DE2523676A1 - Neue prostanderivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue prostanderivate und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2523676A1
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prostadien
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Walter Dr Elger
Olaf Dr Loge
Bernd Dr Raduechel
Eckehard Dr Schillinger
Werner Dr Skuballa
Helmut Dr Vorbrueggen
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Description

  • Neue Prostanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Die Erfindung betrifft neue Prostanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Es ist bekannt, daß die physiologischen Wirkungen der Prostaglandine sowohl im Säugetierorganismus als auch in vitro nur von kurzer Dauer sind, da sie rasch zu einer Vielahl von Pharmakologisch inaktiven Stoffwechselprodukten umgewandelt werden. Außerdem ist es bekannt, daß die natürlichen Prostaglandine an sich keine biologische Spezifität besitzen, die für einen Arzneistof- notwendig ist.
  • Es war daher wünschenswert, Prostaglandin-analoga mit einem den näturlichen Prostaglandinen vergleichbaren Wirkungsspektrum zu entwickeln und Strukturveränderungen vorzunehmen, durch die die Dauer und Selektivität der lfirlcsamkeit gesteigert wird.
  • Es wurde nun gefunden, daß Prostan-1-ol-ester überraschenderweise eine hervorrangende Wirkungsspezifität und eine längere Wirkungsdauer als natürliche Prostaglandine besitzen. So zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei.-spielsweise eine sehr gute Wirkung auf den Uterus, während die Darm- und Gefäßmuskulatur praktisch nicht beeinflußt wird.
  • Die Erfindung betrifft Prostanderivate der allgemeinen Formel I worin P einen über das C-Atom 1 verkniinften beliebig substituierten Prostanrest darstellt, R1 einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1 - 15 C-Atomen oder einer anorganischen Säure, R2 und R3 'Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten.
  • Der Prostanrest P kann in beliebiger Weise substituiert sein. Bevorzugt sind Prostanreste P, wie sie in natürlich vorkommenden und künstlich hergestellten Prostaglandinen auftreten.
  • Als mögliche funktionelle Gruppen oder Substituenten des Prostanrestes P seien beispielsweise genannt: Alkylgruppen mit 1 - 4 C-Atornen in 2-,3-,13-,15-,16-,17-, 11- und/oder 15-Stellung, Arylgruppen, vorzugsweise Phenyl,in 11-Stellung, Alkylengruppen, vorzugsweise Methylen,in 10,11- und/oder 13,14-Stellung, Hydroxyl- oder funktionell abgewandelte Hydroxylgruppen in 9-, 11- und/oder 15-Stellung, Oxogruppen in 9-,11- und/oder 15-Stellung, Doppelbindungen in 5,6-, 10,11-,13,14- und/oder 17,18-Stellung, Dreifachbindungen in 13,14-, 16,17- und/oder 4,5-Stellung, Ketale in 15-Stellung, Halogenatome in 10-,14-,16- und/oder 17-Stellung.
  • Bevorzugte Prostanderivate der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel II worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, A eine -CH2-CH2- oder cis- CH=CH- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet, B eine -CH2-CH2- oder trans-CH=CH-Gruppe oder eine
    --C --C-Gruppe
    oder eine
    -CII CII- Gruppe,
    sCg
    wobei die Methylen-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, darstellt, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonyl-oder eine
    C113
    -C- -Gruppe,
    OrI
    wobei die OII-Gruppe a- oder ß-ständig und funktionell abgewandelt sein kann, bedeutet, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe breit 1 - 5 C-Atomen oder eine
    -C=C-Gruppe,
    E ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine direkte Bindung bedeutet, 114 eine Alkylgruppe, eine Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Renzodioxol-2-yl-Gruppe, eine heterocyclische Gruppe, Z eine Carbonyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, X...Y für steht, wobei die Methylengruppe a- oder ß-ständig sein kann, für steht, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für oder -CH=CH- steht, wenn Z eine Carbonylgruppe darstellt, wobei der Rest 11 eine Alkyl- oder 5 eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet.
  • Als Säurerest R1 kommen physiologisch verträgliche Säurereste in Frage, Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1 - 15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cyclo-aliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören.
  • I)iese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele fiir die Substituenten seien Alkyl-, IIyd.roxy-, Alkoxy-, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome erwähnt.
  • Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt: Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Isobuttersäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, Capronsäure, Önanthsäure, Caprylsäure, Pelargonsäure, Caprinsäure, Undecylsäure, Laurinsäure, Tridecylsäure, Myristinsäure, Pentadecylsäure, Trimethylessigsäure, Diäthylessigsäure, tert.-Butylessigsäure, Cyclopentylessigsäure, Cyclohexylessigsäure, Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyessigsäure, Methoxyessigsäure, Äthoxyessigsäure, Mono-, Di- und Trichloressigsäure, Aminoessigsäure, Diäthylaminoessigsäure, Piperidinoessigsäure, Morpholinoessigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure, Benzoesäure, mit IIalogen-, Trifluormethyl-, Hydroxy-oder Carboxy-Gruppen substituicrte Benzoesäuren, Nikotinsäure, Isonikotinsäure, Furan-2-carbonsäure, Cyclopentylpropionsäure. Als besonders bevorzugte Acylreste werden solche mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.
  • Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Isopropylsulfonsäure, ß-Chloräthansulfonsäure, Butansulfonsäure, Cyclopentansulfonsäure, Cyclohexansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, p-Chlorbenzolsulfonsäure, N,N-Dimethylaminosulfonsäure, N,N-Diäthylaminosulfonsäure, N,N-Bis-(ß-Chloräthyl)-aminosulfonsäure, N,N-Diisobutylaminosulfonsäure, N,N-Dibutylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, N-Methylpiperazino-und I-lorpholinosulfonsäure in Frage.
  • Ferner kommen die gebräuchlichen anorganischen Säuren, wie zum Beispiel Schwefel- und Phosphorsäure, in Betracht.
  • Als Alkylgruppen 112 und R3 kommen gerad- und verzweigtkettige Alkylreste mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen in Betracht wie beispielsweise der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- und tert. Butyl-Rest. Bevorzugt ist die Methyl- und Äthyl gruppe.
  • Die Hydroxygruppen R5 und in W und in Z können funktionell abgewandelt sein beispielsweise durch Verätherung oder Veresterung, wobei die freie oder abgewandelten Ilydroxygruppen in W und in Z cx- oder ß..ständig sein können.
  • Als Äther- und Acylreste kommen die dem Fachmann bekannten Reste in Betracht. Bevorzugt sind leicht abspaltbare Atherreste wie beispielsweise dor Tetrahydropyranyl-, Tetraiiydrofuranyl-, α-Äthoxyäthyl-, Trimethylsilyl-, Dimethyl- tert. butyl-silyl- und Tri-p-benzyl-silylrest genannt. Als Acylreste kommen die gleichen wie für R1 genannt in Frage; namentlich genannt seien beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl, Benzoyl.
