JP2886171B2 - 治療薬および診断薬の内皮および上皮取り込み、および障害部位への局在化のための生物付着薬物担体 - Google Patents

治療薬および診断薬の内皮および上皮取り込み、および障害部位への局在化のための生物付着薬物担体

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Description

【発明の詳細な説明】 最近まで、血管内薬物の体組織中での局在化は、多数
の体器官の組織小室への微小血管関門を横切っての化学
分配に依存していた。このために、実際には注射された
量の0.01％から0.001％しか目的の標的に到達していな
かった。約20年前、薬物をリポソームおよびミクロスフ
ェア（微小球）内にエントラップ（捕獲）した。このこ
とが初期生体分布を改変し、それらを細網内皮細胞器
官：肝臓、脾臓および骨髄中の貧食細胞に再度向かわさ
せることになった。
1978年、本発明者および共同研究者［ウイダーら（Wi
dder）,Proc.Am.Assn.Cancer Res.V,19,p17（1978）］
は、薬物と磁性体とをミクロスフェアにコエントラップ
する（同時捕獲）方法を開発した。このミクロスフェア
は、静注可能であって非細網内皮細胞標的器官（例、脳
および肺）の組織小室に磁気的に局在化することができ
る。磁気的な捕獲は十分な磁力（0.5〜0.8Tesla）と勾
配（0.1Tesla/mm）を有する体外の磁石に近接している
正常組織と組織腫瘍内に、血管内皮を通過して粒子を選
択的に引きずり込むことにより行われた。この方法は効
率が高く注射された用量の25〜50％が所望の標的組織に
沈着（デポジット）するが、同時に非常に複雑で、下記
の主な不都合を有する方法でもあった:1）特殊な医療セ
ンターでの使用に限定される;2）標的器官に磁性体を永
久に配置する;3）捕獲する磁場の不均一性により薬物が
集中的に過剰投与される；および４）ごく限られた数の
治療薬にしか適用できない。しかしながら、磁気標的化
の研究過程でエントラップ型担体（ミクロスフェア）か
ら毒性薬物を徐々に（制御して）放出すると局所組織環
境内にある正常細胞は薬物毒性から保護され、しかも腫
瘍細胞および微生物に対して有効な治療がなされること
が分かった。
動物および臨床研究にモノクローナル抗体が一般的に
利用可能となった時には、抗体−薬物抱合体（コンジュ
ゲート）が毒性物質の生体分布を制限し、標的組織内の
微小血管関門を横切った所にある疾患（腫瘍および感
染）の中心にコンジュゲートを沈着させることが期待さ
れた。不運にも、大多数のモノクローナル抗体は、現在
でもそうであるがマウスから得られているので、ヒト受
容体にとっては免疫学的に異種物質である。治療上適切
な置換比率で薬物が結合すると、モノクローナル抗体誘
導体はより異種性となりそれらの結合特異性が損われ
る。従って、抗体−薬物抱合体はリポソームにおけると
同様に、肝臓で迅速に取り除かれる。重要なのは、大多
数の固体腫瘍へのそれらの局在化は、血流と腫瘍組織
（間質）を分離している部分的に無傷の微小血管関門の
存在により一層損なわれているという点である。このた
めに、注射量の約１％から７％（最大）が非細網内皮細
胞標的に到達するにすぎない。選択的なリンパ腫と白血
球はこの血管関門の自然破壊がより大きいために、上記
の原則の例外である。しかしながら、大多数の固形腫瘍
および感染症に関しては、デポート剤形（放出制御型）
で微小血管関門を効率よく通過して薬物を運搬（供給）
する、一般的な方法がなおも必要とされている。
そのような薬物剤形は、血管内皮と正常組織細胞を薬
物の毒性作用から保護し、通過に際する内皮および組織
による代謝から薬物を保護し、標的組織および組織病変
内において制御された治療速度で薬物を生物利用せしめ
るために必要である。
低分子量の分子（例えばグルコースおよびインシュリ
ン）に関しては活性な内皮通過が証明されているが、本
発明者以外により大きい分子または積荷（カーゴ）剤形
に担持された分子の通過に関する研究はなされていな
い。本発明の実施例では直径約2nm以上の粒子および分
子集合体の経内皮移動が、内皮により合成された、また
は他の部位で合成されたが内皮表面と緊密に結合するよ
うになった受容体または抗原と多重結合する表面被覆
（コーティング）を施すことにより促進されることを示
すものである［ラネィ（Ranney）,Biochem.Pharmacolog
y,V.35,No.7,pp1063〜1069（1986）］。
本発明は、表面を有する担体、該担体内に含有された
少なくとも２分子の薬物または診断薬、および内皮の表
面決定因子に特異的な多価結合物質を含む組成物に関す
る。該結合物質の少なくとも一部は担体表面と結合して
いる。担体は約１ナノメーター（nm）から約250マイク
ロメータ（um）の間の大きさであることが好ましい。結
合物質は、内皮表面の決定因子に生物的に付着（バイオ
アドヘア）し、血管壁の内皮細胞による担体の包囲（エ
ンベロープメント）および該膜を通過して近接組織への
移送を誘導する物質である。本明細書中、生物的付着と
いう語句は、生体系で特徴的に起こる、複数分子が関与
する通常非共有結合的な相互作用を意味する。
本発明の方法および組成物にかかる担体は、好ましく
は１またはそれ以上の高分子（巨大分子）、微小集合
体、微小粒子、ミクロスフェア、ナノスフェア（ナノ小
球）、リポソームおよびマイクロ（微細）エマルジョン
を含有する。内皮の表面結合決定因子は内皮組織に特徴
的なものであり、その内のいくつかは組織病変に近接し
ているとき量が増えると定義することができる。これら
の内皮の表面結合決定因子は例えば、因子VII抗原、イ
ンターロイキンＩ受容体、内皮性トロンボデュリン、内
皮組織因子、内皮下組織部分、フィブリンＤ−Ｄダイマ
ーおよびGP2b/3a糖タンパク質複合体（コンプレック
ス）が含まれる。
本発明の多価結合物質はヘパリン、ヘパリン断片（フ
ラグメント）またはユーレックス・ユーロパエス（Ulex
Europaeus）Ｉレクチンであることが好ましい。ある場
合には、内皮表面抗原に対する抗体を多価結合物質とし
て用いることができる。本発明の多価結合物質はまた、
内皮下（subendothelial）組織部分、例えばラミニン、
IV型コラーゲン、フィブロネクチン、または単核細胞走
化性フィブロネクチン断片に対するものであってもよ
い。これらの内皮下部分は例えば、病変形成により血管
液にさらされ、本発明の物質の組成物と結合しまたはそ
れを包み込むことができる。本発明の物質の組成物は、
内皮表面受容体、表面酵素、内皮表面を被覆する物質、
または内皮の直ぐ下に存在している物質を介して血管内
皮と結合し、正常な血管内皮または組織もしくは内皮疾
患の中心付近に沈着し、暴露され、あるいは変化する多
価結合物質を含む。
本発明の組成物はその試料と内皮との結合、および内
皮による結合物質の全体または部分の例えば10〜15分間
以内の包囲を誘導することを含む方法に用いることがで
きる。本発明の組成物と内皮との相互作用によって、内
皮の一時的な分離または開口が誘導され、そのことによ
り、本発明の組成物が結合親和性を有する内皮下決定基
が暴露されることになる。本発明の組成物は、内皮との
相互反応によって、薬物または診断薬が、関連の血管内
腔にまだ止まっているか、あるいは突入する早期におい
ては、薬物または診断薬の全体的または部分的な隔離を
誘導する。
本発明の組成物は、その試料の内皮との相互作用によ
り特徴づけられ、その相互作用により、関連する血管内
皮および／または内皮下構造の少なくとも１つを横切っ
て近接組織小室に試料を運搬することを促進する。本発
明の組成物の試料と内皮との相互作用により、関連薬物
または診断薬が内皮および関連構造を通過して移動する
効率が改善されるので、投与する薬物または診断薬の総
投与量を減少させても大量の遊離の薬物または診断薬の
投与と匹敵する効果を得ることができる。
本発明の組成物はある実施態様においては微小球であ
ることが好ましい。そのような微小球はマトリックスを
有し、それは直径0.2〜250umであることが最も好まし
い。マトリックスは炭水化物であって多価結合能力をも
有するヘパリンのような炭水化物であることが好まし
い。デキストランも好ましいマトリックスであって、例
えばヘパリンなどの多価結合物質で被覆されていること
が好ましい。後者の場合、本発明の組成物の好ましい割
合はヘパリン約10％（w/w）である。
本発明の組成物に含有される薬物または診断薬はアン
ホテリシＢ等の抗真菌ポリエンンマクロライドであって
よい。アンホテリシンＢまたは他の疏水性薬物または診
断薬はシクロデキストリンコンプレックス中であっても
よい。アンホテリシンＢ等の薬物または診断薬は、例え
ばプルーロニックF68ブロック共重合体、ポリオキシプ
ロピレン−ポリオキシエチレンのミセル内に包み込まれ
た形の放出制御（コントロール−リリース）製剤であっ
てよい。
本発明の組成物はミクロスフェア炭水化物マトリック
ス、および多価結合物質として、内皮表面結合決定因
子、酵素、内皮上または内皮下物質と結合し得る、暴露
された、または覆われたレクチンを含有することが好ま
しい。
本発明の組成物は、１つの好ましい実施態様として、
表面を有する担体、該担体に含有されている少なくとも
２分子の薬物または診断薬、内皮表面結合決定因子に特
異的な多価結合物質であってその少なくとも一部は該担
体の表面と結合している結合物質、および多価結合物質
を外部接触にさらさせないための除去可能な皮膜（コー
ティング）を含有している。除去可能なコーティングは
引金となる事象により除去される。引金事象はpHの低
下、温度変化、正常な内膜との接触、異常な内膜との接
触、酵素濃度の変化、または外部からの放射線振動数、
超音波、磁性または電気、等の外部力の適用で誘導され
る物理的な変化である。
本発明の組成物は、除去可能なコーティングを有する
かまたは有しない。多価結合物質が、内皮、内皮上また
は内皮下決定因子に親和性を有するレクチンである組成
物である。好ましい実施態様として、レクチンはUlex E
uropaeus I レクチンであり、除去可能なコーティング
はフコース、フコシルアルブミンまたはアルブミン−フ
コシルアミンである。
本発明の組成物は内皮または内皮下結合部位に親和性
を有する抗体である多価結合物質を含有していてもよ
い。また、本発明の多価結合物質は内皮または内皮上酵
素の基質であってもよい。基質としては、ペプチド、例
えば内皮アンギオテンシン変換酵素に基質親和性を有す
るベンゾイル−フェニアラニル−アラニルプロリンがあ
る。
また、別の好ましい実施態様として、薬物または診断
薬および多価結合物質は同一物質であって、分子直径が
１〜200nmの分子微小集合体からなるものであってもよ
く、最も好ましくは、薬物または診断薬および多価結合
物質は同一であって分子直径約１〜200nmのヘパリンの
分子微小集合体を含有している。
本発明の好ましい実施態様における組成物は静脈注射
により、あるいは他の非経口的投与に適した薬学的に許
容し得る溶液である。
本発明の組成物の使用方法は、上記の表面を有する担
体、該担体に含有されている少なくとも２分子の薬物ま
たは診断薬、内皮の表面結合決定因子に特異的な多価結
合物質であってその少なくとも一部は該担体の表面と結
合している結合物質を動物に投与することからなる。上
記組成物は薬学的に許容し得る担体を含有していること
が好ましい。多価結合物質は、個々の標的部位、特に内
皮に対して選択される。薬物または診断薬は治療すべき
特定の病変または用いる診断法によって選択される。担
体は天然または合成ポリマーであってよい。
第１図は加熱していない、アセトン安定化ヘパリンミ
クロスフェアを静注され、２−５分後に殺された被検マ
ウスの、PAS染色肺組織切断面を示す図である。
第２図は、第１図と同様のヘパリンミクロスフェアを
静注され、10分後に殺された被検マウスの、PAS染色肺
組織切断面を示す図である。
第３図は実施例４記載のフコース−ブロック、Ulex E
uropaeus アグルチニンＩ−被覆スフェア（小球）を静
注され、２−５分後に殺された被検マウスの、PAS染色
肺組織切断面を示す図である。 第４図は実施例３記載
と同一のフコース−ブロック、Ulex Europaeus アグル
チニンＩ−被覆スフェア（小球）を静注され、10分後に
殺された被検マウスの、レティキュリン染色肺組織切断
面を示す図である。
第５図は実施例３および４記載と同一のフコース−ブ
ロックスフェア（小球）を静注され、20分後に殺された
被検マウスの、PAS染色肺組織切断面を示す図である。
第６図はプレインアガロースのミクロスフェア対照
（Mc）であって、静注後10分後の肺微小血管（Ｖ）内に
おける存在を示す図である。
本発明は内皮結合性物質を含有する（またはそれで被
覆（コーティング）されている）無毒で生物分解される
小さい微小球（大きさ、約0.2〜100um以下）および微小
集合体（大きさ、１〜200nm）に関する。これらの物質
は、粒子の被検囓歯動物への静注により、以下の連続的
な段階を誘導する:1）内皮への生物付着;2）内皮による
（部分的または全体的な）粒子（微小集合体）の、迅速
（２−分）な包囲;3）無傷の薬物−担体粒子の組織小室
