JP2846084B2 - １―アミノメチル―１―シクロヘキサン酢酸の調製方法 - Google Patents

１―アミノメチル―１―シクロヘキサン酢酸の調製方法

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Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の詳細な記述〕 本発明は、ギャバペンチン（１−アミノメチル−１−
シクロヘキサン酢酸）の調製方法に関する。
ギャバペンチンは、***特許第24 60 891号および西
独特許第25 43 821号に記載されている医薬で、脳疾
患、例えばてんかん、およびめまい症状の治療に用いら
れている医薬である。
前記先行技術において、ギャバペンチンおよび関連化
合物を調製するための多くの方法が記載されている。例
えば、ギャバペンチンは、1,1−シクロヘキサン二酢酸
を、反応性酸誘導体を経て、アジドに転化させることに
よって調製され得る。この転化は、更に熱分解によるク
ルチウス反応に従う。
前記方法では、形成されたアジドが加熱および混合
（酸との撹拌）された場合に、容易に爆発し得るので、
安全性の理由から技術的使用にあまり適さない。
公知の方法によると、ギャバペンチンは、対応するヒ
ドロキサム酸のロッセン転位により得ることもできる。
このロッセン転位によるギャバペンチンの調製として公
知である方法は、以下の８工程を経て行われる。
この先行技術による方法は、以下に明示する幾つかの
欠点を有する。
−全工程を終了時の総収率が、30％にすぎない； −反応工程が多いため、比較的多くの時間および労力を
要し、その結果対応する高生産コストが生じる； −反応工程１において、低温で多量のガス状アンモニア
を使用して操作が行われる； −反応工程２において、溶媒として80％硫酸が160℃に
おいて使用される；この製造プロセスで使用される硫酸
および更に他の酸の除去により、高負荷の廃水を生ず
る； −前記方法は、部分的に最終生成物と関係のない高価な
補助試薬を要し、実質上高価な生産コストをもたらす。
従って、本発明の課題は、以下の条件を達成するギャ
バペンチンの新しい調製方法を開発することである。
1.反応工程をより少なくし、時間と労力の浪費をより少
なくできること； 2.総収率を、公知の方法に比べ明らかに大きくするこ
と； 3.生産コストを、可能ならば公知の方法を超えないよう
にすること； 4.実施可能な技術的規模であること； 5.作業者に対する危険を最小限にし、環境に対する負荷
の軽減を保証すること。
こうして、本発明では、マイケル縮合則によるギャバ
ペンチンの調製方法が提供される。この方法は、上記必
要条件を達成し、以下の反応工程によって特徴づけられ
る： a.）シクロヘキサノンをホスホン酸エステル化合物と反
応させ、シクロヘキシリデン酢酸エステルを得る工程； b.）前記シクロヘキシリデン酢酸エステルをニトロメタ
ンと反応させ、対応する１−ニトロメチル−１−シクロ
ヘキサン酢酸エステルを得る工程； c.）前記１−ニトロメチル−１−シクロヘキサン酢酸エ
ステルの還元によって、対応する１−アミノメチル−１
−シクロヘキサン酢酸エステル、および２−アザ−スピ
ロ〔4,5〕−デカン−３−オンを得る工程； d.）希酸によって、工程c.）において得られた生成物
を、１−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸塩に転
化させる工程； e.）イオン交換体によって、前記塩から１−アミノメチ
ル−１−シクロヘキサン酢酸を遊離させる工程。
ここで工程a.）においては、シクロヘキサノンをまず
周囲温度で水酸化カリウムと反応させ、これにホスホン
酸を加える。工程b.）においては、溶媒としてジメチル
スルホキシドを、および触媒としてアルカリ金属カーボ
ネートを夫々使用する。工程c.）においては、操作を温
