JP2856838B2 - Method for producing steroid derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は一般式（Ｉ） ［式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アシル基、低級
アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を
有していてもよいアルコキシメチル基を表し、R³は低級
アルキル基を表す。］ で示されるステロイド誘導体の製造方法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION [Industrial Application Field] The present invention relates to a compound of the general formula (I) [Wherein, R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, an acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a trisubstituted silyl group or an optionally substituted alkoxymethyl group, and R ³ represents a lower alkyl group . ] It relates to the manufacturing method of the steroid derivative shown by these.

本発明により製造される一般式（Ｉ）で示されるステ
ロイド誘導体は慢性腎不全、副甲状腺機能低下症、骨軟
化症、骨粗鬆症などのカルシウム代謝の欠陥症の治療に
有効であることが知られている１α,25−ジヒドロキシ
ビタミンD₃及びその誘導体の合成中間体として有用であ
る。It is known that the steroid derivative represented by the general formula (I) produced by the present invention is effective for treating calcium metabolic deficiencies such as chronic renal failure, hypoparathyroidism, osteomalacia, and osteoporosis. 1α which are useful as synthetic intermediates of the 25-dihydroxyvitamin D ₃ and its derivatives.

［従来の技術］ 従来、一般式（Ｉ′） ［式中、Ｒはアシル基を表す。］ で示されるステロイド誘導体は27−ノル−コレスト−５
−エン−25−オンを出発原料として９工程を経由して製
造されることが知られている（特開昭64−85993号公報
及び特公平１−46505号公報参照）。[Prior art] Conventionally, general formula (I ') [In the formula, R represents an acyl group. The steroid derivative represented by the formula is 27-nor-cholest-5
It is known that the compound is produced via 9 steps using -en-25-one as a starting material (see Japanese Patent Application Laid-Open Nos. 64-85993 and 1-446505).

［発明が解決しようとする課題］ 上記の一般式（Ｉ′）で示されるステロイド誘導体の
製造方法は工程数が多く、一般式（Ｉ′）で示されるス
テロイド誘導体の収量も低い。一般式（Ｉ′）で示され
るステロイド誘導体を容易に入手可能な原料からより少
ない工程によって工業的に有利に製造することができれ
ば、工業的に有利に１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃
を製造することができる。[Problems to be Solved by the Invention] The method for producing a steroid derivative represented by the above general formula (I ') involves many steps, and the yield of the steroid derivative represented by the general formula (I') is low. If the steroid derivative represented by the general formula (I ′) can be industrially advantageously produced from easily available raw materials by fewer steps, it is industrially advantageous to produce 1α, 25-dihydroxyvitamin D _3.
Can be manufactured.

本発明の目的は、容易に入手可能な原料を用いて、よ
り少ない工程によって工業的に有利に一般式（Ｉ′）で
示されるステロイド誘導体等を製造する方法を提供する
ことにある。An object of the present invention is to provide a method for industrially advantageously producing a steroid derivative or the like represented by the general formula (I ') using easily available raw materials and in fewer steps.

［課題を解決するための手段］ 本発明によれば、上記の目的は 一般式（II） ［式中、R¹及びR²は前記定義のとおりであり、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。］ で示されるステロイド誘導体と一般式（IV） ［式中、R³は前記定義のとおりである。］ で示されるエノンとを亜鉛−銅カップルの存在下に超音
波を照射することにより縮合させることを特徴とする一
般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体の製造方法、及
び 一般式（III） ［式中、R¹及びR²は前記定義のとおりであり、R⁴はアリ
ール基を表す。］ で示されるステロイド誘導体にハロゲン化アルカリ金属
を作用させることにより一般式（II）で示されるステロ
イド誘導体を得、該一般式（II）で示されるステロイド
誘導体と一般式（IV）で示されるエノンとを亜鉛−銅カ
ップルの存在下に超音波を照射することにより縮合させ
ることを特徴とする一般式（Ｉ）で示されるステロイド
誘導体の製造方法 を提供することにより達成される。[Means for Solving the Problems] According to the present invention, the above object is achieved by the general formula (II) [Wherein, R ¹ and R ² are as defined above, and X represents a halogen atom. And a steroid derivative represented by the general formula (IV): Wherein R ³ is as defined above. A method for producing a steroid derivative represented by the general formula (I), wherein the enone represented by the formula (I) is condensed by irradiating an ultrasonic wave in the presence of a zinc-copper couple; [Wherein, R ¹ and R ² are as defined above, and R ⁴ represents an aryl group. A steroid derivative represented by the general formula (II) by reacting an alkali metal halide with the steroid derivative represented by the general formula (II), and a steroid derivative represented by the general formula (II) and an enone represented by the general formula (IV) And irradiating them with ultrasonic waves in the presence of a zinc-copper couple to produce a steroid derivative represented by the general formula (I).

上記の各一般式におけるR¹、R²、R³、R⁴及びＸを以下
に詳しく説明する。R¹及びR²のそれぞれが表すアシル基
としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、
イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロ
イル基、ベンゾイル基、モノクロルアセチル基、トリフ
ルオロアセチル基等が挙げられ、低級アルコキシカルボ
ニル基としては、メトキシカルボニル基、エトキシカル
ボニル基、イソプロポキシカルボニル基等が挙げられ、
三置換シリル基としては、トリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基等が
挙げられ、また置換基を有していてもよいアルコキシメ
チル基としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシ
メチル基、１−（エトキシ）エチル基、１−（メトキ
シ）イソプロピル基、テトラヒドロフラニル基、テトラ
ヒドロピラニル基等が挙げられる。R³が表す低級アルキ
ル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチ
ル基等が挙げられる。R⁴が表すアリール基としては、フ
ェニル基、トリル基、ｐ−メトキシフェニル基、ｐ−ブ
ロムフェニル基、ｐ−ニトロフェニル基等が挙げられ
る。Ｘが表すハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ and X in the above general formulas will be described in detail below. Examples of the acyl group represented by each of R ¹ and R ² include an acetyl group, a propionyl group, a butyryl group,
Examples include an isobutyryl group, a valeryl group, an isovaleryl group, a pivaloyl group, a benzoyl group, a monochloroacetyl group, and a trifluoroacetyl group.Examples of the lower alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and an isopropoxycarbonyl group. And
Examples of the trisubstituted silyl group include a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, and an alkoxymethyl group which may have a substituent. Examples thereof include a methoxymethyl group, a methoxyethoxymethyl group, a 1- (ethoxy) ethyl group, a 1- (methoxy) isopropyl group, a tetrahydrofuranyl group, and a tetrahydropyranyl group. Examples of the lower alkyl group represented by R ³ include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and a butyl group. The aryl group represented by R ⁴ includes a phenyl group, a tolyl group, a p-methoxyphenyl group, a p-bromophenyl group, a p-nitrophenyl group and the like. Examples of the halogen atom represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

