JP2022523984A - ４－アミノ－５－メチルピリドンを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（I）のプロセス中間体4－アミノ－5－メチルピリドンを調製する方法であって、式（III）の中間体4－ヒドロキシ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オンを、臭化アンモニウム塩を添加してオートクレーブ中でアンモニアと反応させることを特徴とする、方法に関する。
Description
本発明は、式（I）の4－アミノ－5－メチルピリドンを調製する新規な改良された方法に関する。
式（I）の化合物は、フィネレノン（II）を調製するための重要な中間体である：
フィネレノン（II）は、ミネラルコルチコイド受容体の非ステロイドアンタゴニストとして作用し、心不全および糖尿病性腎症などの心血管および腎障害を予防および／または治療するための薬剤として使用することができる。
式（II）の化合物およびその調製方法は、国際公開第2008／104306号パンフレットおよびChemMedChem 2012、7、1385、およびまた国際公開第2016／016287号パンフレット（Bayer Pharma AG）に記載されており、両公報は研究合成の詳細な議論を開示している。その中に記載されている合成の欠点は、多くのステップが非常に高い希釈度で、非常に多過剰の試薬を用いて、したがって、比較的低い全体収率で進行するので、この合成がさらなる工業規模プロセスに適していないという事実である。
したがって、工業規模で実行することができ、低い製造コストおよび高い純度で式（I）のプロセス中間体を高い全体的な収率で再現可能に与え、活性物質を用いた臨床試験を提供し、その後の承認申請に使用するために、全ての規制要件を満たす合成が必要であった。
化合物（I）の調製は、Synthesis、765頁（1984）（実施例3c）に記載されている。Synthesisの刊行物の実施例1cに記載されているヒドロキシピリドン（III）から出発し、沸騰ベンジルアミン（IV）中での反応により化合物（V）が得られる。次いで、化合物（V）中のベンジル基が、パラジウム／炭素上での接触水素化によって加水分解的に切断される。2つのステップにわたる全体的な収率は理論値の62．4％である。
この方法の欠点は、極めて大過剰のベンジルアミンの使用である：式（III）の化合物に基づいて30mmolについて、化合物（III）に基づいて9．17倍過剰である30ml（275．2mmol）が使用される。過剰なベンジルアミンのリサイクルは面倒であり、かなりのコストを伴う。反応は沸騰ベンジルアミン（185℃）中で行われ、反応時間は36時間である。このような高温は、標準的な撹拌装置では実用的ではなく、特別な技術装置を必要とする。この手順を繰り返すと、副産物（VI）が特に観察され、これは（III）の前駆体からの微量のパラジウムに起因する。
過酷な反応条件下では、ベンジルイミンへの脱水素化が起こり、次いで、これがベンズアルデヒドに分解され（反応中に水が形成される）、ベンズアルデヒドが化合物（III）と縮合して化合物（VI）を形成する。この副産物は、特にバッチのスケールアップ時に形成され（最大10％超）、化合物（I）まで持ち越される。室温に冷却し、沈殿した結晶をメチルエチルケトンおよびo－ジクロロベンゼンで洗浄し、次いで、o－ジクロロベンゼンから再結晶することによって反応溶液を後処理する。ここでもまた、塩素系溶媒を省き、より環境に優しい変種を追求することが有利であろう。
その後の脱ベンジル化は、200ml中2．14gの化合物（V）である200ml中、10mmolの氷酢酸中で行われる。これは、93．45倍過剰に相当する。これは、1 kgの（V）に対して、93．45 Lの酢酸が必要となることを意味する。これらは、工業プロセスにとって問題外の莫大に大過剰である。さらに、10mmolの（V）の転化には、600mgの炭素Pd触媒（10％および30％）が使用される。これは、1kgの化合物（V）を脱ベンジル化するために、280gの触媒が必要となることを意味する。これもまた、工業的および経済的観点から非実用的である。後処理のために、触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固させ、トルエンとの共沸によって微量の酢酸を除去し、残渣をアセトンまたはメチルエチルケトンに溶解し、濾過する。撹拌装置は蒸発乾固しないため、アップスケーリングする場合、このプロセスは技術的に実行不可能である。さらに、単離には3種の異なる溶媒が必要である。次いで、強く着色した反応生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン／MeOH 1：1）によってさらに精製するが、これは可能であれば工業規模プロセスで回避する必要がある他のものである。