  • Bedeutet W eine Carbonylgruppe, so kann diese nach den dem Fachmann bekannten Methoden funktionell abgewandelt sein wie lveispielsweise durch Ketalisierullg. Besonders geeignet ist die Herstellung von cyclischen Ketalen mit 1 - 3 C-Atomen im Ring, wie zum Beispiel mit Äthylenglykol, Propandiol-(113), 2,2-Dimethylpropandiol-(1,3), Cyclopentandiol-(1,2) oder Glycerin.
  • Als Alkylgruppe R4 kommen gerad- und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1 - 10, insbesondere 1 - 6 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Aryl substituiert sein können. Beispielsweise genannt seien Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert. Butyl-, Pentyl-, IIeXyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl- und p-Chlorbenzyl.
  • Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 4 - 10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Allçylgruppen mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein.
  • Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl-, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl und Adamantyl.
  • Als substituierte bzw. unsubstituierte Arylgruppen R4 kommen beispielsweise in Betracht: Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1 - 3 Halogenatome, eine Phenylgruppe, 1 - 3 Alkylgruppen mit jeweils 1 - 4 C-Atomen, eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Allcoxy- oder I1ydroxygruppc.
  • Bevorzugt ist die Substitution in 3- und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.
  • Als Alkylrest 115 kommen niedere Alkylreste mit 1 - 2 C-Atomen in Betr:3cht, vorzugsweise der Methylrest.
  • Als heterocyklische Gruppen R4 kommen 5- und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1-Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten.
  • Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3-Pyriclyl-, 4-Pyridyl u.a.
  • Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbindungen der allgemeinen Formel III worin P, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen im Rest P verestert und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen oxydiert oder verestert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert oder reduziert und/oder Doppelbindungen hydriert oder methy-leni.ert und/oder durch Wasserabspaltung in 10,11-Stellung eine Doppelbindung einfiihrt und gegebenenfalls die Epimeren trennt.
  • Als bevorzugte Ausgangsprodukte sind geeignet Verbindungen der Formel IV worin R2, R3, A, Z, X, Y, B, W, D, E und R4 die oben angegebene Bedeutung haben.
  • Die Veresterung der Alkohole der allgemeinen Formeln III und IV erfolgt in an sich bekannter Weise. Zuin Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß Inan ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Na-Hydrid, Pyridin, Triäthylamin, Tributylamin oder 4 Dimethylaminopyridin mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, DMSO bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen -80°C bis 1000C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenomrien werden.
  • Enthält das Ausgangsprodukt neben der 1-ständigen OH-Gruppe noch zusätzliche OH-Gruppen im Prostanrest, so werden diese OII-Gruppen nach de:l erfindungsgemäßen Verfahren auch vorestert. Werden letztlich Endprodukte gewünscht, deren zusätzliche Hydroxylgruppen im Prostanrest als freie Hydroxylgruppen vorliegen, geht man zweckmäßigerweise voii Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ätherreste intermediär geschützt sind. Werden als Ausgangsprodukt Verbindungen eingesetzt, die im Prostanrest funktionell abgewandelte OII-Gruppen, beispielsweise durch Ätherbildung, haben, so können im Endprodukt, nach Freisetzung der funktionell abgewandelten OH-Gruppen, diese verestert werden, wobei man verschiedene Acylgruppen im Endprodukt einführen kann.
  • Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt lLach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie zum Beispiel Essigsäure, Propionsäure u.a. oder in einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie zum Beispiel Salzsäure oder Tetrabutylammoniumfluorid, durchgeführt. Zur Verbesserung dc Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind zum Beispiel Alkohole, wie Methanol und äthanol, und Äther, wie Dimethoxyäthan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 0C und (>0 OOC C durchgeführt.
  • Die Ketalisierung erfolgt in an sich bekannter Weise. Beispielsweise wird mit Äthylenglykol in Gegenwart eines sauren Katalysators unter Wasserabscheidung erhitzt. Als saure Katalysatoren sind p-Toluolsulfonsäure und Perchlorsäure besonders geeignet. Bei der Ketalisierung von PG-E2-Derivaten wird unter den üblichen Bedingungen Wasser in 10,11-Stellung abgespalten unter Ausbildung von PG-A2-Derivaten.
  • Die Oxydation anwesender Hydroxygruppen wird nach an sich bekannten Methoden mit den üblichen Oxydationsmitteln vol'-genommen. Beispielsweise kann die Oxydation der 5-IIydroxygruppe zum Keton mit Jones-Reagenz (J. Chem. Soc. 1953, 2555) erfolgen. Man arbeitet mit einem Überschuß des Oxy-dationsmittels in einem geeigneten Verdünnungsmittel, wie Aceton, bei Temperaturen zwischen 0°C und -50°C, vorzugsweise bei -20°C. Die Reaktion ist allgemein nach 5 bis 30 Minuten beendet. Vorzugsweise erfolgt die Oxydation nach intermediärem Schutz der 11- und 15-Hydroxygruppe, zum Beispiel durch Silylierung (Chem. Comm. (1972), 1120). Die Silylierung wird beispielsweise mit N,N,-Diäthyltrimethylsilylamin in Aceton bei -700C bis +200C, vorzugsweise bei -40°C bis 0°C. vorgenommen. Als weitere Oxydationsmittel sind Silbercarbonat auf "Celite" oder Collins-Reagenz geeignet (Tetrahedron Letters 1968, 3363).
  • Die regioselektive Oxydation von 9,11-Dihydroxyverbindungen, die in 15-Stellung keine oxydierbare Hydroxygruppe enthalten, wird nach den den Fachmann bekannten Methoden vorgenommen.
  • Zur Oxydation der 11α-Hydroxygruppe verwendet man vorzugsweise Jones-Reagenz oder Collins-Reagenz, während die regioselektive Oxydation der 9α-Hydroxygruppe mit Fetizon-Reagenz (Tetrahedron 29, 2867 (1973)), Silbercarbonat oder Platin/ Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17, 169 (1962)) erfolgt. Die Oxydation mit Jones-Reagenz wird bei -4O0C bis +20°C, vorzugsweise bei -300C bis -10°C oder mit Collins-Reagenz bei -200C bis 300C, vorzugsweise bei OOC bis 200C, in einem gegendas Oxydationsmittel inerten Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel können Methylenchlorid, Chloroform, Äthylenchlorid, Pyridin u.a., vorzugsweise jedoch Methylenchlorid, verwendet werden.
  • Als Lösungsmittel für die Oxydation mit Fetizon-Reagenz, Silbercarbonat oder Platin mit Sauerstoff können Benzol, Toluol, Xylol, Essigester, Aceton, Tetrahydrofuran, Diäthyläther und Dioxan und andere inerte Lösungsmittel verwendet werden. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 200C und 1100C bei der Silbercarbonat- oder Fetizon-Oxyda tion, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels. Bei der Oxydation mit Platin/Sauerstoff werde Temperaturen von vorzugsweise 200C - 500C angewandt.