度を100℃以上に上昇させて行う。
前記シクロヘキシリデン酢酸エステルは、炭素数１〜
６のアルキル基を有する低級アルキルエステルであり、
好ましくはエチルエステルである。
本発明の方法は、簡易で、迅速な、またコスト的に好
ましいギャバペンチンの調製を可能にする。この方法
は、現在５反応工程のみから構成されており、総収率は
前記公知方法の場合の30％に比べ、約50％にもなる。反
応工程d.）における未反応の出発物質をこの反応プロセ
スに再利用することによって、その収率を更に15％上昇
させることが可能である。
この技術を実施することに関してもまた、本発明の方
法は、その実施の手短さおよび簡単さの点で公知の方法
に比べ優れている。本発明の全反応は、最大でも４時間
で完了する。前記工程a.）における反応は、周囲温度に
おいて実施される。反応生成物の全ては、反応混合物の
形で抽出されるか、または溶媒の除去によって直接的に
得られる。工程d.）において分離される物質は、HPLC
（高速液体クロマトグラフィー）に従って精製され、ま
た他工程の生成物の純度は95％を上回るため、夫々につ
いての精製工程は必要ない。
本発明の新しい、最適化された方法は、以下の反応式
によって示される。
本発明の方法の反応工程a.）において、シクロヘキサ
ノンを反応させ、シクロヘキシリデン酢酸を得る。この
目的のため、まずホスホ有機化合物を塩基、例えば水素
化ナトリウムと反応させ、続いてシクロヘキサノンと反
応させる。水素化ナトリウムの代わりに、水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムも使用可能で、これによれば
安全な処理がなされるが、収率の低下および副生成物
（エステルの***および分解）の生成が起こる。
驚くべきことに、別の反応コースによれば、水酸化カ
リウムを使用したにもかかわらず、生成物の収率と純度
のかなりの向上、および副生成物の生成の回避が可能と
なることが見出されている。こうして、より困難な精製
操作（減圧蒸留）の回避が可能となる。この別の反応コ
ースの場合、まずシクロヘキサンを周囲温度において水
酸化カリウムと反応させ、その後ホスホン酸エステルを
加える。周囲温度においてしばらく後反応させた後、水
の添加によって反応を終了させ、目的の生成物を石油エ
ーテルから抽出する。この溶媒を除いた後、目的の生成
物は、収率90％以上、純度98％で得られる。
本発明による方法の反応工程b.）においては、塩基性
触媒作用を用いて、工程a.）の生成物に対して、ニトロ
メタンのマイケル縮合が起こる。
ニトロメタンを工程a.）の生成物（シクロヘキシリデ
ン酢酸エステル）のようなβ，β−二置換アクリル酸エ
ステルに付加することは、一個のエステル基による活性
が不充分であるため、および置換基の立体障害性のため
困難である。反応成分の活性がより小さい場合、ニトロ
メタンをかなりの過剰量で、溶媒と共にまたは溶媒を用
いず、通常還流下において使用することが、先行技術よ
り知られている。
有機化学ジャーナル（J.Org.Chem）50,2806/1985.で
は、過剰量のニトロメタンを使用せずに、アクリル酸エ
ステルのマイケル縮合を行うことが記載されている。し
かしながら、この目的のために、ニトロメタンと、水酸
化カリウムまたはｔ−ブチル酸カリウムのような塩基と
の化学量的な塩を形成しておくことがまず必要となる。
更に、前記β，β−二置換アクリル酸エステルの場合で
は、その二重結合が更に別の求電子基によって活性化さ
れなければならない。
このマイケル縮合には、塩基性触媒、例えば水酸化カ
リウム、多くのアミン、アルコラート、金属フッ化物、
またはその類似物の存在が必要である。フッ化テトラア
ルキルアンモニウムもまた、このマイケル縮合において
非常に効果的な触媒である。前記の条件下、即ち過剰の
ニトロメタンを用いた場合、工程a.）の生成物を用いた