への微小血管を通過しての急速な（加速された）移動
（注射後10〜20分後にほぼ完了する）;4）包囲担体より
なる微小球製剤からの、薬物（または診断薬）の遅延さ
れた放出（これは生体内で、標的組織（病変）における
薬物のコントロールされた生利用性と互いに関係がある
ことが分かっている）。
ここに示す例は、循環中の赤血球、白血球または血小
板の表面に競合する可能性のある受容体が存在するか否
かにかかわらず、有効で非磁気的な、正常および病変組
織への薬物の局在化のための製剤担体として作用する本
発明の組成物の３つの主要な試みに関する。これらの試
みは以下の通りである:1）体中の正常な内皮に存在する
相補的なヘパリンおよびヘパリンスルフェートと結合す
るヘパリン含有（およびヘパリンで被覆された）微小粒
子（および微小集合体）（肺および脳に関する結合は以
下に示す）;2）内皮内腔表面に存在する因子VIII抗原と
結合し、疾患の中心に高密度に存在すると報告されてい
る［ロエスバーグら（Loesberg）,Biochem.Biophys.Act
a,V.763,pp160（1983）］、表面コンジュゲートしたUle
x Europaeusアグルチニン I（糖タンパク質）を有する
微小粒子;3）Ulex Europaeus アグルチニン Iの因子VII
I抗原との結合部位を覆い（可逆的に被覆）、それが循
環中の赤血球表面の潜在的に同様の受容体と結合するこ
とを避けるために、糖ヘプタン、Ｌ−フコースを付加す
ることにより非共有結合的にブロックしたUlex Europae
us アグルチニンＩが表面にコンジュゲートしている微
小粒子。表面被覆微小担体は、インターロイキンＩおよ
び血管内皮の表面における疾患により誘導されたその受
容体部位を利用することもできる［リビーら（Libby）,
Fed.Proc.,V.45p,1074（1986）］。
これらの例として、初期の生物形態計測データは、注
入された担体の少なくとも25％が、遭遇する第１標的器
官微小血管を、即ち肺においては静脈内経路により、脳
においては頚動脈経路を経て移動していることを示唆し
ている。故に、これらの新規な担体はこれまで記載され
た内で、最も有効（５倍）な、用途の広い薬物供給手段
といえる。一例として、薬物放出速度が非常に遅い（ｔ
1/2が約36時間以上）アンホテリシン−シクロデキスト
リンの微小粒子（0.1〜0.6um）を、分解速度がより早い
ヘパリンマトリックス（ｔ1/2は循環血液および血液ア
ミラーゼ中で約15分）の大きい（５−25um）巨大粒子内
にトラップした。そのようなハイブリッド微小担体は、
組織内で血管外薬物を徐々に放出させると同時に微小血
管内に残存する断片を迅速に分解させる。後者の性質
は、さもなくば微小担体の治療的有効量を注入する際に
起こり得る微小血管血液流の一時的な破壊を最小限に止
める。この製剤は白血球細胞（生きた巨大粒子）の形態
学および機能を模倣したものであるので、真正の“細胞
性薬物担体”を含有するものである。組織病変に入り込
み、それらの細胞内顆粒（生きた微小粒子）からコント
ロールされた速度でリソソーム酵素およびリンホカイン
類（生物薬物）を放出する。
本発明の結果、および既知の内皮および関連の結合物
質にかかる生物学的機能および関係から、以下のごとく
多価結合物質およびその様々な変形を含む本発明方法の
拡張は容易に行えると思われる。これらの拡張は多価結
合物質に関して次のように分類することができるであろ
う。
第一群 天然の内皮に結合する以下の物質： 1.ヘパリン 2.ヘパリンスルフェート 3.ヘパリン断片および抗トロンビンIIIと結合する合成
類似体（ペンタサッカリド、ヘキササッカリド、オリゴ
サッカリド） 4.Ulex Europaeus I アグルチニン（因子VIII抗原と
結合） 5.F−met−leu−phe 6.t−boc−leu−phe−leu−phe 7.ベンゾイル−phe−ala−pro（BPAP、アンギオテンシ
ン変換酵素と結合） 8.アンギオテンシン変換酵素の他の阻害物質 9.5′−ヌクレオチド（５′−ヌクレオチダーゼと結
合） 10.バイオジェニックアミン類、５−ヒドロキシトリプ
タミンおよびノルエピネフィリンの不活性な同種物質 11.インシュリンおよび不活性なインシュリン類似体 12.トランスフェリン 13.プロスタグランジンＥ、Ｆおよび安定な同種物質 14.組織プラスミノーゲン活性化物質（tPA）のペプチド
基質および阻害物質 15.アルブミンおよびグリコシル化アルブミン 16.カチオン性フェリチン 17.低密度リポタンパク（LDL） 18.Hirudin−阻害トロンビン（トロンボモデュリンと結
合） 19.以下のものの表面炭水化物に対する抗体（およびそ
のレセプター分子） 1.中央リンパ−モード内皮（MEL−14およびMECA−367A
b′ｓ） 2.末梢リンパ−モード内皮（MECA−79Ab） 3.膵内皮（MECA−325） 4.器官特異的な毛細血管レべルの内皮（肺、肝、および
脳内皮抗体） 20.負の電荷を有するポリサッカリドまたはオリゴサッ
カリド 例えば a.デキストランスルフェート b.デルマタンスルフェート c.コンドロイチンスルフェート、および d.ヒアルロン酸 第２群 活性化され、病変を来した内皮と優先的に結合
する物質 1.Ulex Europaeus I アグルチニン 2.a.フコース b.フコシルアルブミン c.アルブミン−フコシルアミン d.他のネオグリコプロテイン類 e.アミン化炭水化物により可逆的にブロックされている
Ulex Europaeus I アグルチニン 3.活性化内皮と親和性を有する細胞付着物質： a.ICAM−１ b.IFA−１ c.Mac−１ d.950 e.VLA分子 4.インターロイキンＩ 5.以下の物質の抗体（およびその受容体分子）： a.内皮白血球付着分子、ELAM（H4/18およびH18/7Ab′
ｓ） b.内皮組織因子、tf c.内皮−結合フィビリンＤ−Ｄダイマー d.クラスII組織適合性抗原、IaおよびHLA−Dr e.Fc受容体 f.Mo3e表面抗原 g.因子VIII抗原 h.グリコプロテインIIb i.グリコプロテインIIIa j.グリコプロテインIIb/IIIa複合体 k.内皮のI1−１受容体 l.フィブロネクチンの“余分な領域（エキストラドメイ
ン）"ED。
第３群 内皮下分子および内皮の活性化および病変によ
って暴露される構造と結合する物質： 1.Ricinus communisアグルチニンＩ（基底膜分子と結合
する） 2.以下の物質の抗体（およびその受容体分子）： a.フィブロネクチン b.フィブロネクチン断片（例えば単球走化性断片） c.ラミニン d.細胞内付着分子（例えばICAM−１） e.IV型コラーゲン f.基底膜分子（抗−GBM抗体）。
本発明の他の態様は、内皮結合リガンドそれ自身が外
部の高分子フコース誘導体の保護層により被覆されてい
る微小担体製剤に関するものである。そのような誘導体
には、例えば、ネオグリコプロテイン、フコシルアルブ
ミンおよびアルブミンフコシルアミンがある。そのよう
な保護皮膜は、かかる複合担体を全身静脈注入した後の
組織病巣の半選択的な標的化を達成するのに利用し得
る。適切な等電点と熱力学的性質を有する表面ポリマー
を選択することにより、通常、腫瘍および慢性感染症の
ある部位中に供給している微小血管に存在するpH低下部
位で、皮膜の選択的な除去（アンコーティング）が誘導
され得る。
グリコプロテインや他の表面ポリマーはそれぞれ、そ
れらの等電点（pKI）で最低溶解度を示し、pHがpKI以下
に低下するにつれて溶解度が増す（表面皮膜として不安
定）ので選択的な脱コーティングが可能となる。従っ
て、体内でポリマーを脱コーティングするのに至適の等
電点は、およそ血液のpH（7.35）である。本発明によれ
ば、例えば、グルコン酸を生成しさらに低いpH値で表面
のポリマーをプロトン化（プロトネート）する、引金と
なり得る形のグルコースオキシダーゼを微小担体マトリ
ックスに導入することによりそのような脱コーティング
の速度を速めることができる。
これらの方法を用いる上で考慮すべき重要な点は、粒
子の迅速な細網内皮クリアランスを最小にするという点
である。ごく最近、小さい（約50nm）粒子サイズを維持
し、粒子をテトロニックブロックコポリマー908、プル
ロニックコポリマーF68その他の、親水性−疎水性ブロ
ック共重合体の組み合わせで被覆することにより、上記
のことが容易になった。病変の微小血管における第２の
選択的な脱コーティング誘導法は、病変性分解酵素によ
って分解される表面コーティングを利用することであ
る。これらの酵素には、セリンエステラーゼ（例えば、
組織プラスミノーゲン活性化因子および凝固カスケード
の他の酵素）およびリソソーム酵素（例えば、酸エスト
ラーゼおよびベータグルクロニダーゼ）が含まれる。第
３の選択的な脱コーティングは、外的な物理的エネルギ
ーに対する保護表面の潜在的感受性に関し、例えば表面
脂質の局所的な高体温による熔融、高振動数の超音波に
よる硬い表面コーティングの破壊などによって起こる。
以下に示す内皮による包囲−輸送コーティングは、あ
らゆる合成および天然の、固形（マトリックス）および
変形可能（液体および中空体）な、ミクロスフェア、リ
ポソーム、人工膜、微細小疱および親水性および疎水性
マイクロエマルジョン等の経血管微小担体の使用に適用
し得る。ここに、マトリックスおよび／または被覆材料
は炭水化物、オリゴ糖または単糖類、タンパク質または
ペプチド、脂質、アルキルまたはアルケニル鎖、あるい
は両適合性（バイコンパチブル）合成ポリマーからなり
得る。本発明の薬物または診断薬担体の態様は様々に変
形可能であって、例えば以下のものを含む。
１）１本鎖ポリマー； ２）分子担体／集合体が内皮結合部分、およびプロドラ
ッグ部分の結合のための骨格を含有する分子微小集合
体； ３）複数のマトリックス材料および／または一連のコー
ティングを含むコンプレックス超分子担体。新規性の主
たる基準は、迅速な包囲（それによって内皮を通過する
間における小球の血管性破壊、および薬物の下流への放
出を避ける）、および担体の移送に必要な内皮細胞プロ
セスの活性化のために、複数（２またはそれ以上）の内
皮結合部位が担体材料または微小担体表面に係合されて
いるという点である。
本発明は、本明細書に示した材料のいずれかから微小
マトリックスを形成することに関する従来技術によって
は、制限されるとは考えられない。但しその材料が、全
身静脈投与後に、インビボで複数の内皮結合を受け、迅
速な包囲を誘導し、さらに遭遇する最初の微小血管床
で、あるいは半選択的潜在的に（提示したように）疾患
の中心での巨大分子、微小集合体および微小粒子の血管
外遊出（通過）の加速を促進させることを、該従来技術
が認識しておらず、文書で証明していないものとする。
内皮−包囲担体は、例えば薬学的に許容し得る適当な
安定化剤、浸透圧剤、着色料、着香料、および血管内お
よび洞内注入を可能にするための生理的溶液を加え乾燥
または液体状の製剤として製剤化し保存することができ
る。本発明は特に、第１段階の外部からの体バリア（例
えば胃腸管；口、鼻、直腸、膀胱または膣粘膜；皮膚、
冠、または強膜など）の有効な通過のために開発された
未来の装置（下記参照における血管標的相への適用を想
定している。
本願は、付着性の表面を有する微小カプセル封入化
（microencapsulation）スフェア（小球）が、内皮生物
付着により組織内に、そして誘導された経内皮移動によ
って組織間質に、選択的に組織に取り込まれることを示
すものである。また、本願はそのような担体によってコ
ントロールされる薬物が、薬物担体の沈着と正確に比例
して選択的に肺等の標的組織に沈着することを示すもの
である。また、可溶性の薬物−担体複合体（並びに外形
上微小カプセルに封入された薬物）が、薬物単独では取
り込みがなされないような状況の下で、薬物の相当な組
織取り込みをもたらすことも確立された。さらに、同一
または同様の担体が、経上皮経路によって肺、胃腸管お
よび膀胱に取り込まれることも確立された。最後に、同
一または同様の担体が、腫瘍および肺感染病巣に選択的
に局所濃縮されることも確立された。
本願によって確立された薬物担体技術におけるユニー
クな側面は、これらの新規な担体が、特に薬物が非塞栓
形成性（ノンエンボライジング、３−4um以下）並びに
塞栓形成性（５−250um）の担体によってコントロール
されている場合には、薬物（および診断剤）の高効率の
組織取り込みおよび局在化をもたらすという点である。
他のユニークな性質は、これらの担体が、ａ）水溶性の
生物適合性および生物分解性材料で形成されており、
ｂ）疎水性担体（例えばリポソーム）では不可能なやり
方で組織間質（および病巣ゲル）中くまなく広範に浸透
するという点である。最後に、担体は基本的な態様とし
て、それらの細胞性取り込み（内皮および上皮細胞）の
初期部位と、炭水化物−炭水化物結合、並びにタンパク
質−炭水化物結合（およびペプチド−炭水化物およびペ
プチド−タンパク質結合も可能）に基いて相互作用し、
担体および該担体によりコントロールされた薬物の、誘
導された、活性な内皮（または上皮）による包囲（エン
ベロープメント）および経内皮（または経上皮）輸送を
もたらす多価結合を生じるようなやり方で相互作用す
る。このことは、担体のトランスサイトシス（小さい0.
