JP2791544B2 - クロプロステノール及びフルプロステノールの各類似体 - Google Patents
クロプロステノール及びフルプロステノールの各類似体Info
- Publication number
- JP2791544B2 JP2791544B2 JP6202705A JP20270594A JP2791544B2 JP 2791544 B2 JP2791544 B2 JP 2791544B2 JP 6202705 A JP6202705 A JP 6202705A JP 20270594 A JP20270594 A JP 20270594A JP 2791544 B2 JP2791544 B2 JP 2791544B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mmol
- compound
- linear
- ethyl acetate
- mixture
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N Cloprostenol Chemical compound C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(Cl)=C1 VJGGHXVGBSZVMZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 title abstract description 15
- 229960004409 cloprostenol Drugs 0.000 title abstract description 15
- WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N fluprostenol Chemical class C([C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)C[C@H]1O)C\C=C/CCCC(O)=O)OC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 WWSWYXNVCBLWNZ-QIZQQNKQSA-N 0.000 title abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 57
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 59
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 17
- 229950009951 fluprostenol Drugs 0.000 abstract description 10
- 206010018307 Glaucoma and ocular hypertension Diseases 0.000 abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 178
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 61
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- -1 3-chlorophenoxy Chemical group 0.000 description 52
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 43
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 31
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 27
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 25
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 23
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 12
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 9
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 8
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FPABVZYYTCHNMK-YNRDDPJXSA-N PGF2alpha isopropyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(=O)OC(C)C FPABVZYYTCHNMK-YNRDDPJXSA-N 0.000 description 7
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 7
- OCNSAYQJDKJOLH-AHTXBMBWSA-N propan-2-yl (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-2-[(e,3r)-4-(3-chlorophenoxy)-3-hydroxybut-1-enyl]-3,5-dihydroxycyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 OCNSAYQJDKJOLH-AHTXBMBWSA-N 0.000 description 7
- 230000004044 response Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000000262 chemical ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 210000001747 pupil Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FIAANUPAUUVDCE-VXKWHMMOSA-N propan-2-yl 7-[(1r,2s)-2-octylcyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CC=CCCCC(=O)OC(C)C FIAANUPAUUVDCE-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 2
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical compound ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N chloro(triethyl)silane Chemical compound CC[Si](Cl)(CC)CC DCFKHNIGBAHNSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- HBPWQKZOBIRMFA-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-chlorophenoxy)acetate Chemical compound CCOC(=O)COC1=CC=CC(Cl)=C1 HBPWQKZOBIRMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- MKPLKVHSHYCHOC-JPVYXPJZSA-N propan-2-yl (e)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3r)-3-hydroxy-4-[3-(trifluoromethyl)phenoxy]but-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C\C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1\C=C\[C@@H](O)COC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 MKPLKVHSHYCHOC-JPVYXPJZSA-N 0.000 description 2
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- GEADEWLQJFNDLL-GNQOZLGHSA-N (z)-7-[(1r,2r,3r,5s)-3,5-dihydroxy-2-[(e,3s)-3-hydroxy-5-phenyloct-1-enyl]cyclopentyl]hept-5-enoic acid Chemical compound C(/[C@@H](O)CC(CCC)C=1C=CC=CC=1)=C\[C@H]1[C@H](O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O GEADEWLQJFNDLL-GNQOZLGHSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 3-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Cl)=C1 HORNXRXVQWOLPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 5-amino-4-hydroxybenzene-1,3-disulfonic acid Chemical compound NC1=CC(S(O)(=O)=O)=CC(S(O)(=O)=O)=C1O HTYRTGGIOAMLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSZGXZBJGYQKSP-LHJLODMPSA-N 7-[(1R,2R)-2-oct-1-enyl-5-triethylsilyloxycyclopentyl]heptanal Chemical compound C(C)[Si](OC1[C@H](CCCCCCC=O)[C@H](CC1)C=CCCCCCC)(CC)CC LSZGXZBJGYQKSP-LHJLODMPSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000692466 Bos taurus Prostaglandin F synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010726 Conjunctival oedema Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124033 Salix Species 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000385223 Villosa iris Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N chloro-bis[(1r,3r,4s,5r)-4,6,6-trimethyl-3-bicyclo[3.1.1]heptanyl]borane Chemical compound C([C@H]([C@@H]1C)B(Cl)[C@H]2[C@H](C)[C@]3(C[C@@](C2)(C3(C)C)[H])[H])[C@@]2([H])C(C)(C)[C@]1([H])C2 PSEHHVRCDVOTID-VMAIWCPRSA-N 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N latanoprost Chemical compound CC(C)OC(=O)CCC\C=C/C[C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O)[C@@H]1CC[C@@H](O)CCC1=CC=CC=C1 GGXICVAJURFBLW-CEYXHVGTSA-N 0.000 description 1
- 229960001160 latanoprost Drugs 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical class 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002932 luster Substances 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L magnesium sulphate Substances [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-Butyllithium Substances [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N phosphanium;bromide Chemical compound [PH4+].[Br-] PMOIAJVKYNVHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N sodium;isocyanate Chemical class [Na+].[N-]=C=O RVZHUQPIBHMAEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/558—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having heterocyclic rings containing oxygen as the only ring hetero atom, e.g. thromboxanes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0025—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing keto groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
療薬としての活性を有する新規なクロプロステノール及
びフルプロステノールの各類似体に関する。
enol)及びフルプロステノール(fluprost
enol)は、共に公知の化合物であって、PGF 2
α、すなわち天然に産出するF−系列のプロスタグラン
ジン(PG)の合成類似体である。PGF 2α(I)、
クロプロステノール(II)、及びフルプロステノール
(III)の構造を以下に示す。
(3−クロロフェノキシ)−17,18,19,20−
テトラノルPGF 2αである。メルクインデックス、第
11版(1989)のモノグラフ第2397番(第37
5頁)を、クロプロステノールの製法及び公知の薬学的
プロフィールを記載しているという点で、参照として本
明細書に組み入れる。フルプロステノールは、16−
(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−17,18,
19,20−テトラノルPGF 2αの化学名を有してい
る。メルクインデックス、第11版(1989)のモノ
グラフ第4121番(第656〜657頁)を、フルプ
ロステノールの製法及び公知の薬学的プロフィールを記
載しているという点で、参照として本明細書に組み入れ
る。クロプロステノール及びフルプロステノールは、1
6−アリールオキシPG類であり、また、置換芳香族環
以外に、酸素原子が下の(オメガ)鎖に組み込まれてい
る点で、天然のPGF 2αとは異なる。この酸素の割込
みによって、エーテル官能性が生成される。
局所的に眼に滴下した後に、眼内圧(IOP)を降下す
ることが知られているが、炎症並びに結膜充血及び水腫
によって特徴付けられる表面刺激を一般に起こす。多く
の合成プロスタグランジン類が眼内圧を降下することが
認められているが、そのような化合物も上記副作用を生
じる。プロスタグランジンに付随する眼の副作用を克服
する試みに、種々の方法が使用されている。IOP低下
効果を維持しながら、望ましくない副作用を選択的に取
り除くために、ストジャンシャンツ(Stjernsc
hantz)等(EP364417A1)は、天然に産
