JP3480549B2 - ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途 - Google Patents

ジフルオロプロスタグランジン誘導体およびその用途

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は１５位にフッ素原子
２個を有する含フッ素プロスタグランジン誘導体（また
はその塩）、および、その化合物を有効成分とする医
薬、特に眼疾患の予防ないし治療のための医薬、に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】天然のプロスタグランジン（ＰＧ）類は
生体内において合成される一群の生理活性物質で、種々
の生理活性を有する局所ホルモンとして生体各組織の細
胞機能を調節している。天然型ＰＧの一種であるＰＧＦ
類は、局所的に眼に投与すると眼内圧を低下することが
知られており、高眼圧症や緑内障の治療薬としての応用
が期待されてきた（ＵＳＰ４，５９９，３５３など）。
しかし、眼に対する刺激性を有し充血、角膜傷害など炎
症性の副作用を伴うことが問題となっている。このた
め、これらの副作用のないＰＧＦ誘導体の開発研究が内
外で活発に行われている。ω鎖に環構造を有するＰＧＦ
誘導体も知られている。シエルンシャンツらは環構造を
有するように変性したＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＤ、ＰＧ
Ｅ、およびＰＧＦの特定の誘導体が眼に対する刺激作用
および充血作用が弱いことを報告した（特開平８−１０
９１３２）。また、クロプロステノールやフルプロステ
ノールの類似体を用いた緑内障および高眼圧症の治療用
局所眼薬組成物（特開平７−１６５７０３）も報告され
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】前記文献記載化合物中
でも、特に、１３，１４−ジヒドロ−１７−フェニル−
１８，１９，２０−トリノルＰＧＦ２α イソプロピル
エステル（ラタノプロスト）は優れた薬効を示す化合物
であり、そのラタノプロストを有効成分とする点眼剤
が、実際の医療の場で緑内障および高眼圧症の治療のた
めに使用されている。しかし、ラタノプロストは眼に対
する刺激性および充血作用は弱いものの、メラニン産生
性や薬効持続性についてまだ改良の余地がある。特にラ
タノプロストのメラニン産生性が高く、虹彩色素沈着を
引き起こすという副作用（A.Alm et al.,Ophthalmolog
y,102(12),1743-1752(1995)参照）については解決され
るべき課題として残されている。そこで天然型と同様の
生理活性を有し、副作用が少なく持続性の高いＰＧＦ誘
導体の開発が内外で鋭意検討されている。
【０００４】一方、天然型の骨格を有するＰＧＦ２αの
１５位にフッ素を導入した誘導体である１５−フルオロ
−１５−デオキシＰＧＦ２αは、ベツグロフ（Ｂｅｚｇ
ｌｏｖ）らによって報告されている。１５−フルオロ−
１５−デオキシＰＧＦ２αは、呼吸器系の平滑筋に対し
天然のＰＧＦ２αの１００倍の収縮活性と１０００倍の
弛緩活性を示し、消化器系および循環器系の平滑筋に対
しては天然ＰＧＦ２αと同様の作用を示すという注目す
べき薬理作用が報告されている（Izv.Akad.Nauk SSSR,S
er.Biol.,6,831(1989)）。しかし、この化合物の眼疾
患、特に緑内障、にかかわる薬理作用については知られ
ていない。
【０００５】また、１５−フルオロ−１５−デオキシＰ
ＧＦ２α以外に１５位にフッ素原子を有するプロスタグ
ランジンＦ誘導体は全く知られておらず、特に１５位に
フッ素原子を２個有する１５, １５−ジフルオロ−１５
−デオキシＰＧＦ２α誘導体については化合物自体もそ
の合成法も知られていない。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は１５，１５−
ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体を
新規に合成してその生理活性を測定し、その医薬として
の有用性を検討した。さらに、１５，１５−ジフルオロ
−１５−デオキシＰＧＦ２αの誘導体としてそのω鎖に
置換あるいは非置換のアリールオキシ基を有し、プロス
タグランジンのカルボキシル基部分または水酸基部分が
誘導体化された化合物についても生理活性を測定しその
医薬としての有用性を検討した。その結果、本発明者は
１５，１５−ジフルオロ−１５−デオキシＰＧＦ２αや
その誘導体が、公知の天然型ＰＧＦ２αに比べて優れた
眼圧下降作用を有し、また眼刺激性や角膜、虹彩、結膜
等の眼組織への影響が少ないとともに持続性もよいこと
を見い出した。特にラタノプロストと比較して、薬効の
持続性が優れているのみならずメラニン産生性がきわめ
て低いという特徴を有する。
【０００７】 本発明はこの１５，１５−ジフルオロ−
１５−デオキシＰＧＦ２αやその誘導体のうち下記の通