02nm〜10umの試薬−担体複合体に専ら起きる一つの内皮
細胞または上皮細胞を通過する過程）または担体の内皮
（上皮）遊走性発育過度のいずれかを好ましくは伴い、
より大きい（10−100um）粒状化薬物担体の包囲をもた
らす。
新規性に最小限必要なことは、以下のことを誘導する
ために、細胞（または近接のマトリックス）との多価結
合が起きなければならないという点である： ａ）薬物−担体カップルの活性な血管外遊出（または上
皮輸送）。そのような輸送は被覆されていない（コント
ロールされていない）粒子または薬物−担体複合体に比
較して有意に促進されている。その促進は、微小血管流
および／または洞内液体流、気流、または小腸流（それ
ぞれ、微小血管、膀胱、肺、大腸、あるいは他の体洞）
の生体内条件の下、非塞栓形成性並びに塞栓形成性の粒
子（コンプレックス）の経細胞輸送が内皮／上皮接触の
12分以内に完了する（通常、５分以内）程度である。
ｂ）自然に輸送される単純なホルモン、タンパク質、ペ
プチド、および２個の低分子量薬物のハイブリッドコン
ジュゲートから担体を区別するために、担体は薬物の複
数（少なくとも２個）の分子の運搬をコントロールしな
ければならないこと。
この一部継続出願は最初に提示された実施例の拡張で
あり、ある薬物−担体システム（特にヘパリン−アンホ
テリシン微小球が、早い経内皮移動によって正常組織に
一次的取り込みを受けるだけではなく、二次的に、組織
を含む疾患（肺感染症；および肺、肝、および皮下移植
腫瘍）の中心に局所内部濃縮されることを示すものであ
る。そのような病変への濃縮は以下の点に基づいてい
る： ａ）ヘパリンおよびヘパリン断片と、構成的内皮受容体
（これには、抗トロンビンIII、トロンボモデュリン、
ヘパリンコファクターIIその他が含まれる）との初期結
合、 ｂ）以下の１またはそれ以上からなる、ヘパリン（また
はヘパリン断片）の、疾患によって暴露された（誘導さ
れた）部位（組織成分）への同時的または続いて起こる
結合：内皮上血小板因子４（およびその他）、内皮下フ
ィブロネクチン***産物（例えば33,000ダルトンの蛋白
分解断片）、IV型コラーゲン（およびそのサブユニッ
ト）、Ｉ型コラーゲン、ラミニンおよびその他、および ｃ）最後に、形質転換された、悪性細胞による負電荷を
帯びた天然のポリカーボハイドレート（ポリ炭水化
物）、とりわけ、ヘパリン、デキストランおよびアンホ
テリシンＢまたはヘパリン−シス−プラチン複合体を含
有する修飾されたデキストランミクロスフェア類の活性
化細胞による選択的な細胞性の取り込み。この細胞の生
物学的取り込み機構は肝細胞腫細胞に関して証明されて
おり、このことは他の形質転換された、および悪性細胞
においても起きると予想される。
好ましい実施態様ではヘパリンによる表面被覆が記載
されているが、ヘパリン断片、トリドデシル・メチルア
ンモニウム・クロリド・ヘパリン（以後、TDMACヘパリ
ンと呼称）、デルマタン・スルフェートおよびその断
片、および他のグリコースアミノグリカン（GAG's）な
どの他の担体（および表面被覆および薬物−複合体形成
物質）も構成的および誘導されたヘパリンコファクター
IIと結合する。デルマタン・スルフェートの８−12ユニ
ット断片は活性化なしにヘパリンコ因子IIと結合する。
ヘパリンとは異なり、デルマタン・スルフェートもその
８−12ユニット断片も構成的な内皮表面凝固物質（コア
ギュラント）、抗トロンビンIIIを阻害しない。このこ
とは、より短いヘパリンの半合成断片についても正し
い。従って、デルマタン・スルフェート、並びにヘパリ
ンおよびデルマタン・スルフェート両者の短い断片は天
然のヘパリンの抗凝固活性（ヘパリンが薬物ミクロスフ
ェアおよび複合体に導入されている場合は、その最小の
抗凝固活性でも許容し得る低さである）よりも小さい抗
凝固活性を有すると予想される。
さらに、内皮およびパラ内皮（内皮周囲）受容体は、
選択的な器官取り込みおよび疾患領域（中心）への２次
的な組織局在化に有用と予想される。これらには、以下
のものが含まれる：インターロイキンＩ（および他のサ
イトキンおよびリンホカイン）によって誘導される内皮
付着決定基、血小板活性化因子（類）（PAF's）、表面
凝固因子IIa、Va、VIIIa、IXa、Xa、XIa、フォン・ウイ
リブランド因子（vWF）、および内皮組織因子；並びに
種々の疾患の過程で暴露されたIV型コラーゲン、Ｉ型コ
ラーゲンおよびフィブロネクチン断片（これは悪性腫瘍
細胞の付着を促進し得る）。さらに、相補的な物質が１
またはそれ以上の先の病変部位での結合（および選択的
な局在化）のための表面コーティング（コンプレック
ス）の形成に有用と考えられる。これらには、以下のも
のが含まれる：ペプチド−II（腫瘍細胞への抗−付着物
質）；モノクローナル抗体AHB−２（およびそのFab断
片）およびフィブロネクチン−結合ポリペプチド（後２
者はフィブロネクチンの33,000ダルトンの蛋白分解断片
と結合している）；フィブロネクチンの他の断片と結合
する物質；フィブロネクチン自身；フィブロネクチン誘
導体；および他の相補的物質；薬物；結合物質およびそ
の誘導体。
薬物担体（とりわけヘパリン−アンホテリシンＢミク
ロスフェア）の上皮取り込みについて、本出願でさらに
試験し、気管内、胃腸管、および嚢内（膀胱）経路から
取り込まれることが分かった。そのような上皮取り込み
を、本出願に記載の薬物担体に僅かに修飾を施したミク
ロスフェアについて試験する。これらの処方は以下の通
りである：酸化鉄イオン（Fe3O4）を捕獲（エントラッ
プ）したミクロスフェア；およびヘパリンマトリックス
を有するミクロスフェア、およびヘパリン被覆デキスト
ランおよびアルブミンマトリックスであって捕獲された
鉄イオン（Fe+3）を含有するもの。以下に示す上皮取り
込みの新しい例は、気管内経路（吸入）、胃腸管経路
（経口および直腸）、嚢経路（膀胱およびプロストレイ
ト（prostrate））、胃腸管取り込みを伴う経口ルート
（全身分布（血管流による）され、さらに二次的に器官
および病変に担体を標的化する）による生物付着性薬剤
担体の投与に対する根拠を提供するものである。これら
の例は、薬物担体を直接、他の体腔、例えば腹膜、尿
管、脳膜、脳および脊椎の室、硬膜上または下空間、腫
瘍および膿瘍、皮下組織、筋肉、骨の延髄腔および関節
空間に注射することによって、薬物担体を投与すること
に対する根拠を提供するものである。
内皮取り込みが新規な生理的製剤、即ちヘパリンとシ
ス−プラチン（抗腫瘍薬）との巨大分子複合体（コンプ
レックス）について記載されている。この薬物と担体と
の新規な複合体は、複合化された薬物を血管にボーラス
注入することにより、通常、薬物のみでは起きる肝臓取
り込みがないので、肺に選択的に高効率で取り込まれる
ことが本願明細書に記載されている。ヘパリン−シス−
プラチンによる内皮損傷（さもなくば高毒性の10mg/ml
シス−プラチンにおいて）の回避も記載されている。こ
の新しい結果は、既存の薬物をヘパリンおよび関連のキ
ット（手段として）を用いて再製剤化すること（病院薬
剤師によって患者に投与する直前に行うことができるこ
とである）についての論拠を確立する。この新しい試み
は下記のようにして、非塞栓性担体によってコントロー
ルされる薬物の局所的な組織（病変）への取り込みを可
能にするものである。
ａ）肺（高効率）の運搬および全身の病変部位（中程度
の効率の運搬）への静脈内投与；または ｂ）肝臓、腎臓、脳、骨盤、四肢および他の体部位への
選択的な動脈灌流（高効率の運搬）。
本願明細書には、これらの親水性の薬物−担体の二次
的な組織への浸透が、ヘパリンで被覆されたミクロスフ
ェアの場合、正常な標的組織（間質、リンパおよび上
皮）で起きることが記載されている。本願には、脂質マ
イクロエマルジョン、リポソームおよび他の疎水性担体
と異なり、本発明の親水性スフェアが、腫瘍間室および
突発性の肺炎病巣ゲルに広範に浸透し、これら病巣の外
部に広がる縁および内部の壊死中心に到達するという一
般原則を確立する更なる例が示されている。このこと
は、薬物担体およびそれらに捕獲された（コントロール
された）薬物の病変への浸透、細胞（微生物）へのアク
セスおよび取り込みの改善についての論拠を与えるもの
である。隔離された部位に存在する腫瘍細胞および微生
物への薬物接近が改善されると予想される。
さらに、本発明は、アンホテリシンＢのような疎水性
薬物を、それ自身はほとんど浸透しないポリキサマー
（好ましくは、プルーロニックス、F108またはF68、あ
るいはプルーロニックスF127またはL61、あるいはテト
ロニック908）で予備（プレ）乳化し、次いで、これら
の放出制御されたサブ粒子（サブパーティクル、ナノ粒
子またはエマルジョン）を、それ自身は広範に浸透する
大きい親水性のマトリックス担体（例、ヘパリン）に微
小カプセル封入（マイクロエンカプサルーション）する
ことで間質組織および病変中心への広範な浸透が達成さ
れることを示すものである。そのような製剤は新規であ
り、人工的な白血球と考えることができる。外部のマク
ロマトリックスは、全白血球の役割を果し（即ち、粒子
が内皮／上皮に生物付着し、初期バリアを横切って移動
し、間質に浸透する）；およびサブ粒子（内部ナノ粒
子、エマルジョン、またはコンプレックス）が白血球内
部の顆粒の役割を果たす（即ち、最終的に間質マトリッ
クスまたは細胞標的に付着し、薬物をコントロール下に
放出する）。これらの薬物担体は、それらが多段階（マ
ルチステージ）の微小粒子（コンプレックス）であり；
それらの初期（体）生物分布および次の（局所組織）分
布の両者を支配する機能的に配向した表面コーティング
を有するので、新規である。それらの明細および試験に
より、通常、それ自身ではこれらの複数工程を達成し得
ない薬物（および診断薬）の生体分布、局所取り込み、
組織浸透、および細胞（または微生物）アクセスおよび
取り込みの改善についての論拠が確立される。
このシリーズの元の出願（Serial No.033,432）およ
び本願は、内部に捕獲された内容物が外部のヘパリンお
よびヘパリン−被覆デキストランのマクロマトリックス
から放出された後（迅速または緩慢に）、デポット、経
時放出薬物（例えば、アンホテリシンＢ−プルロニック
F68およびアンホテリシンＢ−シクロデキストリン複合
体）の内部に捕獲したサブ粒子（ナノ粒子、エマルジョ
ンコンプレックス）からの薬物（診断薬）放出（又は生
物利用性）を二次的にコントロールすることについての
新規な理論を提供するものである。これはまた、例え外
部マトリックス担体がその最初の標的部位から再度拡散
するとしても、内部微小粒子を標的組織（細胞）に閉じ
込める柔軟性を有することを予想させるものである。
急速に増殖し、あるいは***しつつある細胞への最終
的な薬物取り込みは、それ自身は非常に急速に増殖しつ
つある固体腫瘍（感染または膿瘍）の下方領域によく浸
透することがないトランスフェリン、フェリチン、また
は抗腫瘍抗体（または抗体フラグメント）を有する内部
（または外部）薬物粒子を製剤化することにより増大し
得ると考えられる。本発明の微小担体によって達成され
るゲル浸透の改善から、腫瘍グリコカリクス、肉腫のボ
ニィ（骨の多い）サブ成分、骨髄炎、歯周炎および他の
微生物感染症を引き起こすスタフィロコッカスまたは他
の微生物により付着ポリマーとして合成されるポリグル
コースハイドロゲル；肺および脳の浸潤性アスペルギル
ス症の間に産生されるタンパク性微小血栓；急性関節炎
を引き起こす増殖性パンヌスの軟骨性および骨化成分；
および他の疾患過程に伴うゲル物質への浸透が予想され
ている。最後に、これらの技術はヒトおよび動物の卵子
および***、並びに細菌および酵母に存在する浸透性細
胞表面（表皮）炭水化物のインビトロへの適用に向けて
も想定されたものである。
本発明は以下のような物質の新規な捕獲（エントラッ
プメント）を記載する、 ａ）全身注射の後、肺に選択的に取り込まれるTDMACヘ
パリンで被覆された脂質マイクロエマルジョン中のアン
ホテリシンＢ（上記した経路／方法で他の器官／病変部
位にも取り込まれると予測される）、および ｂ）標準ヘパリン、TDMACヘパリンまたはヘパリン断
片、近縁のグリコースアミノグリカンおよびその誘導体
で被覆しやすい。アルブミンミクロスフェア中の生物変
調タンパク質、インターロイキン２。
これはマイクロエマルジョン、リポソーム、およびポ
リ乳酸およびポリグリコール酸のミクロスフェアなどの
従来の疎水性担体のヘパリンによる改良および局在化に
関する新規な根拠を提供するものである。本発明はま
た、３種の新しい種類の生物薬剤：組換えタンパク質、
ペプチドおよびDNA/RNAベクター（遺伝性疾患の再構成
のための）の選択的な局在化を予想したものである。最
後に、この新規な薬物担体技術は、インビボでの全細胞