前記反応は、実験室規模では実施され得る。この場合、
触媒としてフッ化テトラアルキルアンモニウムまたは水
酸化カリウムのいずれかが選択される。しかしながら、
これら条件を本発明の方法に使用することはできない。
なぜなら、公知のようにニトロメタンは、強塩基と共に
爆発の可能性のある化合物を形成し、プライマーの補助
で爆発し得るからである。
ニトロメタンは、対応するニトロン酸との互変異性平
衡状態で存在する。触媒として水酸化カリウムを用いた
場合、ニトロン酸は衝撃に対してかなり敏感である極端
に不安定な塩を形成する。これに代って、アミンもまた
爆発感応性混合物を提供する。一般的に、ニトロメタン
のアルカリ溶液は、これらが比較的長時間加熱されたと
き、または貯蔵されたときに不安定であることが知られ
ている。
本発明の方法に上記条件を使用できないもう一つの理
由は、一方では、強塩基によって工程a.）の生成物が開
裂し、カルボン酸が生成するということと、これに反し
てある特定の場合、水酸化カリウムおよびフッ化テトラ
アルキルアンモニウムのような強塩基が、リングへの二
重結合の転位に触媒作用を及ぼすという事実とである。
リング内において転位した二重結合を有する化合物の生
成は、殆ど定量的である。この化合物は、前記二重結合
とエステル官能基とが共役した工程a.）の生成物に比較
して熱力学的に好ましい。ニトロメタンが存在しない場
合、工程a.）の生成物は、塩基性触媒と反応し、15分未
満で更に安定な副生成物１−シクロヘキセン酢酸エステ
ルを生成する。等モル量のニトロメタンが存在する場
合、工程b.）の生成物の生成に比べ、前記副生成物の形
成が、なお多く起こる。そして操作後、望ましい工程
b.）の生成物が約10％、および１−シクロヘキセン酢酸
エステルが約90％得られる。
一方では、ニトロメタンの潜在的な危険性のため、他
方望ましくない副反応のため、以下のような試みが成さ
れている。
ａ）強塩基の使用を避ける。
ｂ）可能ならばニトロメタンの成分比率を、反応に必要
な比率まで、即ち等量にまで減少させる。
従来の経験によると、ニトロメタンの比率を必要最小
限まで減少させ、触媒として弱塩基を使用し、追加の溶
媒を使用したとき、前記反応が高収率で起こることは予
想されてはいなかった。
驚くべきことに、反応工程b.）においては、制限され
た条件にもかかわらず、収率90％および純度90％以上を
達成することができ、また副生成物は全く生成されない
ことが見出されている。このとき、溶媒としてジメチル
スルホキシドを、塩基性触媒として触媒量10〜50モル％
の炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムと混合して使用す
る。詳細には、前記方法は、ニトロメタンをゆっくりと
且つ連続的に等モル量（10〜50％過剰に）で、工程a.）
の生成物と共に、溶媒および触媒の反応混合物に、95〜
100℃で添加するように行う。しかしながら、ニトロメ
タンは連続的に単独で、溶媒、触媒、および工程a.）の
反応混合物に95〜100℃で添加することもできる。しか
しながら、これによって副生成物の生成が予想される。
どのような場合においても、ニトロメタンを連続的に添
加することによって、ニトロメタンは常に反応して消費
され、潜在的な危険がひきおこされるような比較的多量
には蓄積されないことが保証される。
本発明による方法の第三の工程は、ニトロ基からアミ
ノ基を形成する触媒還元である。この目的のために、反
応工程b.）の生成物を、貴金属触媒、例えば活性炭素上
のパラヂウムの存在下において水素と反応させる。溶媒
としては、酢酸、エタノール、または塩酸水溶液を伴っ
たエタノールが使用され得る。この反応から、通常二つ
の生成物、即ち、環式生成物（ラクタム）および１−ア
ミノエチル−１−シクロヘキサン酢酸エチルが得られ
る。この“ラクタム”は、充分な高温、好ましくは100