り定義される１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのイソプロ
ピルエステルまたはその塩、その医薬用途、特に眼疾患
に対する医薬用途、に関する下記発明である。
【０００８】下記一般式（１）で表される化合物におい
て、Ａがビニレン基であり、Ｒ１がフェノキシメチル基
であり、Ｒ２、Ｒ３が水素原子であり、Ｘが−ＣＨ２−
であり、Ｚが−ＯＲ４であり、Ｒ４が水素原子、または
イソプロピル基であり、実線と破線の重複部分がシス二
重結合またはトランス二重結合である、含フッ素プロス
タグランジン誘導体、またはその塩。
【０００９】
【化学式１】
【００１０】（一般式（１）において、 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
2 −、または−ＳＣＨ2 −、 Ｒ1 ：置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキル
基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルケニル
基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のアルキニル
基、置換あるいは非置換の炭素数３〜８のシクロアルキ
ル基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、または、
置換あるいは非置換のアリールオキシアルキル基、 Ｒ2 、Ｒ3 ：それぞれ独立に、水素原子、アシル基、ま
たは下記の単結合、 Ｘ：−ＣＨ2 −、−Ｏ−、または−Ｓ−、 Ｚ：−ＯＲ4 、−ＮＨＣＯＲ5 、−ＮＨＳＯ2 Ｒ6 、−
ＳＲ7 、または、Ｒ2あるいはＲ3 とＺとが共同して単
結合、 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ7 ：それぞれ独立に、水素原子、
アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアル
キル基、アリール基、またはアルアルキル基、 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
トランス二重結合、を表す。）
【００１１】上記化合物を有効成分とする医薬。上記化
合物を有効成分とする眼疾患の予防ないし治療のための
医薬。
【００１２】本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導
体は、１５位に２個のフッ素原子を有する以外は天然型
（すなわち、Ａがビニレン基、Ｒ1 がｎ−ペンチル基、
Ｒ2、Ｒ3 がそれぞれ水素原子、Ｘが−ＣＨ2 −、Ｚが
−ＯＨ、かつ、実線と破線の重複部分がシス二重結合で
ある化合物）と同じであってもよい。しかし、本発明の
含フッ素プロスタグランジン誘導体は、ω鎖が天然型
（すなわち、Ａがビニレン基かつＲ1 がｎ−ペンチル
基）以外のものである化合物がより好ましい。さらに
は、特にＲ1 がアルキル基以外の上記基である化合物が
好ましい。また、本発明において予防ないし治療の対象
となる眼疾患としては、緑内障あるいは高眼圧症が適切
である。
【００１３】
【発明の実施の形態】本明細書の以下の説明において、
有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。よ
り好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基であ
る。「アルキル基」は直鎖状または分岐状のいずれでも
よく、特に言及しないかぎり低級アルキル基が好まし
い。その適当な例としては、メチル基、エチル基、プロ
ピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓ
−ブチル基、ｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等
が挙げられる。
【００１４】「アルケニル基」としては、特に言及しな
いかぎり低級アルケニル基が好ましく、さらに好ましく
は炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状の
アルケニル基であり、その適当な例としては、ビニル
基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロペニル基、
３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘキセニル基
等が挙げられる。
【００１５】「アルキニル基」としては、特に言及しな
いかぎり低級アルキニル基が好ましく、さらに好ましく
は炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状または分岐状の
アルキニル基であり、その適当な例としては、１−プロ
ピニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、３−ペ
ンチニル基、４−ヘキシニル基等が挙げられる。