出するプロスタグランジン類の誘導体または類似体を合
成した。上野等(EP330511A2)及びホイーラ
ー(EP435682A2)を含めて、他の研究者ら
は、プロスタグランジン類を種々のサイクロデキストリ
ン類と複合させることを試みた。
種の合成的に改質したPGF 2α類似体が、結膜充血の
程度を下げながら、原化合物(PGF 2αイソプロピル
エステル)の強力なIOP降下効果を保持することを実
証しているので、特に興味がある。この公報において、
PG構造に対する改質は、オメガ鎖に対してだけであ
り、その鎖長は、「必要に応じて、好ましくは2個以下
のヘテロ原子(O、SまたはN)によって割込まれる」
4〜13個の炭素原子であり、また、末端にフェニル環
(置換または未置換)を有している(第3頁第44行〜
第4頁第7行参照)。ストジャンシャンツ等は、この定
義内で以下の2つのサブクラスを例示している。 (1)炭素だけのオメガ鎖、すなわち
〔式(1)において、n=2〕の17−フェニル−1
8,19,20−トリノル類似体は、都合の良い活性及
び都合の悪い活性の優れた分離を示した。さらに、17
−フェニル−18,19,20−トリノルPGF 2αイ
ソプロピルエステルの13,14−ジヒドロ類似体は、
活性のなお一層好ましい分離を示した。17−フェニル
PGF 2α及びその13,14−ジヒドロ同族体は、共
に前者〔式(1)、炭素だけのオメガ鎖〕のサブクラス
に属する。オメガ鎖末端にフェニル置換基を使用するさ
らに別の合成類似体について、鎖長伸長、鎖長縮小、及
びフェニル環の置換の効果を調べた。しかしながら、そ
のような類似体は、好ましい製剤、13,14−ジヒド
ロ−17−フェニル−18,19,20−トリノルPG
F 2αイソプロピルエステルより、何ら明確な治療的改
善を示さなかった。
ルは、オメガ鎖にヘテロ原子(O)の割込みを有してい
るので、共に一般にストジャンシャンツ等によって式
(2)に定義されたサブクラスに含まれる。しかし、ど
ちらの化合物も、ストジャンシャンツ等によって具体的
に述べられておらず、開示されているのは主として炭素
だけのオメガ鎖に関してである。ストジャンシャンツ等
によって開示されたヘテロ原子割込みオメガ鎖の唯一の
例は、16−フェノキシ−17,18,19,20−テ
トラノルPGF 2αイソプロピルエステルである〔式
(2)、n=1参照)。16−フェノキシ−17,1
8,19,20−テトラノルPGF 2αイソプロピルエ
ステルに関し、ストジャンシャンツ等によって示された
IOPデータ(ストジャンシャンツ等の明細書の第17
頁表V参照)は、最初(投与後1〜2時間)にIOPが
増大し、その後、減少することを示している。さらに、
この化合物は、許容しえない充血を示す(ストジャンシ
ャンツ等の明細書の表IV第40行参照)。要するに、
ストジャンシャンツ等のデータは、酸素割込みオメガ鎖
のサブクラスの化合物〔式(2)参照〕は、許容しえな
い治療的プロフィールを示すことを示している。
障及び高眼圧を治療するのに有用である新規なクロプロ
ステノール及びフルプロステノールの各類似体を提供す
ることにある。本発明者らは、クロプロステノール、フ
ルプロステノール、及びそれらの薬学的に許容しうる塩
及びエステルが、同様のまたはより低い副作用プロフィ
ールを有しながら、ストジャンシャンツ等の化合物類よ
り著しく大きなIOP降下を示すことを思いがけなくも
見出した。特に、塩素原子またはトリフルオロメチル基
をオメガ鎖末端のフェノキシ環のメタ位に付加すると、
他の密接な関係を持つ化合物に見られる著しい副作用を
生じることなく、優れたIOP降下を示す化合物が得ら
れる。さらに、ある種の新規のクロプロステノール及び
フルプロステノール類似体が緑内障及び高眼圧を治療す
るのに有用であることも思いがけなくも見出した。特
に、これらの新規のクロプロステノール及びフルプロス
テノール類似体を含有する眼薬組成物を局所的に投与す
ると、著しいIOP降下が生じる。
V)で表される化合物が提供される。
は分岐状アルキル基、C1〜C12の直鎖状または分枝状
アシル基、C3〜C8シクロアルキル基、カチオン性塩
類、または薬学的に許容しうるアミン類;R2、R3=
H、またはC1〜C5の直鎖状または分枝状アルキル基、
あるいはR2及びR3は、ひとまとめにしてOを表わして
もよい; X=O; 実線と破線の重複部分は、アルファ鎖(上鎖)に関して
は、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オ
メガ鎖(下鎖)に関しては、単結合またはトランス二重
結合のいずれかの組み合せを表わす; R9=H、C1〜C10の直鎖状または分枝状アルキル基、
またはC1〜C10の直鎖状または分枝状アシル基; R11=H、C1〜C10の直鎖状または分枝状アルキル
基、またはC1〜C10の直鎖状または分枝状アシル基; Y=O、あるいは各々の配置においてH及びOR15(た
だし、R15=H、C1〜C10の直鎖状または分枝状アル
キル基)、またはC1〜C10の直鎖状または分枝状アシ
ル基;及び Z=ClまたはCF3; ただし、R2及びR3が、ひとまとめにしてOを表す場合
には、R1は、C1〜C12の直鎖状または分枝状アシル基
ではなく、また、R2=R3=Hの場合には、R1は、カ
チオン性塩類または薬学的に許容しうるアミン類ではな
い。さらに、次の化合物は除かれる;シクロペンタン−
ヘプタノール−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−4
−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−
3,5ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]。〕
化合物は、前記一般式(IV)を有している。本発明の
化合物は、遊離酸、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、
アンモニウム及びアミン塩、及びエステルを包含する。
好ましい塩は、アルカリ及びアルカリ土類金属カチオ
ン、特にナトリウム及びカリウムを含むもの、及びアミ
ン塩、特にトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン
(「トロメタミン」)塩である。好ましいエステルは、
C1〜C12アルキルエステル、特に直鎖状または分岐状
C1〜C6アルキルエステル、特にメチル、エチル、イソ
プロピル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、ブ
チル、シクロブチル、イソブチル、t−ブチルまたはペ
ンチルエステルである。式(IV)の特に好ましい化合
物は、ナトリウム及びトロメタミン塩[R=Na、CH
3N+(CH2OH)3]、及びメチル、イソプロピル、及
びt−ブチルエステル[R=CH3、CH(CH3)2、
C(CH3)3]である。
は、酸の形態から通例生成することができる。酸を公知
の手順に従ってアルコール(例えば、C1〜C3アルキル
アルコール)との通例の縮合を行うことによって、ある
いは塩基の存在下にアルキル求電子試薬(例えば、C1
〜C3アルキルヨージド)と反応させることによってエ
ステルに転化することができる。同様にして、他のエス
テル化も、イソプロパノール、シクロプロパノール、シ
クロプロピルメタノール、フェニルまたはベンジルアル
コールあるいはヨージド等の他の低級アルキル、シクロ
アルキル、シクロアルキルアルキル、アリールまたはア
リールアルキルアルコール及び/またはハライドを用い
て、当業界に知られているように行うことができる。そ
のようなエステル化反応は、周知であるので、ここでは
さらに説明しない。好ましい化合物には、クロプロステ
ノールイソプロピルエステル(表2の化合物A)、フル
プロステノールイソプロピルエステル(化合物B)、ク
ロプロステノールイソプロピルエステルの3−オキサ体
(表1の化合物5)、13,14−ジヒドロフルプロス
テノールイソプロピルエステル(化合物6)、クロプロ
ステノール−1−オール(化合物7)、及び13,14
−ジヒドロフルプロステノール−1−オールピバロエー
ト(化合物8)がある。
のに有用であり、よって緑内障の治療に有用である。投
与の好ましい経路は、局所である。局所投与の用量範囲
は、一般に、約0.001〜約1000マイクログラム
/眼(μg/眼)であり、好ましくは約0.01〜約1
00μg/眼、最も好ましくは約0.5〜10μg/眼
である。本発明の化合物は、適当な眼薬用ビヒクルの溶
液、懸濁液または乳濁液(分散液)として投与すること
ができる。局所投与用組成物を調製するに際し、本発明
の化合物は、一般に、4.5〜8.0のpHで、約0.
00003〜約3重量%の水溶液として配合される。化
合物は、好ましくは約0.0003〜約0.3重量%、
最も好ましくは約0.003〜約0.03重量%の溶液
として配合される。正確な養生は、臨床医の裁量に委ね
られるけれども、得られた溶液は、1日に1〜2回、そ
れぞれの眼に1滴たらすことによって局所的に投与する
ことが勧められる。本発明の眼薬に使用する望ましい他
の成分には、防腐剤、補助溶媒、及び粘度上昇剤があ
る。
与量の形で包装されるので、使用中に微生物によって汚
染されるのを防ぐため、一般に防腐剤を添加する必要が
ある。適切な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、チメ
ロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピ
ルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸二ナ
トリウム、ソルビン酸、オナマー(Onamer)M
(登録商標)、及び当業者に公知の他の薬剤がある。こ
のような防腐剤は、代表的に約0.001〜約1.0重
量%の濃度で使用される。
のエステル誘導体は、代表的に水に対し限られた溶解性
を有しているので、組成物に表面活性剤または他の適切
な補助溶媒を必要とする場合がある。そのような補助溶
媒には、ポリソルベート(Polysorbate)2
0、60、及び80;プルロニック(Pluroni
c、登録商標)F−68、F−84、及びP−103;
チロキサポール(Tyloxapol、登録商標);ク
レモフォル(Cremophor、登録商標)EL、硫
酸ドデシルナトリウム;グリセリン;PEG400;プ
ロピレングリコール;シクロデキストリン類;及び当業
者に公知の他の薬剤がある。このような補助溶媒は、代
表的に約0.01〜約2重量%の濃度で使用される。
大し、製剤を調合する際の変動を低減し、製剤の懸濁液
または乳濁液の物理的分離を少なくし、及び/または眼
薬製剤を改善するために、単なる水溶液の粘度より高い
粘度が望ましい。そのような粘度上昇剤には、例えば、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、または当業者に公
知の他の薬剤がある。このような薬剤は、代表的に約
0.01〜約2重量%の濃度で使用される。
する。 g=グラム(mg=ミリグラム) mol=モル(mmol=ミリモル) mol%=モルパーセント mL=ミリリットル mmHg=水銀柱ミリメートル mp=融点 bp=沸点 h=時間 min=分 さらに、「NMR」は、核磁気共鳴分光分析を示し、そ
して「CIMS」は化学イオン化質量分析を示す。
テート(10) アセトン(320ml)、75g(450mmol)の
エチルブロモアセテート及び40.0g(310mmo
l)の3−クロロフェノールを一緒に混合してから、6
9.8g(505mmol)の炭酸カリウムを添加し
た。混合物を機械的に攪拌し、そして加熱して4時間還
流させた。室温に冷却した後、350mLのエチルアセ
テートに注入した。次に、これに1MのHCl400m
Lを過剰の発泡を避けるように注意して慎重に添加し
た。層を分離し、水性層をエチルアセテート(3x20
0mL)で繰り返し抽出した。一緒にした有機層をMg
SO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして得られた固
体をヘキサンで再結晶化し、58g(87%)の化合物
10を白色固体として得た。
6.95−6.82(m,2H),6.75−6.70
(m,1H),4.53(s,2H),4.21(q,
J=7.2Hz,2H),1.23(t,J=7.2H
z,3H)。
シ)−2−オキソプロピル−1]ホスホネート(11) −78℃の110mLのTHF中20.6g(166m
mol、238mol%)のジメチルメチルホスホネー
トに65mL(162mmol、232mol%)のヘ
キサンに溶解したn−BuLiの2.5M溶液を滴下し
た。滴下を完了した後、混合物をさらに1時間攪拌し、
その後40mLのTHF中の15.0g(69.9mm
ol)のアリールオキシエステル10を滴下した。反応
混合物を1時間攪拌し、次いで100mLの飽和NH4
Clを添加することによって急冷した。混合物を200
mLのNaCl/エチルアセテートの1/1混合物に注
入し、層を分離し、そして水性層をMgSO4上で乾燥
し、ろ過及び濃縮して、20.5g(100%)の化合
物11を粘稠な油状物として得た。
1Hz,1H),7.05−6.90(m,2H),
6.85−6.78(m,1H),4.72(s,2
H),3.84(s,3H),3.78(s,3H),
3.27(d,J=22.8Hz,2H)。
−(ベンゾイルオキシ)−4−[(E)−4−(3−ク
ロロフェノキシ)−3−オキソ−1−ブテニル]−ヘキ
サヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン
(13) ホスホネート11(20.5g、70.0mmol)、
2.6g(62mmol)のLiCl及び200mLの
THFを0℃で一緒に混合し、6.10g(60.4m
mol)のNEt3を添加した。次に、50mLのCH2
Cl2に溶解したアルデヒド12(14.0g、51.
1mmol)を滴下した。1時間後、反応混合物を20
0mLの飽和NH4Cl/エチルアセテートの1/1混
合物に注入し、層を分離し、そして水性層をエチルアセ
テート(2x100mL)で抽出した。一緒にした有機
層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残
留物をエチルアセテート/ヘキサン=3/2で溶離する
シリカゲルクロマトグラフィで処理し、16.2g(7
2%)の化合物13を白色の結晶質固体として得た。
2−7.52(m,1H),7.50−7.38(m,
2H),7.18(t,J=8.2Hz,1H),7.
0−6.82(m,3H),6.75−6.70(m,
1H),6.54(d,J=15.1Hz,1H),
5.32(q,J=6.2Hz,1H),5.12−
5.05(m,1H),4.66(s,2H),3.0
−2.8(m,3H),2.7−2.2(m,3H)。
−(ベンゾイルオキシ)−4−[(E)−(3R)−4
−(3−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシ−1−ブ
テニル]−ヘキサヒドロ−2H−シクロペンタ[b]フ
ラン−2−オン(14) −23℃の60mLのTHF中9.70g(22.0m
mol)のエノン13に30mLのTHFに溶かした1
1.1g(34.6mmol)の(−)−B−クロロジ
イソピノカンフェイルボラン溶液を滴下した。4時間
後、反応混合物を5mLのメタノールを滴下することに
よって急冷し、次いで室温に暖めた。200mLのエチ
ルアセテート/飽和NH4Clの2/1混合物に注入し
た後、層を分離し、水性相をエチルアセテート(2×1
00mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4
上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残留物をエチルア
セテート/ヘキサン=3/2で溶離するシリカゲルクロ
マトグラフィで処理し、4.7g(48%)の化合物1
4を白色固体として得た。
7.62−7.40(m,3H),7.18(t,J=
8.0Hz,1H),7.0−6.92(m,1H),
6.85(t,J=2.1Hz,1H),6.77−
6.70(m,1H),5.85(d of d,J=
6.2,15.5Hz,1H),5.72(d of
d,J=4.5,15.5Hz,1H),5.30
(q,J=5.8Hz,1H),5.12−5.04
(m,1H),4.58−4.48(m,1H),3.