上記一般式（Ｉ）、（II）、（III）又は（IV）で示
される化合物を以後それぞれ下記のように称することが
ある。The compounds represented by the above general formulas (I), (II), (III) and (IV) may be hereinafter referred to as the respective compounds.

ステロイド誘導体（III）からステロイド誘導体（I
I）への変換は、ステロイド誘導体（III）にハロゲン化
アルカリ金属を作用させることにより行われる。ハロゲ
ン化アルカリ金属としては、ヨウ化ナトリウム、臭化リ
チウム、塩化リチウム等が用いられる。ハロゲン化アル
カリ金属の使用量はステロイド誘導体（III）１モルに
対して通常約1.2〜20モルである。反応は溶媒中で行う
のが好ましく、溶媒としては、例えば、アセトン、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、アセトニト
リル、エチルセロソルブ及びこれらの混合溶媒などが使
用される。溶媒の使用量はステロイド誘導体（III）に
対して通常約５〜200倍重量である。反応は、通常約20
〜100℃の範囲内の温度で行われる。 From steroid derivative (III) to steroid derivative (I
The conversion into I) is carried out by reacting an alkali metal halide with the steroid derivative (III). As the alkali metal halide, sodium iodide, lithium bromide, lithium chloride and the like are used. The amount of the alkali metal halide to be used is generally about 1.2 to 20 mol per 1 mol of the steroid derivative (III). The reaction is preferably performed in a solvent. As the solvent, for example, acetone, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, ethyl cellosolve, a mixed solvent thereof or the like is used. The amount of the solvent used is usually about 5-200 times the weight of the steroid derivative (III). The reaction is usually about 20
It is carried out at a temperature in the range of 100100 ° C.

このようにして得られたステロイド誘導体（II）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられる方法と同様にして行われる。
例えば、反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテル等の
有機溶媒で抽出し、抽出液を水、チオ硫酸ナトリウム水
溶液、重曹水、食塩水で順次洗浄し、乾燥後、濃縮して
粗生成物を得、該生成物を必要に応じて再結晶、クロマ
トグラフィー等により精製することにより行われる。Isolation and purification of the steroid derivative (II) thus obtained from the reaction mixture is carried out in the same manner as in a method generally used for isolation and purification of organic compounds.
For example, the reaction mixture is poured into water, extracted with an organic solvent such as diethyl ether, and the extract is washed successively with water, an aqueous solution of sodium thiosulfate, an aqueous solution of sodium bicarbonate and brine, dried and concentrated to obtain a crude product. The product is purified by recrystallization, chromatography or the like as necessary.

ステロイド誘導体（II）からステロイド誘導体（Ｉ）
への変換は、ステロイド誘導体（II）とエノン（IV）と
を亜鉛−銅カップルの存在下、超音波の照射下に縮合さ
せることにより行われる。エノン（IV）の使用量はステ
ロイド誘導体（II）１モルに対して通常約１〜200モ
ル、好ましくは約１〜10モルである。亜鉛−銅カップル
に使用される亜鉛としては、種々の形態のものが用いら
れるが、粉末状亜鉛が好ましい。亜鉛の使用量はステロ
イド誘導体（II）１モルに対して通常約１〜20モルであ
る。また、亜鉛−銅カップルに使用される銅としては、
塩化銅、臭化銅、ヨウ化銅などのハロゲン化銅を用いる
ことが好ましい。銅の使用量はステロイド誘導体（II）
１モルに対して通常約0.5〜10モル、好ましくは約0.7〜
１モルである。超音波は約30分間〜10時間照射する。反
応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、例え
ば、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、アセトン、メタノール、エタノール、
プロパノール、イソプロパノール、水及びこれらの混合
溶媒などが使用される。なかでも、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジオキサン
等のエーテル系溶媒と水との混合溶媒を用いるのが好ま
しく、そのエーテル系溶媒と水との混合比は１対１〜５
対１の範囲が望ましい。溶媒の使用量はステロイド誘導
体（II）に対して通常約５〜200倍重量である。反応
は、通常約−10℃〜50℃の範囲内の温度で行われる。Steroid derivative (II) to steroid derivative (I)
The conversion to is carried out by condensing the steroid derivative (II) and the enone (IV) in the presence of a zinc-copper couple under ultrasonic irradiation. The amount of the enone (IV) to be used is generally about 1 to 200 mol, preferably about 1 to 10 mol, per 1 mol of the steroid derivative (II). As zinc used for the zinc-copper couple, various forms are used, and powdered zinc is preferable. The amount of zinc used is usually about 1 to 20 mol per 1 mol of the steroid derivative (II). Also, as the copper used for the zinc-copper couple,
It is preferable to use copper halide such as copper chloride, copper bromide, and copper iodide. Copper is used in steroid derivative (II)
Usually about 0.5 to 10 moles, preferably about 0.7 to 1 mole per mole.
1 mole. The ultrasonic wave is irradiated for about 30 minutes to 10 hours. The reaction is preferably performed in a solvent.Examples of the solvent include tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethyl ether, dioxane, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetone, methanol, ethanol,
Propanol, isopropanol, water and a mixed solvent thereof are used. Among them, it is preferable to use a mixed solvent of water and an ether solvent such as tetrahydrofuran, dimethoxyethane, diethyl ether, and dioxane. The mixing ratio of the ether solvent to water is 1: 1 to 5: 1.
A one-to-one range is desirable. The amount of the solvent to be used is generally about 5-200 times the weight of the steroid derivative (II). The reaction is usually performed at a temperature in the range of about -10C to 50C.