したがって、対処される課題は、式（II）の化合物、フィネレノンを調製するための中間体としてのプロセス中間体4－アミノ－5－メチルピリドンの代替合成、特に工業規模で容易に実行可能であり、費用対効果が高く、大過剰の溶媒を回避し、より環境に優しい試薬を使用する方法を開発することであった。
クロマトグラフィーを伴う精製ステップの使用も回避すべきである。
ChemMedChem 2012、7、1385
Synthesis、765頁（1984）（実施例3c）
本発明により、上記の欠点を回避することを可能にする、クロマトグラフィーを使用しない非常に効率的でより短い合成が見出された。臭化アンモニウム塩を添加して化合物（III）とアンモニアとを反応させることによって、アミノ基を化合物（III）に直接導入することが可能であった。
フェノールとアンモニアの反応は文献に記載されている：欧州特許第2543654号明細書、2013（Sumitomo Rubber Industries，Ltd）は、例えば450℃でのフェノールとアンモニアの反応を記載している（収率21．2％）；同様に過酷な条件下での類似のプロセスがI．G．Farbenind．ドイツ特許第570365号明細書、1930；Fortschr．Teerfarbenfabr．Verw．Industriezweige、第18巻、446頁およびFischer；Bahr；Wiedeking Brennstoff－Chemie、1934、第15巻、101頁、103に記載されている。また、Chem．News J．Ind．Sci．、1867、第16巻、55頁；Helv．chim．Acta、1924、第7巻、282頁；Gmelin Handbook：N：M第2巻、5．2．2、490～493頁に記載されている。ナフタレンの化学に特異的な反応は、国際公開第2008／124812号パンフレット、2008およびChemistry－An Asian Journal、2010、第5巻、第9号2053～2061頁および米国特許出願公開第2008／293766号明細書、2008および欧州特許第2075245号明細書、2009およびSynthetic Communications、2001、第31巻、第14号2143～2148頁に記載されている。これらはブヘラ反応の特別な場合であり、化合物（III）に適用することはできなかった、その上さらなる刊行物：Synthetic Communications、2001、第31巻、第14号2143～2148頁；Chemische Berichte、1924、第57巻、1738頁．Fortschr．Teerfarbenfabr．Verw．Industriezweige、第2巻、185頁；国際公開第2005／44786号パンフレット、2005；Journal fur Praktische Chemie（Leipzig）、1908、第＜2＞巻78、153頁；Bulletin of the Korean Chemical Society、2012、第33巻、第2号387～392頁；Helvetica Chimica Acta、1926、第9巻、957頁；Tetrahedron Letters、2003、第44巻、第26号4819～4822頁；米国特許第4609760号明細書、1986；米国特許第4400537号明細書、1983；Journal of the Society of Chemical Industry、London、1932、第51巻、283頁．Journal of the American Chemical Society、1944、第66巻、210、214頁；米国特許第2376112号明細書、1942；American Chemical Journal、1893、第15巻、40頁．Chemische Berichte、1886、第19巻、1751頁；Journal of the American Chemical Society、1942、第64巻、1023頁；Journal of Organic Chemistry、1992、第57巻、第10号2873～2876頁。
文献に記載されているプロセスの全ては、最初に、300℃を超える温度などの非常に過酷な反応条件、および場合によっては低収率を特徴とする。亜硫酸塩の添加またはブヘラ反応による転化で進行するプロセスは、（III）からの化合物（I）の調製に使用することができない。さらに、高度に置換された「ピリジンフェノール」とアンモニアの反応は、これまで文献に記載されていない。