  • Die Reduktion der 9-Ketogruppe wird mit üblichen Reduktionsmitteln durchgeführt, zum Beispiel wird mit Natriumborhydrid, Lithium-tri-tert.-butoxy-aluminiumhydrid, Zinkborhydri d, Aluminiumisopropylat in Gegenwart eines Alkohols, oder Kalium-tri-sek.-butyl-borhydrid reduziert, vorzugsweise mit Natriumborhydrid bei Temperaturen zwischen -50 0C und +50°C, vorzugsweise bei OOC bis 200C, durchgeführt. Als Lösungsmittel für diese Reaktion kommen je nach verwendetem Reduktionsmittel in Frage Methanol, Äthanol, i-Propanol, Diäthyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran. Bei der Reduktion mit Natriumborhydrid wird vorzugsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet. Das entstehende a- und ß-OIf-Epimerengemisch kaun in üblicher Weise durch Säulen- oder Schichtchromatographie getrennt werden.
  • Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen gewünschtenfalls reduziert werden, erfolgt die Ilydri erung nach an sich bekannten Methoden.
  • Die Hydrierung der 5,6-Doppelbindung wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei -20°C, in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt Als Katalysator i st zum Beispiel 10 % Palladium auf Kohle geeignet.
  • Wird sowohl die 5,6- als auch die 13,14-Doppelbindung hydriert, so arbeitet man bei höherer Temperatur vorzugsweise bei 20°C, Die Dehydratisierung der 9-Oxoverbindung, bei welcher die 11-Hydroxygruppe und ein Wasserstoffatom aus der 10-Stellung abgespalten werden zu einem Prostaglandin-A-Derivat, kann unter Bedingungen wie sie dem Fachmann allgemein. bekanne sind, durchgeführt werden. Im allgemeinen erfolgt die Dehydratisierung in einer Lösung einer organischen Säure, wie Essigsäure, oder einer anorganischen Säure, wie Salzsäure, bei Temperaturen zwischen 200C und 80°C. Nach etwa 2 bis 17 Stunden ist die Reaktion beendet.
  • Die Methylenierung der 10,11- und/oder 13,14-Doppelbindung erfolgt bei den 9-Oxo- oder 15-Oxoverbindungen nach an sic bekannten Methoden. Beispielsweise seien genannt die Umsetzung mit Diazokohlenwasserstoffen, gegebenenfalls in Gegenwart von Metallsalzen, die Umsetzung mit Dimethylsulfoxoniummethyl t d und die Umsetzung nach Simmoiis-Smith mit Zink und Methylendihalogeni den.
  • Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, daß man die obengenannten Verbindungen mit Diazokohlenwasserstoffen, wie beispielsweise Diazomethan, Diazoäthan, Diazopropan, vorzugsweise mit Diazomethan, umsetzt. Die Reaktion wird beispielsweise in Gegenwart von Metallsalzen bei Temneraturen zwischen 20°C und -100°C, vorzugsweise bei 0°C, i.n einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Glyme, Diglyme, Dioxan, vorzugsweise in Diäthyläther, durchgeführt. Als Metallsalze können Kupferchlorid, Kupferacetat, Palladium-II-acetat, Paladium-II-chlorid, vorzugsweise Palladium-II-acetat, verwendet werden.
  • Die Trennung der Epimeren-erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, wie beispielsweise durch Säulen- oder Schichtchromatographie oder durch fraktionierte Kristallisation.
  • Die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln III bzw. IV mit R2 und R3 in der Bedeutung von Wasserstoff erfolgt nach den üblichen Methoden, beispielsweise dadurch, daß man ein entsprechendes Prostansäurederivat zu einem primären Alkohol reduziert. Bevorzugt ist die Reduktion von Prostansäureestern mit Lithiumaluminiumhydrid.
  • Die Herstellung von neuen Verbindungen der allgeneinen Formeln rII bzw. IV, worin R2 eine Alkylgruppe und R3 ein Wasserstoffatom bedeutet, erfolgt üblicherweise zum ]3eispiel durch Reduktion eines Prostansäurederivates zum Aldehyd. Die Reduktion wird bevorzugt an Prostansäureestern mit Diisobutylaluminiumhydrid bei -70°C bis -40°C in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, vorgenommen. Die anschließende Umsetzung des Aldehyds mit Alkyllithium liefert bei 00C in einen inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Äther-und Tetrahydrofurangemischen, die sekundären Alkohole der Verbindungen der allgeiieinen Formeln III und IV.
  • Die herstellung von neuen Ver'.sindungen der allgesneinen Formeln III und IV, worin R2 und 113 eine Alkylgruppe bedeuten, erfolgt nach den üblichen Methoden, beispielsweise durch Umsetzung eines Prostansäureesters mit Alkyllithium bei Temperaturen zwischen -100C bis +100C, vorzugsweise bei 0°C in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Äther und Tetrahydrofurangemischen unter Ausbildung der tertiären Alkohole der allgemeinen Formeln III und IV, Werden im Endprodukt freie OII-Gruppen gewünscht, so ist es zweckmäßig, vor der Reduktion zu den C1-Alkoholen die gegebenenfalls anwesenden freien llydroxyl- oder freien Oxogruppen intermediär zu schützen, beispielsweise durch Verätherung bzw. Ketalisierung.
  • Die Erfindung betrifft auch die neuen Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III a, insbesondere der allgemeinen Formel IV a worin P, A, Z, X, Y, B, W, D, E und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen darstellen, jedoch R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten können.
  • Die neuen Prostanderivate der allgemeinen Formeln I und II sind wertvolle Pharmaka, da sie bei ähnlichem Wirkungsspektrum eine wesentlich stärkere und vor allem wesentlich längere Wirkung aufweisen als die entsprechenden natürlichen Prostaglandine.
  • Die neuen Prostaglandin-Analoga vom E-, D- und F-Typ wirken sehr stark luteolytisch, d.h. zur Auslösung einer T,uteolvse benötigt man wesentlich geringere Dosierungen als bei den entsprechenden natürlichen Prostaglandinen.
  • Auch zur Auslösung von Aborten sind wesentlich geringere Mengen der neuen Prostaglandin-Analoga im. Vergleich zu den natürlichen Prostaglandinen erforderlich.
  • Bei der Registrierung der isotonischen Uteruskontraktion an der narkotisierten Ratte und am isolierten Rattenuterus zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Substanzen wesentlich wirksamer sind und ihre Wirkungen länger antialten als bei den natürlichen Prostaglandinen.
  • Die neuen Prostanderivate sind geeignet, nach einmaliger intrauteriner Applikation eine Menstruation zu induzieren oder eine Schwangerschaft zu unterbrechen. Dabei ist als therapeutischer Fortschritt anzusehen, daß - neben der überraschend guten Dissoziation antifertiler Eigenschaften -auch Effekte auf andere Organsysteme nahezu vollständig verhindert werden. Sie eignen sich ferner zur Synchronisation des Sexualzyklus bei weiblichen Säugetieren wie Affen, Kaninchen, Rindern, Schweinen usw.