92(d of d,J=3.5,9.3Hz,1
H),3.80(d of d,J=7.3,9.4H
z,1H),2.9−2.2(m,8H)。
−[(E)−(3R)−4−(3−クロロフェノキシ)
−3−(テトラヒドロキピラン−2−イルオキシ)−1
−ブテニル]−ヘキサヒドロ−5−(テトラヒドロピラ
ン−2−イルオキシ)−2H−シクロペンタ[b]フラ
ン−2−オン(16) 200mLのメタノール中5.1g(11.5mmo
l)の化合物14の混合物に1.7g(12mmol)
のK2CO3を添加した。1時間後、混合物を0.5Mの
HCl100mLに注入し、エチルアセテート(3×1
00mL)で抽出した。一緒にした有機層を連続的に水
(2×100mL)及び飽和NaCl(2×100m
L)で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過
及び濃縮して、4.84gの粗ジオール15を得た。こ
のものをさらに精製することなく次の工程に使用した。
gの粗ジオール15及び2.4g(28mmol)の
3,4−ジヒドロ−2H−ピランの混合物に370mg
(1.9mmol)のp−トルエンスルホン酸1水和物
を添加した。45分間攪拌した後、反応混合物を40m
Lの飽和NaNCO3に注入し、層を分離し、水性相を
CH2Cl2(2×40mL)で抽出した。一緒にした有
機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留
物をヘキサン中40%のエチルアセテートで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィで処理し、6.0g(100
%)の化合物16を油状物として得た。
のみ):7.25−7.14(m,1H),6.95−
6.87(m,2H),6.83−6.72(m,1
H),5.8−5.4(m,4H),5.1−4.8
(m,2H)。
R)−11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−16−(3−クロロフェノキシ)−2,
3,4,5,6,17,18,19,20−ノナノル−
9−トリエチルシリロキシ−13−プロステノールトリ
エチルシリルエーテル(18) 0℃の20mLのTHF中の400mg(10.5mm
ol)の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液に20m
LのTHFに溶かした4.5g(8.8mmol)のラ
クトン16の溶液を滴下した。0℃で1時間後、混合物
を100mLの氷冷した飽和NH4Cl/エチルアセテ
ートの1/1混合物に慎重に注入した。層を分離し、水
性層をエチルアセテート(2×50mL)で抽出した。
一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃
縮して、4.5g(100%)のジオール17を得た。
このものをさらに精製することなく次の工程に使用し
た。
0mmol)を4.5g(8.8mmol)の粗ジオー
ル17、40mLのDMF、1.85g(27.0mm
ol)のイミダゾール及び310mg(2.5mmo
l)の4−(ジメチルアミノ)ピリジンの混合物に添加
した。2時間後、反応混合物を100mLのエチルアセ
テート/飽和NH4Clの1/1混合物に注入し、層を
分離した。水性層をエチルアセテート(2×25mL)
で抽出した。一緒にした有機層を水(3×25mL)で
洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして濃縮した。残留
物をヘキサン中20%のエチルアセテートで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィで処理し、5.2g(80
%)の化合物18を得た。
のみ):7.22−7.12(m,1H),6.95−
6.88(m,2H),6.83−6.71(m,1
H),5.8−5.4(m,4H),5.1−4.8
(m,2H),1.0−0.85(m,18H),0.
7−0.5(m,12H)。
R)−11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イ
ルオキシ)−16−(3−クロロフェノキシ)−2,
3,4,5,6,17,18,19,20−ノナノル−
9−トリエチルシリロキシ−13−プロステナール(1
9) −78℃の1.6g(12.6mmol)のオキサリル
クロリド及び15mLのCH2Cl2の混合物に2mLの
CH2Cl2に溶かした1.54g(19.7mmol)
のDMSOの溶液を滴下した。10分後、8mLのCH
2Cl2中の4.6g(6.2mmol)のビスシラン1
8を滴下した。95分後、3.0g(30mmol)の
NEt3を添加した。次に、混合物を室温に暖め、70
mLの飽和NH4Clに注入した。溶液をCH2Cl
2(3×70mL)で抽出し、一緒にした有機層をMg
SO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をヘキサ
ン中20%のエチルアセテートで溶離するシリカゲルク
ロマトグラフィで処理し、2.06g(53%)の化合
物19を得、並びに1.5g(26%)のビスシラン1
8を回収した。
のみ):9.78(t,J=1.4Hz,1H),7.
22−7.12(m,1H),6.95−6.88
(m,2H),6.83−6.71(m,1H),5.
8−5.4(m,4H),5.1−4.8(m,2
H),1.0−0.85(m,18H),0.7−0.
5(m,12H)。
15R)−11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)−16−(3−クロロフェノキシ)−
2,3,4,17,18,19,20−ヘプタノル−9
−トリエチルシリロキシ−5,13−プロスタジエン酸
メチルエステル(21) −78℃の20mLのTHFに溶かした1.35g
(4.24mmol)のホスホネート20及び2.60
g(9.84mmol)の18−クラウン−6の溶液に
ヘキサメチルジシラザンの0.5Mトルエン溶液6.9
mL(3.45mmol)を滴下した。15分間攪拌し
た後、20mLのTHFに溶かした1.65g(2.6
4mmol)のアルデヒド19の溶液を滴下した。1時
間後、混合物を100mLの飽和NH4Cl/エチルア
セテートの1/1混合物に注入して、層を分離し、そし
て水性層をエチルアセテート(3×30mL)で抽出し
た。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及
び濃縮した。残留物をヘキサン中20%のエチルアセテ
ートで溶離するシリカゲルクロマトグラフィで処理し、
1.135g(63%)の化合物21を得た。
のみ):7.21−7.12(m,1H),6.97−
6.86(m,2H),6.85−6.75(m,1
H),6.4−6.2(m,1H),5.8−5.32
(m,3H),3.66(s,3H)。
15R)−11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)−16−(3−クロロフェノキシ)−
2,3,4,17,18,19,20−ヘプタノル−9
−トリエチルシリロキシ−5,13−プロスタジエン−
1−オール(22) 0℃の10mLのTHFに溶かした850mg(1.2
5mmol)のエステル21の溶液に水素化ジイソブチ
ルアルミニウムの1.5Mトルエン溶液2.4mL
(3.6mmol)を添加した。1時間後、混合物を2
0mLの飽和NH4Clに注入し、そしてエチルアセテ
ート(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層を
MgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して800mg
(98%)の化合物22を油状物として得た。
のみ):7.25−7.15(m,1H),6.97−
6.90(m,2H),6.86−6.75(m,1
H),5.81−5.41(m,4H)。
15R)−11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)−16−(3−クロロフェノキシ)−3
−オキサ−17,18,19,20−テトラノル−9−
トリエチルシリロキシ−5,13−プロスタジエン酸イ
ソプロピルエステル(23) −78℃の4mLのTHFに溶かした415mg(6.
37mmol)のアルコール22の溶液にn−BuLi
の2.5Mヘキサン溶液0.35mL(0.87mmo
l)を滴下した。15分後、この溶液をシリンジによっ
て2mLのTHFに溶かした195mg(1.08mm
ol)のイソプロピルブロモアセテートの−78℃の溶
液に移した。混合物を40分間−78℃に保持し、一晩
室温に暖め、次いで20mLの飽和NH4Cl/エチル
アセテートの1/1混合物に注入した。層を分離し、そ
して水性層をエチルアセテート(2×10mL)で抽出
した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過
及び濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィ(ヘキサン中20%のエチルアセテート)で処理し、
242mg(53%)の化合物23を油状物として得
た。
のみ):7.24−7.15(m,1H),6.97−
6.90(m,2H),6.86−6.75(m,1
H),5.81−5.41(m,4H),1.57
(d,J=5.7Hz,6H)。
15R)−16−(3−クロロフェノキシ)−3−オキ
サ−17,18,19,20−テトラノル−9,11,
15−トリヒドロキシ−5,13−プロスタジエン酸イ
ソプロピルエステル(5) 室温の5mLのTHFに溶かした230mg(0.32
mmol)のシラン23の溶液に、THFに溶かしたB
u4NFの1M溶液0.33mL(0.33mmol)
を滴下した。20分後、反応混合物を4mLの飽和NH
4Clに注入し、エチルアセテート(4×5mL)で抽
出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ
過及び濃縮し、そして残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィ(エチルアセテート/ヘキサン=1/1)で処理
し、126mg(65%)の脱シリル化化合物24を得
た。5mLのメタノール中の120mgの化合物24
に、2MのHCl 0.4mLを添加した。1時間後、
混合物を3mLの飽和NaHCO3に添加し、得られた
混合物をエチルアセテート(3×8mL)で抽出した。
一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃
縮した。次に、残留物をエチルアセテートで溶離するシ
リカゲルクロマトグラフィで処理し、54mg(56
%)の化合物5を得た。
92(C),159.26(C),135.13(C
H),134.95(CH),134.81(C),1
24.93(CH),121.22(CH),115.
06(CH),113.08(CH),77.75(C
H),72.02(CH),71.94(CH2),7
0.76(CH2),68.77(CH),67.78
(CH2),66.50(CH2),55.46(C
H),49.93(CH),42.47(CH2),2
5.85(CH2),21.75(CH3)。 CIMS,C24H34O7Cl1(MH+)に対するm/
z: 理論値:469.1993、実測値:469.199
3。
エステルの合成
キサヒドロ−5−ヒドロキシ−4−[(3R)−4−
(3−トリフルオロメチルフェノキシ)−3−ヒドロキ
シ−1−ブチル]−2H−シクロペンタ[b]フラン−
2−オン(26) 20mLのメタノール中の1.2g(3.2mmol)
のジオール25(ジオール25の合成については、米国
特許第4,321,275号参照)及び0.05gの1
0%(w/w)Pd/Cの混合物を1.5時間30ps
iで水素添加した。セライトの薄いパッドでろ過した
後、濃縮して1.2gの化合物26を無色の油状物とし
て得た。1 H−NMR(CDCl3)δ:7.44(m,2H),
7.12(m,2H),4.95(dt,1H),4.
15−3.80(m,4H),2.82(dd,J=1
0.8,1H),2.55(m,2H),2.3(m,
1H),2.1−1.3(m,6H)。
キサヒドロ−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−4−[(3R)−4−(3−トリフルオロメチル
フェノキシ)−3−(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−1−ブチル]−2H−シクロペンタ[b]フラ
ン−2−オン(27) 0℃の100mLのCH2Cl2中の1.2g(3.2m
mol)のジオール26、及び0.05gのp−トルエ
ンスルホン酸1水和物の混合物をジヒドロピラン(1.