〜125℃において、収率90％以上で独占的に得られるこ
とが見出されている。前記触媒および溶媒を除去した
後、ラクタムは更に精製されることなく、本発明の反応
工程d.）において、沸点温度の塩酸水溶液で加水分解さ
れ、ギャバペンチン塩酸塩が生成される。酸濃度によ
り、80％以上ギャバペンチン塩酸塩への添加が達成され
る。未反応のラクタムは抽出によって回収され、再び加
水分解される。残った水溶液より、ギャバペンチン塩酸
塩が、収率60〜70％、純度99％で得られる。
ここで達成された純度により異なる精製が不要とな
り、その結果本発明の反応工程e.）において、遊離した
アミノ酸ギャバペンチンを、前記塩酸塩より直接得るこ
とができる。この目的のため、ギャバペンチン塩酸塩の
20％水溶液を、弱塩基性アニオン交換体が充填されたカ
ラム中に通過させる。この結果得られた水溶液より、穏
やかな真空蒸発、更にメタノールからの結晶化によっ
て、高純度、収率80〜90％でギャバペンチンを得ること
ができる。
特に好ましい反応工程a.）においては、シクロヘキサ
ノンおよびホスホン酸エステルを反応容器内にとり、撹
拌しながらその均一相に水酸化カリウムを導入する。急
速且つ発熱的な反応（冷却および水酸化カリウムの導入
速度により30〜40℃に保たれる）において、この反応は
完結する。
更に、エタノール溶媒での触媒水素化により、温度60
℃以上でさえも迅速に且つ実践的に前記ラクタムが得ら
れることが確認されている。
〔実施例〕
以下の実施例は、本発明を説明する目的で提供される
ものである。
実施例１ ＜シクロヘキシリデン酢酸エチルの調製（工程a.）＞ 水酸化カリウムの粉末（含有率88％）70.2g（1.10モ
ル）をテトラヒドロフラン168ml中に懸濁させ、20〜25
℃に冷却しながらシクロヘキサノン98.2g（1.0モル）中
に滴下し、混合した。撹拌を15分間続け、更にトリエチ
ルホスホノ酢酸246.6g（1.10モル）を、周囲温度におい
て15〜30分間かけ滴下し、添加した。更に、周囲温度に
おいて１時間撹拌した。
続いて、この反応混合物を水と混合し、有機相を分離
し、残る水相を再度塩化メチレンと共に振とうした。合
体した有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧蒸留により除去した。この結果、オイル
状のシクロヘキシリデン酢酸エチルが158.7g得られた。
理論収率は94.3％であった。HPLCおよびGCによる含有率
は98〜99％であった。
実施例２ ＜１−ニトロメチル−１−シクロヘキサン酢酸エチルの
調製（工程b.）＞ ジメチルスルホキシド469.5ml中に炭酸カリウム64.72
g（0.469モル）を懸濁させた混合物に、95℃で１〜２時
間かけて、シクロヘキシリデン酢酸エチル158g（0.939
モル）およびニトロメタン85.94g（1.408モル）の溶液
を測り入れた。この添加の終了後、95℃において２〜３
時間撹拌を続けた。更に、氷水により冷却しながら、こ
の反応溶液を濃塩酸約150mlで酸処理し、水1.5で希釈
した。この結果生じた相を分離し、石油エーテルを用い
て数回抽出した。合体した有機相を水で中性洗浄し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥した。更に、この溶媒を減圧蒸
留した。この結果、オイル状の１−ニトロメチルシクロ
ヘキサン酢酸エチルが190.3g得られた。理論収率は88.4
％であった。HPLCによる組成は、望ましい工程b.）の生
成物が90％、シクロヘキシリデン酢酸エチルが６％であ
った。
実施例３ シクロヘキシリデン酢酸エチル16.8g（0.1モル）およ
び炭酸カリウム13.8g（0.1モル）を、ジメチルスルホキ
シド50ml中で95〜100℃に加熱し、これとジメチルスル
ホキシド10ml中にニトロメタン9.2g（0.15モル）を溶解
