CZ296056B6 - Způsob přípravy oxybutyninu - Google Patents
Způsob přípravy oxybutyninu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296056B6 CZ296056B6 CZ20013826A CZ20013826A CZ296056B6 CZ 296056 B6 CZ296056 B6 CZ 296056B6 CZ 20013826 A CZ20013826 A CZ 20013826A CZ 20013826 A CZ20013826 A CZ 20013826A CZ 296056 B6 CZ296056 B6 CZ 296056B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- oxybutynin
- reaction
- alpha
- formula
- reaction mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Způsob výroby oxybutyninu vzorce 1 bazicky katalyzovanou transesterifikací methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové vzorce 2 4-diethylamino-2-butynolem vzorce 3.
Description
Způsob přípravy oxybutyninu
Oblast techniky
Vynález se týká technologicky výhodného způsobu přípravy léčivé látky oxybutyninu.
Dosavadní stav techniky
Oxybutynin neboli 4-diethylaminobut-2-yn-l-yl ester kyseliny-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové vzorce 1:
je látka s anticholinergických a spasmolytickým účinkem užívaná v léčebné praxi při léčbě poruch močového měchýře, jako je např. dysurie nebo inkontinence moči. Používá se ve formě hydrochloridu. Látka je popsána např. v GB 940 540 (1963).
Známý a obvyklý způsob přípravy oxybutyninu je založen na bazicky katalyzované transesterifikaci esteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové, např. jejího methylesteru vzorce
Transesterifikace esteru alkoholem nebo jiným esterem je obecně známá rovnovážná reakce, která je kysele nebo bazicky katalyzovaná. Protože jde o rovnovážnou reakci, je žádoucí posunout rovnováhu ve prospěch žádaného produktu transesterifikace odstraňováním jednoho z produktů reakce (alkoholu, esteru) z reakční směsi. Obvyklým způsobem je oddestilování toho produktu, který má nejnižší bod varu ze všech složek reakční směsi. S ním se však obvykle azeotropicky oddestiluje i část použitého inertního rozpouštědla a nebo i některá z dalších složek reakční směsi. Některý z reakčních partnerů může být dále citlivý k přítomnosti katalyzující kyseliny nebo báze nebo může být nestabilní za zvýšené teploty, kterou transesterifíkační reakce obvykle vyžaduje. Proto se podmínky transesterifikace (teplota, rozpouštědlo, druh katalyzátoru, způsob odstraňování vedlejšího produktu) musí modifikovat případ od případu, zejména tehdy, je-li cílem reakce získání produktu v ekonomicky přijatelném výtěžku a kvalitě.
Pro výrobu oxybutyninu jsou popsány (GB 940 540; J. Med. Chem. 8(5), 719, (1965)) způsoby, při nichž se látka vzorce 2 transesterifíkuje buď 4-diethylaminobut-2-yn-l-olem (látka 3a, R = OH) nebo 4-diethylaminobut-2-yn-l-yl acetátem (látka 3b, R = O-COCH3).
-1 CZ 296056 B6 /½¾ 3a): R = OH =---/ CíH5 3b): R = O-COCI13 (3)
Podle známého způsobu se reakce provádí rozpuštěním ekvimolárního množství obou reakčních partnerů v heptanu, přidáním methoxidu sodného jako bazického katalyzátoru a zahříváním reakční směsi k refluxu za současného oddestilovávání azeotropické směsi heptan - methanol, případně heptan - methylacetát.
Zjevně nevýhody tohoto provedení jsou, že se při reakci používá organické rozpouštědlo, které se musí oddestilovat a dále zpracovávat nebo likvidovat, vysoká teplota (100 až 110°C), kdy dochází k vedlejším reakcím (vznikají barevné vedlejší produkty, které je nutno při zpracování odstranit), a že se používá jako bazický katalyzátor pevný methoxid sodný, který tyto vedlejší reakce katalyzuje, je toxický a relativně drahý.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že popsané nevýhody způsobu přípravy oxybutyninu vzorce 1, založeného na bazicky katalyzované transesterifíkaci methylesteru kyseliny alfa - cyklohexyl - alfa hydroxyfenyloctové vzorce 2 alkoholem vzorce 3a, lze odstranit způsobem podle vynálezu, jenž je vyznačený tím, že směs esteru 2 a alkoholu 3a se zahřívá bez přítomnosti rozpouštědla a v přítomnosti hydroxidu sodného, přičemž se z reakce kontinuálně odstraňuje methanol vzniklý reakcí.
Ve zvláště výhodném provedení, které je dalším aspektem předloženého vynálezu, se reakce provádí za sníženého tlaku a methanol se odstraňuje oddestilováváním nebo vymražením.