1ml、12mmol)で処理し、そして溶液を0℃で
2時間攪拌した。飽和NaHCO3に注入した後、相を
分離し、有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮
し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/E
tOAc=1/1)によって精製して、1.1gの化合
物27を無色透明の油状物として得た。
(dd,J=7.0,1.6,1H),7.44(m,
2H),7.12(m,1H),4.95(dt,1
H),4.8(m,1H),4.7(m,2H),4.
15−3.80(m,4H),3.5(m,2H),
2.82(dd,J=10.8,1H),2.55
(m,2H),2.3(m,1H),2.1−1.3
(m,6H)。
−11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−9−ヒドロキシ−17,18,19,20−テ
トラノル−16−(3−トリフルオロメチルフェノキ
シ)−5−プロステン酸イソプロピルエステル(31) −78℃の100mLのTHFに溶かした2.1g
(3.9mmol)の化合物27の溶液に、水素化ジイ
ソブチルアルミニウムの1.5Mトルエン溶液3.9m
L(5.8mmol)を添加した。溶液を2時間攪拌し
た後、−78℃でイソプロパノール0.4mLを引き続
き添加することによって急冷し、その後23℃で水0.
4mLを添加した。揮発分を減圧下に除去し、水溶液を
Et2O/Et OAc(1/1)で抽出した。有機抽出
物をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、1.9
gのラクトール28を得た。
Lの3つ口丸底フラスコに、無水DMSO(100m
L)及びNaH(80%鉱油分散液、0.48g、16
mmol)を加えた。混合物を分間75℃(内温)に加
熱し、その後1時間室温に放冷した。次に、ホスホニウ
ムブロミド29(3.5g、8mmol)を添加した。
30分間攪拌した後、50mLのDMSO中の1.9g
(3.5mmol)のラクトール28を添加し、得られ
た溶液を2時間50℃に加熱し、次いで16時間室温に
保持した。次に、溶液を100mLの水に注入し、そし
て約2mLの50%NaOHを添加した。水性相をエー
テル(3×100mL)で抽出し、次に10%クエン酸
溶液を添加して酸性(pH=5.5)にし、そしてEt
2O:ヘキサン(2:1)(3×100mL)で抽出し
た。一緒にした有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ
過及び濃縮して、1.9gの化合物30を無色油状物と
して得た。
カルボン酸30に23℃で0.95g(6.0mmo
l)のDBU及び1.0g(6.1mmol)のイソプ
ロピルヨージドを添加した。16時間後、溶液を100
mLの水に注入し、100mLのEtOAcで抽出し
た。有機抽出物をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮
し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(ヘキサン/E
tOAc=3/2)により精製して、1.9gのイソプ
ロピルエステル31を無色の油状物として得た。
(t,1H),7.12(d,1H),7.12(d
d,2H) 5.5−5.3(m,2H),4.99(七重線,1
H),4.15−3.80(m,4H),2.82(d
d,J=10.8,1H),2.55(m,2H),
2.3(m,1H),2.1−1.3(m,24H),
1.23(s,3H),1.20(s,3H)。
−17,18,19,20−テトラノル−16−(3−
トリフルオロメチル)−9,11,15−トリヒドロキ
シ−5−プロステン酸イソプロピルエステル(6) エステル31(1.9g、2.8mmol)をAcOH
/THF/H2O(4/2/1)の混合物14mLに溶
解させ、溶液を50℃に1時間加熱し、23℃に放冷
し、NaHCO3の飽和溶液に注入し、そして、Et2O
(2×100mL)及びEtOAc(100mL)で抽
出した。一緒にした有機抽出物をMgSO4上で乾燥
し、ろ過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフ
ィ(ヘキサン/EtOAc=1/1)によって精製し
て、0.5gのトリオール6を無色透明の油状物として
得た。
(t,J=7.8,1H),7.12(dd,J=7.
8,2.0,1H),7.12(ddd,J=15.
6,7.2,2.0,2H),5.5−5.3(m,2
H),4.99(七重線,J=6.3,1H),4.1
5−3.80(m,4H),3.2(d,1H),2.
95(s,1H),2.82(dd,J=10.8,1
H),2.75(d,J=5.9,1H),2.55
(m,2H),2.3(m,1H),2.1−1.3
(m,24H),1.23(s,3H),1.20
(s,3H)。
58.7,132.1,131.5,130.0,12
9.5,129.2,123.3,120.8,11
7.7,117.6,111.4,111.4,78.
6,74.4,72.4,69.9,67.6,52.
6,51.7,42.5,34.0,31.5,29.
4,26.8,26.6,24.9,21.7。
15R)−11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2
−イルオキシ)−16−(3−クロロフェノキシ)−9
−ヒドロキシ−17,18,19,20−テトラノル−
5,13−プロスタジエン酸イソプロピルエステル(3
4) トルエン(10mL、15mmol)に溶かした水素化
ジイソブチルアルミニウムの1.5M溶液を−78℃の
55mLのTHFに溶かした5.8g(11.4mmo
l)のラクトン16の溶液に滴下した。1時間後、10
mLのメタノールを滴下し、混合物を−78℃で10分
間攪拌し、その後室温に暖めた。次に、混合物を酒石酸
ナトリウムカリウムの飽和水溶液/エチルアセテートの
1/1溶液100mLに注入し、攪拌した。層を分離し
た後、水性相をエチルアセテート(2×40mL)で抽
出した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ
過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(エ
チルアセテート/ヘキサン=3/2)によって精製し
て、4.4g(76%)のラクトール33を得た。この
ものは次の工程に直接使用した。
ムt−ブトキシドの1M溶液を0℃の100mLのTH
F中の12.1g(27.3mmol)のホスホニウム
塩29に滴下した。30分後、20mLのTHFに溶か
した4.4g(8.6mmol)のラクトン33の溶液
を滴下し、混合物を室温で一晩攪拌した。次に、溶液を
エチルアセテート/飽和NH4Clの1/1混合物15
0mLに注入した。層を分離し、水性層をエチルアセテ
ート(2×100mL)で抽出した。一緒にした有機層
をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そして残留
物を80mLのアセトンに再溶解した。この溶液に6.
5g(45mmol)のDBU、引き続き7.3g(4
3mmol)のイソプロピルヨージドを添加した。一晩
攪拌した後、反応混合物をエチルアセテート/飽和NH
4Clの1/1混合物100mLに注入した。次に、層
を分離し、水性相をエチルアセテート(2×100m
L)でさらに抽出した。一緒にした有機層をMgSO4
上で乾燥し、ろ過及び濃縮し、そしてシリカゲルクロマ
トグラフィ(ヘキサン中の40%エチルアセテート)に
よって精製して、2.92g(ラクトン16から53
%)のエステル34を得た。
15R)−16−(3−クロロフェノキシ)−17,1
8,19,20−テトラノル−9,11、15−トリヒ
ドロキシ−5,13−プロスタジエノール(7) 10mLのTHFに溶かした500mg(0.79mm
ol)のエステル34の溶液を0℃の20mLのTHF
中の61mg(1.60mmol)の水素化リチウムア
ルミニウムに滴下した。40分後、反応混合物を15m
Lの飽和NH4Clに注入した。次に、混合物をエチル
アセテート(3×40mL)で抽出した。一緒にした有
機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して、50
mgの粗生成物35を得た。20mLのメタノールに溶
解した500mgの粗生成物35の溶液に、0.5mL
の2MHClを添加した。1時間後、反応混合物を20
mLの飽和NaHCO3で冷却し、混合物をエチルアセ
テート(4×30mL)で抽出した。一緒にした有機層
をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。シリカゲ
ルクロマトグラフィ(EtOAc)を行って、101m
g(エステル34から31%)の化合物7を得た。
27(C),135.44(CH),134.82
(C),130.64(CH),130.26(C
H),128.23(CH),121.25(CH),
115.07(CH),113.08(CH),77.
35(CH),72.35(CH),71.90(CH
2),70.89(CH),62.22(CH2),5
5.40(CH),49.87(CH),42.79
(CH2),31.83(CH2),26.77(C
H2),25.60(CH2),25.33(CH2)。 CIMS,C22H32O5Cl1(MH+)に対するm/
z: 理論値:411.1938、実測値:411.193
8。
ピバロエート(8)の合成
−[(3R)−4−(3−クロロフェノキシ)−3−ヒ
ドロキシブチル]−ヘキサヒドロ−5−ヒドロキシ−2
H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(37) 35mLのエチルアセテート中の2.4g(5.4mm
ol)の化合物14及び250mgの10%(w/w)
Pd/Cの混合物を1時間40psiで水素添加した。
セライトの薄いパッドでろ過した後、ろ液を蒸発して
2.3g(100%)の水素化生成物36を得た。この
粗ベンゾエート36を25mLのメタノールに溶解し、
610mg(4.4mmol)のK2CO3を添加した。
3.5時間後、混合物を100mLの水/エチルアセテ
ート(1/1)に注入した。層を分離し、水性相をさら
にエチルアセテート(2×50mL)で抽出した。一緒
にした有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し
た。シリカゲルクロマトグラフィ(EtOAc)を行っ
て、1.50g(82%)の化合物37を白色固体とし
て得た。
H),7.0−6.94(m,1H),6.91−6.
88(t,J=2.1Hz,1H),6.83−6.7
7(m,1H),4.97(dt,J=3.0,8.3
Hz,1H),4.12−3.91(m,3H),3.