した溶液とを１時間かけて混合した。１時間の後反応の
のち、反応混合物を実施例２と同様に処理した。１−ニ
トロメチル−１−シクロヘキサン酢酸エチル61.4％、出
発物質27.5％、および副生成物（１−シクロヘキサン酢
酸エチル）7.8％を含む生成物19.26gが得られた。
実施例４ シクロヘキシリデン酢酸エチル16.8g（0.1モル）、ニ
トロメタン9.2g（0.15モル）、および炭酸カリウム（含
有率88％）0.64g（0.01モル）を、ジメチルスルホキシ
ド40ml中において、100℃で２時間撹拌した。この反応
混合物を、実施例２と同様に処理したところ、１−ニト
ロメチル−１−シクロヘキサン酢酸エチル（理論収率8
9.4％）20.5gが得られた。GCによると、この含有率は8
2.8％で、これに加え、出発化合物10.2％、副生成物
（実施例３参照）4.1％が得られた。
実施例５ シクロヘキシリデン酢酸エチル16.8g（0.1モル）およ
び炭酸カリウム（含有率88％）0.64g（0.01モル）を、
ジメチルスルホキシド40ml中で100℃に加熱し、ジメチ
ルスルホキシド10ml中のニトロメタン9.2g（0.15モル）
と、１時間かけて滴下混合した。この反応を更に２時間
続け、実施例２と同様に処理した。こうして、１−ニト
ロメチル−１−シクロヘキサン酢酸エチル26％、出発化
合物30.2％、副生成物（実施例３参照）35.9％を含む残
渣17.6gが得られた。
実施例６ シクロヘキシリデン酢酸エチル16.8g（0.1モル）およ
びフッ化テトラエチルアンモニウム二水和物2g（0.01モ
ル）を、ジメチルスルホキシド40ml中で100℃に加熱
し、ジメチルスルホキシド10ml中のニトロメタン9.2g
（0.15モル）と１時間かけて連続的に混合した。この反
応を100℃で２時間続け、実施例２と同様に処理した。
こうして、望ましい工程b.）の生成物約10％、１−シク
ロヘキサン酢酸エチル（実施例３参照）約90％を含む油
性の残渣が得られた。
実施例７ ジメチルスルホキシド50ml中のシクロヘキシリデン酢
酸エチル16.8g（0.1モル）およびフッ化テトラエチルア
ンモニウム二水和物4g（0.02モル）を、還流下で約３時
間加熱した。更に、この反応混合物を希塩酸100mlと混
合し、ジクロロメタンを用いて数度抽出した。この有機
相を中性洗浄し、乾燥した。減圧下で溶媒を除去した
後、含有率84％（GC）の工程b.）の生成物20.9gが、油
性の残渣として得られた。
実施例８ ＜２−アザ−スピロ〔4,5〕−デカン−３−オンの調製
（工程c.）＞ エタノール3168ml中の１−ニトロメチル−１−シクロ
ヘキサン酢酸エチル190g（0.82モル）を、10％パラヂウ
ム−炭素62.4gの存在下で、125℃において４時間水素化
した。この水素化の終了時において、触媒を濾過により
除去し、得られた無色の溶液を蒸留し乾燥した。無色結
晶の２−アザ−スピロ〔4,5〕−デカン−３−オンが11
6.2g得られた。理論収率91.6％、含有率97.1％（GC）、
融点88〜90℃であった。
実施例９ ＜１−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸塩酸塩の
調製（工程d.）＞ ２−アザ−スピロ〔4,5〕−デカン−３−オン89gを、
準濃（semiconcentrated）塩酸と共に還流下で４時間撹
拌した。この反応混合物を、周囲温度まで濃縮し、水で
希釈し、出発物質を除去するために塩化メチレンにより
抽出した。ここで水相を蒸発させ、真空乾燥させた後、
得られた残渣をアセトンと混合した。放置したところ、
１−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸塩酸塩（理
論収率64.7％）79.85gが、結晶として析出された。含有
率99％、融点123〜127℃であった。
母液を蒸発させることによって、更に生成物（理論収