の部位特異的な移植に有用であると考えられる。そのよ
うな標的化のための細胞の調製は、二機能性付着剤を用
いて行うことができると予想され、その１成分（例えば
ヘパリン、フィブロネクチン、ラミニン、モノクローナ
ル抗体のFabフラグメント等）は移植可能な細胞に非細
胞毒性的に結合し、もう１成分（潜在的に同一成分）は
標的内皮（上皮）と多価的に付着する。高効率移植は、
標的器官、組織または細胞に至る直接的な血管（または
腔内）経路にこれらの細胞を直接導入することで達成さ
れると考えられる。
本発明は本明細書記載の方法を用いて以下の疾患（お
よび薬物の）の治療（および局在化）の改良に有用と予
想される：がん（抗がん剤、生物学的応答の改良剤、と
りわけIL−２およびTNF、放射性増感剤、過フッ化炭化
水素、および高体温増強剤）；腫瘍および細菌性転移の
予防（デポットヘパリンそれ自身、新規な抗転移ペプチ
ド、ペプチド−IIなど）；拡散性感染症および膿瘍（抗
生物質、抗真菌および抗ウイルス剤）；免疫抑制疾患お
よび腫瘍患者における深部肺感染症および中枢神経系感
染症（アミノグリコシドおよびセファロスポリン抗生物
質、アンホテリシンＢおよび他の抗真菌剤、および抗ウ
イルス剤）；尿路膀胱または他の部位の慢性感染症／炎
症（ヘパリンのデポート製剤、デルマタンスルフェー
ト、またはペントサンポリスルフェート、ガングリオシ
ド、ハプテンおよびペプチド遮断剤、およびその誘導
体）；多発性硬化症；糖尿病性血管障害、急性および慢
性関節炎（ペニシラミン等の銅キレート剤；ステロイ
ド、およびステロイド類似体）、心筋、脳、腸および四
肢の梗塞（好中球および血小板の付着を阻害する抗−付
着剤、および遊離ラジカル捕捉剤）；散在性の血管内凝
固（血小板活性化因子、血小板付着およびフィブリン重
合の阻害物質）；アテローム性動脈硬化症（デポートヘ
パリン、およびヘパリン＋プロブコール等の抗脂血症
剤）；急性冠動脈または脳血栓症（組織プラスミノーゲ
ン活性因子−−静脈内または選択的動脈灌流による投
与）；遺伝的および変質疾患、特に肝臓、膵臓、および
脳（適当な分解酵素、膵臓島細胞、脳下垂体および脳細
胞、およびトランスフェクション用遺伝子ベクター）；
子宮内膜炎（ダナゾール、抗炎症剤、および抗血管増殖
剤）；不妊症（インビボおよびインビトロ妊娠のための
***付着剤；同種移植拒否反応の防止、特に腎臓、肝
臓、骨髄および肺（ステロイド、免疫抑制剤、サイクロ
スポリンＡその他、抗リンパ球抗体）；急性および慢性
喘息（吸入投与されるデポート抗喘息剤）；肺気腫、予
防および治療、ならびに喫煙による内部流による肺損傷
の防止（ペプチドその他の好中球エラスターゼ遮断剤、
抗炎症剤、血小板活性化因子阻害剤、遊離ラジカル捕捉
剤、およびその誘導体−−吸入、経口、静脈内投与、ま
たはシガレット、シガーまたはパイプタバコの添加物と
して投与）。
本願の上記生物付着担体は、高毒性の薬物（ある種の
抗腫瘍剤、抗真菌剤、抗生物質および多くの抗ウイルス
剤）；高度に不安定な薬物（ペプチド、ホルモン、組換
えタンパク質生物変調剤、およびその類似体）；分子量
が大きいとか、体内に競合受容体が散在しているために
経験的に生物分布が不適当である、または組織に接近し
難い物質（リンホカイン、サイトキン、インターフェロ
ン、および他の生物学的応答改良剤、および遺伝子ベク
ター）；抗付着医薬（がん細胞転移阻止、アテローム性
動脈硬化症予防、および白血球および血小板の血管内皮
への付着阻害のためのデポート製剤）；並びに最も最近
では生産コストが非常に高く自由に循環させる方法では
投与することが不可能な、大多数の新規な組換え生物医
薬（全部の新規な組換えタンパク質、ペプチドおよび遺
伝子ベクター、一般に骨髄に直接作用するものを除く）
の供給に好適であると考えられる。
さらに、これらの新規な製剤および細胞の生物付着−
取り込みを容易にする方法は、インビトロでの***、卵
子、細菌、酵母その他の細胞マイクロインジェクション
に適用可能である。想定される物質には薬物、ペプチ
ド、タンパク質、金属、診断用プローブ、トランスフェ
クション用遺伝子ベクター、突然変異プローブ、全精
子、アルブミン濃度勾配法で選別された好適な性の精
子、その他、ノンフュージゲニック（nonfusigenic）な
条件下（例えば、フュージゲニックなウイルスまたはポ
リエチレングリコールなどの化学物質の非存在下）で注
射する（理想的には）ことが必要な物質が含まれる。こ
の方法は、ヒトおよび動物の両者における、インビトロ
での不妊症、および組換え遺伝子トランスフェクション
の分野にも関連すると考えられる。
以下の実施例は上記の発明を例示するものである。
実施例１ アセトン−安定化および熱−安定化ヘパリン微小球およ
び分子微小凝集体の調製 肉牛の肺ヘパリン100〜200mg［152ユニット/mg、アッ
プジョン・コーポレーション（Upjohn Co.）］を蒸留水
0.3〜0.4 ccに溶解し、１〜５分間強く渦動混合することによっ
て、この溶液を綿実油［サージェント・ウェルチ（Sarg
ent Welch）、SC−11612］6ccに乳化した。この最初の
エマルジョンを、114〜122℃に予熱して撹拌した綿実油
19ccに滴下した。この懸濁液を高温で10分間維持し、次
いで、撹拌し続けながら室温に冷却した。別に、22℃
で、同量の撹拌した綿実油にヘパリン懸濁液に滴下し
た。油相を抽出するために（そして、非熱処理の調製物
中、ヘパリンの安定な結晶化を行うために）、この油懸
濁液を、アセトン中0.1％トゥイーン80［（Tween 8
0）、シグマ・ケミカル・コーポレーション（Sigma Che
mical Co.）］の混合物30cc（油の容量の５倍）に滴下
した。微小球−アセトン懸濁液を1,250×ｇで５分間遠
心分離し、小球を沈降させた。微小球をアセトン中0.1
％トゥイーン80でさらに３回（合計容量25ccまたは油の
容量の４倍）抽出した。得られた微小球を凍結乾燥する
か、またはアセトン0.5cc中、２％（w/v）トゥイーン80
と完全に混合して22℃で24時間風乾した。両方法とも、
水または等張食塩水中で安定な懸濁液であり、かつ光顕
微鏡で測定して平均粒径７〜50マイクロメーター（μ
ｍ）を有するヘパリン微小球が得られた。大きさは、上
記油乳化工程における渦動混合の時間に依存した。
さらに標準超音波発生器および特定のマイクロチップ
［ヒート・システムズ・インコーポレーテッド（Heat S
ystems,Inc.）］を用いて、20,000Hzで５分間、最初の
油エマルジョン6ccを音波破砕することによる以外は、
前記工程における記載に従って、平均径0.1〜0.2μｍの
ヘパリン微小凝集物を調製した。
実施例２ 捕獲したアンホテリシンＢを含有するヘパリン微小球の
調製 a.アンホテリシン−シクロデキストリン複合物の捕獲 デオキシコレート（deoxycholate）を含有していない
アンホテリシンB 20mg［イー・アール・スクイブ・アン
ド・サンズ・インコーポレーテッド（E.R.Sqibb and So
ns,Inc.）］およびγシクロデキストリン［ポリサイエ
ンシズ・インコーポレーテッド（Polysciences,In
c.）］31mgを、ジメチルスルホキシド［シグマ・ケミカ
ル・コーポレーション］0.4ccにモル比1:1で溶解した。
肉牛の肺へヘパリン（実施例１と同じ）49mgを蒸留水0.
8ccに溶解した。２つの溶液を混合し、次いで、強く渦
動混合し続けることによって綿実油6ccに迅速に乳化し
た。少量を迅速に取り出し（薬物−シクロデキストリン
複合物の部分的であるがコントロール可能な相分離によ
る）、実施例１の非熱処理微小球の調製に関して記載さ
れた抽出方法にしたがって、アセトン中0.1％トゥイー
ン80に滴下した。捕獲された出発薬物の割合は70％であ
り、小球中の最終薬物含有量は14％（w/w）であった。
水および等張食塩水中での再懸濁の結果、２種類の大き
さの粒子個体群が得られ、この主要な分画（質量約85
％）は直径７〜25μｍの比較的大きい微小球からなって
おり、比較的小さい分画（質量約15％）は直径0.3〜1.0
μｍの比較的小さい微小球からなっていた。これら２つ
の分画をミクロポア濾過によって迅速に分離した。比較
的大きい小球を顕微鏡で観察すると、前記の比較的小さ
い粒子の大きさと同じ大きさの黄色の屈折性顆粒（refl
ectile granules）で覆われていた。凍結乾燥した小球
（混合したサイズ分画）の水懸濁液を遠心分離すると、
完全に沈降した。粒子と一緒に沈降したアンホテリシン
Ｂ（黄色）の分画を水に再懸濁した後、経時的に比色評
価した結果、アンホテリシンＢの制御放出のｔ1/2は約
３日であった。
b.プルロニックF68ブロックコポリマーによる予め乳化
されたアンホテリシンＢの捕獲 デオキシコレートしていない天然アンホテリシンＢ
（イー・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコー
ポレーテッド）100mgおよびプルロニックF68ブロックコ
ポリマー［ポリオキシプロピレン−ポリオキシエチレ
ン、グリーン・クロス・コーポレーション（Green Cros
s Corp.）］12mgを蒸留水1ccに懸濁し、１分間超音波処
理して（実施例１のとおり）、直径0.1〜５μｍの範囲
の粒子サイズを有する最初のエマルジョンを得た。この
懸濁液を、暗所で22℃で一晩撹拌し、次いで、さらに１
分間超音波処理した。得られたエマルジョンは非常に小
さく、直径0.1〜0.8μｍの範囲の粒子サイズを有してい
た。比較的大きい（非被覆の可能性あり）薬物粒子を沈
降させるために、このエマルジョンを500×ｇで２分間
遠心分離した。上清（微細なエマルジョン、全体の約30
〜50％）を取り出し、これを次のヘパリン微小球におけ
る捕獲に用いた。これは、５分間撹拌しながら回収可能
な上清（微細なエマルジョン）0.9ccに肉牛の肺ヘパリ
ン（アップジョン・コーポレイテッド、実施例１と同
じ）70mgを添加してヘパリンの完全な溶媒和物を得、得
られた混合物を油に添加し（好ましくは室温で、または
114〜125℃で10分間、付加的な安定化のため）、渦動す
ることによって乳化し、22℃でアセトン中0.1％トゥイ
ーン80中に撹拌することによってエマルジョンを迅速に
安定化し、そして実施例１と同様に処理することによっ
て、行われた。得られた微小球は、渦動混合の時間に応
じて平均直径３〜15μｍを有していた。比色的に評価す
ると、捕獲された薬物の割合は70％以上であり、最終薬
物含有量は20〜30％（w/w）であった。
主要マトリックス成分としてデキストランT70［ファ
ルマシア・ファイン・ケミカルズ（Pharmacia Fine Che
micals）］を用い、表面被覆剤としてヘパリン（10重量
％）を用いた以外は、上記のとおり、対応する微小球を
調製した。これらの小球に関して、以下の実施例３に記
載のとおり（「表面被覆剤」）と記した本明細書の位置
で始まる）、表面被覆剤を添加した。
実施例３ ヘパリン表面被覆剤10重量％を用いたデキストランT70
微小球の調製 デオキシコレートしていないアンホテリシンＢ（イー
・アール・スクイブ・アンド・サンズ・インコーポレー
テッド）20mgおよびγシクロデキストリン30mgをジメチ
ルスルホキシド（シグマ・ケミカル・コーポレーショ
ン）0.4ccに溶解した。別に、ジメチルスルホキシド0.1
75ccにデキストランT70（ファルマシア・ファイン・ケ
ミカルズ）49mgを溶解した。２つの水性懸濁液を混合
し、綿実油（サージェント・ウェルチ、SC−11612）7cc
に迅速に乳化した。この油懸濁液をアセトン中0.1％ト
ゥイーン80（Ｔ−Ac）35ccに、迅速にではあるけれども
滴々滴加した。1250×ｇで５分間微小球を沈降させた。
このペレットを0.1％Ｔ−Ac10ccでさらに１回抽出し、
２％Ｔ−Ac0.5ccに再懸濁し、22℃で45〜60分間乾燥し
た（アセトン臭気がもはや検出されなくなるまで）。以
下のように「表面被覆剤」を調製した。肉牛の肺ヘパリ
ン （アップジョン・コーポレーション、前記と同じ）10mg
を蒸留水0.5ccに予め溶解し、乾燥小球に加えた。予め
結晶化したデキストラン小球の表面にヘパリン被覆剤を
塗布するため、これに綿実油6cc（水の容量の12倍）を
添加し、穏やかに渦動混合することによって懸濁液を乳
化した。撹拌した0.1％Ｔ−Ac30ccに滴下することによ
って、このエマルジョンをもう１度安定化させ、1250×
ｇで５分間微小球を沈降させた。各々10、９および6cc
のＴ−Acでさらに３回抽出した。このペレットを２％Ｔ
−Ac0.5ccに再懸濁し、22℃で16時間風乾した。捕獲さ
れた薬物の割合は65％であり、最終薬物含有量は12重量
％であった。微小球の大きさは、渦動混合の時間に応じ
て0.5μｍ〜30μｍの範囲であった。
実施例４ アガロース小球に結合したUlex Europaeus I レクチン