  • Die gute Wirkungsdissoziation der erfindungsgemäßen Substanzen zeigt sich bei der Untersuchung an anderen glattmuskulären Organen, wie beispielsweise am Meerschweinchen-lleum oder an der isolierten Kaninchen-Trachea, wo eine wesentlich geringere Stimulierung zu beobachten ist als durch die natürlichen Prostaglandine.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der PG E-Reihe zeigen an der isolierten Kaninchen-Trachea in vitro bronchodilatatorische Wirkung und hemmen stark die Magensäuresekretion und wirken regulierend bei Herzrhythmusstörungen. Die neuen Verbindungen der PG A- und PG E-Reihe senken ferner den Blutdruck und wirken diuretisch.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der F-Reihe wirken weniger bronchokonstriktorisch als natürliches Prostaglandin F2α, was für ihre therapeutische Anwendung von großem Vorteil ist. Für die medizinische Anwendung können die Wirkstoffe in eine für die Inhalation, für orale oder parenterale Applikation geeignete Form überführt werden. Zur Inhalation pferden zweckmäßigerweise Aerosol- oder Spraylösungen hergestellt.
  • Für die orale Applikation sind beispielsweise Tabletten, Dragees oder Kapseln geeignet.
  • Für die parenterale Verabreichuiig werden sterile, injizierbare, wäßrige oder ölige Lösungen benutzt.
  • Die Erfindung betrifft damit auch Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II und der üblichen lIilfs- und Trägerstoffe.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe. sollen in Verbindung mit den in der Galenik bekannten und üblichen Ililfsstoffen, zum Beispiel zur Herstellung von Präparaten zur Auslösung eines Abortes, zur Zyklussteuerung oder zur Einleitung einer Geburt dienen. Für diesen Zweck können sterile, wäßrige Lösungen, die 0,01 - 10 Mg/ml der aktiven Verbindung enthalten, als intravenöse Infusion angewendet werden. Zur IIerstellung wäßriger isotonischer Lösungen sind die Verbindungen de allgemeinen Formeln I und II besonders geeignet. Zur Steigerung der Löslichkeit können Alkohole, wie Athanol, Äthylenglykol und Propylenglykol, hinzugefügt werden.
  • B e i s p i e 1 1 (5Z,13E)-(@R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-prostadien-9,11,15-triol Eine Mischung aus 550 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol, 2,5 ml Pyridin und 1 ml Essigsäureanhydrid ließ man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt 600 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als hellgelbes 01.
  • IR (CHCl3): 1738, 1240 /cm Das so erhaltene 1-Acetat rührte man 4 Stunden bei 50°C mit 15 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Äther/Essigester (8+2) erhielt man 290 mg der Titelverbindung als farbloses 01.
  • In (CEICl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2930, 2860, 1738, 1240, 972 /cm WIfl (CDCl3): 6: 5,3 - 5,6 (4tI,m); 4,06 (2H,t,J=6,5Hz)g 3,85 - 4,28 (3H,m); 8,05 (3H,s); 0,90 (3H,t,J=7Hz) Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt: a) Prostaglandin F2α-9,11,15-Tris(tetrahydropyran-2-yl) äther-methylester Zu einer Lösung von 153 mg PG F2α-methylester in 6 ml Methylenchlorid fügte man bei 5°C 0,45 ml Dihydropyran und 2 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 30 Minuten bei 0°C, gab auf 3 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung, verdünnte mit Äther, schüttelte die organische Phase æweimal mit Wasser, trocknete über tlagnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Eindampfrückstandes über Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (1+1) 216 mg er Titelverbindung als farbloses Öl.
  • DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,75 b) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol Zu einer Suspension von 500 mg Lithiumaluminiumhydrid in 25 ml Äther tropfte man bei 10°C eine Lösung von 1 g der nach Beispiel 1 a) hergestellten Verbindung in 25 ml Äther und rührte 1,5 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Anschließend zerstörte man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügte 2 ml Wasser zu, rührte 45 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhielt man mit Hexan/Äther (3+2) 880 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • 111 (CIICl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2938, 2860, 1600, 975 /cm NTm (DMSO-d6) : 6: 5,2 - 5,55 (4H1m); 4,45 - 4,73 (3H,m); 4,3 (1,t,J=5Hz); 0,88 (3H,t,J=7Hz) B e i s p i e l 2 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Isobutyryloxy-prostadien-9,11,15-triol Eine Mischung aus 300 mg der nach Beispiel 1 b). hergestellten Verbindung, 2 ml Pyridin und 0,5 ml Isobuttersäurechlorid rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt als Rohprodukt (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Isobutyryloxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als gelbliches Cl, das man ohne weitere Reinigung mit 7 ml einer Mischung aus Essigsäure/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 500C rührte. Nach Eindampfen und Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther/Essigester (8+2) 160 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 2938, 2860, 1725, 1160, 973 /cm NMR (CDCl3): #: 5,23 - 5,56 (4H,m); 4,05 (2H,t,J=7Hz); 3,8 - 4,45 (3H,m); 1,16 (6H,d,J=7Hz), 0,90 (3H,t,J=6,5Hz) B e is p i e 1 3 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Benzoyloxy-prostadien-9,11,15 triol Eine Mischung aus 500 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung, 2 ml Pyridin und 0,5 ml Benzoylchlorid rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend versetzte man mit 5 ml Wasser, rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur, extrahierte dreimal mit Äther, schüttelte den organischen Extrakt zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Man erhielt 545 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Benzoyloxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als farbloses dünnschichtchromatographisch völlig einheitliches Öl.
  • DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,78 Das so erhaltende 1-Benzoat rührte man 5 Stunden bei 50 C mit 15 m; einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch präparative Schichtchromatographie an Kieselgelplatten mit Äther/Dioxan (7+3) als Laufmittel.
  • 1an erhielt 254 mg der Titelverbindung als farblose Kristalle. Schmelzpunkt 42°C.
  • DC (Äther/Dioxan 8+2) : Rf-Wert 0,27 IR (CHCl3) : 3600, 3420 (breit), 3000, 2938, 2860, 1710, 1600, 1278, 970 /cm NMR (CDCl3) : #: 7,4 - 7,6 (3H,m); 7,93 - 8,09 (2H,m); 5,25 - 5,58 (4H,m); 4,31 (2H,t,J=7Hz); 0,90 (3H,t,J=7Hz) B e i s p i e l 4 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Butyryloxy-prostadien-9,11 1 15-triol Eine Mischung aus 300 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung, 2 ml Pyridin und 0,5 ml Buttersäureanhydrid ließ man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen.
  • Nach Eindampfen erhielt man als Rohprodukt (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Butyryloxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-vloxy)-prostadien als liellgelbes Öl, das man ohne weitere Reinigung mit 7 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 4 Stunden bei 50°C rührte.