このようにして得られたステロイド誘導体（Ｉ）の反
応混合物からの単離・精製は、通常の有機化合物の単離
・精製において用いられる方法と同様にして行われる。
例えば、反応混合物を水又は食塩水にあけ、ジエチルエ
ーテル、塩化メチレン、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽
出し、抽出液を食塩水で洗浄したのち、乾燥後、濃縮し
て粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶、ク
ロマトグラフィーなどにより精製することにより行われ
る。Isolation and purification of the steroid derivative (I) thus obtained from the reaction mixture is performed in the same manner as in a method generally used for isolation and purification of an organic compound.
For example, the reaction mixture is poured into water or saline, extracted with an organic solvent such as diethyl ether, methylene chloride, or ethyl acetate.The extract is washed with saline, dried, and concentrated to obtain a crude product. This is carried out by purifying the crude product by recrystallization, chromatography or the like, if necessary.

ステロイド誘導体（III）は、例えば横山らの方法
（日本化学会第58春季年会講演予稿集II、2IL34、1184
頁、1989年参照）に従って調製される一般式 ［式中、R⁶及びR⁷はそれぞれ水酸基の保護基を表す。］ で示されるアルコールを常法によりアリールスルホネー
トに変換することにより製造することができる。The steroid derivative (III) can be prepared, for example, according to the method of Yokoyama et al.
1989). [Wherein, R ⁶ and R ⁷ each represent a hydroxyl-protecting group. Can be produced by converting an alcohol represented by the formula into an arylsulfonate by a conventional method.

ステロイド誘導体（Ｉ）は、例えば、次の方法により
１α,25−ジヒドロキシビタミンD₃などに誘導される。Steroid derivatives (I) are, for example, l [alpha] by the following method, is induced such as 25-dihydroxyvitamin D _3.

［上記式中、R¹、R²及びR³は前記定義のとおりであり、
R⁵は低級アルキル基を表す。］ ステロイド誘導体（Ｉ）にメチルリチウム、エチルリ
チウム、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシ
ウムブロミドなどの有機金属化合物を作用させることに
より一般式（Ｖ）で示されるプロビタミンD₃誘導体を
得、次いで該プロビタミンD₃誘導体を水酸基の脱保護反
応に付することにより一般式（VI）で示されるプロビタ
ミンD₃誘導体を得る。一般式（VI）で示されるプロビタ
ミンD₃誘導体を公知の方法に準じて光反応させ、次いで
その生成物を熱異性化させることにより一般式（VII）
で示されるビタミンD₃誘導体、すなわち、１α,25−ジ
ヒドロキシビタミンD₃などを得ることができる。 [Wherein R ¹ , R ² and R ³ are as defined above,
R ⁵ represents a lower alkyl group. ] Obtained methyllithium steroid derivatives (I), ethyl lithium, methyl magnesium bromide, provitamin D ₃ derivative represented by the general formula (V) by the action of an organometallic compound such as ethyl magnesium bromide, then the provitamins The provitamin D ₃ derivative represented by the general formula (VI) is obtained by subjecting the D ₃ derivative to a hydroxyl group deprotection reaction. The provitamin D ₃ derivative represented by the general formula (VI) is subjected to a photoreaction according to a known method, and then the product is thermally isomerized to obtain a compound represented by the general formula (VII).
Vitamin D ₃ derivative represented in, i.e., it is possible to obtain l [alpha], and 25-dihydroxyvitamin D _3.

［実施例］ 以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples.
The present invention is not limited by these examples.

［実施例］ 以下に、本発明を実施例により具体的に説明するが、
本発明はこれらの実施例により限定されるものではな
い。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be described specifically with reference to Examples.
The present invention is not limited by these examples.

参考例１ １α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−20−メチルプレグナ−5,7−ジエン−21−オール1
5.3gをピリジン250mlに溶解し、氷水冷しながら攪拌し
た。得られた溶液にｐ−トルエンスルホニルクロリド8.
5gを加え、18時間攪拌した。反応混合液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、１α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−
２−イルオキシ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシプレグナ−5,7−ジエンを16.9g得た。Reference Example 1 1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -20-methylpregna-5,7-dien-21-ol 1
5.3 g was dissolved in 250 ml of pyridine and stirred while cooling with ice water. P-Toluenesulfonyl chloride 8.
5 g was added and stirred for 18 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with diluted hydrochloric acid, water, and brine in that order, dried over sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 1α, 3β-bis (tetrahydropyran-
16.9 g of 2-yloxy) -20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene was obtained.

参考例２ 参考例１においてｐ−トルエンスルホニルクロリド8.
5gの代わりにベンゼンスルホニルクロリド7.9gを用いる
以外は同様にして反応及び操作を行うことにより、21−
ベンゼンスルホニルオキシ−１α,3β−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−20−メチルプレグナ−
5,7−ジエンを14.2g得た。Reference Example 2 In Reference Example 1, p-toluenesulfonyl chloride was added.
By performing the same reaction and operation except that 7.9 g of benzenesulfonyl chloride was used instead of 5 g, 21-
Benzenesulfonyloxy-1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -20-methylpregna
14.2 g of 5,7-diene was obtained.

