JPH0586392B2

JPH0586392B2 -

Info

Publication number: JPH0586392B2
Application number: JP60123797A
Authority: JP
Inventors: Junichi Matsumoto; Junji Nakano; Koshi Myamoto; Hiroshi Egawa; Shinichi Nakamura
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-06-06
Filing date: 1985-06-06
Publication date: 1993-12-10
Also published as: JPS61282382A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は極めて優れた抗菌活性を示す新規フエ
ニル置換１，８−ナフチリジン誘導体、そのエス
テルまたはその塩に関する。更に詳しくは、本発明の化合物は下記一般式

【化】（式中、X₁，X₂は同一または異なつてハロゲン
原子を意味し、R₁，R₂は同一または異なつて水
素原子または低級アルキル基を意味し、R₃，R₄
およびR₅は同一または異なつて水素原子、ハロ
ゲン原子またはトリフルオロメチル基を意味し、
ｍは整数１を意味し、ｎは整数４を意味する。）で表わされるフエニル置換１，８−ナフチリジン
誘導体、そのエステルまたはその塩である。本明細書において、ハロゲン原子とはフツ素、
塩素、臭素またはヨウ素を意味し、低級アルキル
基とは炭素原子１ないし５個を有するアルキル基
を意味する。本発明の化合物の塩は、酢酸、乳酸、コハク
酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、マロン酸、
グルコン酸等の有機酸との塩、アスパラギン酸、
グルタミン酸等のアミノ酸との塩、或いは塩酸、
リン酸等の無機酸との塩、或いは式［Ｉ］の化合
物のナトリウム、カリウム、亜鉛、銀等の金属
塩、或いは有機塩基との塩である。式［Ｉ］の化合物のエステルとは、化合物
［Ｉ］のメチルエステル、エチルエステル等の低
級アルキルエステル、或いは加水分解することに
より又は生体内で容易に脱離されて化合物［Ｉ］
になる様な公知のエステル、例えばアセトキシメ
チルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルオキシエチルエステル、
コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル
や１−ピペリジニルエチルエステル等のアミノエ
チルエステル類、５−インダニルエステル、フタ
リジルエステル等を意味する。本発明の化合物は、また水和物としても存在し
得る。従つて、この様な形のものも当然本発明の
化合物に包含される。本発明の化合物は、その７位の置換基に不斉炭
素原子を有するので、光学活性体として存在し得
る。従つて、これらの光学活性体は本発明の化合
物に包含される。更にまた、本発明化合物は、その７位の置換基
に２個の不斉炭素原子を有するので、異なる立体
異性体（シス型、トランス型）として存在し得
る。これらの立体異性体およびその混合物もま
た、本発明の化合物に包含される。本発明の化合物の製造法につき以下に説明す
る。本発明の化合物は、下記一般式

【化】（式中、Ｚは後記環状アミン誘導体と置換し得る
官能基を意味し、X₁，R₃，R₄およびR₅は前掲と
同じ。）で表わされるカルボン酸またはそのエステル（好
ましくは低級アルキルエステル）と下記一般式

【化】（式中、X₂，R₁，R₂，ｍおよびｎは前掲と同
じ。）で表わされる環状アミン誘導体を反応せしめ、生
成物を常法により単離することにより製造するこ
とができる。式［］のＺで示した反応性官能基としては、
ハロゲン原子、アリールスルホニル、アリールス
ルフイニル、低級アルキルスルホニル、低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフ
イニル、アリールスルホニルオキシ、低級アルキ
ルスルホニルオキシ等が挙げられる。本反応は、エタノール、アセトニトリル、ジオ
キサン、ジメチルホルムアミド、トルエン、キシ
レンの如き不活性溶媒中、10〜180℃、好ましく
は20〜150℃において、原料化合物［］または
そのエステルと［］とを５〜120分間、通常は
20〜60分間混合攪拌することにより実施できる。
原料化合物［］またはそのエステルに対する原
料化合物［］の使用量は当量ないしやゝ過剰量