82(dd,J=7.4,9.0Hz,1H),2.8
5(dd,J=8.0,16.5Hz,1H),2.6
−1.4(m,11H)。
−[(3R)−4−(3−クロロフェノキシ)−3−
(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)ブチル]−ヘ
キサヒドロ−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキ
シ)−2H−シクロペンタ[b]フラン−2−オン(3
8) ジオール37(3.4g、10mmol)、及び2.2
g(26mmol)の3,4−ジヒドロ−2H−ピラン
を80mLのCH2Cl2に溶解し、そして240mg
(1.3mmol)のp−トルエンスルホン酸1水和物
を0℃で添加した。1時間後、反応混合物を50mLの
飽和NaHCO3に注入し、混合物をCH2Cl2(3×
40mL)で抽出した。一緒にした有機層をMgSO4
上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィ(ヘキサン/エチルアセテート=1/
1)で処理して、4.5g(87%)のビス−THPエ
ーテル38を得た。
−11,15−ビス(テトラヒドロピラン−2−イルオ
キシ)−16−(3−クロロフェノキシ)−9−ヒドロ
キシ−17,18,19,20−テトラノル−5−プロ
ステン酸イソプロピルエステル(41) 水素化ジイソブチルアルミニウムの1.5Mトルエン溶
液(1.8mL、2.7mmol)を−78℃の10m
LのTHFに溶かした1.05g(2.06mmol)
の化合物38の溶液に添加した。1時間後、4mLのメ
タノールを添加し、そして混合物を25℃に暖めてか
ら、40mLのエチルアセテート/酒石酸カリウムナト
リウム飽和水溶液(1/1)に注入した。層を分離し、
水性相をさらにエチルアセテート(3×30mL)で抽
出した。次に、一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥
し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィ(エチルアセテート)で処理して、740mg
(70%)のラクトール39を得た。
溶かしたカリウムt−ブトキシドの1.5M溶液を0℃
で15mLのTHF及び1.92g(4.33mmo
l)のホスホニウム塩29の混合物に滴下した。1時間
攪拌した後、5mLのTHFに溶かした740mg
(1.45mmol)のラクトール39の溶液を滴下
し、そして反応混合物を25℃で一晩暖めた。次に、混
合物を100mLのエチルアセテート/飽和NH4Cl
(1/1)に注入した。層を分離し、水性相をさらにエ
チルアセテート(2×70mL)で抽出した。一緒にし
た有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮して
1.6gの粗酸40を得た。
ンに溶解し、そして0℃に冷却してから、850mg
(5.6mmol)のDBUを溶液に滴下した。得られ
た混合物を0℃で15分間及び25℃で30分間攪拌し
た後、850mg(5.0mmol)のイソプロピルヨ
ージドを添加した。反応混合物を一晩攪拌し、100m
Lのエチルアセテート/飽和NH4Cl(1/1)に注
入した。層を分離し、水性相をさらにエチルアセテート
(2×50mL)で抽出した。一緒にした有機層をMg
SO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィ(エチルアセテート/ヘキサン=
3/2)によって精製して560mg(ラクトール39
から61%)のイソプロピルエステル41を得た。
−16−(3−クロロフェノキシ)−17,18,1
9,20−テトラノル−9,11,15−トリヒドロキ
シ−5−プロステニルピバロエート(8) 5mLのTHFに溶かした400mg(0.63mmo
l)のイソプロピルエステル41の溶液を0℃で5mL
のTHF中35mg(0.92mmol)の水素化リチ
ウムアルミニウムの懸濁液に滴下した。2時間後、反応
混合物を50mLのエチルアセテート/飽和NaHCO
3の1:1混合物に注入した。次に、層を分離し、水性
相をエチルアセテート(2×2mL)で抽出した。一緒
にした有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮し
た。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ(エチルアセ
テート)によって精製して350mg(95%)のジオ
ール42を得た。
ol)を350mg(0.60mmol)のジオール4
2、60mg(0.76mmol)のピジリン、22m
g(0.18mmol)の4−(ジメチルアミノ)ピリ
ジン、及び7mLのCH2Cl2の混合物に添加した。
1.5時間後、混合物を30mLの飽和NH4Cl/エ
チルアセテート(1/1)に注入した。次に、層を分離
し、水性相をエチルアセテート(2×20mL)で抽出
した。一緒にした有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ
過、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(エチ
ルアセテート/ヘキサン=3/2)によって精製して3
70mg(93%)のピバロエート43を得た。
Lのメタノールに溶かした370mg(0.56mmo
l)のピバロエート43の溶液に添加した。一晩攪拌し
た後、反応混合物を20mLの飽和NaHCO3を添加
することによって急冷し、混合物をエチルアセテート
(3×20mL)で抽出した。一緒にした有機層をMg
SO4上で乾燥し、ろ過及び濃縮した。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィ(エチルアセテート/ヘキサン=
3/2)で処理して、165mg(59%)のトリオー
ル8を得た。
77(C),159.27(C),134.80
(C),130.20(CH),128.62(C
H),121.19(CH),114.97(CH),
112.97(CH),78.50(CH),74.4
6(CH),72.31(CH2),69.86(C
H),64.16(CH2),52.53(CH),5
1.67(CH),42.50(CH2),31.51
(CH2),29.40(CH2),28.10(C
H2),27.12(CH3),26.77(CH2),
26.65(CH2),25.77(CH2)。 CIMS,C27H41O6Cl1(MH+)に対するm/
z: 理論値:497.2670、実測値:497.265
6。
の5種の化合物についてIOP降下活性及び副作用を比
較したものである。 化合物: A)クロプロステノールイソプロピルエステル; B)フルプロステノールイソプロピルエステル; C)16−フェノキシ−17,18,19,20−テト
ラノルPGF 2αイソプロピルエステル; D)17−フェニル−18,19,20−トリノルPG
F 2αイソプロピルエステル;及び E)13,14−ジヒドロ−17−フェニル−18,1
9,20−トリノルPGF 2αイソプロピルエステル
(ラタノプロスト)。 これらの化合物の構造を次の表2に示す。
の化合物は、構造がほんのわずかに異なるだけである。
しかしながら、実施例5及び6は、そのようにうわべは
わずかである構造の相違が、非常に異なるIOP降下効
果及び充血程度を生じることを示している。
モルモットを用いて充血に関し試験した。モルモットに
おける結膜充血モデルの目的は、ヒトに結膜充血を誘発
するプロスタグランジンの可能性をスクリーニングする
主なる指標を提供することにある。モルモットを研究の
間それぞれのかごに保持し、採点及び投薬するためにだ
け取り出した。眼を蛍光照明を備えたルーべを用いて評
価し、結膜充血の採点を以下の基準に従って上部眼球結
膜に関し記録した。 0=縁部及び上直筋の血管は外観的に正常 +1=縁部及び上直筋の正常に見える血管が膨大 +2=縁部の血管分枝、及び新しい血管が見える +3=眼球結膜の開放部に新しい血管が見える +4=眼球結膜の開放部に広範囲の赤み 0または1の得点は、充血がないことを示し、2〜4の
得点は、充血があることを示す(4の得点は充血が最も
ひどいことを示す)。主観をできるだけなくすために整
数の得点だけを認めた。
製剤のいずれかの10μLアリコート(aliquo
t)を片方の眼に投与する前に基準線観察を行い、引き
続き投与後1、2、3及び4時間で観察を行った。各群
は、代表的に4匹のモルモットを含むが、1群当たり8
匹までに及んだ。研究の結果を、各得点のパーセント頻
度として以下の表3に、また、各用量で観察した全数に
対する+2または+3の得点のパーセントとして定義す
る充血の発生パーセントとして図1に示す。
7,18,19,20−テトラノルPGF 2αイソプロ
ピルエステル)は、低用量で著しい充血を生じ、そして
0.3及び1.0μgの用量で、全ての眼が1つ以上の
得点+3を得た。化合物D(17−フェニル−18,1
9,20−トリノルPGF 2αイソプロピルエステル)
は、化合物Cより生じる充血が少ないが、軽い充血しか
生じない化合物E(13,14−ジヒドロ−17−フェ
ニル−18,19,20−トリノルPGF 2αイソプロ
ピルエステル)より著しく大きい。化合物A(クロプロ
ステノールイソプロピルエステル)及び化合物B(フル
プロステノールイソプロピルエステル)によって生じる
充血は、化合物D及び化合物Eの充血の中間であるよう
に思われるが、この充血の程度も軽く、化合物Eによっ
て生じる充血と見分けることができない。
合物A〜E(上記表2)をカニクイザルの眼におけるI
OP降下効果について試験した。この研究に使用したカ
ニクイザルの右眼に前もってレーザー線維柱帯形成術を
施し、レーザーを当てた眼に高眼圧を誘発させた。これ
らの動物を拘束椅子に座るように訓練し、化学的に拘束
することなく実験手順に順応するように調教した。希釈
プロパラカインで軽く角膜麻酔した後、IOPをニュー
マチック眼圧計で測定した。試験プロトコルは、プロス
タグランジン類に対する典型的な遅い反応のために5回
投薬処置養生法から成るものであった。指定された試験
製剤をレーザーを当てた右眼に投与し、正常の左眼は、
IOPの測定を行うが未処置のままにした。基準IOP
値を試験製剤で処置する前に測定し、それからIOPを
最初の投薬後1〜7時間、4回目の投薬後16時間、及
び5回目の投薬後1〜4時間で測定した。結果を基準値
±SEMからのIOPの平均降下パーセントとして以下
の表4と5、及び図2と3に示す。プロスタグランジン
の用量は、10μLの試験製剤を用いる各処置において
含まれる化合物のマイクログラムである。表4におい
て、同量(0.3μg)の各化合物A〜EをIOP降下
に関し比較した。表5において、種々の量の化合物A
(0.3及び1.0μg)を種々の量の化合物E(0.
3、1.0及び3.0μg)と比較してこれらの2種類
の化合物の用量反応を調べた。
9,20−トリノルPGF 2αイソプロピルエステル
0.3μgの用量で同程度のIOP降下を生じるが、化
合物Eは、この用量では実質的に不活性であることを示
している。表5において、1μgの化合物AでのIOP
降下は0.3μgの化合物Aによって生じるIOP降下
より大きく、また、これらのどちらの用量でも化合物A
に対する反応はどちらの用量の化合物Eによって生じる
最大降下より大きいことが明らかである。これらの観察
は、化合物A(クロプロステノールイソプロピルエステ
ル)が化合物E(13,14−ジヒドロ−17−フェニ
ル−18,19,20−トリノルPGF 2αイソプロピ
ルエステル)よりIOP降下に関し効力が強く、またよ
り大きな最大反応を生じることを示している。
彩括約筋を収縮することが知られているので、このアッ
セイは活性の一般に受け入れられる基準である。このた
め、猫の瞳孔の径を用いてPGF 2α類似体の活性を定
義することができ、またストジャンシャンツ及びリザル
[Drugs Future、17、第691〜704
頁(1992)]によって実証されているように、IO
P降下能力を予測することができる。したがって、本発
明の化合物を猫の瞳孔収縮に対しスクリーニングした。
化合物6、7及び8のデータを以下の表6に示す。反応
を領域1-5値(1〜5時間の瞳孔径対時間曲線に基づく
領域)として評価し、そして当量反応用量をその用量反
応関係から推定する。
ソプロピルエステル及びクロプロステノールイソプロピ
ルエステルは、猫の瞳孔径に顕著な変化をきたし、それ
ぞれ0.02及び0.01μgのED5値を示した。化
合物7(クロプロステノール−1−オール)及び化合物
8(13,14−ジヒドロクロプロステノール−1−オ
ールピバロエート)は、ほぼ同等の効力を示した。1
3,14−ジヒドロフルプロステノールイソプロピルエ
ステル(化合物6)は、効力がほぼ1オーダ低く、0.