Možnost použití hydroxidu sodného je překvapivá v tom, že alkalické hydroxidy jsou velmi silné nukleofily a obecně přednostně způsobují hydrolýzu (zmýdelnění) výchozího nebo vzniklého esteru, takže se při transesterifikačních reakcích jako bazické katalyzátory nepoužívají. Tento obecný předsudek byl nyní překonán. Bylo překvapivě zjištěno, že hydroxid sodný se v reakční směsi rozpouští jen v nepatrném množství, které je dostatečné pro katalýzu transesterifíkace, ale nepůsobí vedlejší reakce. Navíc, protože zůstává po celou dobu reakce v pevné fázi, dá se velmi snadno odstranit prostou filtrací nebo dekantací. Tuto skutečnost nelze zobecnit, neboť např. hydroxid draselný se v reakční směsi rozpouští a hydrolyzuje výchozí ester.
Způsob výroby dle vynálezu je dále výhodný v tom, že nevyžaduje použití organického rozpouštědla, které by bylo nutno dále zpracovávat nebo likvidovat.
Výše uvedený vynález zefektivňuje výrobu oxybutyninu zejména v průmyslovém měřítku tím, že poskytuje jednoduchý a rychlý pokles s vysokými výtěžky a nenáročný na výrobní zařízení.
Transesterifíkace esteru 2 alkoholem 3a podle vynálezu se provede tak, že se v reakční nádobě smísí ekvimolární množství obou složek a za míchání se přidá pevný hydroxid sodný. Reakční směs se zahřeje na teplotu vyšší než teplota varu vznikajícího methanolu, s výhodou na teplotu kolem 80 °C. Vznikající methanol přechází do plynné fáze a kontinuálně se odstraňuje. Výhodným způsobem odstraňování methanolu je způsob, při němž se reakční nádoba evakuuje vodní nebo olejovou vývěvou, s výhodou na tlak v rozmezí 1,33 až 3,00 kPa. Alternativně je možno zavádět nad reakční směs mírný proud inertního plynu, který snižuje parciální tlak methanolu a rovněž působí k jeho odstraňování. Aby methanol nepřecházel do okolního prostředí, je vhodné, aby mezi reakční nádobu a zdroj vakua byla zařazena kondenzační jímka, která je chlazena na
-2CZ 296056 B6 dostatečně nízkou teplotu, aby methanol kondenzoval. Při teplotě kolem 80 °C je potřebná doba reakce 2,5 až 4 hodiny. Průběh reakce lze monitorovat vhodnou analytickou metodou, například plynovou chromatografíí. Dosažený stupeň konverze, počítáno na výchozí ester 2, je kolem 90 %.
Způsob zpracování reakční směsi po reakci k získání krystalického oxybutynin hydrochloridu je jednoduchý. Nadbytečný hydroxid sodný se po ochlazení reakční směsi na teplotu místnosti odstraní filtrací nebo dekantací, kapalná směs se smísí s toluenem, promyje se vodou a surový oxybutynin se získá ve formě hydrochloridu extrakcí toluenového roztoku zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Ochlazením vodné vrstvy na 0 až 5 °C se oxybutynin hydrochlorid vyloučí jako pevná krystalická hmota, která se odfiltruje a promyje malým množstvím ledové vody. V případě potřeby lze oxybutynin hydrochlorid přečistit rekrystalizací ze zředěné kyseliny chlorovodíkové, nebo extrakcí nečistot z vodného roztoku oxybutynin hydrochloridu vhodným organickým rozpouštědlem, například toluenem, s následnou krystalizaci produktu po okyselení vodného roztoku.
Při srovnání výsledků srovnávacích pokusů přípravy oxybutyninu, provedených jak podle postupu popsaného ve výše uvedené literatuře, tak postupem dle tohoto vynálezu a blíže objasněného v příkladech provedení, bylo zjištěno následující:
a) Reakční doba se sníží z původních 8 až 12 hodin na 2,5 až 4 hodiny;
b) Konverze při transesterifíkaci se zvýší z původních 70 až 75 % na 88 % až 92 %;
c) Celkový výtěžek hydrochloridu oxybutyninu se zvýší způvodních 55 až 60 % na 72 až 79 %.
Popsaný způsob výroby oxybutyninu lze aplikovat i na jiné ekvivalentní výchozí látky, např. na jiný ester kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové nebo na 4-diethylaminobut-2-yn1—yl acetát vzorce 3b.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení, které jej však žádným způsobem neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
K 10 g methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové bylo přidáno 0,4 g pevného hydroxidu sodného a 8,53 g 4-diethylamino-2-butynolu. Reakční směs byla zahřáta na 80 °C a aparatura byla evakuována na tlak 1,33 až 3,00 kPa. Za těchto podmínek byla reakční směs míchána po dobu 2,5 hodiny. Podle GC analýzy bylo dosaženo 91% konverze, počítáno na výchozí ester.
Reakční směs byla ochlazena, hydroxid sodný byl odfiltrován a ke kapalnému zbytku bylo přidáno 50 ml toluenu. Po rozmíchání byla směs vytřepána třikrát celkem 60 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové 2N a vodné extrakty byly spojeny a ochlazeny na 2 °C. Vyloučená krystalická hmota byla odfiltrována a promyta 10 ml ledové destilované vody.
Surový oxybutynin hydrochlorid byl přečištěn rozpuštěním v 50 ml vody, extrakcí vodného roztoku toluenem a filtrací vodného roztoku přes aktivní uhlí. Po přidání 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové a ochlazení roztoku na 2 °C se vyloučená krystalická hmota odsála a promyla malým množstvím ledové destilované vody.