例えば、化合物（III）を最高180℃の温度のオートクレーブ中でアンモニアガスと直接反応させる場合、24時間後でさえも標的化合物（I）への非常に低い転化率しか観察されない。
驚くべきことに、例えば0．2～3当量、好ましくは1当量の臭化アンモニウム塩、例えば臭化アンモニウム、トリメチルアミン－HBr、トリエチルアミン－HBr、ピリジン－HBr、ルチジン－HBrまたは四級アンモニウムブロミド、テトラアルキルアンモニウム塩、例えばテトラメチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミドまたはテトラブチルアンモニウムブロミドを反応に添加する場合、反応をはるかに穏やかな条件下でほぼ完全な転化率（一般に90％超の転化率）で行うことができることが分かった。臭化アンモニウムを使用することが好ましい。これにより、（試薬および溶媒としての）純粋なアンモニア中で直接反応を行うことができるからである。このために、オートクレーブ（高圧反応器）に、化合物（III）および上記臭化物のうちの1つを装入し、20～200当量、好ましくは40～100当量、より好ましくは40～60当量のアンモニアを凝縮する。反応は150～200℃、好ましくは160～180℃、より好ましくは170℃の温度で行う；反応時間は10～40時間、好ましくは15～25時間である。特に好ましい実施形態では、反応が終了した後、過剰なアンモニアを第2のオートクレーブに直接凝縮し、次いで、そこで上記の反応を新たに行うことができる。これにより、アンモニアを完全に利用した前記プロセスの連続運転が保証される、すなわち、連続運転によってアンモニア損失が回避される。生態学的および経済的観点から、これは先行技術の方法に対して非常に大きな利点を有する。
アンモニアが蒸発したら、残渣を適切な溶媒に溶解し、その後、生成物を単離し、結晶化によって精製することができる。適切な溶媒は、水、メタノール、エタノールおよびn－ブタノールなどのアルコール、ならびにこれらと水の混合物である。例えば、生成物を少量の酢酸に溶解し、メチルtert－ブチルエーテルなどの非極性溶媒でこれを沈殿させることも可能である。しかしながら、水からの結晶化（実施例1参照）またはテトラアルキルアンモニウムブロミドの場合、n－ブタノールとの撹拌による最終的な抽出（実施例2参照）が好ましい。乾燥後の単離収率は、一般的に理論値の約70％（1つの化学ステップ）であり、2つのステップにわたる先行技術の全体的な収率（理論値の62．4％、上記参照）よりも高い。母液は、一般的に、依然として約15～20％の生成物を含有し、これは特にアップスケーリング中に単離することもでき、それによって全体的な収率を理論値の70％超まで有意に増加させることができる。先行技術に記載されているようなクロマトグラフィー分離は必要とされず、したがって、この新規な本発明の方法が大規模製造のためのアップスケーリングに関して非常に魅力的になる。
したがって、本発明は、式（I）のプロセス中間体4－アミノ－5－メチルピリドンを調製する方法であって、式（III）の中間体4－ヒドロキシ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オンを、臭化アンモニウム塩を添加してオートクレーブ中でアンモニアと反応させることを特徴とする、方法を提供する。
実施例
実施例1
臭化アンモニウムを添加する4－アミノ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オン（式（I）の化合物）の調製
圧力反応器に、4－ヒドロキシ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オン（化合物III、Synthesis、765頁（1984）に従って調製）4．0g（32mmol）を臭化アンモニウム3．135g（32mmol）と共に装入し、次いで、アンモニア（液体）27．00g（1．585mol）を凝縮した。混合物を170℃で20時間撹拌した（90barへの圧力の上昇）。後処理のために、過剰のアンモニアガスを蒸発させ、残渣を水16mlに溶解した。次いで、これを80℃に加熱し、残渣を溶解させた。溶液をゆっくり冷却し、次いで、0～5℃で2時間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、50℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させた。