参考例３ １α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プレグナ−5,7−ジエン16.9gをメタノール300mlに溶解
し、得られた溶液にｐ−トルエンスルホン酸0.5gを加
え、室温で４時間攪拌した。反応混合液に重曹水を加
え、減圧下にメタノールを留去した。残渣を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮するこ
とにより、20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオ
キシプレグナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオールの粗
生成物を12.5g得た。Reference Example 3 16.9 g of 1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene was dissolved in 300 ml of methanol, and the resulting solution was dissolved in 300 ml of methanol. 0.5 g of p-toluenesulfonic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. Aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction mixture, and methanol was distilled off under reduced pressure. The residue was diluted with water and extracted with ethyl acetate. Wash the extract with saline,
After drying over sodium sulfate, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 12.5 g of a crude product of 20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene-1α, 3β-diol. .

参考例４ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール12.3gを塩化メ
チレン250mlに懸濁させ、得られた懸濁液にピリジン10m
l及び４−ジメチルアミノピリジン0.5gを加え、氷冷下
に攪拌した。得られた溶液にクロル炭酸メチル3.8mlを
加え、30分間攪拌した。反応混合物を氷水にあけ、ジエ
チルエーテルで抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮して、14.8gの粗生成物を得た。こ
の粗生成物を塩化メチレン300mlに溶解し、得られた溶
液にジイソプロピルエチルアミン43ml及び４−ジメチル
アミノピリジン1.0gを加え、氷冷下に攪拌した。得られ
た溶液にクロル炭酸メチル9.5mlを加え、室温で５時間
攪拌した。反応混合液を氷水にあけ、ジエチルエーテル
で抽出した。抽出液を希塩酸、水、重曹水、食塩水で順
次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に
濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオ
キシ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキ
シプレグナ−5,7−ジエンを14.0g得た。Reference Example 4 12.3 g of 20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene-1α, 3β-diol was suspended in 250 ml of methylene chloride, and 10 ml of pyridine was added to the resulting suspension.
l and 0.5 g of 4-dimethylaminopyridine were added, and the mixture was stirred under ice cooling. 3.8 ml of methyl chlorocarbonate was added to the obtained solution and stirred for 30 minutes. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with diethyl ether. The extract was washed with diluted hydrochloric acid, water, aqueous sodium bicarbonate and brine in that order, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 14.8 g of a crude product. This crude product was dissolved in 300 ml of methylene chloride, 43 ml of diisopropylethylamine and 1.0 g of 4-dimethylaminopyridine were added to the resulting solution, and the mixture was stirred under ice-cooling. 9.5 ml of methyl chlorocarbonate was added to the obtained solution, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with diethyl ether. The extract was washed sequentially with diluted hydrochloric acid, water, aqueous sodium bicarbonate, and brine, dried over sodium sulfate, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 14.0 g of 1α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) -20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene.

参考例５ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール231mgを塩化メ
チレン3mlに溶かし、得られた溶液にイミダゾール133mg
を加えて氷冷下に攪拌した。得られた溶液にトリメチル
シリルクロリド0.11mlを加え、氷冷したまま１時間攪拌
した。反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮することにより、１
α,3β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−20−メチル
−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−5,7−
ジエンの粗生成物を288mg得た。Reference Example 5 231 mg of 20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene-1α, 3β-diol was dissolved in 3 ml of methylene chloride, and 133 mg of imidazole was added to the obtained solution.
Was added and stirred under ice cooling. 0.11 ml of trimethylsilyl chloride was added to the obtained solution, and the mixture was stirred for 1 hour while cooling with ice. The reaction mixture was poured into water and extracted with diethyl ether. The extract was washed successively with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 1
α, 3β-bis (trimethylsilyloxy) -20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-
288 mg of a crude diene product was obtained.

参考例６ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール1.32gをピリジ
ン5mlに溶かし、得られた溶液に無水酢酸1.7ml及び４−
ジメチルアミノピリジン20mgを加えて室温で２時間攪拌
した、反応混合物を水にあけ、ジエチルエーテルで抽出
した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、１α,3β−ジ
アセトキシ−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニル
オキシプレグナ−5,7−ジエンを1.39mg得た。Reference Example 6 1.32 g of 20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene-1α, 3β-diol was dissolved in 5 ml of pyridine, and 1.7 ml of acetic anhydride and 4-ml were added to the obtained solution.
After adding 20 mg of dimethylaminopyridine and stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with diethyl ether. The extract was washed sequentially with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 1.39 mg of 1α, 3β-diacetoxy-20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene.