のインビトロ修飾 内皮因子VIII抗原に対して親和性を有するUlex Europ
aeus I レクチンは、Ulexレクチンがガラクトースおよ
び3,6−アンヒドロガラクトースモノマーからなるわず
かに架橋した多糖類のアガロース小球（直径25〜75μ
ｍ）に安定なエーテル架橋によって結合した、ゲル懸濁
液状態の市販品を入手した［ベクター・ラボラトリーズ
（Vector Laboratories）、バーリンガム、CA］。入手
した時、結合許容量（binding capacity）はゲル1ccあ
たりフコシルグリコプロテイン2.5mgであり、懸濁液
は、10mMフコース、全てのUlex結合部位を飽和するのに
最も特異性の高いシュガーハプテンを含有していた。
a.ハプテン−ブロック化（フコース−結合した）結合部
位を有する小球の注射用溶液の調製 未洗浄ゲル0.25ccに0.2Mリン酸緩衝化0.15N食塩水
［グランド・アイランド・バイオロジカル・コーポレー
テッド（Grand Island Biological Co.）］0.75ccを添
加して、直接静脈内注射のための充分に薄いゲル懸濁液
を得た（下記参照）。
b.非ブロック化（有効な）結合部位を有する小球の注射
用溶液の調製 0.02Mリン酸緩衝化0.15N食塩水各0.8ccと一緒に2500
×ｇで遠心分離することによって、ゲル0.25ccを３回洗
浄し、Ulex結合レクチンに最初に結合したフコース・シ
ュガー・ハプテンのほとんど全てを除去した。得られた
小球のペレットを、次の静脈内注射のために全容量0.8c
cに懸濁した（下記参照）。
実施例５ 実施例１に従って調製したヘパリン微小球および微小凝
集物のインビボ注射 全インビボ試験に関して（この実施例および下記実施
例６）、固めた（遠心分離した）容量が、懸濁液（小球
および溶液）中の最終容量が20％となるような密度でリ
ン酸緩衝化食塩水（実施例４による）に微小球を懸濁し
た。充分に懸濁した物質0.125ccを注射することによっ
て各動物に同量の投与を行った。CBAマウスへの静脈内
注射によって肺標的化（targeting）を行い、スプラー
ギュ−ドウレイ種ラット（Sprague−Dawley rats）への
頸動脈注射によって脳標的化を行った。小球の器官標的
化、包囲および血管外移動の分析は、１）注射後２、
５、10、15および20分後に代表的な被験動物を殺し、10
％緩衝化ホルマリン中で脳組織を固定するか、または20
cm水柱に等しい圧力で気管内に10％カーソン緩衝化（pH
7.4）ホルマリンを注入することによって固定した大き
さに肺を膨脹させ;2）光学および電子顕微鏡用に固定化
組織細片を処理し;3）ヘマトキシリンおよびエオシン
（Ｈ＆Ｅ）、過ヨウ素酸シッフ（PAS）、ならびにレチ
クリン組織化学的染色法によってこれら細片を染色し；
厚さ４μｍ（以下）の光顕微鏡用細片に（ミクロトーム
で）切断し;5）血管、脈管周囲構造、肺の間隙および空
間（airspaces）について、小球の数および顕微鏡位
置、ならびに微小血管周皮細胞（星状細胞）処理（脳の
微小血管と接触する）および脳組織適性について、処理
した細片を体型測定的に分析することによって行った。
本明細書に示す組織細片の全ての図面中の記号は、Ｍ
＝微小球、Ｖ＝微小血管、Ａ＝空間、ｅ＝内皮膜、およ
びｎ＝内皮核である。
a.ヘパリン微小球（0.125cc）の静脈内注射およびCBA
マウスの肺における局在化 第１図はPASで染色した肺組織細片であり、実施例１
の非熱処理アセトン安定化ヘパリン微小球の静脈内注射
後２〜５分後に殺した被験マウスの代表例である。中央
には、肺毛細血管の微小血管腔内に位置しており、２つ
の核（ｎ）が直接隣接しており、小球を覆っている内皮
細胞膜（ｅ）によってすでに完全に包囲されている直径
約20μｍの代表的なヘパリン微小球（Ｍ）がある。上部
の右コーナーには肺毛細血管（Ｖ）の外に部分的に移動
し、小球の８〜９時の位置で（ｅ、小球の４〜６時で）
内皮被覆を失い始めている内皮皮膜微小球 （Ｍ）がある。
第２図はPASで染色した肺組織細片であり、第１図に
おけると同じヘパリン微小球の静脈内注射後10分後に殺
した被験マウスの代表例である。中央には第１図におけ
ると同じヘパリン微小球（Ｍ）がある。中央には、隣接
する空間（Ａ）内の肺毛細血管（Ｖ）の外にほとんど完
全に移動した微小球（Ｍ）がある。内皮膜（ｅ）および
核（ｎ）はまだ微小球表面に存在している。共に脈管外
に溢出する赤血球細胞または血清タンパク（PASで極度
に染色した）の非存在によって証明されるとおり微小血
管に対する毒性は最小ないし全くない。第２の内皮被覆
された部分的に脈管外にある微小球が右の下方にある。
実施例１のヘパリンおよびヘパリン被覆製剤の全ての比
較的小さい（非塞栓形成）微小球および微小凝集体が、
同様に包囲され、かつほぼ同じ動力学の脈管外移動され
るのが観察される。
第１表に、静脈内注射後15〜20分後の直径４〜15μｍ
の肺内の微小球の割合および位置について記す。
残存する静脈内小球の多くは血清アミラーゼ消化によ
って分解され、これらの小球の小さいフラグメントだけ
を固定することができた。
これら組織学的および体型測定の結果、ヘパリン微小
球の表面は迅速に（２分以下）、小球の内皮包囲（壁で
さえぎる）の結果生じる部分的および／または完全な内
皮被覆を起こし、したがって、（脈管空間の外へ移動す
る前の期間であっても）脈管の区画からそれらを機能的
に移動させることが立証された。これは小球の脈管内分
解を遅くし、無傷の小球の脈管外移動を促進し（15〜20
分以内に大部分完全に）、組織（間隙の）区画および気
道において局在化された小球の割合を非常に増加する。
比較的大きいヘパリン微小球（直径25〜75μｍ）は、
下記実施例６の第２表に示すウレックスＩ小球のものと
同一の肺動脈捕捉および脈管外移動を経る。
b.頸動脈へのヘパリン微小球の注射およびスプラーギ
ュ−ドウレイ種ラット脳における局在化 実施例１からのヘパリン微小球（0.250cc、直径５〜1
5μｍ）を頸動脈に注射し、ラットを15分目に殺した。
１〜７の小さい （0.2〜3.0）PAS−陽性粒子が、大脳および小脳皮質な
らびに脳の深核（the deep nuclei of the brain）の微
小血管の中および周囲で観察された。血管の約50％が遊
出粒子に関して陽性である。注射後15分目に、これらの
粒子は、脳細動脈および毛細血管と隣接している周皮細
胞の突起（processes）に沿って主に存在した。（周皮
細胞は脳実質中の血管から栄養素の輸送において含まれ
ると考えられる。）比較的少数のPAS−陽性粒子は、脳
組織適性の細胞外区画内の周皮細胞から非常にはなれた
距離で同定された。体型測定的に、注射した微小球の少
なくとも15％が15分目に脳組織に局在化された。
実施例６ 実施例１で調製したUlex Europaeus I レクチン微小球
のインビボ注射 Ulex Europaeus I レクチン微小球（0.125cc）を、CB
Aマウス肺における局在化のために静脈内注射した。
第３図はPASで染色した肺組織細片であり、実施例４
のフコース−ブロック化したUlex Europaeusアグルチニ
ンＩ−被覆小球の静脈内注射後２〜５分後に殺した被験
マウスの代表例である。比較的大きい微小球（Ｍ）が血
管空間（Ｖ）中（左中央）にあり、内皮膜（ｅ）および
核（ｎ）によってほとんど完全に包囲されている。比較
的小さい微小球（Ｍ）が（右中央に）あり、内皮包囲さ
れ、かつ空間（Ａ）内へほとんど完全に脈管外移動され
ている。しかし、それが遊出した小さい血管の基底膜に
付着したままである。内皮膜（ｅ）の残存部は付着した
表面でまだ被覆したままであるが遊離した表面から損失
されている。ヘパリンとUlex I微小球との組織学的比較
は、遊出したUlex I小球の比較的高い割合がアブルーミ
ナル（abluminal）基底膜に付着したままであるが、し
かしヘパリン小球（上記実施例５）の比較的高い割合が
リンパ管および気道を含む離れた構造中にさらに移動し
たことを示した。全ての小球に関して、下流表面上での
赤血球付着はなく、赤血球表面血液−グループ物質（re
d cell surface blood−group substances）の結合また
は凝集への傾向がシュガー・ハプテンによって好結果的
にブロックされたことを示している。また、急性凝固障
害または内皮毒性の誘発に関する組織学的立証があっ
た。
第４図はレチクリン染色法で染色した肺組織細片であ
り、実施例３と同一のフコース−ブロック化したUlex E
uropaeus アグルチニン−被覆小球の静脈内注射後10分
後に殺した被験マウスの代表例である。中央には、空間
（Ａ）内の血管空間（Ｖ）から完全に遊出された微小球
（Ｍ）があり、アブルーミナル基底膜に付着し続けてい
る。この小球は、内皮膜（ｅ、ｅ）によって被覆された
ままであるが反対側の表面（ｕ）上では被覆されていな
いことを示す。レチクリンを有する小さいフラグメント
（血管壁の接続組織成分）は、微小球と一緒に空間内を
通って運ばれるが（ちょうどＡの下方の暗い糸のような
物質）、赤血球細胞は血管から空間に放出されていな
い。（レチクリンの遊出は、このウレックスＩ懸濁液中
に存在する最も小さい10μｍの小球の遊出と一緒には観
察されない。）第４図の微小球は10分目で空間で分解さ
れ始める。20分目での分解量は、溢出した小球マトリッ
クス（図示しない）のほとんどに関して10分目のものよ
りもわずかに多いだけである。実施例３および４は、フ
コース−ブロック化したUlex I小球がUlex Iレクチンに
関する結合部位を有している内皮表面との接触によって
効率的に被覆されていないこと、およびこのことが小球
の内皮包囲および迅速な脈管外移動を誘発することを示
している。ブロックされていない微小球（Ulex I結合部
位がさらされている）に関して同じ応答がみられる。直
径３〜５μｍの比較的小さい（非塞栓形成）Ulex I小球
に関して、このような非被覆は、病巣の損傷組織（炎
症、感染および腫瘍を含む）を供給する微小血管におい
て好ましく起こると思われる。
第５図はPASで染色した肺組織細片であり、実施例３
および４と同一のフコース−ブロック化小球の静脈内注
射後20分後に殺した被験マウスの代表例である。これ
は、20分目で同定することができる稀な脈管内微小球
（Ｍ）を例示している。ほぼ完全に内皮包囲されてお
り、部分的に脈管外移動しているが、その移動はまだ完
全ではない。この稀な例は、内皮膜（ｅ）によってほと
んど完全に被覆された小球の一部分が脈管内アミラーゼ
消化からほとんど保護されており、形態学的に無傷のま
まである。逆に、被覆されていない小球の部分（脈管区
画“V"の中に最も深く陥入する部分）は形態学的に分断
され（ｆ）、遊出の工程がまず完了しない限り、血管内
で容易に完全に消化される。このことは、内皮包囲が実
際に遊出粒子を脈管外にならしめ、したがって遊出の工
程中に消化から保護することを示している。粒子をさえ
ぎる同一の方法によって、微小球の遊出中にこの新しく
形成された内皮嚢中に放出された薬物のほとんどがは遮
られ、粒子が組織側部に出現すると、組織区画中に放出
されることが示される。血液流はこの小球のまわりの５
〜７時の位置でこの血管において再確立されている。
第６図は、静脈内注射後10分後に肺微小血管（Ｖ）内
に存在するプレインアガロースの対照微小球（Mc）の代
表的な例である。Ulex I（およびヘパリン）小球に対照
して、この小球は、上流または下流の遊離面（ｕ、非被
覆）上での内皮被覆の徴候がみられない。脈管外移動を
開始するという徴候もみられない。レチクリン染色（示
さない）は、小球が接触している血管壁のすべての面の
まわりに無傷のレチクリンを示す。このような対照小球
（Ulex Iまたはヘパリン表面を有していない）は、時間
がかかる（20分またはそれ以上）非効率的な方法で移動
し（下記第２表参照）、微小球フラグメントおよび薬物
の下流放出によって脈管内分解する。
静脈内注射後10〜20分後の直径25〜75μｍの肺動脈内
微小球の割合および位置を第２表に示す。
実施例５の第１表のヘパリン小球に対するUlex Iの比較
的高い肺−捕獲率は、これら粒子の比較的大きい直径に
起因する。しかし、比較的大きい直径のプレインアガロ
ース粒子（第２表）は、組織中に効率的に移送されず、
したがって、10〜20分目の捕獲率は、脈管内分解および
肺からの放出によって低い。ウレックスＩ面を有する比
較的小さい小球は、同じサイズのヘパリン小球と同じ割
合で捕獲されると思われる。
残存脈管内小球の多くは血清アミラーゼ消化によって
分解せしめられ、これら小球の小さいフラグメントだけ
を同定することができた。
実施例７ 好ましい具体例および別の具体例の前製剤 以下の具体例は、今まで得られたものを継続しかつ増
大させ、以下のものを含んでいる。