収量：結晶性固体2．70g（理論値の68．04％）。
純度およそ98％（HPLC、100％法）
MS（EIpos）：m／z＝125［M＋H］
1H－NMR（300 MHz、DMSO－d6）：δ＝1．81（s，3H）、2．54（s，1H）、5．24（s，1H）、5．79（s，2H）、6．85（s，1H）、10．27（br s，1H）
実施例1
臭化アンモニウムを添加する4－アミノ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オン（式（I）の化合物）の調製
圧力反応器に、4－ヒドロキシ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オン（化合物III、Synthesis、765頁（1984）に従って調製）4．0g（32mmol）を臭化アンモニウム3．135g（32mmol）と共に装入し、次いで、アンモニア（液体）27．00g（1．585mol）を凝縮した。混合物を170℃で20時間撹拌した（90barへの圧力の上昇）。後処理のために、過剰のアンモニアガスを蒸発させ、残渣を水16mlに溶解した。次いで、これを80℃に加熱し、残渣を溶解させた。溶液をゆっくり冷却し、次いで、0～5℃で2時間撹拌した。沈殿した結晶を濾別し、50℃の真空乾燥オーブンで一晩乾燥させた。
収量：結晶性固体2．70g（理論値の68．04％）。
純度およそ98％（HPLC、100％法）
MS（EIpos）：m／z＝125［M＋H］
1H－NMR（300 MHz、DMSO－d6）：δ＝1．81（s，3H）、2．54（s，1H）、5．24（s，1H）、5．79（s，2H）、6．85（s，1H）、10．27（br s，1H）
実施例2
テトラブチルアンモニウムブロミドを添加する4－アミノ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オン（式（I）の化合物）の調製
圧力反応器に、4－ヒドロキシ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オン（化合物III、Synthesis、765頁（1984）に従って調製）4．0g（32mmol）をテトラブチルアンモニウムブロミド10．32g（32mmol）と共に装入し、次いで、アンモニア（液体）27．00g（1．585mol）を凝縮した。混合物を170℃で20時間撹拌した（70barへの圧力の上昇）。後処理のために、過剰のアンモニアガスを蒸発させ、残渣を水100mlに溶解し、1N塩酸水溶液でpH 7．0に調整し、次いで、不溶性不純物を濾別した。n－ブタノール100mlを添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。有機相を分離し、水100mlで再度抽出した。水相を合わせ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水10mlに溶解し、抽出撹拌に供した。生成物を濾別し、次いで、30℃の真空乾燥オーブン中でおよそ72時間乾燥させた。次いで、このようにして得られた生成物を、n－ブタノール10mlと撹拌することによって最終的に抽出し、濾過し、50℃の真空乾燥オーブン中で乾燥させた。結晶性固体を得た。
収量：結晶性固体2．80g（理論値の70．56％）。
純度およそ98％（HPLC、100％法）
MS（EIpos）：m／z＝125［M＋H］
1H－NMR（300 MHz、DMSO－d6）：δ＝1．81（s，3H）、2．54（s，1H）、5．24（s，1H）、5．79（s，2H）、6．85（s，1H）、10．27（br s，1H）
テトラブチルアンモニウムブロミドを添加する4－アミノ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オン（式（I）の化合物）の調製