率64.7％）6.2gが得られた。塩化メチレン相からは、溶
媒を除去することによって未反応の２−アザ−スピロ
〔4,5〕−デカン−３−オンが回収され（20〜25g）、こ
れを再度準濃塩酸と反応させた。
実施例10 ＜１−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸の調製
（工程e.）＞ １−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸塩酸塩2k
g（9.42モル）を水に溶解し、イオン交換体を充填した
カラムを通して溶離させた。得られた遊離アミノ酸の水
溶液を穏やかに蒸発させ、真空乾燥させ、メタノールよ
り残渣を結晶化させた。１−アミノメチル−１−シクロ
ヘキサン酢酸（理論収率83％）が1.339kg得られ、融点
は165〜167℃、純度は99.5％を超えた。
実施例11 ＜シクロヘキシリデン酢酸エチルの調製（工程a.）＞ シクロヘキサノン3.66kg（37.29モル）を、トリホス
ホノ酢酸エチル8.87kg（39.56モル）と混合した。この
混合物を、冷却しながら温度を30〜40℃に維持し、水酸
化カリウムの粉末（含有率85％）2.51kg（38.02モル）
と少しずつ混合した。１時間後、この反応混合物を、水
18と混合し、更に繰返しｎ−ヘキサンで抽出した。合
体した有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム中で乾
燥させ、その後溶媒を減圧蒸留した。オイル状のシクロ
ヘキシリデン酢酸エチル（理論収率92.1％）5.78kgが得
られた。HPLCおよびGCによる含有率は96.5〜99.5％であ
った。
実施例12 シクロヘキサノン5.00kg（50.94モル）およびトリホ
スホノ酢酸エチル12.00kg（53.53モル）の混合物を、水
酸化カリウムの粉末3.36kg（52.70モル）と、温度を30
〜40℃に維持して少しずつ混合した。この添加終了後、
反応混合物を更に１時間撹拌した。その後、この反応混
合物を各10.15kgずつ二部分に分け、以下に説明する
ａ）およびｂ）の処理を行った。
ａ）前記反応混合物10.15kgを、実施例１に示す方法と
同様に処理した。オイル状のシクロヘキシリデン酢酸エ
チル3.92kgが得られた（理論収率91.5％）。HPLCによる
含有率は99.8％であった。
ｂ）前記反応混合物10.15kgを、ジメチルスルホキシド
9.8と混合した。この混合物16.06kgは、工程a.）の生
成物約18モルを含有し、工程b.）（実施例３）における
反応に使用された。
実施例13 ＜１−ニトロメチル−１−シクロヘキサン酢酸エチルの
調製（工程b.）＞ 炭酸カリウム1.294kg（9.36モル）をジメチルスルホ
キシド８中に懸濁させ、これを110〜115℃に加熱し
た。工程a.）（実施例12b）に記載）の生成物のジメチ
ルスルホキシド溶液16.06kg（工程a.）の生成物18モル
に相当）を、ニトロメタン1.72kg（28.18モル）と混合
し、3.5時間かけ110〜115℃で炭酸カリウム−ジメチル
スルホキシド懸濁溶液中に滴下し添加した。この反応混
合物を、更に110℃で４時間撹拌させ、周囲温度におい
て一晩冷却させた。この反応溶液のうち2.50kgを、分析
の目的のため除去した。残りの混合物を、水40と混合
し、更にｎ−ヘキサンを用いて数回抽出した。合体した
有機相を水によって洗浄し、無水硫酸ナトリウムを通し
て乾燥させ、その後溶媒を減圧下において蒸留した。オ
イル状の１−ニトロメチル−１−シクロヘキサン酢酸エ
チルが3.38kg得られた（理論収率83％）。HPLCによる含
有率は、工程b.）の生成物が86.5％、工程a.）の生成物
が4.5％であった。
実施例14 シクロヘキサノン98.15kg（1.00モル）をホスホン酸
エチル235.4g（1.05モル）と混合し、更に25〜30℃で水