【００１６】「アルコキシ基」としては、広く一般のア
ルコキシ基が用いられるが、低級アルコキシ基が好まし
く、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状または分岐
状のアルコキシ基であり、その適当な例としては、メト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などが
挙げられる。
【００１７】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子をいう。「アリール基」と
は１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基（例えば、低
級アルキル基、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルアミノ基など）を有し
ていてもよく、好ましくはフェニル基やその誘導体であ
り、例えばフェニル基、トリル基、ハロフェニル基（例
えばクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフ
ェニル基など）、ジハロフェニル基（例えばジクロロフ
ェニル基、ジフルオロフェニル基、ジブロモフェニル基
など）、トリハロフェニル基（例えばトリクロロフェニ
ル基、トリフルオロフェニル基、トリブロモフェニル基
など）、ハロゲン化アルキル置換フェニル基（例えばト
リフルオロメチルフェニル基など）、アルコキシフェニ
ル基（例えばメトキシフェニル基、エトキシフェニル基
など）、ジアルコキシフェニル基（例えばジメトキシフ
ェニル基、ジエトキシフェニル基など）、トリアルコキ
シフェニル基（例えばトリメトキシフェニル基、トリエ
トキシフェニル基など）などが挙げられる。
【００１８】「アルアルキル基」とはアリール基置換ア
ルキル基をいい、置換基としてのアリール基としては上
記のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４
が好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベン
ズヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げら
れる。
【００１９】「シクロアルキル基」とは非置換または置
換の３〜８員環のシクロアルキル基をいう。置換されて
いる場合、置換基としては低級アルキル基、ハロゲン原
子、アルコキシ基などが挙げられる。例えばシクロプロ
ピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘ
キシル基、シクロヘプチル基、メチルシクロヘキシル
基、ジメチルシクロペンチル基、ジメチルシクロヘキシ
ル基、クロロシクロヘキシル基、ジクロロシクロヘキシ
ル基などが挙げられる。
【００２０】「ハロゲン化アルキル基」とは１個以上の
ハロゲン原子でハロゲン化された低級のハロゲン化アル
キル基をいう。フルオロメチル基、ジフルオロメチル
基、トリフルオロメチル基、トリフルオロエチル基、ペ
ンタフルオロエチル基、クロロメチル基、ジクロロメチ
ル基、トリクロロメチル基、ブロモメチル基などが挙げ
られる。
【００２１】「アシル基」とはカルボン酸の全てのカル
ボキシル基から水酸基を除いてできる一価あるいは多価
の基をいう。上記カルボン酸としては飽和あるいは不飽
和の脂肪族カルボン酸、炭素環カルボン酸、複素環カル
ボン酸を含む。炭素環カルボン酸としては飽和あるいは
不飽和の環状脂肪族カルボン酸および芳香族カルボン酸
が挙げられる。
【００２２】上記一般式（１）で表される含フッ素プロ
スタグランジン誘導体（以下、含フッ素プロスタグラン
ジン誘導体（１）ともいう）としては、生理活性や物性
の観点より以下のような化合物が好ましい。
【００２３】Ａとしてはビニレン基またはエチレン基が
好ましく、ビニレン基はシスおよびトランスのビニレン
基を包含する。特にトランスのビニレン基が好ましい。
なお、−ＯＣＨ2 −、−ＳＣＨ2 −においては酸素原
子、硫黄原子は環に結合していることが好ましい。Ｘと
しては−ＣＨ2 −が特に好ましい。実線と破線の重複部
分はシス二重結合であることが最も好ましい。
【００２４】Ｒ1 としては、天然型ＰＧＦ２αのω鎖部
分に対応する有機基（Ｒ1 以外の部分が非天然型ＰＧＦ
２αの場合）や種々の非天然型ＰＧＦ２α類のω鎖部分
に対応する有機基が好ましい。このような有機基として
は炭素数３〜８のアルキル基、炭素数３〜８のアルケニ
ル基、炭素数３〜８のアルキニル基、環の炭素数３〜８
のシクロアルキル基、アルアルキル基、フェニル基など
のアリール基を有するアリールオキシ基、および種々の
置換基を有するこれらの基がある。
【００２５】アルキル基には置換基としてシクロアルキ
ル基などの環を有する有機基を有していてもよく、アル
ケニル基やアルキニル基には置換基としてアリール基や
シクロアルキル基などの環を有する有機基を有していて
もよい。例えば、シクロアルキル基置換アルキル基、シ