  • Nach Eindampfen und Chromatographie des Rückstandes an Kieselgei erhielt man mit Äther/Essigester (8+2) 172 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CtICl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2930, 2360, 1737, 972 /cm BeisTiel 5 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Decanoyloxy-prostadien 9,11,15-triol Eine Mischung aus 200 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung, 1,4 ml Pyridin und 0,4 ml Decansäurechlorid ließ man 14 Stunden bei Raumtemperatur stehen, versetzte mit 0,2 ml Wasser, ließ weitere 2 Stunder stehen, verdünnte mit 50 ml Wasser und extrahierte dreimal mit je 30 ml Äther, schüttelte die organische Phase nacheinander mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Sole, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum zur Trockne. Das so erhaltene (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Decanoyloxy9,11,15-tris (tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien wurde mit 5 ml einer Mischung von Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 500C gerührt. Nach Eindampfen chromatographierte man an Kieselgel mit Äther/Essigester (9+1) und erhielt 150 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • 111 (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 2930, 2860, 1730, 970 /cm B e i s p i e l 6 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(Methoxy)-acetoxy]-prosta dien-9,11,15-triol Eine Mischung aus 310 mg der nach Beispiel 1 b) hergestellten Verbindung, 2 ml Pyridin und 0,5 ml Methoxyessigsäurechlorid rührte man 13 Stunden bei Raumtemperatur unter Argon.
  • Man dampfte im Vakuum ein und erhielt als Rohprodukt (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-(Methoxy)-acetoxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als gelbliches Öl, das man ohne weitere Reinigung mit 7 ml einer Mischung aus Eisessig/ Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10) 5 Stunden bei 48°C rührte.
  • Nach Eindampfen und Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel erhielt man mit Äther/Essigester (7+3) 158 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • 111 (CHCl3): 3600, 3435 (breit), 3000, 2930, 2865, 1740, 975 /cm Beispiel 7 (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-1-methyl-prosta dien-9,11,15-triol Ei.ne Mischung aus 700 mg (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1-Methyl-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol, 3,7 ml Pyridin und 1,5 ml Essigsäureanhydrid ließ nian 1 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt 770 mg des dünnschichtchromatographisch einheitlichen (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-1-methyl-9,11,15-tris(tetrcahydropyrall-2-yloxy)-prostadicn als farbloses Öl.
  • DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,73 IR (CHCl3): 3000, 2940, 2860, 1727, 1255, 978 /cm Das so erhaltene 1-Acetat rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur mit 20 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Äther/Essigester (8+2) erhielt man 385 mg der Titelverbindung als farbloses 01.
  • DC (Äther/Dioxan 8+2): Rf-Wert 0,29 111 (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2930, 2860, 1727, 1255, 978 /cm Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt: a) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,11,15-Tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-al Zu einer auf -65°C gekühlten Lösung von 1,68 g der nach Beispiel 1 a) hergestellten Verbindung in 80 ml Toluol tropfte man 12 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in Toluol, rührte 15 Minuten bei -65°C, zerstörte überschüssiges Reagenz durch tropfenweise Zugabe von Isopropanol, fügte 6 ml Wasser zu, ließ auf 5°C erwärmen, rührte 1 Stunde, filtrierte vom Niederschlag ab und dampfte das Filtrat im Vakuum zur Trockne.
  • Dabei erhielt man 1,68 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,68 In (CHCl3): 3000, 2942, 260, 2730, 1721, 963 /cm NMR (DMSO-d6): #: 9,63 (1H,t,J=2Hz); 5,15 - 5,55 (4H,m); 4,38 - 4,73 (3H,m); 0,85 (3H,t,J=6,5Hz) b) (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1-Methyl-9,11,15-tris (tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol Zu einer Lösung von 1,68 s des nach Beispiel 7 a) hergestellten Aldehyds in 57 ml Äther und 57 ml Tetrahydrofuran gab man bei 0°C unter Argon 2,84 ml einer ca.
  • 2m-Lösung von Methyllithium in Ather, rührte 20 Minuten bei 0°C, fügte 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zu, extrahierte dreimal mit Ather, schüttelte den organischen Extrakt zweimal breit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 1,61 g der Titelverbindung als farbloses 01.
  • -DC (Ather/Ilexan 7+3): Rf-Wert 0,24 IR: 3600, 3450, 3000, 2940, 2860, 978 /cm B e i s p i e 1 8 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-1,1-dimethyl-prostadien-9,ll 115-triol Eine Lösung von 980 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1,1-Dimethyl-9,11,15-tris-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol in 30 ml Methylenchlorid versetzte man mit 296 mg 4-Dimethylaminopyridin und 2,3 ml Essigsäureanhydrid und ließ 4 Tage bei Raumtemperatur stehen. Nach Eindampfen im Vakuum filtrierte man den Rückstand mit Hexan/Äther (1+1) über Kieselgel und erhielt 985 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R, 15S)-1-Acetoxy-1,1-dimethyl-9,11,15-tris-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als farbloses Öl.
  • DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,75 IR (CHCl3): 3000, 2940, 2860, 1723, 1260, 978 /cm Das so erhaltene 1-Acetat rührte man 14 Stunden bei 25°C mit 18 ml einer Mischung aus Essigsäure/\Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Mit Äther/Essigester (8+2) erhielt man 380 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CIICl3): 3600, -3440 (breit), 3000, 2935, 2860, 1724, 1260, 978 /cm NMR (CDCl3): #: 5,2 - 5,6 (4H,m); 3,8 - 4,3 (3H,m); 1.98 (3H,s). 1,42 (6H,s). 0,88 (3H,t,J=7Hz) Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt: a) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1,1-Dimethyl-9,11,15-tris-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol Zu einer Lösung von 1,47 g der nach Beispiel 1 a) hergestellten Verbindung in 48 ml Äther und 48 ml Tetrahydrofuran gab man bei 0°C unter Argon 7 ml einer 2 molaren Lösung von Methyllithium in Äther. Nach 20 Minuten verdünnte man mit Äther, schüttelte mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete mit Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Dabei erhielt man 1,53 g der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,31 IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2940, 2860, 978 /cm B e i s p i e l 9 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-15-methyl-prostadien 9,11,15-triol Eine Mischung aus 310 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-15-Methyl-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol, 2 ml Pyridin und O,5 ml Essigsäureanhydrid ließ man 14 Stunden bei Raumtemperatur st-ehen. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt als Rohprodukt (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy- 15-methyl-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien als gelbliches Öl.
  • IR (CHCl3): 1738, 1240, 975 /cm Das so erhaltene 1-Acetat rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/ Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel.