実施例１ １α,3β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキ
シ）−20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プレグナ−5,7−ジエン11.2gをアセトン100mlに溶かし
た。得られた溶液にヨウ化ナトリウム8.03gを加えて、
窒素雰囲気下、35℃〜40℃で一晩攪拌した。反応混合液
を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩
水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、下記の物性を有する１α,3β−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−21−ヨウ
ド−20−メチルプレグナ−5,7−ジエンを8.57g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.61（s,3H）,0.90〜1.00（6H）， 2.96〜3.25（m,2H）， 3.25〜3.77（6H）， 4.61〜4.96（2H）， 5.26〜5.46（m,1H）， 5.56〜5.72（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末1.52g、ヨウ化銅1.54g、
テトラヒドロフラン15ml及び水15mlを反応器に入れ、超
音波を照射した。約30分後、１α,3β−ビス（テトラヒ
ドロピラン−２−イルオキシ）−21−ヨウド−20−メチ
ルプレグナ−5,7−ジエン5.2gをテトラヒドロフラン30m
l及びエチルビニルケトン5.08mlに溶かして得られた溶
液を、上記で調製した溶液に約２時間かけて滴下し、室
温で更に約10時間超音波を照射した。反応混合液に食塩
水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下
に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製し、下記の物性を有する27−ノル−１α,3
β−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメトキ
シ）−26−メチルコレスト−5,7−ジエン−25−オンを
2.1g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.59（s,3H）,0.98（s,3H）， 3.22〜3.87（6H）， 4.52〜4.89（2H）， 5.26〜5.43（m,1H）， 5.56〜5.68（m,1H） 実施例２ 21−ベンゼンスルホニルオキシ−１α,3β−ビス（テ
トラヒドロピラン−２−イルオキシ）−20−メチルプレ
グナ−5,7−ジエン3.0gをアセトン30mlに溶かした。得
られた溶液に臭化リチウム1.5gを加えて、窒素雰囲気
下、45℃〜50℃で一晩攪拌した。反応混合液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、下記の物性を有する１α,3β−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イルオキシ）−21−ブロム−20−
メチルプレグナ−5,7−ジエンを2.0g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.60（s,3H）,0.92〜1.05（6H）， 2.85〜3.22（m,2H）， 3.26〜3.76（6H）， 4.59〜4.93（2H）， 5.26〜5.43（m,1H）， 5.55〜5.71（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末0.60g、臭化銅0.45g、テ
トラヒドロフラン6ml及び水6mlを反応器に入れ、超音波
を照射した。30分後、１α,3β−ビス（テトラヒドロピ
ラン−２−イルオキシ）−21−ブロム−20−メチルプレ
グナ−5,7−ジエン2.0gをテトラヒドロフラン15ml及び
メチルビニルケトン1.90mlに溶かして得られた溶液を、
上記で調製した溶液に約１時間かけて滴下し、室温で更
に約10時間超音波を照射した。反応混合液に食塩水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、下記の物性を有する27−ノル−１α,3β−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメトキシ）コ
レスト−5,7−ジエン−25−オンを0.71g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.59（s,3H）,0.97（s,3H）， 1.01〜1.32（3H）,2.00（s,3H）， 3.21〜3.88（6H）， 4.50〜4.85（2H）， 5.25〜5.43（m,1H）， 5.56〜5.67（m,1H） 実施例３ 20−メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレ
グナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール535mgをアセト
ン5mlに溶かした。得られた溶液に臭化リチウム300mgを
加えて、窒素雰囲気下、45℃〜50℃で一晩攪拌した。反
応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した
のち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製し、下記の物性を有する21−
ブロム−20−メチルプレグナ−5,7−ジエン−１α,3β
−ジオールを378mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.62（s,3H）,0.90（s,3H）， 1.12（d,3H）,2.90〜3.20（m,2H）， 3.70〜4.23（2H）， 5.23〜5.45（m,1H）， 5.63〜5.80（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末0.12g、臭化銅0.08g、テ
トラヒドロフラン1ml及び水1.2mlを反応器に入れ、超音
波を照射した。30分後、21−ブロム−20−メチルプレグ
ナ−5,7−ジエン−１α,3β−ジオール350mgをテトラヒ
ドロフラン3ml及びメチルビニルケトン0.7mlに溶かして
得られた溶液を、上記で調製した溶液に30分間かけて滴
下し、室温で更に12時間超音波を照射した。反応混合液
に食塩水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液
を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、
減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、下記の物性を有する27−ノル−
１α,3β−ジヒドロキシコレスト−5,7−ジエン−25−
オンを0.12g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.62（s,3H）,0.98（s,3H）， 1.02〜1.25（3H）,2.01（s,3H）， 3.70〜4.23（2H）， 5.22〜5.43（m,1H）， 5.54〜5.67（m,1H） 実施例４ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−20−
メチル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−
5,7−ジエン15.8gをアセトン130mlに溶かした。得られ
た溶液にヨウ化ナトリウム8.75gを加えて、窒素雰囲気
下、35℃〜40℃で一晩攪拌した。反応混合液を水にあ
け、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製し、下記の物性を有する１α,3β−ビス（メト
キシカルボニルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレ
グナ−5,7−ジエンを14.2g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.60（s,3H）,0.95〜1.01（6H）， 3.01〜3.41（m,2H）， 3.74（s,3H）,3.77（s,3H）， 4.67〜5.11（m,2H）， 5.28〜5.53（m,1H）， 5.61〜5.84（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末4.22g、ヨウ化銅4.29g、
テトラヒドロフラン45ml及び水45mlを反応器に入れ、超
音波を照射した。30分後、１α,3β−ビス（メトキシカ
ルボニルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレグナ−
5,7−ジエン13.21gをテトラヒドロフラン80ml及びメチ
ルビニルケトン11.8mlに溶かして得られた溶液を、上記
で調製した溶液に２時間かけて滴下し、室温で更に５時
間超音波を照射した。反応混合液に食塩水を加え、ジエ
チルエーテル及び酢酸エチルで順次抽出した。抽出液を
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減
圧下に濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、下記の物性を有する27−ノル−１
α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）コレスト−
5,7−ジエン−25−オンを4.5g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.59（s,3H）,0.98（6H）， 3.72（s,3H）,3.75（s,3H）， 4.61〜5.06（2H）， 5.22〜5.48（brm,1H）， 5.48〜5.75（brm,1H） 実施例５ １α,3β−ビス（トリメチルシリルオキシ）−20−メ
チル−21−ｐ−トルエンスルホニルオキシプレグナ−5,
7−ジエン1.1gをアセトン10mlに溶かした。得られた溶
液にヨウ化ナトリウム610mgを加えて、窒素雰囲気下、3
5℃〜40℃で一晩攪拌した。反応混合液を水にあけ、酢
酸エチルで抽出した。抽出液を水、食塩水で順次洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製し、下記の物性を有する１α,3β−ビス（トリメチ
ルシリルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレグナ−
5,7−ジエンを790mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.04（18H）， 0.62（s,3H）,0.97（s,3H）， 1.02〜1.22（3H）,2.99〜3.38（m,2H）， 3.30〜4.01（m,2H）， 5.25〜5.52（m,1H）， 5.60〜5.81（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末0.23g、ヨウ化銅0.23g、
テトラヒドロフラン3ml及び水3mlを反応器に入れ、超音
波を照射した。30分後、１α,3β−ビス（トリメチルシ
リルオキシ）−21−ヨウド−20−メチルプレグナ−5,7
−ジエン790mgをテトラヒドロフラン5ml及びエチルビニ
ルケトン0.8mlに溶かして得られた溶液を、上記で調製
した溶液に15分間かけて滴下し、室温で更に８時間超音
波を照射した。反応混合液に食塩水を加え、ジエチルエ
ーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記
の物性を有する27−ノル−１α,3β−ビス（トリメチル
シリルオキシ）−26−メチルコレスト−5,7−ジエン−2
5−オンを0.29g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.03（18H）， 0.59（s,3H）,0.98（s,3H）， 3.15〜3.67（2H）， 5.25〜5.45（m,1H）， 5.54〜5.67（m,1H） 実施例６ １α,3β−ジアセトキシ−20−メチル−21−ｐ−トル
エンスルホニルオキシプレグナ−5,7−ジエン1.0gをア
セトン10mlに溶かした。得られた溶液にヨウ化ナトリウ
ム600mgを加えて、窒素雰囲気下、35℃〜40℃で一晩攪
拌した。反応混合液を水にあけ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下記の物性
を有する１α,3β−ジアセトキシ−21−ヨウド−20−メ
チルプレグナ−5,7−ジエンを775mg得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.61（s,3H）,0.99（s,3H）， 1.02〜1.20（3H）,2.95〜3.32（m,2H）， 4.65〜5.17（m,2H）， 5.24〜5.50（m,1H）， 5.50〜5.78（m,1H） アルゴン雰囲気下、亜鉛粉末0.25g、ヨウ化銅0.25g、
テトラヒドロフラン2.7ml及び水3.0mlを反応器に入れ、
超音波を照射した。30分後、１α,3β−ジアセトキシ−
21−ヨウド−20−メチルプレグナ−5,7−ジエン775mgを
テトラヒドロフラン5ml及びメチルビニルケトン1.0mlに
溶かして得られた溶液を、上記で調製した溶液に15分間
かけて滴下し、室温で更に７時間超音波を照射した。反
応混合液に食塩水を加え、ジエチルエーテル及び酢酸エ
チルで順次抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥したのち、減圧下に濃縮した。残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、下
記の物性を有する27−ノル−１α,3β−ジアセトキシコ
レスト−5,7−ジエン−25−オンを0.20g得た。¹ H−NMRスペクトル（90MHz） CDCl₃,TMS,δ： 0.61（s,3H）,0.98（3H）， 1.02〜1.26（3H）,2.00（s,6H）， 2.04（s,3H）， 4.60〜5.11（2H）， 5.22〜5.48（brm,1H）， 5.48〜5.75（brm,1H） 参考例７ 27−ノル−１α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキ
シ）コレスト−5,7−ジエン−25−オン4.5gを窒素雰囲
気下にジエチルエーテル146mlに溶かした。ドライアイ
ス−アセトン浴中で冷却下、得られた溶液にメチルリチ
ウムのエーテル溶液（1.27mol/l）10.9mlを加えて１時
間攪拌した。反応混合液に希塩酸を加え、ジエチルエー
テルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥したのち、濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製し、１α,3β−ビス（メ
トキシカルボニルオキシ）−25−ヒドロキシコレスト−
5,7−ジエンを3.3g得た。Example 1 11.2 g of 1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene was dissolved in 100 ml of acetone. 8.03 g of sodium iodide was added to the obtained solution,
The mixture was stirred overnight at 35 ° C to 40 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 8.57 g of 1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -21-iodo-20-methylpregna-5,7-diene having the following physical properties. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.61 (s, 3H), 0.90 to 1.00 (6H), 2.96 to 3.25 (m, 2H), 3.25 to 3.77 (6H), 4.61 to 4.96 (2H ), 5.26 to 5.46 (m, 1H), 5.56 to 5.72 (m, 1H) In an argon atmosphere, 1.52 g of zinc powder, 1.54 g of copper iodide,
15 ml of tetrahydrofuran and 15 ml of water were placed in a reactor and irradiated with ultrasonic waves. After about 30 minutes, 5.2 g of 1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -21-iodo-20-methylpregna-5,7-diene was added to 30 m of tetrahydrofuran.
and a solution obtained by dissolving in 5.08 ml of ethyl vinyl ketone was dropped into the solution prepared above over about 2 hours, and irradiated with ultrasonic waves at room temperature for about 10 hours. A saline solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 27-nor-1α, 3 having the following physical properties.
β-bis (tetrahydropyran-2-yloxymethoxy) -26-methylcholest-5,7-dien-25-one