圧力反応器に、4－ヒドロキシ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オン（化合物III、Synthesis、765頁（1984）に従って調製）4．0g（32mmol）をテトラブチルアンモニウムブロミド10．32g（32mmol）と共に装入し、次いで、アンモニア（液体）27．00g（1．585mol）を凝縮した。混合物を170℃で20時間撹拌した（70barへの圧力の上昇）。後処理のために、過剰のアンモニアガスを蒸発させ、残渣を水100mlに溶解し、1N塩酸水溶液でpH 7．0に調整し、次いで、不溶性不純物を濾別した。n－ブタノール100mlを添加し、混合物を室温で30分間攪拌した。有機相を分離し、水100mlで再度抽出した。水相を合わせ、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水10mlに溶解し、抽出撹拌に供した。生成物を濾別し、次いで、30℃の真空乾燥オーブン中でおよそ72時間乾燥させた。次いで、このようにして得られた生成物を、n－ブタノール10mlと撹拌することによって最終的に抽出し、濾過し、50℃の真空乾燥オーブン中で乾燥させた。結晶性固体を得た。
収量：結晶性固体2．80g（理論値の70．56％）。
純度およそ98％（HPLC、100％法）
MS（EIpos）：m／z＝125［M＋H］
1H－NMR（300 MHz、DMSO－d6）：δ＝1．81（s，3H）、2．54（s，1H）、5．24（s，1H）、5．79（s，2H）、6．85（s，1H）、10．27（br s，1H）
上に記載されていることから、Synthesis、765頁、1984、実施例3cに記載される、これまでに利用可能な方法が、
（1）多段階合成が行われる、
（2）式（VI）の副産物が形成され（最大10％超）、これは式（I）の化合物中の不純物として生じ、面倒なクロマトグラフィープロセスによって除去する必要がある、
（3）ベンジルアミンが極めて大過剰で使用され、そのリサイクルが面倒であり、かなりのコストを伴う、
（4）このような高温は標準的な撹拌装置では実用的ではなく、特別な技術装置を必要とするので、反応を185℃で、36時間の反応時間で沸騰ベンジルアミン中で行う必要がある、
（5）環境に優しくない塩素系溶媒を使用する、および
（6）大量の炭素Pd触媒を使用する必要があり、その分離および処理は面倒であるだけでなく、工業規模合成ではほとんど実用的でない
という欠点を有することが明らかである。
（1）多段階合成が行われる、
（2）式（VI）の副産物が形成され（最大10％超）、これは式（I）の化合物中の不純物として生じ、面倒なクロマトグラフィープロセスによって除去する必要がある、
（3）ベンジルアミンが極めて大過剰で使用され、そのリサイクルが面倒であり、かなりのコストを伴う、
（4）このような高温は標準的な撹拌装置では実用的ではなく、特別な技術装置を必要とするので、反応を185℃で、36時間の反応時間で沸騰ベンジルアミン中で行う必要がある、
（5）環境に優しくない塩素系溶媒を使用する、および
（6）大量の炭素Pd触媒を使用する必要があり、その分離および処理は面倒であるだけでなく、工業規模合成ではほとんど実用的でない
という欠点を有することが明らかである。
対照的に、本発明の方法は、これらの欠点を回避し、以下の効果および利点を達成する：
（1）ただ1つのプロセスステップが行われる、
（2）乾燥後の式（III）の化合物の単離収率が、一般的に理論値の約70％（1つの化学的ステップ）であり、2ステップにわたる先行技術の全体的な収率（理論値の62．4％、Synthesis、765頁、1984、実施例3c）よりも高い、
（3）本発明のプロセスで得られる母液は、一般的に、依然として約15～20％の生成物を含有し、これは、特にアップスケーリング中に、単離することもでき、その結果として、全体的な収率を理論値の70％超まで有意に増加させることができる、
（4）式（I）の化合物が、精製することなく、直接結晶性生成物として高純度で得られる、
（5）炭素Pd触媒の使用が回避される、
（6）式（VI）の化合物が、望ましくない副産物として形成しない、
（7）先行技術に記載されているようなクロマトグラフィー分離が必要とされないので、この新規な本発明の方法が大規模製造のためのアップスケーリングに関して非常に魅力的となる、
（8）式（VI）の望ましくない副産物が形成しないので、先行技術に記載されているようなクロマトグラフィー精製が必要ではない、
（9）溶媒、特に塩素系溶媒の繰り返し使用を、部分的または完全に排除することができ、本発明の方法がはるかに環境に優しくなる、および
（10）はるかに短い反応時間および／または低い反応温度が必要とされる。
（1）ただ1つのプロセスステップが行われる、
（2）乾燥後の式（III）の化合物の単離収率が、一般的に理論値の約70％（1つの化学的ステップ）であり、2ステップにわたる先行技術の全体的な収率（理論値の62．4％、Synthesis、765頁、1984、実施例3c）よりも高い、
（3）本発明のプロセスで得られる母液は、一般的に、依然として約15～20％の生成物を含有し、これは、特にアップスケーリング中に、単離することもでき、その結果として、全体的な収率を理論値の70％超まで有意に増加させることができる、