である。原料化合物［］またはそのエステルの
Ｚの官能基の種類により、反応の結果塩酸等の酸
が副生するので、かかる場合には酸受容体を使用
するのが一般的であるが、原料化合物［］を過
剰に用い、酸受容体としての役割を兼ねさせても
よい。また、本反応で使用される原料化合物［］
は、可能ならば、その

【式】の部分をアセチル等で保護した形で用い、反応完了後常法により
その保護基を除去してもよい。原料化合物［］またはそのエステルは、参考
例１および２に記載の方法或いはこれに準じた方
法で製造し得る。原料化合物［］は参考例３および４に記載の
方法或いはこれに準じた方法で製造し得る。上記方法により得られる本発明の化合物がエス
テルである場合、そのエステル部分を常法により
加水分解することにより、式［Ｉ］の化合物に変
換することができる。更には、必要に応じ式
［Ｉ］の化合物を常法によりエステル化し、式
［Ｉ］の化合物のエステルに導くこともできる。この様にして製造される本発明の化合物は、常
法に従い単離、精製される。単離、精製条件によ
つて、塩の形、遊離カルボン酸や遊離アミンの形
で得られるが、これらは、目的に応じて相互に変
換され、目的とする形の本発明の化合物が製造さ
れる。本発明の化合物の立体異性体（シス型、トラン
ス型）は、通常の方法、例えば分別結晶、クロマ
トグラフイー分離等により、互いに分離すること
ができる。尚、シス型或いはトランス型の配置を
有する原料化合物［］を用い、上記方法によつ
て、それぞれシス型、トランス型の配置を有する
本発明の化合物を製造することもできる。本発明の化合物の光学活性体は、公知の方法を
適用することによつて、分離することが可能であ
る。かくして得られる化合物［Ｉ］、そのエステル
およびその塩はいずれも新規化合物である。特に
化合物［Ｉ］およびその塩は極めて優れた抗菌活
性を示すので、抗菌剤として価値あるものであ
る。化合物［Ｉ］またはその塩はこれを人体およ
び、動物用医薬は勿論のこと、魚病薬、農薬、食
品の保存剤等としても使用することが可能であ
る。また、化合物［Ｉ］のエステル体は化合物
［Ｉ］の合成原料として勿論価値あるものである
が、その他にこの化合物が生体内において容易に
化合物［Ｉ］に変換する場合には、化合物［Ｉ］
と同等の作用効果を発揮し得るので、抗菌剤とし
ても有用な化合物である。次に本発明の化合物の抗菌活性について、以下
にデータを挙げる。

【表】本発明の化合物を人に抗菌剤として使用する場
合、その投与量は、年令、体重、症状、投与経
路、投与回数等により異なるが、１日当り５mg〜
5gを１回ないし数回に分けて投与することが推
奨される。投与経路は経口、非経口のいずれでも
よい。本発明の化合物は原末のままでもよいが、通常
製剤用担体と共に調製された形で投与される。そ
の具体例としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、
細粒剤、散剤、シロツプ剤、注射剤等が挙げられ
る。これらの製剤は常法に従つて調製される。経
口用製剤担体としては、デンプン、マンニツト、
結晶セルロース、CMC Na等の製剤分野におい
て常用され、かつ本発明の化合物と反応しない物
質が用いられる。注射用担体としては、水、生理
食塩水、グルコース溶液、輸液剤等の注射剤の分
野で常用される担体が挙げられる。次に実施例および参考例を挙げて本発明化合物
の製造法を更に具体的に説明する。参考例１７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル： (1) 公知化合物、２，６−ジクロロ−５−フルオ
ロニコチノニトリル60gを濃硫酸中65〜75℃で
１時間加熱する。水を加えて更に100〜110℃で
２時間加熱して、２，６−ジクロロ−５−フル
オロニコチン酸59.8gを得る。m.p.155〜156℃ (2) この化合物45.2gを塩化チオニルで処理して、
２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチン酸ク
ロリド47.5gを油状物として得る。 (3) この化合物47.5gを無水エーテル中、エトキ
シマグネシウムマロン酸ジエチルと反応させ
て、２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノ
イルマロン酸ジエチルを油状物として得る。こ
れに水と触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を加
え、140℃で２時間加熱して、２，６−ジクロ