2.1 g was obtained. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.59 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 3.22 to 3.87 (6H), 4.52 to 4.89 (2H), 5.26 to 5.43 (m, 1H ), 5.56-5.68 (m, 1H) Example 2 3.0 g of 21-benzenesulfonyloxy-1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -20-methylpregna-5,7-diene was dissolved in 30 ml of acetone. . 1.5 g of lithium bromide was added to the obtained solution, and the mixture was stirred overnight at 45 ° C to 50 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -21-bromo-20- having the following physical properties.
2.0 g of methylpregna-5,7-diene was obtained. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.60 (s, 3H), 0.92 to 1.05 (6H), 2.85 to 3.22 (m, 2H), 3.26 to 3.76 (6H), 4.59 to 4.93 (2H ), 5.26 to 5.43 (m, 1H), 5.55 to 5.71 (m, 1H) Under an argon atmosphere, 0.60 g of zinc powder, 0.45 g of copper bromide, 6 ml of tetrahydrofuran, and 6 ml of water were put into a reactor and irradiated with ultrasonic waves. . After 30 minutes, a solution obtained by dissolving 2.0 g of 1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxy) -21-bromo-20-methylpregna-5,7-diene in 15 ml of tetrahydrofuran and 1.90 ml of methyl vinyl ketone was used. ,
The solution prepared above was dropped over about 1 hour, and irradiated with ultrasonic waves at room temperature for about 10 hours. A saline solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.71 g of 27-nor-1α, 3β-bis (tetrahydropyran-2-yloxymethoxy) cholest-5,7-dien-25-one having the following physical properties. . ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.59 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.01 to 1.32 (3H), 2.00 (s, 3H), 3.21 to 3.88 (6H), 4.50 to 4.85 (2H), 5.25 to 5.43 (m, 1H), 5.56 to 5.67 (m, 1H) Example 3 20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene-1α, 3β -535 mg of diol were dissolved in 5 ml of acetone. 300 mg of lithium bromide was added to the obtained solution, and the mixture was stirred overnight at 45 ° C to 50 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 21-
Brom-20-methylpregna-5,7-diene-1α, 3β
-378 mg of diol were obtained. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.62 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 1.12 (d, 3H), 2.90 to 3.20 (m, 2H), 3.70 to 4.23 (2H ), 5.23 to 5.45 (m, 1H), 5.63 to 5.80 (m, 1H) Under an argon atmosphere, put 0.12 g of zinc powder, 0.08 g of copper bromide, 1 ml of tetrahydrofuran and 1.2 ml of water into a reactor, and irradiate ultrasonic waves. did. After 30 minutes, a solution obtained by dissolving 350 mg of 21-bromo-20-methylpregna-5,7-diene-1α, 3β-diol in 3 ml of tetrahydrofuran and 0.7 ml of methyl vinyl ketone was added to the solution prepared above for 30 minutes. The mixture was dropped and irradiated with ultrasonic waves at room temperature for further 12 hours. A saline solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. After the extract was washed with saline and dried over sodium sulfate,
Concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 27-nor-
1α, 3β-dihydroxycholest-5,7-diene-25-
0.12 g of on was obtained. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.62 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 1.02 to 1.25 (3H), 2.01 (s, 3H), 3.70 to 4.23 (2H), 5.22 to 5.43 (m, 1H), 5.54 to 5.67 (m, 1H) Example 4 1α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) -20-
Methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna
15.8 g of 5,7-diene was dissolved in 130 ml of acetone. 8.75 g of sodium iodide was added to the obtained solution, and the mixture was stirred overnight at 35 ° C to 40 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 14.2 g of 1α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) -21-iodo-20-methylpregna-5,7-diene having the following physical properties. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.60 (s, 3H), 0.95 to 1.01 (6H), 3.01 to 3.41 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ), 4.67 to 5.11 (m, 2H), 5.28 to 5.53 (m, 1H), 5.61 to 5.84 (m, 1H) In an argon atmosphere, 4.22 g of zinc powder, 4.29 g of copper iodide,
45 ml of tetrahydrofuran and 45 ml of water were placed in a reactor and irradiated with ultrasonic waves. 30 minutes later, 1α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) -21-iodo-20-methylpregna-
A solution obtained by dissolving 13.21 g of 5,7-diene in 80 ml of tetrahydrofuran and 11.8 ml of methyl vinyl ketone was dropped into the solution prepared above over 2 hours, and irradiated with ultrasonic waves at room temperature for another 5 hours. A saline solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted sequentially with diethyl ether and ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 27-nor-1 having the following physical properties.
α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) cholest-
4.5 g of 5,7-dien-25-one was obtained. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.59 (s, 3H), 0.98 (6H), 3.72 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.61 to 5.06 (2H), 5.22 to 5.48 (brm, 1H), 5.48 to 5.75 (brm, 1H) Example 5 1α, 3β-bis (trimethylsilyloxy) -20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,
1.1 g of 7-diene was dissolved in 10 ml of acetone. Add 610 mg of sodium iodide to the obtained solution, and add
Stirred overnight at 5-40 ° C. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 1α, 3β-bis (trimethylsilyloxy) -21-iodo-20-methylpregna having the following physical properties.
790 mg of 5,7-diene was obtained. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.04 (18H), 0.62 (s, 3H), 0.97 (s, 3H), 1.02 to 1.22 (3H), 2.99 to 3.38 (m, 2H), 3.30 to 4.01 (m, 2H), 5.25 to 5.52 (m, 1H), 5.60 to 5.81 (m, 1H) Under an argon atmosphere, zinc powder 0.23 g, copper iodide 0.23 g,
3 ml of tetrahydrofuran and 3 ml of water were placed in a reactor and irradiated with ultrasonic waves. After 30 minutes, 1α, 3β-bis (trimethylsilyloxy) -21-iodo-20-methylpregna-5,7
A solution obtained by dissolving 790 mg of a diene in 5 ml of tetrahydrofuran and 0.8 ml of ethyl vinyl ketone was added dropwise to the above-prepared solution over 15 minutes, and irradiated with ultrasonic waves at room temperature for further 8 hours. A saline solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give 27-nor-1α, 3β-bis (trimethylsilyloxy) -26-methylcholest-5,7-diene-2 having the following physical properties.
0.29 g of 5-one was obtained. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.03 (18H), 0.59 (s, 3H), 0.98 (s, 3H), 3.15 to 3.67 (2H), 5.25 to 5.45 (m, 1H), 5.54 to 5.67 (m, 1H) Example 6 1.0 g of 1α, 3β-diacetoxy-20-methyl-21-p-toluenesulfonyloxypregna-5,7-diene was dissolved in 10 ml of acetone. 600 mg of sodium iodide was added to the obtained solution, and the mixture was stirred overnight at 35 ° C to 40 ° C under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The extract was washed sequentially with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 775 mg of 1α, 3β-diacetoxy-21-iodo-20-methylpregna-5,7-diene having the following physical properties. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.61 (s, 3H), 0.99 (s, 3H), 1.02 to 1.20 (3H), 2.95 to 3.32 (m, 2H), 4.65 to 5.17 (m , 2H), 5.24 to 5.50 (m, 1H), 5.50 to 5.78 (m, 1H) Under an argon atmosphere, zinc powder 0.25 g, copper iodide 0.25 g,
Put 2.7 ml of tetrahydrofuran and 3.0 ml of water into the reactor,
Ultrasound was applied. 30 minutes later, 1α, 3β-diacetoxy-
A solution obtained by dissolving 775 mg of 21-iodo-20-methylpregna-5,7-diene in 5 ml of tetrahydrofuran and 1.0 ml of methyl vinyl ketone was added dropwise to the above-prepared solution over 15 minutes, and further stirred at room temperature for 7 hours. Ultrasound was applied. A saline solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted sequentially with diethyl ether and ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to obtain 0.20 g of 27-nor-1α, 3β-diacetoxycholest-5,7-dien-25-one having the following physical properties. ¹ H-NMR spectrum (90 MHz) CDCl ₃ , TMS, δ: 0.61 (s, 3H), 0.98 (3H), 1.02 to 1.26 (3H), 2.00 (s, 6H), 2.04 (s, 3H), 4.60 to 5.11 (2H), 5.22 to 5.48 (brm, 1H), 5.48 to 5.75 (brm, 1H) Reference Example 7 27-nor-1α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) cholest-5,7-dien-25-one 4.5 g was dissolved in 146 ml of diethyl ether under a nitrogen atmosphere. Under cooling in a dry ice-acetone bath, 10.9 ml of a methyllithium ether solution (1.27 mol / l) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred for 1 hour. Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and extracted with diethyl ether. The extract was washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography, and 1α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) -25-hydroxycholest-
3.3 g of 5,7-diene were obtained.