1.微小粒子は、0.02ナノメーター以下のストークス半径
および直径のナノ粒子および分子複合物を含むべく拡大
した。
2.マトリックス物質は、以下のとおり意図された： ａ）好ましくは、各々、多原子価ヘパリンまたはTDMAC
ヘパリンで被覆されたIV型コラーゲンまたはアルブミ
ン； ｂ）他に、リシノプリル−アルブミン・コンジュゲー
ト、ポリ乳酸 、ポリグリコール酸、結晶および／また
はアモルファス形のポリ乳酸とポリグリコール酸との混
合物、デンプン、ヒドロキシエチルデンプン、および他
のデンプン誘導体、油中水エマルジョン、リポソーム、
ラミニン（およびそのフラグメント）、Ｉ型コラーゲン
（およびそのサブユニット）、フィブロネクチン（およ
びそのフラグメント）、アンチトロンビンIII（および
その結合サブユニット）； ｃ）負に荷電されているマトリックス物質の対イオン複
合化および安定化に関して： （１）好ましくは、プロタミンまたはポリエチレンイミ
ン（PEI）； （２）他に、インビボ（特に内皮的な）毒性を最小にす
るために、正に荷電された部位が優位的に内部に位置
し、負に荷電された部分が優位的に外面に位置する、ポ
リ−Ｌ−リシン、または他の正に荷電されたアミノ酸も
しくは中間代謝産物、細菌もしくは組換え産物、または
それらの誘導体； ｄ）半選択的腫瘍−細胞摂取に関して、負に荷電された
かまたは中性のポリ炭水化物の包含； （１）好ましくは、親出願（出願番号第033,432号）に
最初に詳述されているような硫酸化ポリグルコース、ヘ
パリン、または中性ポリグルコース、デキストラン； （２）他に、硫酸デルマタン、ペントサンポリスルフェ
ートまたはデンプンおよびそれらの誘導体。
3.さらに、表面被覆および薬物複合化物質を以下に詳述
する； ａ）好ましくは、低分子量フラグメントまたは硫酸デル
マタン； ｂ）他に、リシノプリル；デキストラン、テンプン、デ
ンプン誘導体またはアルブミンのリシノプリルコンジュ
ゲート体；負に荷電されたグリコリピドまたはガングリ
オシドおよびそれらの誘導体、疎水性置換基が共有コン
ジュゲート体または対イオン複合物によってヘパリン
（またはグリコサミノグリカン、GAG）に付着する（特
に、変性アルブミン、ポリ乳酸およびポリグリコール
酸、油中水エマルジョンおよびリポソームのような疎水
性であるかまたは疎水性亜区を有する被覆マトリックス
において有用な）TDMACヘパリン（または他の疎水的に
変形したヘパリンまたはグリコサミノグリカン、GAG'
s）； ｃ）インビボでの、細胞および／または硫酸マトリック
スヘパリンまたはヘパリン・グリコサミノグリカンを標
的化することに関して； （１）好ましくは、IV型コラーゲン； （２）他に、アンチトロンビンIII、組換えヘパリン補
因子II、フィブロネクチンの33,000ダルトンのタンパク
分解性フラグメント、およびラミニン； ｄ）インビボでの、疾病過程によってさらされる組織
マトリックス成分を標的化することに関して； （１）好ましくは、IV型コラーゲン； （２）他に、ラミニン、アンチトロンビンIII、組換え
ヘパリン補因子II、フィブロネクチン−結合ポリペプチ
ド、AHB−２モノクローナル抗体のFabフラグメント（フ
ィブロネクチンの33,000ダルトンのタンパク分解性フラ
グメントに対して指向する）フィブロネクチン、フィブ
ロネクチンの33,000ダルトンのタンパク分解性フラグメ
ント； ｅ）腎臓の糸球体および腎臓を標的化することに関し
て； （１）好ましくは、FDA認可された静脈内注射可能なプ
ロタミン； （２）他に、ポリエチレンイミン、ポリ−Ｌ−リシンも
しくは他の正に荷電されたアミノ酸もしくは中性代謝産
物、細菌または酵母誘導の組換え産物、NH2−含有モノ
マー、オリゴマーもしくはポリマーまたは前記化合物の
誘導体。
ｆ）胃腸の摂取量の増大に関して： （１）好ましくは、ラウリル硫酸ナトリウムまたはスル
ホコハク酸ジオクチルナトリウム； （２）他に、アルキルアリールスルフェート、Ｇ−330
0、タウロコール酸ナトリウム、または他の生適合性、
コンジュゲート化、複合化、物理的混合または乳化され
た硫酸化もしくはスルホン酸化洗剤（detergent）。
ｇ）脈管内凝血／フィブリノーゲン溶解の部位への増大
された結合に関して； （１）好ましくは、フィブリノーゲン； （２）他に、アンチフィブリノーゲン抗体のFabフラグ
メント、および活性化表面凝血因子IIa、Va、VIIIa、IX
a、Xla、内皮表面リン脂質、vWF等に結合する試薬。
前記表面被覆剤のいくつかまたは全ては、厚いかまた
は薄い（単一分子）フィルムとして、そして単一液相、
液体−エマルジョン中において、または気体懸濁、真空
下での超音波懸濁を含みかつ１またはそれ以上の下記物
理的または化学的手段によって達成される微小粒子化懸
濁法によって、それらの下にあるマトリックスに適合す
ることを意図する。
a.熱プラズマ被覆； b.冷プラズマ被覆； c.真空スパッタリング； d.液相移動（直接沈着または逆乳化）； e.塩化トレシル、臭化シアノまたは他の化学試薬による
粒子表面活性化に次ぐ、レセプター−結合ペプチドまた
はタンパクの共有結合； f.ビシナルヒドロキシ基の過ヨウ素酸塩酸化による粒子
表面活性化に次ぐ、、炭化化物、デキストリン、糖タン
パク、もしくは糖脂質の共有結合またはアルドール縮
合、またはタンパクおよびペプチドのアミノ縮合、次い
でホウ水素化物による還元； g.前記いずれかの方法による内部および外部粒子（また
はエマルジョン、粒子−エマルジョン・ハイブリッド、
またはグリコサミノグリカン−洗剤複合物もしくは共有
コンジュゲート体）の結合； h.粒状のマトリックスまたは医薬複合物質（例えば、IV
型コラーゲン、ラミニン、アンチトロンビンIII、およ
びフィブロネクチン−ヘパリンに関する；および／また
は他のグリコサミノグリカン、ヘプチド、プロテイン
等）が表面被覆物質に関する固有の結合部位を有する場
合、表面被覆剤（複合物質）が非共有会合によってマト
リックスと結合し、内皮または上皮付着に関して外部表
面において有効な付加的な（同一または別の）非結合群
（好ましくはヘパリンまたはIV型コラーゲン；他にラミ
ニン、硫酸デルマタン、または他のグリコサミノグリカ
ン）を放出するような相補性表面物質への前形成粒子
（または複合物）の直接付加；また、このようなマトリ
ックス−結合物質が固有的に多価ではない場合、多価に
するために再調製し、これらの合成マルチマー（multim
ers）を、基礎となるマトリックスと内部的におよびこ
れらの生物学的標的：内皮、上皮および／または細胞外
のマトリックス成分と外部的に結合することができるよ
うに、一緒にハプテンサブユニットを重合または複合す
る方法。
4.本発明は、内部薬物エマルジョン、アンホテリシンＢ
−プルロニックF68の製剤化および捕獲のための、親出
願（出願番号第033,432号）に最初に記載されているよ
うな内部薬物ナノ粒子、ナノエマルジョン、または他の
内部的に捕獲されコントロールされた放出型サブカプセ
ル、複合物または薬剤を調製するための腑形剤として付
加的に洗剤を用いる製剤を意図するものである。このよ
うな洗剤としては、以下のものが挙げられる。
ａ）好ましくは、デオキシコール酸ナトリウム； ｂ）他に、安定な薬物エマルジョンを製剤化するのに必
要な、コレステロール、トゥイーン80（Tween80）、両
性イオン型洗剤、または他の生適合性非イオン型ポリ硫
酸化されたかもしくは正に荷電された洗剤。
5.本発明は、薬物の放出を安定化しコントロールするマ
トリックスに関する付加的方法の使用を意図するもので
ある。以下のことが挙げられる。
ａ）好ましくは、タンパクおよび熱不安定性ペプチドに
関して、新鮮なホルムアルデヒドまたはパラホルムアル
デヒドとの化学的架橋； ｂ）他に、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリアミノ
酸、ポリ−Ｌ−リシン、ポリエチレンイミン、グリセロ
ール、ポリグリセロールまたはポリアルコール（熱処理
または化学反応を有するか有さずに）、ポリエチレンオ
キシド、生分解性ポロキサマー（poloxamers）またはポ
ロキサミン（poloxamines）（プルロニックまたはテト
ロニック）、ポリ−COOH化合物（ポリカルボール）、ま
たはポリアミンのような増粘剤の添加。
6.微粒状製剤化の付加的方法としては、（特に、生成物
スケールアップのために）以下に挙げられるものが意図
される： ａ）好ましくは、単一（および／または共軸）の音波処
理または気流破壊されたミクロオリフィス（単一口また
は多数口）を介するマトリックス（および／または表
面）成分の押出し； ｂ）他に、ハイブリッド、均一化−スプレイ乾燥装置を
用いるエアロゾル化。
7.本発明は、相乳化に用いられる溶媒を抽出し、同時に
マトリックス、表面および／または捕獲物質を結晶化す
る付加的方法を意図するものである： ａ）好ましくは、ヘキサン； ｂ）他に、エタノールまたはメタノール。
8.以下に挙げられる最終（またはサブファイナル）製剤
の滅菌（および／または粒子のサイズ分け）の付加的方
法： ａ）好ましくは、熱安定な試薬に関して、120℃で10〜2
0分間オートクレーブ処理すること； ｂ）好ましくは、熱不安定な試薬に関して： （１）複合物およびナノ粒子のサブミクロン濾過；なら
びに （２）0.22μｍ以上の大きさの粒子の照射； ｃ）他に、超音波処理。
実施例８ コントロールされた放出型ヘパリン−アンホテリシンＢ
−プルロニック−F108薬物粒子の製剤化 以下の変形を伴って実施例2.bの記載に従って、熱安
定化ヘパリン−アンホテリシンＢ微小球の２つの製剤を
調製した：アンホテリシンＢ（イー・アール・スクイブ
・アンド・サンズ・インコーポレーテッド、プリンスト
ン、NJ）の前乳化に関して、プルロニックF68をプルロ
ニック洗剤、F108［バスフ・コーポレーテッド （BASF Corp.）、パーシッパニィー、NJ］に代え；高速
音波処理プローブ−ホモジナイザー［ブリンクマン・イ
ンストゥルメンツ（Brinkmann Instruments）、ウエス
トバリー、NY］を用いて剪断し続けながら、115℃で10
分間、薬物マトリックスの熱安定化を行い；そしてアセ
トン＋0.1％（w/v）トゥイーン80中、250×ｇで15秒間
比較的大きい方を遠心分離することによって、異なる直
径を有する小球の２つの分画を集め、次いで、最初に懸
濁したままである比較的小さい方を完全に沈降させた。
これは、各々が合計生成物重量の50％を含んでいる、ア
ンホテリシン−Ｂ捕獲小球の２つの大きさの分画を得
た。
ａ）比較的小さい分画は、直径150〜700ナノメーター
（nm）の範囲のナノ小球を含有していた。このナノ小球
製剤は、ジメチルスルホキシド：メタノール（10:90）
における抽出および抽出されたアンホテリシンＢの逆相
（C18）高速液体クロマトグラフィー（HPLC）分析によ
って測定した結果、33.6％（w/w）アンホテリシンＢを
含有していた。静脈内注射溶液におけるナノ小球の水性
懸濁液によって、全薬物（＝表面分画）の5.3％が迅速
に（15分かけて）放出された。残存する薬物94.7％は、
コントロールされた状態（ｔ1/2:24時間）で放出され
た。
ｂ）比較的大きい分画は、直径１〜８マイクロメーター
（μｍ）の範囲の微小球を含有していた。この微小球製
剤は41.7％アンホテリシンＢ（w/w）を含有しており、
2.7％が迅速に放出され、97.3％がコントロールされた
状態（ｔ1/2:32時間）で放出された。
実施例９ 実施例８と同様にして調製した静脈内投与されたヘパリ
ン−アンホテリシンＢ−F18ナノ小球および微小球製剤
の肺動脈および肺動脈外局在化試験 成熟した雄性のCBA/Jマウスに静脈内注射することに
よって、実施例８と同様にして調製したアンホテリシン
Ｂ製剤の器官局在化を試験した。薬物濃度は、化学的お
よび組織学的に分析した。化学的分析は、注射後10分〜
６時間目に動物を殺し、組織ホモジナイゼーション、薬
物抽出、および薬物のHPLC定量化（上記実施例８におけ
る微小球に関する記載のとおり）を行うことによって実
施した。アンホテリシン−ポロキシマー局在化および組
織−サブリージョン分布の組織学的分析は、注射後15分
目に動物を殺し、全主要体器官の代表的な10ミクロンの
厚さの区画で特定の組織化学的染色（オイル・レッド・
Ｏを含む）を行うことによって実施した。
組織学的結果は、全解剖部位の内皮による担体局在化
および摂取が注射後10分以内でほぼ完了し、15分で完全
に完了したことを示した。HPLC分析によって、血液量
は、注射後10分で検出領域にあり、１時間で検出不可能
であった。したがって、１時間目の化学的データー（以
下）は平衡化した生分布を表す。実施例８の非塞栓化ナ
ノ小球と周囲を塞栓した微小球に関する１時間目の結果
を、単一のアンホテリシンＢ−デオキシコレート・ナノ