  • Mit Äther/Essigester (8+2) erhielt man 152 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR: 3595, 3430 (breit), 3000, 2935, 2860, 1738, 1240, 975 /cm Das Ausgangsmaterial für die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt: a) (15S)-15-Methyl-Prostaglandin F2α-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yl)äther-methylester Zu einer Lösung von 160 mg (15S)-15-methyl-PG F2α-methylester [Journal of the American Chemical Society 96 (18), 5865 (1974)] in 6 ml Methylenchlorid fügte man bei 50C 0,5 ml Dihydropyran (frisch destilliert) und 2 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 30 Minuten bei 50C, gab auf 4 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung, verdünnte mit Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im, Valctlurn ein. Nach Filtration des Eindampfrückstands über Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (1+1) 210 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,78 IR (CDCl3): 1736, 975 /cm b) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-15-Methyl-9,11,15-Tris (tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol Zu einer Suspension von 100 mg Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Äther tropfte man bei 5°C eine Lösung von 0,2 g der nach Beispiel 9 a) hergestellten Verbindung in 5 ml Äther und rührte 2 Stunden bei 22°C. Anschließend zerstörte man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch tropfenweise Zugabe von Essigester, fügte 0,5 ml Wasser zu, rührte 110 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhielt man mit IIexan/Äther (3+2) 177 mg der Titelverbindung als farbloses 01.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 2998, 2940, 2860, 976 /cm B e i s p i e l 10 (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16-phenoxy-17,18,19, 20-tetranor-prostadien-9,11,15-triol Eine Mischung aus 195 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-16-phenoxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadien-1-ol, 1 ml Pyridin und 0,5 ml Essigsäureanhydrid ließ man 1 4 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man dampfte im Vakuum ein und erhielt 206 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R, 12R,15R)-1-Acetoxy-16-phenoxy-9,11,15-tris(tetrahydropyran-2 yloxy) -prostadien als farbloses 01.
  • IR (CHCl3): 3000, 2936, 2860, 1728, 1600, 1588, 1495, 1240, 973 /cm Das so erhaltene 1-hoetat rührte man 14 Stunden bei Raumtemperatur mit 8 ml einer Mischung aus Eisessig/Wasser/Tetrahydrofuran (65/35/10), dampfte im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Schichtchromatographite an Kieselgelplatten.
  • Mit Äther/Dioxan (8+2) erhielt man 72 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • Ifl (CHCl3): 3595, 3440, 3000, 2940, 2860, 1728, 1600, 1588, 1495, 1240, 975 /cm Das Ausgangsmaterial fiir die obige Verbindung wurde wie folgt hergestellt: a) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-16-phenoxy-9,11,15-tris (tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylester Zu einer Lösung von 140 mg (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-16-phenoxy-9,11,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranorprostadiensäuremethylester (siehe Deutsche Offenlegungsschriften 2.223.365 und 2.322.673) in 4,5 nil Methylenchlorid fügte man bei 50C 0,14 ml Dihydropyran und 1,5 mg p-Toluolsulfonsäure, rührte 30 Mimiten bei 5 C, gab auf 4 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung, verdünnte mit Äther, schüttelte die organische Phase zweimal mit Wasser, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rückstandes über Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (1+1) 205 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • DC (Äther/Hexan 7+3): Rf-Wert 0,71 b) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-16-phenoxy-9,11,15-tris (tetrahydropyran-2-yloxy)-17,18,19,20-tetranorprostadien-1-ol Zu einer Suspension von 122 mg Lithiumaluminiumhydrid in 7 ml Äther tropfte man bei 5 0C eine Lösung von 238 mg der nach Beispiel tO a) hergestellten Verbindung in 7 ml Ather und rührte 2 Stunden bei Raumtemperatur.
  • Anschließend zerstörte man den bber schuß Reagenz durch tropfenweise Zugabe von Essigester, gab 0,8 ml Wasser zu, rührte 40 Minuten bei Raumtemperatur, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Nach Filtration des Rück--standes über Kieselgel erhielt man mit Äther/Hexan (3+2) 196 ing der Titelverbindung als farbloses 01.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430, 3000, 2940, 2860, 1600, 1588, 1495, 975 /cm B e i s p i e l 11 Verfährt man nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-16-(3-Trifluor methylphenoxy)-9,11,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäuremethylester (siehe Deutsche Offenlegungsschriften 2.223.365 und 2.322.673), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranorprostadien-9,11,15-triol als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430, 3000, 2940, 2860, 1730, 1600, 1592, 1490, 1240, 975 /cm B e i s p i e l 12 Verfährt man nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-16-(4-Chlorphenoxy)-9,11,15-trihydroxy-17,18,19,20-tetranor-prostadiensäure-methylester (siehe Deutsche Offenlegungsschriften 2.223.365 und 2.322.673), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9,11,15-triol als farbloses Öl.
  • IR (CIlCl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2950, 2860, 1730, 1600, 1583, 1492, 1245, 975, 872, 828 /cm B e i s p i e l 13 Verfährt man nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-17-Phenyl-9,11,15-trihydroxy-18,19,20-trinor-prostadiensäurementhylester (Deutsche Offenlegungsschrift 2.234.709), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S, 11R,12R,15S)-1-Acetoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-9,11,15-triol als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3400 (breit), 3000, 2960, 2860, 1732, 1600, 1230, 975 /cm 2 e i s tl i e 7. 14 Verfährt nan nach ileispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-9,15-Dihydroxy-11-methylprostadiensäuremethylester (siehe Chemistry and Industry 1973, 635), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11-methyl-prostadien-9,15-diol als farbloses Öl.
  • IR (CHC13): 3600, 3430 (breit), 3000, 2950, 2360, 1725, 1260, 978 /cm B e i s p i e 1 15 Verfährt man nach Beispiel 10, jedoch unter Verwendung von (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-16,16-Dimethyl-9,11,15-trihydroxy-prostadiensäuremethylester (siehe Deutsche Offenlegungsschrift 2.221.301), so erhält man (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16,16-dimethyl-prostadien-9,11,15-triol als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2940, 2860, 1730, 1255, 978 /cm B e i s p i e l 16 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-prosta dlen-9-on Zu einer Lösung von 93 mS des nach Beispiel 1 hergestellten 1-Acetates in 4 ml absoluten Aceton gab man bei -450C 1,2 ml N,N-Diäthyltrimethylsilylamin und rührte 6,5 Stunden bei -400C. Anschließend verdünnte man mit 30 ml Äther, den man vorher auf -700C abgekühlt hatte, schüttelte einmal mit 5 ml eisgekühlter Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit je 5 ml gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete mit Natriumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Den auf diese Art erhaltenen 11,15-Bis(trimethylsilyläther) löste man in 16 ml absolutem Methylenchlorid und versetzte bei +5 0C mit einer Lösung von 665 mg Collins-Reagenz (Herstellung siehe Org.