2μgのED5を有していた。
合物6(上記表1)をカニクイザルの眼におけるIOP
降下効果について試験した。この研究に使用したカニク
イザルの右眼に、前もってレーザー線維柱帯形成術を施
し、レーザーを当てた眼に高眼圧を誘発させた。これら
の動物を拘束椅子に座るように訓練し、化学的に拘束す
ることなく実験手順に順応するように調教した。希釈プ
ロパラカインで軽く角膜麻酔した後、IOPをニューマ
チック眼圧計で測定した。試験プロトコルはプロスタグ
ランジン類に対する典型的な遅い反応のために5回投薬
処置養生法から成るものであった。指定された試験製剤
をレーザーを当てた右眼に投与し、正常の左眼は、IO
Pの測定を行うが未処置のままにした。基準IOP値を
試験製剤で処置する前に測定し、それからIOPを最初
の投薬後1〜7時間、4回目の投薬後16時間、及び5
回目の投薬後1〜4時間で測定した。当量反応用量(E
D20)を用量反応関係から推定し、IOPの20%ピー
ク降下を生じる用量とした。
に、化合物6、すなわちフルプロステノールの13,1
4−ジヒドロ類似体は、サルのIOPモデルにまったく
有効であり、0.3μgで20%の降下を生じた。これ
は標準化合物、PGF 2αイソプロピルエステルよりな
おさらに効力が強かった。
を降下するのに局所的に使用するための本発明の代表的
な医薬組成物である。処方1〜8はそれぞれ当業者に公
知の手順にしたがって配合することができる。
して説明してきたが、本発明は、本発明の精神または本
質的な特徴から逸脱することなく、他の特定の形式また
はそれらの変形で実施することができることを理解すべ
きである。したがって、上述の実施態様は、全ての点で
説明するためのものであり、限定するものではない。本
発明の範囲は、詳細な説明よりはむしろ特許請求の範囲
によって示される。
療薬として優れた活性を有するクロブロステノール及び
フルブロステノールの各類似体が提供される。したがっ
て、本発明は、これらの産業分野において有用である。
対充血得点(累積)を示すグラフであり、そのうちの2
種類は本発明の化合物である。
対IOP降下効果を示すグラフであり、そのうちの2種
類は本発明の化合物である。試験化合物の用量は、それ
ぞれ0.3μgであった。
ロピルエステル)及び化合物E(13,14−ジヒドロ
−17−フェニル−18,19,20−トリノルPGF
2αイソプロピルエステル)の種々の濃度での相対IO
P降下効果を示す図2に類似のグラフである。
Claims (2)
- 【請求項1】 式(IV)で表される化合物。 【化1】 〔式中、 R1=H、C1〜C12の直鎖状または分岐状アルキル基、
C1〜C12の直鎖状または分枝状アシル基、C3〜C8シ
クロアルキル基、カチオン性塩類、または薬学的に許容
しうるアミン類; R2、R3=H、またはC1〜C5の直鎖状または分枝状ア
ルキル基、あるいはR2及びR3は、ひとまとめにしてO
を表わしてもよい; X=O; 実線と破線の重複部分は、アルファ鎖(上鎖)に関して
は、単結合、あるいはシスまたはトランス二重結合、オ
メガ鎖(下鎖)に関しては、単結合またはトランス二重
結合のいずれかの組み合せを表わす; R9=H、C1〜C10の直鎖状または分枝状アルキル基、
またはC1〜C10の直鎖状または分枝状アシル基; R11=H、C1〜C10の直鎖状または分枝状アルキル
基、またはC1〜C10の直鎖状または分枝状アシル基; Y=O、あるいは各々の配置においてH及びOR15(た
だし、R15=H、C1〜C10の直鎖状または分枝状アル
キル基)、またはC1〜C10の直鎖状または分枝状アシ
ル基;及びZ=ClまたはCF3; ただし、R2及びR3が、ひとまとめにしてOを表す場合
には、R1は、C1〜C12の直鎖状または分枝状アシル基
ではなく、また、R2=R3=Hの場合には、R1は、カ
チオン性塩類または薬学的に許容しうるアミン類ではな
い。さらに、次の化合物は除かれる;シクロペンタン−
ヘプタノール−5−シス−2−(3−αヒドロキシ−4
−m−クロロフェノキシ−1−トランス−ブテニル)−
3,5ジヒドロキシ,[1α,2β,3α,5α]。〕 - 【請求項2】 下記式を有する請求項1記載の化合物。 【化2】
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/101,598 US5510383A (en) | 1993-08-03 | 1993-08-03 | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
US101598 | 1993-08-03 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP36594697A Division JP3650258B2 (ja) | 1993-08-03 | 1997-12-24 | 緑内障及び高眼圧治療用局所眼薬組成物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH07165703A JPH07165703A (ja) | 1995-06-27 |
JP2791544B2 true JP2791544B2 (ja) | 1998-08-27 |
Family
ID=22285486
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6202705A Expired - Lifetime JP2791544B2 (ja) | 1993-08-03 | 1994-08-03 | クロプロステノール及びフルプロステノールの各類似体 |
JP36594697A Expired - Lifetime JP3650258B2 (ja) | 1993-08-03 | 1997-12-24 | 緑内障及び高眼圧治療用局所眼薬組成物 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP36594697A Expired - Lifetime JP3650258B2 (ja) | 1993-08-03 | 1997-12-24 | 緑内障及び高眼圧治療用局所眼薬組成物 |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5510383A (ja) |
EP (3) | EP1514548B1 (ja) |
JP (2) | JP2791544B2 (ja) |
AT (1) | ATE286880T2 (ja) |
AU (2) | AU690120B2 (ja) |
CA (1) | CA2129287C (ja) |
DE (1) | DE69434228T2 (ja) |
DK (3) | DK1920764T4 (ja) |
ES (3) | ES2385267T5 (ja) |
HK (2) | HK1010717A1 (ja) |
LU (2) | LU92058I2 (ja) |
PT (3) | PT1920764E (ja) |
SI (3) | SI0639563T1 (ja) |
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5972991A (en) | 1992-09-21 | 1999-10-26 | Allergan | Cyclopentane heptan(ene) oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents |
US5688819A (en) * | 1992-09-21 | 1997-11-18 | Allergan | Cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
US5510383A (en) | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
US6184250B1 (en) * | 1993-08-03 | 2001-02-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension |
AU7680096A (en) * | 1995-12-22 | 1997-07-17 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of dp and fp type prostaglandins for lowering iop |
DE69714274T3 (de) * | 1996-09-17 | 2006-06-01 | Asahi Glass Co., Ltd. | Fluorierte prostaglandinderivate und medikamente |
WO1998019680A1 (en) * | 1996-11-01 | 1998-05-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of a combination of carbonic anhydrase inhibitors and prostaglandins for treating glaucoma |
AU5436198A (en) * | 1996-11-12 | 1998-06-03 | Alcon Laboratories, Inc. | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension |
US6680339B2 (en) | 1996-11-12 | 2004-01-20 | Alcon Manufacturing, Ltd. | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
ATE202557T1 (de) * | 1996-11-12 | 2001-07-15 | Alcon Lab Inc | 15-fluoro-prostaglandine als augendrucksenkende mittel |
JP3480549B2 (ja) * | 1996-12-26 | 2003-12-22 | 参天製薬株式会社 | ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 |
WO1999012895A1 (en) * | 1997-09-09 | 1999-03-18 | The Procter & Gamble Company | Aromatic c16-c20-substituted tetrahydro prostaglandins useful as fp agonists |
ATE227266T1 (de) * | 1997-09-09 | 2002-11-15 | Procter & Gamble | Aromatische c16-c20-substituierte tetrahydro- prostaglandine und ihre verwendung als prostaglandin f agonisten |
US6646001B2 (en) | 1997-12-19 | 2003-11-11 | Alcon Manufacturing, Ltd. | Use of non-steroidal anti-inflammatory agents in combination with prostaglandin FP receptor agonists to treat glaucoma and ocular hypertension |
US6066671A (en) | 1997-12-19 | 2000-05-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Treatment of GLC1A glaucoma with 3-benzoyl-phenylacetic acids, esters, or amides |
US6225348B1 (en) | 1998-08-20 | 2001-05-01 | Alfred W. Paulsen | Method of treating macular degeneration with a prostaglandin derivative |
HUP0200258A2 (hu) | 1999-03-05 | 2002-05-29 | The Procter & Gamble Co. | C16-telítetlen FP-szelektív prosztaglandin analógok, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk |
US6214611B1 (en) | 1999-04-12 | 2001-04-10 | Chirotech Technology Limited | Process for the preparation of prostaglandin precursors |
GB9908326D0 (en) * | 1999-04-12 | 1999-06-09 | Chirotech Technology Ltd | Novel process intermediate for the synthesis of prostaglandins |
US6294679B1 (en) * | 1999-04-12 | 2001-09-25 | Chirotech Technology Limited | Intermediate for the synthesis of prostaglandins |
US6894175B1 (en) * | 1999-08-04 | 2005-05-17 | The Procter & Gamble Company | 2-Decarboxy-2-phosphinico prostaglandin derivatives and methods for their preparation and use |
TWI290470B (en) * | 1999-12-01 | 2007-12-01 | Sankyo Co | The composition for treating glaucoma |
WO2001055102A1 (fr) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Asahi Glass Company, Limited | Nouveau derive difluoroprostaglandine |
AU3328601A (en) * | 2000-02-01 | 2001-08-14 | Cayman Chemical Co Inc | Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F<sub>2alpha</sub> analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension |
US6956036B1 (en) | 2000-03-17 | 2005-10-18 | Alcon, Inc. | 6-hydroxy-indazole derivatives for treating glaucoma |
US6927233B1 (en) | 2000-03-17 | 2005-08-09 | Alcon, Inc. | 5ht2 agonists for controlling IOP and treating glaucoma |
US7012090B1 (en) | 2000-03-17 | 2006-03-14 | Alcon, Inc. | Pyranoindoles for treating glaucoma |
US6806285B1 (en) | 2000-03-17 | 2004-10-19 | Alcon, Inc. | 5-Hydroxyl indole derivatives for treating glaucoma |
US7005443B1 (en) * | 2000-03-17 | 2006-02-28 | Alcon, Inc. | 5-Hydroxy indazole derivatives for treating glaucoma |
AU2001219185A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-10-03 | Alcon, Inc. | 2-acylaminobenzimidazole derivatives for treating glaucoma |
US20030119846A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-06-26 | Collier Jr Robert J. | Compounds with 5-ht activity useful for controlling visual field loss |
US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
US20020037914A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-03-28 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using C16-C20 aromatic tetrahydro prostaglandins |
US20020146439A1 (en) * | 2000-03-31 | 2002-10-10 | Delong Mitchell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using oximyl and hydroxylamino prostaglandins |
PE20020146A1 (es) * | 2000-07-13 | 2002-03-31 | Upjohn Co | Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2) |
WO2004098807A1 (en) * | 2000-11-21 | 2004-11-18 | Barsplice Products, Inc. | Method of making steel couplers for joining concrete reinforcing bars |
SE0100158D0 (sv) * | 2001-01-19 | 2001-01-19 | Synphora Ab | Novel method and composition for local treatment of Meniere´s disease and tinnitus |
US20050171054A1 (en) * | 2001-01-19 | 2005-08-04 | Helge Rask-Andersen | Novel method and composition for local treatment of meniere's disease, tinnitus and/or hearing loss |
WO2002085248A2 (en) * | 2001-04-23 | 2002-10-31 | Board Of Regents The University Of Texas System | Prostanoids augment ocular drug penetration |
US20030212107A1 (en) * | 2001-05-10 | 2003-11-13 | Kapin Michael A. | R-reliprodil for treating glaucoma |
GB0112699D0 (en) * | 2001-05-24 | 2001-07-18 | Resolution Chemicals Ltd | Process for the preparation of prostglandins and analogues thereof |
MXPA03010806A (es) * | 2001-06-01 | 2004-11-22 | Alcon Inc | Nuevos analogos de arilaminopropano y su uso para el tratamiento de glaucoma. |
WO2002098860A1 (en) * | 2001-06-01 | 2002-12-12 | Alcon, Inc. | Novel fused indazoles and indoles and their use for the treatment of glaucoma |
EP1392292B1 (en) * | 2001-06-01 | 2006-03-01 | Alcon, Inc. | Pyranoindazoles and their use for the treatment of glaucoma |
US6884816B2 (en) | 2001-08-31 | 2005-04-26 | Alcon, Inc. | Hydroxy substituted fused naphthyl-azoles and fused indeno-azoles and their use for the treatment of glaucoma |
US20040254230A1 (en) * | 2001-12-03 | 2004-12-16 | Ogidigben Miller J. | Method for treating ocular hypertension |
US8758733B2 (en) | 2002-02-04 | 2014-06-24 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
US7351404B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-04-01 | Allergan, Inc. | Method of enhancing hair growth |