参考例８ １α,3β−ビス（メトキシカルボニルオキシ）−25−
ヒドロキシコレスト−5,7−ジエン2.07gをメタノール24
mlに溶解した。得られた溶液に炭酸カリウム0.68gを加
え、40℃で24時間攪拌した。反応混合液に水を加え、酢
酸エチル及びテトラヒドロフランで順次抽出した。抽出
液を水、食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
したのち、濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄
し、１α,3β,25−トリヒドロキシコレスト−5,7−ジエ
ンを1.52g得た。Reference Example 8 1α, 3β-bis (methoxycarbonyloxy) -25-
Hydroxycholest-5,7-diene 2.07 g in methanol 24
Dissolved in ml. 0.68 g of potassium carbonate was added to the obtained solution, and the mixture was stirred at 40 ° C for 24 hours. Water was added to the reaction mixture, which was sequentially extracted with ethyl acetate and tetrahydrofuran. The extract was washed sequentially with water and brine, dried over sodium sulfate, and concentrated. The residue was washed with diethyl ether to obtain 1.52 g of 1α, 3β, 25-trihydroxycholest-5,7-diene.

参考例９ １α,3β,25−トリヒドロキシコレスト−5,7−ジエン
500mgをジエチルエーテル50ml及びヘキサン450mlに溶解
し、氷水冷し、得られた溶液に、窒素気流下、バイコー
ルフィルターを用い、高圧水銀灯で３分間光照射した。
反応混合物を２時間加熱還流させ、減圧下に濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及び高速液
体クロマトグラフィーを用いて精製し、１α,25−ジヒ
ドロキシビタミンD₃を25.5mg得た。Reference Example 9 1α, 3β, 25-trihydroxycholest-5,7-diene
500 mg was dissolved in diethyl ether (50 ml) and hexane (450 ml), cooled with ice water, and the obtained solution was irradiated with light from a high-pressure mercury lamp for 3 minutes under a nitrogen stream using a Vycor filter.
The reaction mixture was heated at reflux for 2 hours and concentrated under reduced pressure.
The residue was purified by silica gel column chromatography and high performance liquid chromatography to give 25.5 mg l [alpha], 25-dihydroxyvitamin D _3.