ロ−５−フルオロニコチノイル酢酸エチル46g
を得る。m.p.69〜70℃ (4) この化合物40gをオルトギ酸エチルと無水酢
酸で処理して、２−（２，６−ジクロロ−５−
フルオロニコチノイル）−３−エトキシアクリ
ル酸エチル42gを油状物として得る。 (5) この化合物6.0gをエタノールに溶かし、室温
で４−フルオロアニリンと反応させて、２−
（２，６−ジクロロ−５−フルオロニコチノイ
ル）−３−（４−フルオロフエニルアミノ）アク
リル酸エチル7.0gを得る。m.p.111〜112℃ (6) この化合物6.0gを無水ジオキサン中でカリウ
ムｔ−ブトキシドと反応させて、７−クロロ−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル5.1gを得る。
m.p.227〜228℃ (7) この化合物3.0gを酢酸２ml、硫酸５mlおよび
水12mlの混液で加水分解して、７−クロロ−６
−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸2.6gを得る。m.
p.273〜276℃ 参考例２参考例１の方法に準じて、以下の化合物を得
る。 (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（２−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル、m.p.212〜213℃。 (2) ７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル、m.p.212〜213℃。 (3) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−トリ
フルオロメチルフエニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチル、m.p.210〜211℃。 (4) ７−クロロ−１−（４−クロロフエニル）−６
−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エチ
ル、m.p.197〜198℃。 (5) ７−クロロ−６−フルオロ−１−フエニル−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチル、m.p.221〜
222℃。 (6) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（３−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル、m.p.242〜243℃。 (7) ７−クロロ−１−（３，４−ジフルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル、m.p.246〜247℃。参考例３３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロ
リジン： (1) 公知化合物１−ベンジル−３−ヒドロキシ−
４−ヒドロキシメチルピロリジン［J.Org.
Chem.，30，740（1965）参照］110gにクロロホ
ルム中トリエチルアミンの存在下、塩化メタン
スルホニル60.9gを反応させて、油状の１−ベ
ンジル−３−ヒドロキシ−４−メタンスルホニ
ルオキシメチルピロリジン81gを得る。IRスペ
クトル（液膜）cm^-1：3370，1350，1170.マ
ス・スペクトルｍ／ｚ：285（M⁺），208，190，
91. (2) この化合物50gとアジ化ナトリウム22.8gをジ
メチルホルムアミド中120〜130℃で反応させ
て、油状の３−アジドメチル−１−ベンジル−
４−ヒドロキシピロリジン30gを得る。IRスペ
クトル（液膜）cm^-1：3350，2100，1450，
1265.マス・スペクトルｍ／ｚ：232（M⁺），
175，158，91. (3) この化合物32gのクロロホルム溶液にヘキサ
フルオロプロペン−ジエチルアミン試薬64gを
加えて反応させ、粗生成物をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーで分離精製して次の生成物
を得る。初期流出分として、油状のトランス−３−ア
ジドメチル−１−ベンジル−４−フルオロピロ
リジン3.5gを得る。IRスペクトル（液膜）cm^-
^１：2100，1450，1270.マス・スペクトルｍ／
ｚ：234（M⁺），177，91.NMRスペクトル
（CDCl₃）δ：3.64（2H，ｓ，CH₂ Ph），4.5およ