エマルジョン（イー・アール・スクイブ・アンド・サン
ズ・インコーポレーテッド、プリンストン、NJ）として
製剤化された標準アンホテリシンＢ、ファンギゾーン
（Fungizone）のものと比較した。アンホテリシンＢの
全投与量は体重1kgあたり0.75mgに維持された。
（１）注射後１時間目のナノ粒状ヘパリン−アンホテリ
シンＢ−F108の生分布： （ａ）全身体薬物70％を回収した； （ｂ）器官濃度（μｇアンホテリシン/g組織、湿潤重
量）：肺15、肝臓8.3、腎臓1.1、脾臓6.2、脳0.20、心
臓1.4; （ｃ）組織1g（湿潤重量）あたりの局在化した注射投薬
量の割合（％）：肺52、肝臓29、腎臓3.8、脾臓21、脳
0.7、心臓4.8。
（２）注射後１時間目の微粒状ヘパリン−アンホテリシ
ンＢ−F108の生分布： （ａ）全身体薬物55％を回収した； （ｂ）器官濃度（μｇアンホテリシン/g組織、湿潤重
量）：肺25.7、肝臓5.0、腎臓0.4、脾臓2.2、心臓0.3、
脳0.2; （ｃ）組織1g（湿潤重量）あたりの局在化した注射投薬
量の割合（％）：肺94、肝臓18、腎臓1.4、脾臓8.2、心
臓0.4、脳0.5。
（３）注射後１時間目のファンギゾーン（アンホテリシ
ンＢ−デオキシコレート・ナノエマルジョン）の生分
布： （ａ）全身体薬物58％を回収した； （ｂ）器官濃度（μｇアンホテリシン/g組織、湿潤重
量）：肺4.0、肝臓6.7、腎臓2.5、脾臓11、心臓0.3、脳
０。
（ｃ）組織1g（湿潤重量）あたりの局在化した注射投薬
の割合 （％）：肺14、肝臓24、腎臓9.2、脾臓38.3、心臓０。
これらの結果、準塞栓（subembolizing）または塞栓
性直径を有する熱安定化したヘパリン−F108小球として
製剤化された場合に、静脈内投与したアンホテリシンＢ
の優位的で迅速な肺摂取が生じることが立証された。こ
れら薬物局在化の結果は、初めに得られた担体局在化の
体型測定的結果と確実に相互に関連する。本明細書に記
載されているとおり、準塞栓化ナノ小球に捕獲されたア
ンホテリシンＢの化学的摂取および解剖学的サブリージ
ョン位置づけにより、摂取機構がさらに確立された。即
ち、内皮生付着、および誘発された活性内皮包囲および
ヘパリン−被覆粒子の組織間隙への移送である。また、
初めの内皮生付着に関することは、可溶性ヘパリンをヘ
パリン−薬物粒子と同時に注射すると、ヘパリン−アン
ホテリシンＢナノ粒状化物の１時間目肺摂取が52％減少
することを示している。また、アンホテリシンＢの活性
内皮移送がヘパリン表面によって誘発されるということ
は、静脈内注射の10分後の非常に早期に薬物の肺分離片
形成がほぼ完全であり、血液レベルがほぼ０になるとい
う結果と合わせて示される。このように迅速かつ効率的
な摂取は、ヘパリン表面被覆が欠落しているデキストラ
ンおよびアガロースプラシーボ粒子に関して観察されな
い。
１時間後、肺に沈着するアンホテリシンＢの量は、組
織学的にそして手間どる化学的分析によって評価する
と、延長された時間に器官内に非常に多く残存してい
る。化学的分析によると、６箇月齡の成熟したCBA/Jマ
ウスの肺内のアンホテリシンＢの６時間貯留は、１時間
目の値の60〜70パーセントであった。組織化学的染色に
よると、アンホテリシンＢは肺胞、肺の間隙、気道上
皮、および気管支／気管リンパ節内に広く分布してい
た。これは、薬物担体の組織パーコレーションが広範囲
であり、このようなパーコレーションが主要な組織標的
および第２のリンパ管ドレナージ経路の広い適用範囲を
提供することができる。病巣の肺炎（自発性マイコプラ
ズマ感染）を得たマウスの場合、ナノ小球および微小球
の密度は、周囲の正常な組織におけるよりもこれらの感
染の病巣における方が非常に高かった。これは、ヘパリ
ンナノ小球（および微小球）が（アンホテリシンＢの）
第２損傷蓄積の付加的長所を有していることを示してい
る。したがって、外部−肺再分布に生じるが、その範囲
は狭く、重要なことに、生じた内部−肺再分布は、感染
の部位において、選択的蓄積を助け、薬物の貯留を延長
する（正常な組織成分に比べて）。
肺レセプターの過飽和後に生じる全身系器官摂取を試
験するため、マウスの１グループに、ヘパリン−アンホ
テリシンＢ−F108ナノ小球（副塞栓する）の意図された
過度の投与量を静脈内投与した。これは、肝臓による第
２器官クリアランスにおける結果であるが、これらの新
しいヘパリン粒子が肝実質細胞およびクップファー細胞
内に局在化するので、組織学的パターンは、非特異的
（非局在化）粒子によって一般的に観察されるものとは
非常に異なった。これは、ヘパリン粒子が優位的な食細
胞−細胞摂取よりも一般的な内皮−細胞摂取を経験する
ことを立証した。ヘパリン−アンホテリシンＢ−F108ナ
ノ小球は、腎臓（アンホテリシン毒性の主要部位）を避
け続けた。これらの結果と前述の選択的な頸動脈、灌流
による脳摂取の結果（実施例5.b）とを合わせると、肺
以外の部位（器官）での高効率内皮生付着、選択的薬物
摂取および貯留を達成できることを立証した。
実施例10 アンホテリシンＢを含有するTDMACヘパリン被覆した脂
質ナノエマルジョンの調製 本ナノエマルジョンは、FDA認可の脂質エマルジョ
ン、20％（重量／容量）イントラリピド（Intralipid）
［カビビトラム社（KabiVitrum,Inc.,Alameda,CA）］を
再配合することによって調製した。即ち、アンホテリシ
ンＢを15％（重量／重量）でこのエマルジョンに加え、
エマルジョンの（ダイズ）油成分に20分間混ぜ込み、次
いで得られた混合物にTDMACヘパリン［ポリサイエンシ
ーズ社（Polysciences,Inc.,Warrington,PA）］を0.2％
（重量／重量）で加え、そして20秒間これを超音波処理
してTDMACヘパリンの卵黄リン脂質表面への導入を促進
することによって調製した。得られた混成の脂質−エマ
ルジョン粒子は直径200〜700nmの範囲内であり、２時間
以上（コントロールされた静脈内注入を行うに十分であ
る）にわたって安定であった（逆光顕微鏡分析によ
り）。
実施例11 実施例10で調製したTDMACヘパリン−アンホテリシンＢ
−脂質ナノエマルジョンを静脈内投与したときの肺およ
び肺外集中の試験 アンホテリシンＢのTDMACヘパリン−脂質ナノエマル
ジョン （実施例10で調製）を成体雄性CBA/Jマウスに静脈内注
射した。注射の１時間後に、アンホテリシンＢ量の肺：
腎臓の比は1.44:1まで有意に増加した［フンギゾーン
（Fungizone）で観察される結果1.17:1と比較し
て］。また、脾臓、肝臓および腎臓での薬物濃度は、等
用量のフンギゾーンで達成される倍率と比較すると、そ
れぞれ2.2、1.6および1.7の倍率で減少した。このこと
は、腎臓（主要な毒性の器官）による浄化、並びに網内
皮器官／細胞による顕著な食細胞性取込みを最少にす
る、アンホテリシンＢのTDMACヘパリン−脂質ミクロエ
マルジョンの能力を示した。
注射の12分後にすべての器官の凍結切片について特別
の組織学的染色を行った。これによって、アンホテリシ
ンＢのTDMACヘパリン−脂質エマルジョンの、肺胞にお
ける均一な分布および中程度の染色強度を確認した。さ
らに、有意に少ないフンゾーンエマルジョンが肺に集中
するようになることを示した。これらの結果は、ナノエ
マルジョンをヘパリン修飾するとアンホテリシンＢの肺
集中が改善されることになることを示すものである。こ
の集中（局在化）は安定化されたナノおよびミクロ担体
によって与えられるものよりその効率が小さいが、単純
なナノエマルジョン（ヘパリン不含）によって与えられ
るものよりはその効率が有意に大きい。
実施例12 ヘパリン−シスプラチン、対イオンエマルジョンコンプ
レックスの調製 FDA認可の抗腫瘍薬物シスプラチン［プラチノール（P
latinol）、シス−ジアミノジクロロ白金配位体、ブリ
ストル・ラボラトリーズ（Bristol Laboratories,Syrac
use,NY）］を、準安定なヘパリンコンプレックスとして
再配合した。即ち、プラチノールを蒸留水で10mg/mlの
濃度に再水和し、この薬物をウシ肺ヘパリン［アップジ
ョン社（Upjohn Co.,Kalamazoo,MI）］と1:1.1（シスプ
ラチン：ヘパリン、重量／重量）の重量比で混合し、そ
して1.5分間超音波処理してシス−プラチンのアミノ基
とヘパリンの硫酸基の間の対イオンコンプレックスの生
成を促進することによって調製した。これにより、0.2
〜1.5μｍの粒子寸法を有するヘパリン被覆のシス−プ
ラチン ミクロエマルジョン コンプレックスが得られ
た（シス−プラチン自体は約2mg/ml以上の濃度では不溶
性である）。得られたミクロエマルジョン コンプレッ
クスは22℃で１時間以上にわたって安定のままであった
（コントロールされた血管内注入に十分である）。
実施例13 実施例12で調製したヘパリン−シスプラチン、対イオン
エマルジョン コンプレックスを静脈内投与したときの
肺および肺外集中の試験 実施例12で調製したヘパリン−シスプラチン ミクロ
エマルジョン コンプレックス、並びに未処理のシスプ
ラチン（プラチノール、1mg/mlで完全に溶解した）を、
別々の群の成体雄性CBA/Jマウスに静脈内注入した。注
入の15分後にマウスを犠牲にし、すべての器官の組織学
的切片を増強プレシアンブルー鉄反応によって染色し
た。これにより、標的組織に存在する細胞外白金の大部
分および細胞内白金のすべてが淡青緑色に染色されるこ
とにより準定量的に同定された。この新規に開発した染
色は、白金染色の特異性および色を確認するため、シス
−プラチンについてインビトロで初めて試験した。結果
は次のようである。
（ａ）標準の静脈内プラチノールを投与したマウスは、
肝臓（小葉中心領域）で中〜強の染色を示し、肺ではほ
とんど染色を示さなかった。
（ｂ）再配合したヘパリン−シスプラチン エマルジョ
ン コンプレックスを投与したマウスは次のように肺で
中〜強の染色を示した：部分的な内皮染色；肺間質、肺
胞、気道上皮、および気管支および気管リンパ節のかな
りの染色；および相当に少ない程度で肺胞マクロファー
ジ。肺内皮の毒性は見あたらなかった（もしあれば、内
皮の小胞形成、滲出血漿タンパク質の蓄積、滲出赤血
球、および／または血管内凝固として現れるであろ
う）。肝臓染色は肺染色の約1/10であった。
これらの結果は、高濃度プラチノール（通常、内皮に
とって毒性である）がヘパリンのミクロエマルジョン
コンプレックスとしてうまく再配合されうること、並び
に、ヘパリン成分が、この薬物の毒性作用から内皮を保
護するような方法でコンプレックスの内皮結合および細
胞を横切っての取込みを誘導しうることを示すものであ
る。さらにこれらの結果は、シス−プラチン（プラチノ
ール）が内皮結合、取込みおよび優先的な組織接近／局
在化を経るために形式的にマトリックスまたはエマルジ
ョン担体中にマイクロカプセル化される必要がないこと
を示している。むしろ、ヘパリンを含有している試薬キ
ット（装置）を用いてその場で再配合すると効率的であ
る。
実施例14 気管内投与に続く肺へのヘパリン−鉄粒子の上皮取込み プルシアンブルー鉄染色を用いて、後に行う組織切片
中の捕捉物質の組織化学的同定を可能にするため、アン
ホテリシンＢの代わりに金属、酸化鉄（Fe3O4）および
鉄イオン（Fe3+）をマイクロカプセル化すること以外は
実施例８（上記）のようにして、ヘパリン ナノ小球
（直径200〜800nm）を調製した。
ナノ小球（0.15M NaClの0.5mg/ml懸濁液を0.5cc）を
ペントバルビタール麻酔した成体雄性CBA/Jマウスの気
管に注射した。注射の15分後にマウスを犠牲にし、肺の
組織学的切片を調製し、そして標準のプレシアンブルー
鉄反応を用いて切片を染色して、捕捉された鉄および微
小球の量および位置を同定した。肺は微小球鉄に対して
正に染まった。染色はあるパターンで存在し、強度はア
ンホテリシン含有ナノ小球の静脈内投与の後に観察され
る強度（前記実施例８および９に記載）と同じであっ
た。肝臓および腎臓の染色は無視しうるほど非常に弱い
ものであった。これにより、安定化されたヘパリン ナ
ノ担体（ヘパリン表面を有する）が上皮輸送によって肺
組織に取込まれること、これらの担体が捕捉されている
物質（鉄化合物）の肺貯蔵所を蓄積させること、および
気道から投与したときには注射用量のうちの高い割合が
肺に局在化するようになる（他の気管と比較して）こと
が確かめられた。
実施例15 腔内投与に続く膀胱、小腸および大腸（および排出門脈
循環）中へのヘパリンナノ担体の上皮取込み 実施例14のように調製したナノ小球を注射によってペ
ントバルビタール麻酔した成体雄性CBA/Jマウスの膀
胱、または分離小腸および大腸セグメントに導入した。
ナノ小球投与の20分後にマウスを犠牲にし、組織を調製