［発明の効果］ 本発明によればステロイド誘導体（Ｉ）を工業的に有
利に製造することができる。[Effect of the Invention] According to the present invention, the steroid derivative (I) can be industrially advantageously produced.

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07J 9/00──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (58) Field surveyed (Int.Cl. ⁶ , DB name) C07J 9/00

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】(57) [Claims] 【請求項１】一般式（II） ［式中、R¹及びR²はそれぞれ水素原子、アシル基、低級
アルコキシカルボニル基、三置換シリル基又は置換基を
有していてもよいアルコキシメチル基を表し、Ｘはハロ
ゲン原子を表す。］ で示されるステロイド誘導体と一般式（IV） ［式中、R³は低級アルキル基を表す。］ で示されるエノンとを亜鉛−銅カップルの存在下に超音
波を照射することにより縮合させることを特徴とする一
般式（Ｉ） ［式中、R¹、R²及びR³は前記定義のとおりである。］ で示されるステロイド誘導体の製造方法。1. A compound of the general formula (II) [Wherein, R ¹ and R ² each represent a hydrogen atom, an acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a trisubstituted silyl group, or an optionally substituted alkoxymethyl group, and X represents a halogen atom. And a steroid derivative represented by the general formula (IV): [In the formula, R ³ represents a lower alkyl group. Wherein the enone represented by the general formula (I) is condensed by irradiating an ultrasonic wave in the presence of a zinc-copper couple. [Wherein, R ¹ , R ² and R ³ are as defined above. ] The manufacturing method of the steroid derivative shown by these. 【請求項２】一般式（III） ［式中、R¹及びR²は請求項１記載の定義のとおりであ
り、R⁴はアリール基を表す。］ で示されるステロイド誘導体にハロゲン化アルカリ金属
を作用させることにより一般式（II） ［式中、R¹、R²及びＸは請求項１記載の定義のとおりで
ある。］ で示されるステロイド誘導体を得、該一般式（II）で示
されるステロイド誘導体と一般式（IV） ［式中、R³は請求項１記載の定義のとおりである。］ で示されるエノンとを亜鉛−銅カップルの存在下に超音
波を照射することにより縮合させることを特徴とする請
求項１記載の一般式（Ｉ）で示されるステロイド誘導体
の製造方法。2. A compound of the general formula (III) [Wherein, R ¹ and R ² are as defined in claim 1, and R ⁴ represents an aryl group. ] By reacting an alkali metal halide with the steroid derivative represented by the general formula (II) Wherein R ¹ , R ² and X are as defined in claim 1. A steroid derivative represented by the general formula (II) and a steroid derivative represented by the general formula (IV): Wherein R ³ is as defined in claim 1. The method for producing a steroid derivative represented by the general formula (I) according to claim 1, wherein the enone represented by the formula (1) is condensed by irradiating an ultrasonic wave in the presence of a zinc-copper couple.