び5.2（1H，br，Ｈ〓Ｆ），7.30（5H，ｓ，C₆
H₅）．後部流出分として、油状のシス−３−アジド
メチル−１−ベンジル−４−フルオロピロリジ
ン3.0gを得る。IRスペクトル（液膜）cm^-1：
2100，1450，1270.マス・スペクトルｍ／ｚ：
234（M⁺），177，91.NMRスペクトル（CDCl₃）
δ：3.68（2H，ｓ，CH₂ Ph），4.75および5.45
（1H，br，Ｈ＋Ｆ），7.30（5H，ｓ，C₆H₅）．中間流出分として、３−アジドメチル−１−
ベンジル−４−フルオロピロリジンのシス体お
よびトランス体の混合物7.3gを得る。 (4) 上記化合物（トランス体）3.1gをナトリウム
ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム
ヒドリドで還元したのちアセチル化して、油状
のトランス−３−アセチルアミノメチル−１−
ベンジル−４−フルオロピロリジン2.2gを得
る。IRスペクトル（液膜）cm^-1：3270，1650，
1550.マス・スペクトルｍ／ｚ：250（M⁺），
158，91.NMRスペクトル（CDCl₃）δ：1.96
（3H，ｓ，COCH₃），3.61（2H，ｓ，CH₂ Ph），
4.52および5.22（1H，br，Ｈ＋Ｆ），7.30（5H，
ｓ，C₆H₅）．同様にして、上記化合物（シス体）から油状
のシス−３−アセチルアミノメチル−１−ベン
ジル−４−フルオロピロリジンを得る。IRス
ペクトル（液膜）cm^-1：3270，1650，1550.マ
ス・スペクトルｍ／ｚ：250（M⁺），158，91.
NMRスペクトル（CDCl₃）δ：1.98（3H，ｓ，
COCH₃），3.66（2H，ｓ，CH₂ Ph），4.75および
5.48（1H，br，Ｈ＋Ｆ），7.31（5H，ｓ，C₆
H₅）．同様にして、３−アジドメチル−１−ベンジ
ル−４−フルオロピロリジンのシス体とトラン
ス体の混合物から、３−アセチルアミノメチル
−１−ベンジル−４−フルオロピロリジンのシ
ス体とトランス体の混合物を得る。 (5) 上記化合物（トランス体）をエタノールに溶
かし、５％パラジウム−炭素を触媒として加水
素分解する。触媒を濾去して、トランス−３−
アセチルアミノメチル−４−フルオロピロリジ
ンのエタノール溶液を得る。この溶液を次の置
換反応に使用する。同様にして上記化合物（シス体）からシス−
３−アセチルアミノメチル−４−フルオロピロ
リジンを含む溶液を得る。同様にして上記３−アセチルアミノメチル−
１−ベンジル−４−フルオロピロリジンのシス
体とトランス体の混合物から、３−アセチルア
ミノメチル−４−フルオロピロリジンのシス体
とトランス体の混合物を含む溶液を得る。参考例４３−アセチルアミノメチル−４−クロロピロリ
ジン： (1) ３−アジドメチル−１−ベンジル−４−ヒド
ロキシピロリジンをクロロホルム中塩化チオニ
ルと反応させた後、カラムクロマトグラフイー
で分離精製して、次の生成物を得る。シス−３−アジドメチル−１−ベンジル−４
−クロロピロリジン。IRスペクトル（液膜）
cm^-1：2800，2100，740，700.マス・スペクト
ルｍ／ｚ：250（M⁺），158，91.NMRスペクト
ル（CDCl₃）δ：2.6（1H，ｍ，C₃−Ｈ），2.5〜
3.0（2H，ｍ，C₂−Ｈ），2.8〜3.4（2H，ｍ，C₅
−Ｈ），3.3〜3.7（2H，ｍ，CH₂N₃），3.73（2H，
ｓ，CH₂ Ph），4.5（1H，ｍ，C₄−Ｈ），7.34
（5H，ｓ，C₆H₅）．トランス−３−アジドメチル−１−ベンジル
−４−クロロピロリジン。IRスペクトル（液
膜）cm^-1：2800，2100，740，700.マス・スペ
クトルｍ／ｚ：250（M⁺），158，91.NMRスペ
クトル（CDCl₃）δ：2.58（1H，ｍ，C₃−Ｈ），
2.45〜2.8（2H，ｍ，C₂−Ｈ），2.8〜3.2（2H，
ｍ，C₅−Ｈ），3.44（2H，ｍ，CH₂N₃），3.66
（2H，br ｓ，CH₂ Ph），4.05（1H，ｍ，C₄−
Ｈ），7.34（5H，ｓ，C₆H₅）． (2) 上記化合物（シス体）をナトリウムビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリ
ドで還元した後、無水酢酸および苛性ソーダ水
溶液で処理することにより、油状のシス−３−
アセチルアミノメチル−１−ベンジル−４−ク
ロロピロリジンを得る。IRスペクトル（液膜）
cm^-1：3300，2800，1650，700.マス・スペクト
ルｍ／ｚ：266（M⁺），231，171，158，91.