US9216183B2 (en) | 2002-02-04 | 2015-12-22 | Allergan, Inc. | Topical treatment for chemotherapy induced eyelash loss or hypotrichosis using prostamide F2 alpha agonists |
US20040110776A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-06-10 | Iok-Hou Pang | Use of propentofylline to control intraocular pressure |
DE60326226D1 (de) * | 2002-03-21 | 2009-04-02 | Cayman Chemical Co | Prostaglandin f2 alpha analoga in kombination mit einem antimikrobiellen mittel zur behandlung von glaukom |
EP1513523A1 (en) * | 2002-06-06 | 2005-03-16 | Merck Frosst Canada & Co. | 1,5-disubstituted imidazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of eye and bone diseases |
US20050239872A1 (en) | 2002-06-06 | 2005-10-27 | Xavier Billot | 1,5-distributed pyrrolid-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the teatment of eye diseases such as glaucoma |
US6864282B2 (en) * | 2002-08-05 | 2005-03-08 | Allergan, Inc. | 9,11-cycloendoperoxide pro-drugs of prostaglandin analogues for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
CA2495917A1 (en) * | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Merck Frosst Canada & Co. | Oxazolidin-2-one and thiazolidin-2-one derivatives for use as ep4 receptor agonists in the treatment of glaucoma |
ATE546143T1 (de) * | 2002-08-29 | 2012-03-15 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | Mittel zur behandlung von glaukom mit einem rho- kinase-hemmer und prostaglandinen |
JP2006501245A (ja) * | 2002-08-30 | 2006-01-12 | アルコン,インコーポレイテッド | 置換された5−クロマン−5−イル−エチルアミン化合物および緑内障の治療のためのその使用 |
US20060167081A1 (en) * | 2002-10-25 | 2006-07-27 | Xavier Billot | Ep4 receptor agonists |
JP2006510742A (ja) * | 2002-11-08 | 2006-03-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高眼圧治療用眼科組成物 |
US7196082B2 (en) | 2002-11-08 | 2007-03-27 | Merck & Co. Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US20080004311A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-03 | Alcon, Inc. | Histone deacetylase inhibitors for treating degenerative diseases of the eye |
BR0316163A (pt) * | 2002-11-12 | 2005-09-27 | Alcon Inc | Inibidores de histona desacetilase para tratamento de doenças degenerativas do olho |
US7972612B2 (en) | 2002-11-18 | 2011-07-05 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for glaucoma comprising Rho kinase inhibitor and β-blocker |
US7053085B2 (en) * | 2003-03-26 | 2006-05-30 | Merck & Co. Inc. | EP4 receptor agonist, compositions and methods thereof |
MXPA05005937A (es) * | 2002-12-06 | 2005-08-18 | Alcon Inc | Imitaciones de superoxido de dismutasa para el tratamiento de trastornos y enfermedades oculares. |
BR0316775A (pt) * | 2002-12-13 | 2005-11-01 | Alcon Inc | Novos análogos de benzopirano e seu uso para o tratamento de glaucoma |
AR043161A1 (es) * | 2003-02-14 | 2005-07-20 | Sucampo Pharmaceuticals Inc | Composicion oftalmica para tratar hipertension ocular y glaucoma |
CA2530081A1 (en) * | 2003-07-01 | 2005-01-13 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US20050119262A1 (en) * | 2003-08-21 | 2005-06-02 | Pharmacia Corporation | Method for preventing or treating an optic neuropathy with a cox-2 inhibitor and an intraocular pressure reducing agent |
AU2004268012B2 (en) * | 2003-09-02 | 2008-11-20 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
AU2004272546B2 (en) * | 2003-09-04 | 2007-10-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
US7494983B2 (en) * | 2003-09-04 | 2009-02-24 | Merck & Co. Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
EP1663230A1 (en) * | 2003-09-05 | 2006-06-07 | Novartis AG | Compositions comprising benzo(g)quinoline derivatives and prostaglandin derivatives |
ATE442146T1 (de) | 2003-11-07 | 2009-09-15 | Senju Pharma Co | Pharmazeutische zusammensetzung mit prostaglandin |
WO2005053688A1 (en) * | 2003-11-26 | 2005-06-16 | Alcon, Inc. | Substituted furo[2,3-g] indazoles for the treatment of glaucoma |
AR046890A1 (es) * | 2003-12-15 | 2005-12-28 | Alcon Inc | [1,4] oxazino [2,3-g] indazoles sustituidos para el tratamiento del glaucoma. |
US7338972B1 (en) | 2003-12-15 | 2008-03-04 | Alcon, Inc. | Substituted 1-alkylamino-1H-indazoles for the treatment of glaucoma |
US7129257B1 (en) | 2003-12-15 | 2006-10-31 | Alcon, Inc. | Pyrazolo[3,4- e]benzoxazoles for the treatment of glaucoma |
GB0329620D0 (en) * | 2003-12-22 | 2004-01-28 | Pharmagene Lab Ltd | EP2 receptor agonists |
JP2005263792A (ja) * | 2004-02-19 | 2005-09-29 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 澄明なラタノプロスト点眼液 |
WO2005079809A1 (ja) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | 澄明なラタノプロスト点眼液 |
BRPI0510245A (pt) * | 2004-04-26 | 2007-10-23 | Alcon Inc | estatinas para o tratamento de hipertensão ocular e glaucoma |
AU2005274972A1 (en) | 2004-07-20 | 2006-02-23 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
CA2583622A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-27 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
CN101198325A (zh) * | 2004-10-13 | 2008-06-11 | 默克公司 | 用于治疗高眼压的眼用组合物 |
ES2314354T3 (es) * | 2004-11-09 | 2009-03-16 | Novagali Pharma S.A. | Emulsion de tipo aceite en agua con baja concentracion de agente cationico y potencial zeta positivo. |
WO2006062839A1 (en) * | 2004-12-08 | 2006-06-15 | Alcon, Inc. | Use of dioxindoindazoles and dioxoloindazoles for treating glaucoma |
US7635716B2 (en) * | 2005-01-14 | 2009-12-22 | Allergan, Inc. | Substituted cyclopentanes or cyclopentanones as therapeutic agents |
GB0501192D0 (en) * | 2005-01-20 | 2005-03-02 | Resolution Chemicals Ltd | Stable prostaglandin-containing compositions |
US7851504B2 (en) | 2005-03-16 | 2010-12-14 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
WO2010102078A1 (en) | 2009-03-04 | 2010-09-10 | Allergan, Inc. | Enhanced bimatoprost ophthalmic solution |
EP1864666B1 (en) | 2005-03-31 | 2012-08-15 | Asahi Glass Company, Limited | Protective agent for retinal neuronal cell containing prostaglandin f2 alpha derivative as active ingredient |
RU2392938C2 (ru) | 2005-04-13 | 2010-06-27 | Убе Индастриз, Лтд | Защитное средство для нейронных клеток сетчатки, содержащее в качестве активного ингредиента производные индазола |
WO2007002670A2 (en) * | 2005-06-28 | 2007-01-04 | Bausch & Lomb Incorporated | Method of lowering intraocular pressure |
US20090270395A1 (en) * | 2005-08-03 | 2009-10-29 | John Colucci | EP4 Receptor Agonist, Compositions and Methods Thereof |
TW200744567A (en) * | 2005-09-23 | 2007-12-16 | Alcon Inc | Phenylethylamine analogs and their use for treating glaucoma |
EP1810967B1 (en) | 2006-01-18 | 2014-07-30 | Chirogate International Inc. | Processes and intermediates for the preparations of prostaglandins |
US20070219272A1 (en) * | 2006-02-06 | 2007-09-20 | Johan Stjernschantz | Novel method and compositions for treatment of tinnitus |
CA2644716A1 (en) * | 2006-03-13 | 2007-09-27 | Merck & Co., Inc. | Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension |
CN103768070A (zh) * | 2006-03-13 | 2014-05-07 | 株式会社·R-技术上野 | 水性组合物 |
WO2007111806A2 (en) | 2006-03-23 | 2007-10-04 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Cyclopentane heptanoic acid compounds for reducing body fat |
EP2032130A4 (en) * | 2006-06-12 | 2011-03-02 | Merck Sharp & Dohme | OPHTHALMIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE HIGH PRESSURE |
US8455513B2 (en) | 2007-01-10 | 2013-06-04 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | 6-aminoisoquinoline compounds |
UY30883A1 (es) | 2007-01-31 | 2008-05-31 | Alcon Res | Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos |
WO2008105442A1 (ja) | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Asahi Kasei Pharma Corporation | スルホンアミド誘導体 |
US20090018204A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-15 | Brinkenhoff Michael C | Composition and method for enhancing hair growth |
WO2009140205A2 (en) * | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Allergan, Inc. | Therapeutic substituted cyclopentanes |
US20080275118A1 (en) * | 2008-06-12 | 2008-11-06 | Shaw Mari M | Health and cosmetic composition and regime for stimulating hair growth and thickening on the head, including the scalp, eyelashes, and eyebrows, and which discourages hair loss |
US8450344B2 (en) | 2008-07-25 | 2013-05-28 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Beta- and gamma-amino-isoquinoline amide compounds and substituted benzamide compounds |
US8623918B2 (en) | 2008-10-29 | 2014-01-07 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
US8722739B2 (en) * | 2008-10-29 | 2014-05-13 | Novaer Holdings, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
CA2739571A1 (en) | 2008-10-29 | 2010-08-26 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Amino acid salts of prostaglandins |
US20100204335A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-08-12 | Allergan, Inc. | Kit and composition for eyelash growth |
US20110293549A1 (en) | 2009-02-03 | 2011-12-01 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
WO2010112615A1 (en) | 2009-04-03 | 2010-10-07 | Dsm Ip Assets B.V. | Lysine derivatives functionalised with lipids |
CA2929545C (en) | 2009-05-01 | 2019-04-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Dual mechanism inhibitors for the treatment of disease |
MX2012003296A (es) | 2009-09-17 | 2012-04-20 | Senju Pharma Co | Gotas oculares acuosas que contienen latanoprost, y metodo para inhibir la adsorcion de latanoprost a una resina. |
MX361709B (es) | 2009-11-09 | 2018-12-07 | Allergan Inc | Composiciones y metodos para estimular el crecimiento del cabello. |
US9149484B2 (en) | 2009-11-09 | 2015-10-06 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for stimulating hair growth |
EP2389939A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-11-30 | Novagali Pharma S.A. | Use of prostaglandins F2alpha and analogues for the healing of corneal and conjunctival lesions |
US9522153B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-12-20 | Allergan, Inc. | Compositions and methods for lowering intraocular pressure |