  • Syntheses Vol. 52, 5), rührte 10 Minuten, verdünnte mit 50 ml Äther, filtrierte und dampfte im Vakuum ein. Zur Abspaltung der Silylätherschutzgruppen rührte man den Rückstand mit einer Mischung aus 9 ml Methanol, 0,9 ml Wasser und 0,45 ml Eisessig 45 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnte man mit 60 ml Äther, schüttelte mit 10 rA Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit je 10 mi gesättigter Natriumchloridlösung, trocknete über Magnesiumsulfat und dampfte im Vakuum ein. Nach Reinigung durch präparative Schichtchromatographle (Äther/Dioxan 9+1 als Laufmittel) an Kieselgelplatten erhielt man 55 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • DC (Äther/Dioxan 9+1): Rf-Wert 0,35 III (CHCl3): 3600, 3400 (breit), 2993, 2960, 2930, 2860, 1738, 1730, 1602, 973 /cm NMR (CDCl3): #: 5,50 - 5,68 (2H,m); 5,22 - 5,44 (2H,m); 4,03 (2H,t,J=7Hz); 3,93 - 4,18 (1H,m); 3,62 - 3,82 (1H,m); 2,05 (3H,s); 0,90 (3H,t,J=7Hz) B e i sp i e 1 17 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Isobutyryloxy-11,15-dihydroxyprostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 2 hergestellten 1-Isobutyrat die Titelverbindung als farbloses 01.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 2998, 2938, 2860, 1740, 1725, 1160, 975 /cm B e i 5 n i e 1 18 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Benzoyloxy-11,15-dihydroxyprostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhalt man aus dem nach Beispiel 3 hergestellten 1-Benzoat die Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3425 (breit), 3000, 2940, 2860, 1740, 1712, 1600, 1278, 973 /cm B e i s p i e 1 19 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Decanoyloxy-11,15-dihydroxyprostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 5 hergestellten 1-Decanoat die Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2930, 2860, 1738, 1730, 970 /cm B e i s p i e 1 20 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Butyryloxy-11,15-dihydroxyprostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 4 hergestellten 1-Butyrat die Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3); 3600, 3430 (breit), 3000, 2930, 2860, 1738 (breit), 974 /cm B e i s p i e 1 21 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(Methoxy)-acetoxy]-11,15-dihydroy-pro stadien- 9- on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 6 hergestellten 1-Methoxyacetat die Titelverbindung als farbloses 01.
  • IR (CHCl3): 3600, 3440 (breit), 3000, 2933, 2865, 1740 (breit), 975 /cm B e i s p i e 1 22 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-1-methyl-prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 7 hergestellten 1-Methyl-1-acetat die Titelverbindung als farbloses 01.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2930, 2860, 1738, 1727, 1255, 973 /cm B e i s p i e 1 23 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-1,1-dimethyl-prostadien- 9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus den nach B-eispiel 8 hergestellten 1,1-Dimethyl-1-acetat die Titelverbindung als farbloses Ol-In (CTICl3): 3595, 3410 (breit), 2960, 2930, 2860, 1738, 1720, 1600, 1265, 970 /cm B e i s p i e 1 24 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-15-methyl-prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 9 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses Ö1.
  • In (CIICl3): 3600, 3430 (breit), 2930, 2860, 1733 (breit), 1245, 975 /cm B e i s p i e l 25 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 10 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses 01.
  • IR (CHCl3): 3600, 3440 (breit), 2940, 2860, 1-738, 1728, 1600, 1588, 1495, 1240, 975 -/cm B e 1 i s t) i e 1 2G (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadien 9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 11 hergestellten l-Acetat die Titelverbindung als farbloses 01.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2940, 2860, 1738, 1730, 1600, 1595, 1490, 1240, 975 /cm B e i s p i e 1 27 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 12 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2945, 2860, 1738, 1730, 1600, 1583, 1492, 1245, 976, 875, 830 /cm B e i 5 p i e 1 28 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prestadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 13 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als fabrloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3400, (breit), 3000, 2960, 2860, 1738, 1731, 1600, 1250, 975 /cm B e i s p i e l 29 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-15-hydroxy-11-methylprostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dem nach Beispiel 14 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3430 (breit), 3000, 2950, 2860, 1738, 1725, 1260, 978 /cm 13 e i s p i e 1 30 (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prostadien-9-on In Analogie zu Beispiel 16 erhält man aus dei nach Beispiel 15 hergestellten 1-Acetat die Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3420 (breit), 2940, 2860, 1738, 1730, 1255, 975 /cm B e i s p i e l 31 (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-Acetoxy-15-hydroxy-prosta-5,10,13-tricn-9-on Man rührte eine Mischung aus 100 ing des nach Beispiel 16 hergestellten 1 Acetats mit 8 ril einer 90 %igen wäßrigen Essigsäure 14 Stunden bei 600C. Anschließend dampfte man im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch präparative Schichtchromatographite (Äther) an Kieselgelplatten. Dabei erhielt man 63 mg der Titelverbindung als farbloses 01.
  • IR (CHCl3): 3600, 3460 (breit), 3000, 2960, 2935, 2860, 1735, 1702, 1240, 970 /cm NMR (DCl3): #: 7,45 (1H,dd,J=6+2,5Hz); 6,13 (1H,dd,J=6+2Hz); 4,08 (2H,t,J=6,5Hz); 8,05 (3H,s); 0,90 (3H,t,J=6,5Hz) B e i sp i e 1 32 (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-Acetoxy-15-hydroxy-15-methyl-prosta-5,10,13-trien-9-on Man rührte eine Mischung aus 95 mg des nach Beispiel 24 hergestellten 1-Acetats mit 8 ml einer 90 %igen wäßrigen Essigsäure 16 Stunden bei 60°C. Anschließend dampfte man im Vakuum ein und reinigte den Rüclcstand durch präparative Schichtchromatographie (Äther) an Kieselgelplatten. Dabei erhielt man 60 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.
  • IR (CHCl3): 3600, 3450 (breit), 3000, 2960, 2935, 2860, 1735, 1702, 1240, 974 /cin B e i s p i e l 33 (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1,9,11,15-Tetraacetoxy-1-methyl-prostadien Eine Mischung aus 530 mg (5Z, 13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1-Methyl-9,11,15-Tris(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol (JIerstellung siehe Beispiel 7 b) und 20 ml Essigsäure-Wasser-Tetrahydrofuran-Gemisch (65/35/10) rührte man 14 Stun den bei Raumtemperatur unter Argon. Anschließend dampfte Inan im Vakuum ein und reinigte den Rückstand durch Chromatographie über Kieselgel. Mit Äther/Isopropanol (9+1) erhielt man 210 mg (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1,9,11,15-Tetrahydroxy-1-methyl-prostadien als farbloses Öl.
  • DC (Äther/Dioxan 7+3): 0,21 Das auf diese Art hergestellte Tetrol ließ man 14 Stunden mit einer Mischung aus 0,2 ml Essigsäureanhydrid und 0,8 ml Pyridin bei Raumtemperatur stehen. Nach Eindampfen reinigte man das Tetra-Acetat durch Filtration über Kieselgel. Mit Äther/Hexan (8+2) erhielt man 280 mg der Titelverbindung als farbloses 01.