NMRスペクトル（CDCl₃）δ：1.97（3H，ｓ，
COCH₃），2.5〜2.9（2H，ｍ，C₂−Ｈ），2.72
（1H，ｍ，C₃−Ｈ），2.8〜3.3（2H，ｍ，C₅−
Ｈ），3.3〜3.7（2H，ｍ，CH₂ NHCOCH₃），
3.71（2H，ｓ，CH₂ Ph），4.48（1H，ｍ，C₄−
Ｈ），7.33（5H，ｓ，C₆H₅）．同様にして上記化合物（トランス体）から、
油状のトランス−３−アセチルアミノメチル−
１−ベンジル−４−クロロピロリジンを得る。
IRスペクトル（液膜）cm^-1：3300，2800，
1650，700.マス・スペクトルｍ／ｚ：266
（M⁺），231，158，91.NMRスペクトル
（CDCl₃）δ：1.97（3H，ｓ，COCH₃），2.3〜
2.8（3H，ｍ，C₂−Ｈ，C₃−Ｈ），3.05〜3.75
（4H，ｍ，CH₂ NHCOCH₃，C₅−Ｈ），3.6
（2H，ｓ，CH₂ Ph），4.1（1H，ｍ，C₄−Ｈ），
7.3（5H，ｓ，C₆H₅）． (3) 上記化合物（シス体）をエタノール中で酢酸
と５％パラジウム−炭素の存在下に加水素分解
する。触媒を濾去し、濾液を減圧下に濃縮し
て、油状のシス−３−アセチルアミノメチル−
４−クロロピロリジンを得る。同様にして、上記化合物（トランス体）か
ら、トランス−３−アセチルアミノメチル−４
−クロロピロリジンを得る。実施例１７−（３−アミノメチル−４−フルオロ−１−
ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオ
ロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸およびそ
の塩酸塩： (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル2.21g，３−アセチルアミノメチル−４−
フルオロピロリジン1.14g、トリエチルアミン
２mlおよびアセトニトリル150mlからなる混合
物を２時間加熱攪拌する。溶媒を留去後、ガム
様残渣を水洗し、エタノールと水を加えて結晶
化させる。結晶を濾取し、酢酸エチルから再結
晶して、７−（３−アセチルアミノメチル−４
−フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオ
ロ−１−（４−フルオロフエニル）−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル（立体異性体の約１：１
混合物）2.0gを得る。m.p.175〜178℃ (2) 上記エステル0.95gを20％塩酸10mlと３時間
加熱攪拌する。反応液を減圧下に濃縮乾固し、
残渣にエタノールを加えて結晶化させる。エタ
ノール−水から再結晶して、７−（３−アミノ
メチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−
６−フルオロ−１−（４−フルオロフエニル）−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸塩酸塩（立体異性体
の約１：１混合物）0.68gを得る。m.p.207〜
210℃ (3) 上記塩酸塩0.5gを水に溶かし、炭酸水素ナト
リウム水溶液を加えて中和する。析出結晶を濾
取し水洗して、７−（３−アミノメチル−４−
フルオロ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（４−フルオロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸（立体異性体の約１：１混合物）
0.43gを得る。m.p.約270℃（分解）実施例２７−（シス−３−アミノメチル−４−フルオロ
−１−ピロリジニル）−１−（２，４−ジフルオロ
フエニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸およびその塩酸塩： (1) ７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフエ
ニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸エチル1.94g、シス−３−アセチルアミノ
メチル−４−フルオロピロリジン1.12g、トリ
エチルアミン1.5mlおよびアセトニトリル150ml
からなる混合物を実施例１−(1)と同様にして反
応処理して、７−（シス−３−アセチルアミノ
メチル−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−
１−（２，４−ジフルオロフエニル）−６−フル
オロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８
−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル1.6gを
得る。エタノール−水から再結晶する。m.