CA2807301C (en) | 2010-08-02 | 2018-11-27 | Athena Cosmetics, Inc. | Composition, method and kit for enhancing hair |
WO2012078649A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Follica, Inc. | Methods for treating baldness and promoting hair growth |
ES2687494T3 (es) | 2011-01-19 | 2018-10-25 | Topokine Therapeutics, Inc. | Métodos y composiciones para reducir la grasa corporal |
US8859616B2 (en) | 2011-01-21 | 2014-10-14 | Allergan, Inc. | Compounds and methods for enhancing hair growth |
TW202126308A (zh) | 2011-02-04 | 2021-07-16 | 日商興和股份有限公司 | 青光眼治療劑與高眼壓症治療劑 |
US8426471B1 (en) | 2011-12-19 | 2013-04-23 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for reducing body fat and adipocytes |
HU231203B1 (hu) | 2011-12-21 | 2021-10-28 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
WO2013133730A1 (en) * | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Instytut Farmaceutyczny | PROCESS FOR PREPARATION OF PROSTAGLANDIN F2α ANALOGUES |
US20150313825A1 (en) | 2012-11-21 | 2015-11-05 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for locally increasing body fat |
HU230744B1 (hu) | 2012-11-30 | 2018-01-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás travoprost előállítására |
CN109528721B (zh) | 2013-03-15 | 2021-10-01 | 爱瑞制药公司 | 联合治疗 |
NO2753788T3 (ja) | 2013-05-10 | 2018-06-16 | ||
WO2014186504A1 (en) | 2013-05-15 | 2014-11-20 | Topokine Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for topical delivery of prostaglandins to subcutaneous fat |
CA2935957C (en) | 2014-01-10 | 2023-01-03 | Manistee Partners Llc | Treatment of migraines using topical administration of prostaglandin f2alpha analogs |
HU231214B1 (hu) | 2014-03-13 | 2021-11-29 | CHINOIN Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Zrt. | Új eljárás nagytisztaságú prosztaglandinok előállítására |
US10188661B2 (en) | 2014-06-27 | 2019-01-29 | Topokine Therapeutics, Inc. | Topical dosage regimen |
CN112022856A (zh) * | 2014-10-15 | 2020-12-04 | 爱尔康公司 | 用于治疗青光眼和眼压过高的***素偶联物和衍生物 |
WO2016063184A1 (en) | 2014-10-20 | 2016-04-28 | Sentiss Pharma Private Limited | Ophthalmic solution |
WO2016083891A1 (en) | 2014-11-25 | 2016-06-02 | Eyal Sheetrit | Compositions and methods for delivering a bio-active agent or bio-active agents |
WO2016155906A1 (en) | 2015-03-31 | 2016-10-06 | Nicox S.A. | Nitric oxide donating derivatives of fluprostenol |
CA2999988C (en) | 2015-09-27 | 2024-06-11 | Follica, Inc. | Needling device and drug applicator |
US9643927B1 (en) | 2015-11-17 | 2017-05-09 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof |
DE102016110381A1 (de) * | 2016-06-06 | 2017-12-07 | Edwin Kohl | Kosmetische Zusammensetzung, insbesondere zur Förderung des Haarwuchses |
US11478437B2 (en) | 2016-07-05 | 2022-10-25 | Jenivision Inc. | Formulations for hair growth |
JP6907319B2 (ja) | 2016-08-31 | 2021-07-21 | アエリエ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 眼科用組成物 |
AU2018243687C1 (en) | 2017-03-31 | 2020-12-24 | Alcon Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
WO2020056345A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Aerie Pharmaceuticals, Inc. | Aryl cyclopropyl-amino-isoquinolinyl amide compounds |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1350971A (en) * | 1971-05-11 | 1974-04-24 | Imp Chemi Als Ind Ltd | Cyclopentane derivatives |
IE37602B1 (en) * | 1971-05-11 | 1977-08-31 | Ici Ltd | Cyclopentane derivatives |
GB1451798A (en) * | 1973-08-02 | 1976-10-06 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
GB1486832A (en) * | 1974-08-05 | 1977-09-28 | Ici Ltd | Prostanoic acid derivatives |
DE2523676A1 (de) * | 1975-05-26 | 1976-12-16 | Schering Ag | Neue prostanderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
NL7605381A (nl) * | 1975-05-26 | 1976-11-30 | Schering Ag | Werkwijze voor het bereiden van prostaanderi- vaten en werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met prostaglandinewerking. |
US4159343A (en) * | 1975-05-26 | 1979-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Prostane derivatives |
US4599353A (en) * | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
ES2052735T3 (es) * | 1987-09-18 | 1994-07-16 | R Tech Ueno Ltd | Un metodo para producir un agente hipotensor ocular. |
JP2597629B2 (ja) * | 1988-02-26 | 1997-04-09 | 株式会社 上野製薬応用研究所 | 13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグランジン類の安定化 |
US5565492A (en) * | 1988-07-18 | 1996-10-15 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin combinations in glaucoma therapy |
US5173507A (en) * | 1988-07-18 | 1992-12-22 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin combinations in glaucoma therapy |
DE68929435T2 (de) * | 1988-09-06 | 2003-07-17 | Pharmacia Ab | Prostaglandinderivate zur Behandlung des grünen Stars oder einer okularen Hypertension |
EP0366279B1 (en) * | 1988-10-01 | 1994-09-21 | R-Tech Ueno Ltd. | Ocular hypotensive agents |
CA2031469A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-06-29 | Larry A. Wheeler | Use of inclusion complexes of prostaglandins with cyclodextrins in the treatment of ocular hypertension |
HU212570B (en) † | 1991-06-24 | 1996-08-29 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing 13,14-dihydro-15(r)-17-phenyl-18,19,20-trinor-pgf2alfa-isopropylester |
US5288754A (en) * | 1992-02-04 | 1994-02-22 | Allergan, Inc. | Polar C-1 esters of prostaglandins |
US5352708A (en) * | 1992-09-21 | 1994-10-04 | Allergan, Inc. | Non-acidic cyclopentane heptanoic acid, 2-cycloalkyl or arylalkyl derivatives as therapeutic agents |
EP0664707B1 (en) * | 1992-10-13 | 1997-06-04 | Alcon Laboratories, Inc. | Combinations of prostaglandins and clonidine derivatives for the treatment of glaucoma |
AU665287B2 (en) | 1992-12-21 | 1995-12-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Prostaglandin combinations in glaucoma therapy |
US5510383A (en) | 1993-08-03 | 1996-04-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Use of cloprostenol, fluprostenol and their salts and esters to treat glaucoma and ocular hypertension |
-
1993
- 1993-08-03 US US08/101,598 patent/US5510383A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-28 AU AU68779/94A patent/AU690120B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-08-02 CA CA002129287A patent/CA2129287C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-03 PT PT08100474T patent/PT1920764E/pt unknown
- 1994-08-03 JP JP6202705A patent/JP2791544B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-03 ES ES08100474T patent/ES2385267T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-03 EP EP04077870.6A patent/EP1514548B1/en not_active Revoked
- 1994-08-03 DK DK08100474.9T patent/DK1920764T4/da active
- 1994-08-03 DE DE69434228T patent/DE69434228T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-03 PT PT94305752T patent/PT639563E/pt unknown
- 1994-08-03 EP EP08100474.9A patent/EP1920764B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-03 EP EP94305752.1A patent/EP0639563B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-03 DK DK94305752.1T patent/DK0639563T4/en active
- 1994-08-03 SI SI9430472T patent/SI0639563T1/xx unknown
- 1994-08-03 SI SI9430493T patent/SI1514548T1/sl unknown
- 1994-08-03 PT PT40778706T patent/PT1514548E/pt unknown
- 1994-08-03 ES ES94305752T patent/ES2235158T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-03 SI SI9430492T patent/SI1920764T2/sl unknown
- 1994-08-03 AT AT94305752T patent/ATE286880T2/de active
- 1994-08-03 ES ES04077870.6T patent/ES2458493T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-08-03 DK DK04077870.6T patent/DK1514548T3/da active
-
1996
- 1996-12-18 US US08/769,293 patent/US5665773A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-21 US US08/917,795 patent/US5889052A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-24 JP JP36594697A patent/JP3650258B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-23 AU AU77488/98A patent/AU704670B2/en not_active Expired
- 1998-11-05 HK HK98111753A patent/HK1010717A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-13 HK HK05103113.1A patent/HK1072716A1/xx unknown
-
2012
- 2012-08-08 LU LU92058C patent/LU92058I2/fr unknown
-
2014
- 2014-07-25 LU LU92509C patent/LU92509I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2791544B2 (ja) | クロプロステノール及びフルプロステノールの各類似体 | |
US6723748B2 (en) | Use of cloprostenol and fluprostenol analogues to treat glaucoma and ocular hypertension | |
EP0783308B1 (en) | Use of 9-deoxy prostaglandin derivatives to treat glaucoma | |
EP0850926B1 (en) | Difluoroprostaglandin derivatives and their use | |
US7585889B2 (en) | Internal 1,15-lactones of fluprostenol and related prostaglandin F2α analogs and their use in the treatment of glaucoma and intraocular hypertension | |
JPH11502234A (ja) | 眼圧降下剤としてのプロスタグランジンの置換テトラヒドロフランアナログ | |
US6353000B1 (en) | 11-halo prostaglandins for the treatment of glaucoma or ocular hypertension | |
US6172109B1 (en) | 13-Thia prostaglandins for use in glaucoma therapy | |
EP0938472B1 (en) | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives | |
US6235779B1 (en) | Use of cis-Δ4 analogs of prostaglandins as ocular hypotensives | |
US6344581B1 (en) | Method of prostaglandin synthesis | |
US6680339B2 (en) | 15-fluoro prostaglandins as ocular hypotensives |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080619 Year of fee payment: 10 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090619 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090619 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100619 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100619 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110619 Year of fee payment: 13 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120619 Year of fee payment: 14 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130619 Year of fee payment: 15 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |