 368.1126。
【０１１３】実施例２３ 抗ウィルス活性の検定 抗ヘルペス活性をプラーク還元分析法〔ロペツ(Lopez）
ら，J. Antimicrob. Agents Chemother., 17,803 (198
0)〕で測定した。６ウェルプレート中のＶero細胞のコ
ンフルエント単一層を、ＨＳＶ−１（株ＫＯＳ）または
ＨＳＶ−２（株１８６）のいずれかのユニットを形成す
る１００プラークで感染させた。感染した単一層を３７
℃で１時間インキュベートし、次いで、１％アガロース
及び種々の濃度の試験化合物を含有する維持液で覆っ
た。単一層を更に３７℃で３日間インキュベートした
後、該細胞を固定、染色して、プラークを数え、プラー
ク形成を５０％抑制する試験化合物の濃度を求めた。結
果は、表１に示した。なお、比較のため同じ方法で測定
したアシクロビルの活性値も併せて示した。
【０１１４】
【表１】
【０１１５】
【発明の効果】本発明によれば抗ウィルス効果を有する
新規シクロプロパン誘導体を提供することが出来る。
フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 239/54 473/16 8415−4Ｃ 473/30 8415−4Ｃ 473/32 8415−4Ｃ 473/34 ３６１ 8415−4Ｃ 473/40 8415−4Ｃ (72)発明者 岩山 聡 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内 (72)発明者 奥西 昌彦 神奈川県川崎市川崎区鈴木町１−１ 味の 素株式会社中央研究所内

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記化１ 【化１】 （式中、Ｂ1 はプリン誘導体残基またはピリミジン誘導
    体残基を表し、Ｒ1 、Ｒ 2 は水素原子または水酸基の保
    護基を表し、同一でも異なっていてもよい。ｋ、ｍ、ｎ
    はそれぞれ１または２の整数を表す。）で示されるシク
    ロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】 ｋ、ｍおよびｎがそれぞれ１である請求
    項１記載のシクロプロパン誘導体及びその薬学的に許容
    しうる塩。
  3. 【請求項３】 Ｂ1 がプリン誘導体残基である場合は、
    プリン環の９位でメチレン基に結合しており、Ｂ1 がピ
    リミジン誘導体残基である場合は、ピリミジン環の１位
    でメチレン基に結合している請求項１記載のシクロプロ
    パン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 、Ｒ2 が水素原子である請求項１記
    載のシクロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる
    塩。
  5. 【請求項５】 プリン誘導体残基が、グアニン残基、ア
    デニン残基、２−アミノ−６−クロロプリン残基、キサ
    ンチン残基、ヒポキサンチン残基、２，６−ジアミノプ
    リン残基または２−アミノプリン残基である請求項３記
    載のシクロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる
    塩。
  6. 【請求項６】 ピリミジン誘導体残基が、シトシン残
    基、チミン残基、ウラシル残基である請求項３記載のシ
    クロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる塩。
  7. 【請求項７】 シクロプロパン部分が、式 【化２】 で示される１Ｓ，２Ｒの立体配置を有する請求項２記載
    のシクロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる
    塩。
  8. 【請求項８】 シクロプロパン部分が、式 【化３】 で示される１Ｒ，２Ｓの立体配置を有する請求項２記載
    のシクロプロパン誘導体及びその薬学的に許容しうる
    塩。
  9. 【請求項９】 請求項１記載のシクロプロパン誘導体及
    び／またはその薬学的に許容しうる塩を含有する抗ウィ
    ルス剤組成物。
  10. 【請求項１０】 式 【化４】 （式中、Ｒ1'及びＲ2'は水酸基の保護基を表し、同一で
    も異なっていてもよい。Ｘはｐ−トルエンスルホニルオ
    キシ、メタンスルホニルオキシ基、またはハロゲンを表
    し、ｋ、ｍ、ｎはそれぞれ１または２の整数を表す。）
    で示される化合物を、塩基の存在下、必要に応じて保護
    されたプリン誘導体またはピリミジン誘導体と反応させ
    ることを特徴とする式 【化５】 （式中、Ｂ1'はプリン誘導体残基またはピリミジン誘導
    体残基を表し、Ｒ1'、Ｒ 2'、ｋ、ｍ及びｎは前記と同様
    の意味を有する。）で示されるシクロプロパン誘導体の
    製造方法。
  11. 【請求項１１】 式 【化６】 （式中、Ｒ1'及びＲ2'は水酸基の保護基を表し、同一で
    も異なっていてもよい。Ｘはｐ−トルエンスルホニルオ
    キシ、メタンスルホニルオキシ基、またはハロゲンを表
    し、ｋ、ｍ、ｎはそれぞれ１または２の整数を表す。）
    で示される化合物。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0649840A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-26 Ajinomoto Co., Inc. Bis(hydroxymethyl)cyclopropylmethyl pyrimidine derivatives, their preparation and their use as anti-viral agents
EP0845454A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-03 Ajinomoto Co., Inc. Method for the production of optically active cyclopropane derivatives
EP0941993A1 (en) * 1998-03-09 1999-09-15 Ajinomoto Co., Ltd. Process for purifying 2-amino-6-chloro-9-[(1'S,2'R)-1',2'-bis(hydroxymethyl)cyclopropane-1'-yl]methylpurine
JP2014533250A (ja) * 2011-11-10 2014-12-11 アラタナ セラピューティクス エン ヴェー シクロプロパン誘導体の調製方法
US10967074B2 (en) 2012-01-20 2021-04-06 Aratana Therapeutics, Inc. Eye drop composition

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW282470B (ja) * 1993-11-18 1996-08-01 Ajinomoto Kk
JP3769737B2 (ja) * 1994-03-30 2006-04-26 味の素株式会社 シクロプロパン誘導体及びその製造法
JPH1129572A (ja) * 1997-07-10 1999-02-02 Ajinomoto Co Inc 核酸誘導体の精製法
MY141789A (en) * 2001-01-19 2010-06-30 Lg Chem Investment Ltd Novel acyclic nucleoside phosphonate derivatives, salts thereof and process for the preparation of the same.
JP4397691B2 (ja) 2001-10-30 2010-01-13 コンフォーマ・セラピューティクス・コーポレイション Ｈｓｐ９０阻害活性を有するプリン類似体
JP2004026695A (ja) * 2002-06-24 2004-01-29 M's Science Corp 水性点眼用製剤
US7138401B2 (en) 2003-09-18 2006-11-21 Conforma Therapeutics Corporation 2-aminopurine analogs having HSP90-inhibiting activity
FR2864901B1 (fr) * 2004-01-09 2007-10-05 Philippe Perovitch Composition pour le traitement au contact des hyposialies, incluant de la pilocarpine et a effets multiples
NZ561939A (en) 2005-03-30 2011-03-31 Conforma Therapeutics Corp Alkynyl pyrrolopyrimidines and related analogs as HSP90-inhibitors
DE102005053153B4 (de) * 2005-11-04 2007-07-19 Helmut Ristl Ristl-Getriebe
GB0814065D0 (en) * 2008-08-01 2008-09-10 Univ Leuven Kath Use of nucleoside analogs as anti-koi herpes virus molecules
WO2013059215A1 (en) 2011-10-17 2013-04-25 Biotheryx, Inc. Substituted biaryl alkyl amides
CN104447749B (zh) * 2014-11-21 2016-06-01 河南师范大学 一种通过嘌呤对乙烯基环丙烷的选择性开环构建非环核苷的方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4016267A (en) * 1974-06-19 1977-04-05 Hoffmann-La Roche Inc. Sulfacytosine derivatives
US3923792A (en) * 1974-06-19 1975-12-02 Hoffmann La Roche Sulfacytosine derivatives
US4065480A (en) * 1975-06-12 1977-12-27 The Procter & Gamble Company Process for preparing substituted cyclopropycarbinyl compounds
CA1150299A (en) * 1978-08-17 1983-07-19 Pieter A. Verbrugge Intermediates in the preparation of cyclopropane-carboxylate esters and process for their manufacture
SE7810947L (sv) * 1978-10-20 1980-04-21 Draco Ab 3-alkylxanthines
US4617304A (en) * 1984-04-10 1986-10-14 Merck & Co., Inc. Purine derivatives
US4859680A (en) * 1984-04-10 1989-08-22 Merck & Co., Inc. Pyrimidine derivatives as antiviral compounds
US4714777A (en) * 1984-06-21 1987-12-22 University Of Pittsburgh Cyclopropanone hydrate derivatives
US4782062A (en) * 1987-05-11 1988-11-01 Merck & Co., Inc. 9-(2-hydroxymethyl)cycloalkylmethyl) guanines
DE3869299D1 (de) * 1987-09-24 1992-04-23 Mitsubishi Chem Ind Verfahren zur herstellung eines cycloalkanols.
US5126345A (en) * 1988-03-30 1992-06-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. Bis (hydroxymethyl) cyclobutyl triazolopyrimidines
US5208388A (en) * 1988-07-19 1993-05-04 Bayer Aktiengesellschaft 2,2-difluorocyclopropyl derivatives
DE3824432A1 (de) * 1988-07-19 1990-03-22 Bayer Ag 2,2-difluorcyclopropyl-derivate
US4918075A (en) * 1988-12-20 1990-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Purinyl and pyrimidinyl cyclobutanes and their use as antiviral agents
US4988703A (en) * 1989-05-22 1991-01-29 Abbott Laboratories Carbocyclic nucleoside analogs with antiviral activity
US5064961A (en) * 1989-12-18 1991-11-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing an optically active cyclobutane nucleoside
US5095136A (en) * 1990-08-27 1992-03-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preparing isoprenoid cyclopropane 1,1-dicarboxylates and derivatives thereof and novel intermediates
DE4222497A1 (de) * 1992-07-09 1994-01-13 Huels Chemische Werke Ag Verfahren zur Herstellung von chlorfreiem Cyclopropancarbonsäuremethylester

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0649840A1 (en) * 1993-10-21 1995-04-26 Ajinomoto Co., Inc. Bis(hydroxymethyl)cyclopropylmethyl pyrimidine derivatives, their preparation and their use as anti-viral agents
EP0845454A1 (en) * 1996-12-02 1998-06-03 Ajinomoto Co., Inc. Method for the production of optically active cyclopropane derivatives
EP0941993A1 (en) * 1998-03-09 1999-09-15 Ajinomoto Co., Ltd. Process for purifying 2-amino-6-chloro-9-[(1'S,2'R)-1',2'-bis(hydroxymethyl)cyclopropane-1'-yl]methylpurine
US6172224B1 (en) 1998-03-09 2001-01-09 Ajinomoto Co., Inc. Process for isolating 2-amino-6-chloro-9-[(1'S,2'R)-1'2'-bis(hydroxymethyl)-cyclopropane-1'-YL]methylpurine and an optical isomer thereof
JP2014533250A (ja) * 2011-11-10 2014-12-11 アラタナ セラピューティクス エン ヴェー シクロプロパン誘導体の調製方法
US10967074B2 (en) 2012-01-20 2021-04-06 Aratana Therapeutics, Inc. Eye drop composition
US11904024B2 (en) 2012-01-20 2024-02-20 Aratana Therapeutics, Inc. Eye drop composition

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US5342840A (en) 1994-08-30
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EP0502690A3 (en) 1992-12-09
KR100232619B1 (ko) 1999-12-01

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