  • In (CIIC13): 3000, 2960, 2935, 2860, 1735, 1240, 975 /cm

Claims (1)

  1. P a t e n t a n s p r ü c h e 1.) Prostanderivate der allgemeinen Formel I worin P einen über das C-Atom 1 verknüpften beliebig substituierten Prostanrest darstellt, R1 einen Säurerest einer organischen Carbon- oder Sulfonsäure mit 1 - 15 C-Atomen oder einer anorganischen Säure, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 - 4 C -Atomen bedeuten.
    2.) Prostanderivate der allgemeinen Formel II worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, A eine -CH2-CH2- oder cis- CH=CH- oder trans-CH=CH-Gruppe bedeutet, B eine -CH2-CH2- oder trans-CH=CH-Gruppe oder eine -C - C-Grup»e
    oder eine -CII CH-Gru e 2
    wobei die Methylen-Gruppe α- oder ß-ständig sein kann, darstellt, W eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, eine freie oder funktionell abgewandelte Carbonyl-oder eine CII -C- -Gruppe, OXI
    wobei die OII-Gruppe a- oder ß-ständig und funktionell abgewandelt sein kann, bedeutet, D und E gemeinsam eine direkte Bindung oder D eine geraukettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 - 5 C-Atomen oder eine -CC- Gruppe,
    E ein Sauerstoff oder Schwefel atom oder eine direkte Bindung bedeutet, R4 eine Alkylgruppe, eie Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgrruppe, eine Benzodioxol-2-yl-Gruppe, eine heterocyclische Gruppe, Z eine Carbonyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxymethylengruppe, X...Y für steht, wobei die Methylengruppe a- oder ß-ständig sein kann, für steht, wenn Z eine Hydroxymethylengruppe bedeutet oder für oder -CH=CII- steht, wenn Z eine Carbonylgruppe darstellt, wobei der Rest R5 eine Alkyl- oder eine freie oder funktionell abgewandelte Hydroxygruppe bedeutet.
    3.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-prostadien-9,11,15-triol 4.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Isobutyryloxy-prostadien 9,11 1 1 5-triol 5.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Benzoyloxy-prostadien-9,11,15-triol 6.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Butyryloxy-prostadien-9,11,15-triol 7.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Decanoyloxy-prostadien-9,11,15 triol 8.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-[(Methoxy)-acetoxy]-prostadien-9,11,15-triol 9.) (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-1-methyl-prostadien-9,11,15-triol 10.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-1,1-dimethyl-prostadien-9,11,15-triol 11.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-15-methyl-prostadien-9,11,15-triol 12.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16-phenoxy-17,18,19, 20-tetranor-prostadien-9,11,15-triol 13.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9,11,15-triol 14.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16-(4-chlorphenoxy) 17,18,19,20-tetranor-prostadien-9,11,15-triol 15.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-9,11,25-triol 16.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11-methyl-prostadien-9,15-diol 17.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-16,16-dimethylprostadien-9,11,15-triol 18.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-prostadien-9-on 19.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Isobutyryloxy-11,15-dihydroxyprostadien-9-on 20.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Benzoyloxy-11,15-dihydroxyprostadien-9-on 21.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Decanoyloxy-11,15-dihydroxyprostadien-9-on 22.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Butyryloxy-1,15-dihydroxyprostadien-9-on 23.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-[(Methoxy)-acetoxy]-11,15-dihydroxy-prostadien-9-on 24.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-1-methyl-prostadien-9-on 25.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-1,1-dimethyl-prostadien-9-on 26.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-15-methyl-prostadien-9-on 27.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16-phenoxy-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9-on 28.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16-(3-trifluormethylphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9-on 29.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16-(4-chlorphenoxy)-17,18,19,20-tetranor-prostadien-9-on 30.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-17-phenyl-18,19,20-trinor-prostadien-9-on 31.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15S)-1-Acetoxy-15-hydroxy-11-methylprostadien-9-on 32.) (5Z,13E)-(8R,11R,12R,15R)-1-Acetoxy-11,15-dihydroxy-16,16-dimethyl-prostadien-9-on 33.) (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-Acetoxy-15-hydroxy-prosta-5,10,13-trien-9-on 34.) (5Z,13E)-(8R,12S,15S)-1-Acetoxy-15-hydroxy-15-methyl-prosta-5,10,13-trien-9-on 35.) (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1,9,11,15-Tetraacetoxy-1-methyl-prostadien 36.) Verbindungen der allgemeinen Formel III a worin P einen über das C-Atom 1 verknüpften beliebig substituierten Prostanrest darstellt und R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten1 jedoch R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten können.
    37.) Verbindungen der allgemeinen Formel IV a worin A, Z, X, Y, B, W, D, E und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen darstellen, jedoch R2 und R3 nicht gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten können.
    38.) (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1-Methyl-9,11,15-tris-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol 39.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1,1-Dimethyl-9,11,15-tris-(tetrahydropyran-2-yloxy)-prostadien-1-ol 40.) (5Z,13E)-(1RS,8R,9S,11R,12R,15S)-1,9,11,15-Tetrahydroxy-1-nethyl-prostadien 41.) (5Z,13E)-(8R,9S,11R,12R,15S)-1,1-Dimethyl-1,9,11,15-tetrahydroxy-prostadien 42.) Verfahren zur Herstellung der neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Verbihdungen der allgemeinen Formel III worin P einen über das C-htom 1 verknüpften beliebig substituierten Prostanrest darstellt und R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier Hydroxygruppen im Rest P verestert und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen frei setzt un(l/oder freie Hydroxygruppen oxydiert oder verestert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert oder reduziert und/oder Doppelbindungen hydriert oder methyleniert und/oder durch Wasserabspaltung in 10,11-Stellung eine Doppelbindung einführt und gegebenenfalls d:ie Epimeren trennt.
    43.) Verfahren zur Herstellung der neuen Prostanderivate der allgemeinen Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter leise Verbindungen der Formel IV worin A, -Z, X, Y, 2, W, D, E und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und R2 und R3 Wasserstoff oder Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen bedeuten, gegebenenfalls nach Schutz anlfesender freier Hydroxygruppen im Rest P verestert und gegebenenfalls anschließend geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder freie Hydroxygruppen oxydiert oder verestert und/oder freie Ketogruppen ketalisiert oder reduziert und/ oder Doppelbindungen hydriert oder methyleniert und/oder durch Wasserabspaltung in 10,11 Stellung eine Doppelbindung einführt und gegebenenfalls die Epimeren trennt.
    44.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen der allgemeinen Formel 1.
    45.) Arzneimittel auf I3asis der Verbindungen der allgemeinen Formel II.
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WO2001066518A1 (fr) * 2000-03-09 2001-09-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. E-ALCOOLS PHENYL-PROSTAGLANDINE φ-SUBSTITUES, PROCEDE DE PREPARATION ASSOCIE ET MEDICAMENTS RENFERMANT CES DERNIERS EN TANT QUE PRINCIPE ACTIF
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