酸化カリウムの粉末（含有率88％）66.1％（1.04モル）
と混合した。この反応混合物を更に30分間撹拌し、続い
てジメチルスルホキシド150mlおよびニトロメタン86.0g
（1.41モル）と混合した。この溶液を110〜115℃で35分
かけ滴下し、ジメチルスルホキシド470ml中の炭酸カリ
ウム64.7g（0.47モル）の懸濁液に添加した。この添加
を終了後２〜３時間撹拌を連続して行い、更に反応混合
物を水と混合し、続いてｎ−ヘキサンで数回抽出した。
この合体した有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
とを通して乾燥し、その後溶媒を減圧下で蒸留した。オ
イル状の１−ニトロメチル−１−シクロヘキサン酢酸エ
チルが191.5g得られた（理論収率83％）。HPLCによる含
有率は、工程b.）の生成物が88.7％、工程a.）の生成物
が6.3％であった。
実施例15 ＜２−アザ−スピロ〔4,5〕−デカン−３−オンの調製
（工程c.）＞ エタノール300ml中の１−ニトロメチル−１−シクロ
ヘキサン酢酸エチル（GCによる含有率83％）30g（0.13
モル）を、パラヂウム−炭素（10％）の存在下で、60〜
80℃、3bar.において３時間水素化した。この水素化の
終了時に、触媒を濾過により除去し、得られた無色の溶
液を蒸留し乾燥した。この結果、薄茶色の結晶の２−ア
ザ−スピロ〔4,5〕−デカン−３−オン（理論収率95
％）が19.0g得られた。GCによる含有率は83％であっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヨアヒム・ビツケ ドイツ連邦共和国、デー ‐7835 ニム ブルク、ゼーベーク ７ (56)参考文献 米国特許3624127（ＵＳ，Ａ) 米国特許2812334（ＵＳ，Ａ) 米国特許4152326（ＵＳ，Ａ) ***国公開2460891（ＤＥ，Ａ１) Ｏｒｇ，Ｐｒｅｐ，Ｐｒｏｃｅｄ，Ｉ ｎｔ，（1987），19（６），471−475 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 229/28,227/06,227/22 B01J 27/232 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】マイケル縮合則による１−アミノメチル−
    １−シクロヘキサン酢酸の調製方法であって、 a.）シクロヘキサノンをホスホン酸エステル化合物と反
    応させ、シクロヘキシリデン酢酸エステルを得る工程
    と、 b.）前記シクロヘキシリデン酢酸エステルをニトロメタ
    ンと反応させ、対応する１−ニトロメチル−１−シクロ
    ヘキサン酢酸エステルを得る工程と、 c.）前記１−ニトロメチル−１−シクロヘキサン酢酸エ
    ステルの還元によって、対応する１−アミノメチル−１
    −シクロヘキサン酢酸エステル、および２−アザ−スピ
    ロ〔4,5〕−デカン−３−オンを得る工程と、 d.）希酸によって、工程c.）において得られた生成物
    を、１−アミノメチル−１−シクロヘキサン酢酸塩に転
    化させる工程と、 e.）イオン交換体によって、前記塩から１−アミノメチ
    ル−１−シクロヘキサン酢酸を遊離させる工程とを具備
    することを特徴とし、 更に、 工程a.）において、シクロヘキサノンをまず周囲温度で
    水酸化カリウムと反応させ、これにホスホン酸を加え、 工程b.）において、溶媒としてジメチルスルホキシド
    を、および触媒としてアルカリ金属カーボネートを、夫
    々使用し、 工程c.）において、操作を温度を100℃以上に上昇させ
    て行う調製方法。
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