p.239〜242℃ (2) 上記エステル1.24gを実施例１−(2)と同様に
反応処理して、７−（シス−３−アミノメチル
−４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−
（２，４−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナ
フチリジン−３−カルボン酸塩酸塩0.95gを得
る。エタノール−水から再結晶する。m.p.272
〜276℃（分解） (3) 上記塩酸塩150mgを実施例１−(3)と同様に反
応処理して、７−（シス−３−アミノメチル−
４−フルオロ−１−ピロリジニル）−１−（２，
４−ジフルオロフエニル）−６−フルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリ
ジン−３−カルボン酸130mgを得る。ジメチル
ホルムアミド−水から再結晶する。m.p.232〜
236℃（分解）実施例３７−（シス−３−アミノメチル−４−クロロ−
１−ピロリジニル）−６−フルオロ−１−（４−フ
ルオロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸： (1) ７−クロロ−６−フルオロ−１−（４−フル
オロフエニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
1.8g、シス−３−アセチルアミノメチル−４−
クロロピロリジン1.3g、トリエチルアミン３ml
およびアセトニトリル50mlからなる混合物を室
温で１時間攪拌する。析出する結晶を濾取し、
アセトニトリルで洗つて、７−（シス−３−ア
セチルアミノメチル−４−クロロ−１−ピロリ
ジニル）−６−フルオロ−１−（４−フルオロフ
エニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，
８−ナフチリジン−３−カルボン酸2.0gを得
る。アセトニトリルから再結晶する。m.p.234
〜235℃ (2) 上記カルボン酸1.8gと20％塩酸18mlの混合物
を100〜115℃で５時間加熱する。減圧下に濃縮
乾固し、残渣にエタノールを加えて結晶を濾取
する。結晶を温水に溶かし活性炭処理後、アン
モニア水を加えて中和する。析出結晶を濾取し
水洗して、７−（シス−３−アミノメチル−４
−クロロ−１−ピロリジニル）−６−フルオロ
−１−（４−フルオロフエニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３
−カルボン酸1.2gを得る。m.p.220〜225℃（分
解）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式【化】（式中、X₁，X₂は同一または異なつてハロゲン
原子を意味し、R₁，R₂は同一または異なつて水
素原子または低級アルキル基を意味し、R₃，R₄
およびR₅は同一または異なつて水素原子、ハロ
ゲン原子またはトリフルオロメチル基を意味し、
ｍは整数１を意味し、ｎは整数４を意味する。）で表わされるフエニル置換１，８−ナフチリジン
誘導体、その低級アルキルエステルまたはその
塩。２ X₁がフツ素原子である特許請求の範囲第１
項記載のフエニル置換１，８−ナフチリジン誘導
体、その低級アルキルエステルまたはその塩。