し、実施例14のようにして染色した。中程度〜著しい染
色が小腸および大腸の両方の表面および深部粘膜層に存
在した。部分的な染色が注射した腸セグメントの門脈
（排出）毛細管および腸間膜リンパ管において、および
膀胱壁の深部毛細管において同定された。これらの結果
は、ヘパリン被覆されたナノ小球の腸および膀胱粘膜を
越えての局所的な取込みが、上皮を越える経路によって
達成されることを示した。最終的にこれらは、胃腸経路
を経て取込まれる薬物粒子の一部は肝臓が利用できるよ
うになり、そして／または門脈循環によって全身分布す
るようになること、および全身部位を標的とする第２の
薬物は実施例１〜３および14の記載のように配合した粒
子担体の腸投与に続いて可能になることを示した。
実施例16 肝臓、肺および皮下部位で増殖したモリス7777株肝細胞
癌を有するバファロラットの腫瘍における静脈内投与し
たヘパリン被覆ナノ粒子の優先的蓄積 実施例14のように配合したヘパリン−鉄粒子を、ヘパ
リン被覆の熱安定化ナノ粒子と同様に試験した「この粒
子は直径200〜900nmであり、マトリックスとしてアルブ
ミンを用いることおよび液体の再乳化で適用される表面
被覆としてウシ肺ヘパリン（アップジョン社）を用いる
こと以外は同様に調製した］。これらのマーカー粒子
を、肝臓または皮下後肢（一次部位）および肺（転移部
位）の7777株モリス（Morris）肝細胞癌を有する、ペン
トバルビタール麻酔したバファロ（Buffalo）ラットに
静脈内注射した。腫瘍蓄積およびサブ領域（小領域）分
布を、注射後20分〜2.5時間の間隔を置いて組織化学的
に評価した（実施例14のように）。形態的な分析によっ
て、初期（20分）および長期（2.5時間）の蓄積が、腫
瘍間質において、腫瘍細胞それ自体中に、および一部の
宿主マクロファージにおいて観察された。このような蓄
積は腫瘍のおおまかな解剖学的部位に関係なく観察され
た。腫瘍に存在する染色可能なトレーサー金属の、近接
および遠位正常組織に対する比は4:1〜10:1の範囲内で
あった（３つの身体部位すべてにおける腫瘍部分に対し
て）。また重要なことは、染色パターンが担体の広範囲
な腫瘍浸透を示したこと、さらに、薬物治療（診断）に
最も関係が深い以下の腫瘍サブ領域においてトレーサー
鉄の優先的な蓄積を示したことである：即ち、 ａ）腫瘍と近接正常組織の間の境界において（即ち、最
も活性に増 殖しているサブ領域）；および ｂ）生存腫瘍と中心的な壊死性（死）腫瘍の間の境界、
およびそれら の中心の壊死領域において。
これらの結果は、ヘパリン−鉄のナノ粒子の静脈内投
与によってこれらが以下のことを達成するのを可能にす
ることを示している。（１）全身の脈管系を経由しての
分布、 （２）代表的な悪性腫瘍における選択的な局在化、 （３）腫瘍間質の至る所への広範な浸透、 （４）治療および診断に関係している腫瘍のザブ領域に
おける選択的な濃縮、および （５）腫瘍細胞による半選択的な取込み（正常な肝細胞
に対する悪性腫瘍の誘導されたアニオン輸送経路によっ
て、硫酸化したポリグルコース化合物、例えばヘパリン
の細胞取込みが増強されることによる）。
実施例17 マイクロカプセル化された生物調節物質、組換えヒトイ
ンターロイキン２を含有するヘパリン被覆しうるアルブ
ミン微小球の調製 生物学的応答調節物質である組換えヒトインターロイ
キン２（125−ala−修飾したIL−２）［アムゲン社（Am
gen Corporation,Thousand Oaks,CA）］を、乳化重合捕
捉によってアルブミン微小球およびナノ小球（前記実施
例８に記載と同様の直径を有する）中にマイクロカプセ
ル化した。生物学的活性を最大に保存するため、アルブ
ミン−インターロイキン共重合マトリックスを新鮮な0.
5〜7.0％ホルムアルデヒドで化学的に架橋することによ
って安定化し（加熱の代わりに）、この架橋反応を過剰
のグリシンで停止させた。水和すると、IL−２が42分の
ｔ1/2で生物学的に活性な形態で小球から放出された
（インビトロ試験したIL−２依存性のＴ−細胞ラインに
よるトリチウム化チミジンの導入に及ぼす放出上清の生
物学的作用によって評価）。このIL−２の微小型製剤
は、TDMACヘパリン（前記実施例10に記載）および標準
ヘパリン（ウシ肺ヘパリン、実施例2.bに記載）「アッ
プジョン社（Upjohn Co.,Kalamazoo.MI）」による、並
びにブタ腸粘膜ヘパリン［シグマ・ケミカルズ（Sigma
Chemicals,St.Louis,MO）］による、直接被覆（予め形
成させた粒子の）かけ易い。これらの結果は、球状のタ
ンパク質からなる生物学的応答調節物質IL−２が、腫瘍
および／または肺および脳中に選択的に局在化されるこ
とになる（前記のように）粒子担体中に捕捉されうるこ
とを示すものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ６１Ｋ 47/42 Ａ 49/00 49/00 Ａ

Claims (29)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】内皮の表面結合決定因子に生物的に付着す
    る多価の結合物質の被覆と共に薬物または診断用物質を
    含有する薬物担体または診断用担体組成物であって、 該多価の結合物質が内皮 による該組成物の包囲、およ
    び内皮または上皮を越えての近接組織または疾患部位へ
    の薬物または診断用物質の輸送を誘導するものであり、
    かつ、少なくとも１つの炭水化物、オリゴサッカリド、
    モノサッカリド、負荷電したポリサッカリド、負荷電し
    たオリゴサッカリド、グリコサミノグリカン、タンパク
    質、レクチン、可逆的にブロックされたレクチン、ペプ
    チドおよび脂質からなり；そして 該組成物が３μｍ未満の非塞栓形成性の大きさを有する
    巨大分子、分子微集合体、微粒子、微小球、ナノ粒子、
    ナノ小球、または微エマルジョンを形成するものであ
    る； ことを特徴とする組成物。
  2. 【請求項２】内皮の表面結合決定因子に生物的に付着す
    る多価の結合物質の被覆と共に薬物または診断用物質を
    含有する薬物担体または診断用担体組成物であって、 該多価の結合物質が内皮 による該組成物の包囲、およ
    び内皮または上皮を越えての近接組織または疾患部位へ
    の薬物または診断用物質の輸送を誘導するものであり、
    かつ、少なくとも１つの炭水化物、オリゴサッカリド、
    モノサッカリド、負荷電したポリサッカリド、負荷電し
    たオリゴサッカリド、硫酸デキストラン、グリコサミノ
    グリカン、ヘパリン、ヘパリンフラグメント、合成ヘパ
    リン類似体、硫酸ヘパラン、硫酸デルマタン、硫酸コン
    ドロイチン、およびポリ硫酸ペントサンからなり；そし
    て 該組成物が３μｍ未満の非塞栓形成性の大きさを有する
    巨大分子、分子微集合体、微粒子、微小球、ナノ粒子、
    ナノ小球、または微エマルジョンからなる； ことを特徴とする組成物。
  3. 【請求項３】組成物が約0.2μｍ未満の非塞栓形成性の
    大きさを有する請求項１または２記載の組成物。
  4. 【請求項４】薬物または診断用物質を少なくとも約12％
    （重量／重量）の含有量で含有する請求項１または２記
    載の組成物。
  5. 【請求項５】デキストラン、ヘパリン、ポリアミンまた
    はポリイミンであるマトリックスを含有するとさらに定
    義される請求項１または２記載の組成物。
  6. 【請求項６】デキストランが多価の結合物質ヘパリンで
    覆われている請求項５記載の組成物。
  7. 【請求項７】ヘパリン含量が約10％（重量／重量）であ
    る請求項６記載の組成物。
  8. 【請求項８】結合物質がリシノプリル、リシノプリルコ
    ンジュゲート、ベンゾイルフェニルアラニルプロリン、
    細胞内吸着分子ICAM−１、アレックス・ユーロパエウス
    Ｉ凝集素、糖タンパク質IIb受容体分子、糖タンパク質I
    IIa受容体分子、糖タンパク質IIb/IIIa糖タンパク質コ
    ンプレックス受容体分子、インターロイキンＩおよびイ
    ンターロイキンＩ受容体分子から選択される請求項１記
    載の組成物。
  9. 【請求項９】結合物質がヘパリン、ヘパリンフラグメン
    ト、ヘパリン合成類似体または硫酸ヘパランからなる請
    求項２記載の組成物。
  10. 【請求項１０】結合物質がヘパリンである請求項２記載
    の組成物。
  11. 【請求項１１】結合物質が硫酸デルマタンである請求項
    ２記載の組成物。
  12. 【請求項１２】結合物質が硫酸コンドロイチンである請
    求項２記載の組成物。
  13. 【請求項１３】対イオンコンプレックスまたは疏水性コ
    ンプレックスが多価の結合物質と薬物または診断用物質
    の間で形成される請求項１または２記載の組成物。
  14. 【請求項１４】薬物または診断用物質が抗菌物質、抗生
    物質、アミノグリコシド、セファロスポリン、抗真菌物
    質または抗ウイルス物質から選択される抗感染薬物であ
    る請求項１または２記載の組成物。
  15. 【請求項１５】薬物または診断用物質が抗真菌薬物であ
    る請求項１または２記載の組成物。
  16. 【請求項１６】薬物または診断用物質がアンホテリシン
    Ｂである請求項１または２記載の組成物。
  17. 【請求項１７】薬物または診断用物質がアンホテリシン
    Ｂ、アンホテリシンＢ−シクロデキストリンコンプレッ
    クス、またはポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
    ブロックコポリマー中に捕捉されているアンホテリシン
    Ｂであり、多価の結合物質がヘパリンである請求項１ま
    たは２記載の組成物。
  18. 【請求項１８】薬物または診断用物質が70％（重量／重
    量）以上の含有量で微粒子またはナノ粒子中に捕捉され
    ているアンホテリシンＢである請求項１または２記載の
    組成物。
  19. 【請求項１９】薬物または診断用物質が抗腫瘍薬物、放
    射線感作物質、生物学的反応修飾物質、または抗転移薬
    物から選択される請求項１または２記載の組成物。
  20. 【請求項２０】薬物または診断用物質が白金含有分子で
    ある請求項１または２記載の組成物。
  21. 【請求項２１】薬物または診断用物質がシスープラチン
    である請求項１または２記載の組成物。
  22. 【請求項２２】薬物または診断用物質が多価の結合物質
    との対イオンコンプレックスとして配合されたシス−プ
    ラチンからなる請求項１または２記載の組成物。
  23. 【請求項２３】薬物または診断用物質が、少なくとも１
    つのインターロイキン２（IL−２）、腫瘍壊死因子（TN
    F）、抗転移ペプチド、ペプチド11、抗吸着物質、免疫
    抑制物質、シクロスポリン、または抗血管増殖物質から
    選択される生物学的反応修飾物質からなる請求項１また
    は２記載の組成物。
  24. 【請求項２４】薬物または診断用物質がインターロイキ
    ン２（IL−２）である請求項１または２記載の組成物。
  25. 【請求項２５】薬物または診断用物質が、ステロイド、
    ステロイド類似体、銅キレート物質またはペニシラミン
    から選択される抗炎症物質である請求項１または２記載
    の組成物。
  26. 【請求項２６】薬物または診断用物質が、少なくとも１
    つのヘパリン、硫酸デルマタン、組織プラスミノーゲン
    アクチベーター、抗脂血症物質、プロブコール、抗血管
    増殖物質、銅キレート物質、ペニシラミン、抗吸着物
    質、抗喘息物質、または血小板活性化因子阻害物質から
    選択される心臓血管または肺用の薬物である請求項１ま
    たは２記載の組成物。
  27. 【請求項２７】薬物または診断用物質が酸化鉄またはイ
    オン化鉄からなる請求項１または２記載の組成物。
  28. 【請求項２８】結合物質および薬物または診断用物質が
    同一であり、ヘパリン、硫酸ヘパラン、ヘパリンフラグ
    メント、合成ヘパリン類似体、硫酸ヘパラン、硫酸デル
    マタン、硫酸コンドロイチン、硫酸デキストランまたは
    ポリ硫酸ペントサンの微小球または分子微集合体からな
    る請求項１または２記載の組成物。
  29. 【請求項２９】血管内あるいは他の非経口投与に適した
    薬学的に許容し得る溶液または媒体中の請求項１〜28の
    いずれかに記載の組成物。
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