（4）式（I）の化合物が、精製することなく、直接結晶性生成物として高純度で得られる、
（5）炭素Pd触媒の使用が回避される、
（6）式（VI）の化合物が、望ましくない副産物として形成しない、
（7）先行技術に記載されているようなクロマトグラフィー分離が必要とされないので、この新規な本発明の方法が大規模製造のためのアップスケーリングに関して非常に魅力的となる、
（8）式（VI）の望ましくない副産物が形成しないので、先行技術に記載されているようなクロマトグラフィー精製が必要ではない、
（9）溶媒、特に塩素系溶媒の繰り返し使用を、部分的または完全に排除することができ、本発明の方法がはるかに環境に優しくなる、および
（10）はるかに短い反応時間および／または低い反応温度が必要とされる。
全体として、本発明の方法は、クロマトグラフィーを使用しないで、極めて効率的で、より短い合成となり、アップスケーリングにも適している。臭化アンモニウム塩を添加して式（III）の化合物をアンモニアと反応させることによって、アミノ基を（III）の化合物に直接導入することが可能であった。
以下の段落は、本発明の実施形態について説明する。
（1．）式（I）のプロセス中間体4－アミノ－5－メチルピリドンを調製する方法であって、式（III）の中間体4－ヒドロキシ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オンを、臭化アンモニウム塩を添加してオートクレーブ中でアンモニアと反応させることを特徴とする、方法。
（2．）反応を150℃～200℃で行うことを特徴とする、段落1に記載の方法。
（3．）臭化アンモニウムを使用することを特徴とする、段落1または2のいずれかに記載の方法。
（4．）1当量の臭化アンモニウム塩を使用することを特徴とする、段落1から3のいずれかに記載の方法。
（5．）20～200当量のアンモニアを使用することを特徴とする、段落1から4のいずれかに記載の方法。
（6．）反応が終了した後、過剰なアンモニアを第2のオートクレーブに直接凝縮し、次いで、そこで段落1から5に記載の反応を行うことを特徴とする、段落1から5のいずれかに記載の方法。
Claims (12)
- 式（I）のプロセス中間体4－アミノ－5－メチルピリドン
式（III）の中間体4－ヒドロキシ－5－メチル－1H－ピリジン－2－オン
- 前記反応を150～200℃で行う、請求項1に記載の方法。
- 前記反応を160～180℃で行う、請求項1または2に記載の方法。
- 前記反応を170℃で行う、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩が、臭化アンモニウム、トリメチルアミン－HBr、トリエチルアミン－HBr、ピリジン－HBr、ルチジン－HBr、四級アンモニウムブロミド、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラプロピルアンモニウムブロミドおよびテトラブチルアンモニウムブロミドからなる群から選択される、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記アンモニウム塩が臭化アンモニウムである、請求項5に記載の方法。
- 0．2～3当量の前記臭化アンモニウム塩を使用する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- 1当量の前記臭化アンモニウム塩を使用する、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 20～200当量のアンモニアを使用する、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 40～100当量のアンモニアを使用する、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 40～60当量のアンモニアを使用する、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記反応が終了した後、過剰なアンモニアを第2のオートクレーブに直接凝縮し、次いで、そこで請求項1から11に記載の反応を行う、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
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