Výtěžek 11,5 až 12,5 g hydrochloridu oxybutyninu farmaceutické kvality.
-3CZ 296056 B6
Příklad 2
K 15 kg methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové bylo přidáno 0,6 kg hydroxidu sodného a 12 kg 4-diethylamino-2-butynolu. Aparatura byla evakuována na tlak 1,33 až 3,00 kPa, reakční směs byla za míchání zahřáta na 80 °C a při této teplotě byla míchána po dobu 4 hodin. Podle GC analýzy bylo dosaženo 90% konverze, počítáno na výchozí ester. Po ukončení reakce byla reakční směs ochlazena a zpracována obdobně jako v příkladu 1.
Výtěžek: 16,8 až 18 kg hydrochloridu oxybutyninu farmaceutické kvality.
Průmyslová využitelnost
Oxybutynin připravený způsobem podle vynálezu je využitelný jako léčivá látka pro humánní lékařství.
Claims (4)
1. Způsob výroby oxybutyninu vzorce 1:
bazicky katalyzovanou transesterifíkací methylesteru kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové vzorce 2 4-diethylamino-2-butynolem vzorce 3, (2) (3) zc2h5 y c2h5 vyznačující se tím, že methylester kyseliny alfa-cyklohexyl-alfa-hydroxyfenyloctové vzorce 2 se nechá reagovat s 4-diethylamino-2-butynolem vzorce 3 v nepřítomnosti inertního rozpouštědla a za přítomnosti pevného hydroxidu sodného, přičemž se z reakční směsi kontinuálně odstraňuje reakcí vzniklý methanol.
2. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se reakce provádí za teploty mezi 60 až 150 °C.
-4CZ 296056 B6
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, v y z n a č u j í c í se t í m , že reakcí vzniklý methanol se odstraňuje kontinuálním odsáváním za sníženého tlaku.
5 4. Způsob podle nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že vzniklý oxybutynin se z reakční směsi izoluje ve formě hydrochloridu.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20013826A CZ296056B6 (cs) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Způsob přípravy oxybutyninu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CZ20013826A CZ296056B6 (cs) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Způsob přípravy oxybutyninu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ20013826A3 CZ20013826A3 (cs) | 2003-06-18 |
CZ296056B6 true CZ296056B6 (cs) | 2005-12-14 |
Family
ID=5473596
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20013826A CZ296056B6 (cs) | 2001-10-24 | 2001-10-24 | Způsob přípravy oxybutyninu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CZ (1) | CZ296056B6 (cs) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110087042A1 (en) * | 2008-02-04 | 2011-04-14 | Matrix Laboratories Limited | Crystalline oxybutynin and process for preparing the same |
-
2001
- 2001-10-24 CZ CZ20013826A patent/CZ296056B6/cs not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CZ20013826A3 (cs) | 2003-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2846084B2 (ja) | 1―アミノメチル―1―シクロヘキサン酢酸の調製方法 | |
CA1077057A (en) | Process for the preparation of acetic acid derivatives | |
KR20010102161A (ko) | (2r)-2-프로필옥탄산의 제조 방법 | |
JP2004527577A (ja) | 4−フェニル酪酸の合成 | |
WO2005046568A2 (en) | Process for manufacture of metoprolol and salts thereof | |
EP0965588B1 (fr) | Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine et les produits intermédiaires mis en oeuvre | |
JPH0774186B2 (ja) | 5−アミノサリチル酸の製造方法 | |
CZ296056B6 (cs) | Způsob přípravy oxybutyninu | |
US20040254385A1 (en) | Process for the preparation of citalopram hydrobromide | |
CA1128952A (en) | Process for the preparation of a carbazole derivative | |
EP0196943A1 (fr) | Nouveaux dérivés 8-thiotétrahydroquinoléines et leurs sels | |
EP0169602B1 (en) | Preparation of n-substituted azetidine 3-carboxylic acid derivatives | |
JPH029576B2 (cs) | ||
JP4397990B2 (ja) | 3−アルキルフラバノノール誘導体の精製法 | |
US5516934A (en) | Process for producing mono-P-nitrobenzyl malonate | |
BE883981A (fr) | Procede pour la preparation de l'acide 4-hydroxyphenylacetique | |
EP2768807B1 (en) | Processes for the preparation of 6-chloro-2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-carboxamide and of its precursors | |
CN108752277B (zh) | 一种1-(3-甲基-1-苯基-1h-吡唑-5-基)哌嗪的安全制备方法 | |
JP3831021B2 (ja) | 2−インダノン類の製造方法 | |
US6388151B1 (en) | Synthesis of Tetraalkylcyclopentadienes | |
KR101081115B1 (ko) | 베타카로텐의 제조방법 | |
JPS6121624B2 (cs) | ||
JPS585194B2 (ja) | Dl−システインまたはシスチンの製造方法 | |
JP3569428B2 (ja) | ホモアリルアミン類の製造方法 | |
CN113214181A (zh) | 一种莫沙必利的新制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20081024 |