クロアルキル基置換アルケニル基、アリール基置換アル
ケニル基などであってもよい。また、アルキル基などの
鎖状有機基の炭素原子は酸素原子や硫黄原子に置換され
ていてもよく、鎖状有機基の炭素原子間にシクロアルキ
レン基やアリーレン基などの環を有する有機基が挿入さ
れていてもよい。さらに、シクロアルキル基、アルアル
キル基、アリールオキシ基、および置換基としてのこれ
ら環を有する有機基において、その環はアルキル基など
の鎖状有機基を置換基として有していてもよい。Ｒ1 に
おける置換基としては上記の置換基のほかハロゲン原
子、酸素原子含有置換基、硫黄原子含有置換基、窒素原
子含有置換基、その他のものがある。
【００２６】置換あるいは非置換の鎖状のＲ1 として
は、特に炭素数５〜６の直鎖状のアルキル基、アルケニ
ル基およびアルキニル基、並びに、それらのモノメチル
置換体およびジメチル置換体が好ましい。具体的な鎖状
のＲ1 としては、下記の基がある。そのうちでも、ｎ−
ペンチル基、２−メチルヘキシル基、１−メチル−３−
ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、１，１
−ジメチル−３−ヘキシニル基が特に好ましい。
【００２７】ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペン
チル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチ
ル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、１，１−
ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、２−メチ
ルペンチル基、２−メチルヘキシル基、３−ペンテニル
基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メチル−３−
ヘキセニル基、１，１−ジメチル−３−ペンテニル基、
１，１−ジメチル−３−ヘキセニル基、２−メチル−３
−ペンテニル基、２−メチル−３−ヘキセニル基、３−
ペンチニル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メ
チル−３−ヘキシニル基、２−メチル−３−ペンチニル
基、２−メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル
−３−ペンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニ
ル基。
【００２８】置換あるいは非置換のシクロアルキル基で
あるＲ1 としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基、
および１個以上の低級アルキル基で置換されたそのシク
ロアルキル基が好ましい。特に、非置換シクロペンチル
基、非置換シクロヘキシル基、炭素数１〜４のアルキル
基で置換されたシクロペンチル基、炭素数１〜４のアル
キル基で置換されたシクロヘキシル基が好ましい。
【００２９】置換あるいは非置換のアルアルキル基であ
るＲ1 としては、ハロゲン原子、ハロゲン化アルキル
基、アルコキシ基、水酸基等で置換されていてもよい、
ベンゼン環、フラン環、チオフェン環、ナフタレン環等
を含むアルアルキル基が好ましい。アルアルキル基のア
ルキル部分（すなわち、アルキレン基）の炭素数は１〜
４が好ましい。特に好ましいアルアルキル基は、フェニ
ル基を有する炭素数１〜２のアルキル基、または１〜２
個の低級アルキル基やハロゲン原子で置換されたフェニ
ル基を有する炭素数１〜２のアルキル基である。
【００３０】具体的には、フェニルメチル基、２−フェ
ニルエチル基、３−メチルフェニルメチル基、２−（３
−メチルフェニル）エチル基、３−トリフルオロメチル
フェニルメチル基、２−（３−トリフルオロメチルフェ
ニル）エチル基、３−クロロフェニルメチル基、２−
（３−クロロフェニル）エチル基、２−（３，５−ジク
ロロフェニル）エチル基、２−（３，４−ジクロロフェ
ニル）エチル基などが好ましい。
【００３１】置換あるいは非置換のアリールオキシアル
キル基であるＲ1 としては、ハロゲン原子、ハロゲン化
アルキル基、アルコキシ基、水酸基等でアリール基が置
換されていてもよい、ベンゼン環、フラン環、チオフェ
ン環、ナフタレン環等を含むアリールオキシアルキル基
が好ましい。アリール基としてはフェニル基が好まし
く、このフェニル基は非置換であるか、ハロゲン原子あ
るいはハロゲン化アルキル基を１〜３個有していること
が好ましい。アリールオキシ基で置換されたアルキル基
部分の炭素数は１〜３が好ましい。
【００３２】特に好ましい具体的なアリールオキシアル
キル基としては、フェノキシメチル基、３−クロロフェ
ノキシメチル基、３−フルオロフェノキシメチル基、３
−トリフルオロメチルフェノキシメチル基、３，５−ジ
クロロフェノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキ
シメチル基、３，５−ジフルオロフェノキシメチル基、
３，４−ジフルオロフェノキシメチル基、３，５−ビス
（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基、３，４−
ビス（トリフルオロメチル）フェノキシメチル基などが
ある。
【００３３】上記以外のＲ1 としては、置換基を有する
アルキル基の１種である前記シクロアルキル基で置換さ
れた炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。このシクロ
アルキル基としてはシクロペンチル基とシクロヘキシル
基が好ましく、このアルキル基としては炭素数１〜２の
アルキル基が好ましい。具体的なこの基としては、シク
ロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、シ
クロヘキシルメチル基などがある。
【００３４】上記Ｒ1 としてさらに好ましい基は、上記
したような置換あるいは非置換のアリールオキシアルキ
ル基である。そのうちでも、特にフェノキシメチル基、
３−クロロフェノキシメチル基、３，５−ジクロロフェ
ノキシメチル基、３，４−ジクロロフェノキシメチル基
などの置換あるいは非置換のフェノキシメチル基が好ま
しい。
【００３５】Ｒ2 、Ｒ3 は、それぞれ独立に水素原子あ
るいはアシル基であるか、または後述する単結合であ
る。好ましくはＲ2 、Ｒ3 のいずれも水素原子である
か、一方がアシル基で他方が水素原子である場合であ
る。一方がアシル基である場合はＲ2 がアシル基である
ことが好ましい。Ｒ2 、Ｒ3 の少なくとも一方がアシル
基である化合物は生体内での加水分解により生理活性の
ある化合物に変換されうることよりプロドラッグとして
有用である。アシル基としては、炭素数２〜２０のアシ
ル基、特に２〜２０の脂肪族炭化水素系のアシル基が好
ましい。特に、Ｒ2 、Ｒ3 のいずれかが炭素数４以上の
脂肪族直鎖状炭化水素系のアシル基である含フッ素プロ
スタグランジン誘導体は、脂溶性が向上したプロドラッ
グとして有用である。
【００３６】Ｚは、−ＯＲ4 、−ＮＨＣＯＲ5 、−ＮＨ
ＳＯ2 Ｒ6 、−ＳＲ7 、または、Ｒ2 あるいはＲ3 とＺ
とが共同して単結合を表す。Ｒ2 あるいはＲ3 とＺとが
共同して単結合を表すとは、ＺがＯＨであり、かつＲ2
あるいはＲ3 の少なくとも一方が水素原子である化合物
（α鎖末端にカルボキシル基、９位あるいは１１位の少
なくとも一方に水酸基を有する化合物）のカルボキシル
基と水酸基とがエステル化反応して生じるような、α鎖
末端と９位あるいは１１位とがエステル結合で環化して
いることを表す。このエステル結合で環化した化合物
は、生体内で加水分解により生理活性のある化合物に変
換されうることより、プロドラッグとして有用である。
【００３７】−ＯＲ4 、−ＮＨＣＯＲ5 、−ＮＨＳＯ2
Ｒ6 、または−ＳＲ7 で表される基におけるＲ4 〜Ｒ7
としては水素原子、アルキル基、アルケニル基、アルキ
ニル基、シクロアルキル基、アリール基、アルアルキル
基を用いうる。アルキル基、アルケニル基、アルキニル
基、およびアルアルキル基のアルキル基部分は直鎖状で
あっても分岐状であってもよく、ハロゲン原子などの種
々の置換基を有していてもよい。また、シクロアルキル
基、アリール基、およびアルアルキル基の環にはアルキ
ル基その他の置換基を有していてもよい。これら置換基
としては、例えば前記Ｒ1 の説明の項で記載した置換基
がある。
【００３８】Ｒ4 〜Ｒ7 としてのアルキル基、アルケニ
ル基、アルキニル基としては、それぞれ炭素数が２０以
下、特に８以下のものが好ましい。具体的なこれら鎖状
炭化水素基としては次のものなどが挙げられる。
【００３９】アルキル基としては、メチル基、エチル
基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、
ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ
−オクチル基、ｎ−デシル基、１−メチルペンチル基、
１，１−ジメチルペンチル基、１−メチルヘキシル基、
２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基など。ア
ルケニル基としては、アリル基、２−ブテニル基、３−
ペンテニル基、１−メチル−３−ペンテニル基、１−メ
チル−３−ヘキセニル基、１，１−ジメチル−３−ペン
テニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキセニル基など。
アルキニル基としては、プロパルギル基、３−ペンチニ
ル基、１−メチル−３−ペンチニル基、１−メチル−３
−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペンチニル
基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基など。
【００４０】また、置換アルキル基としては、例えばハ
ロゲン原子置換アルキル基やシクロアルキル基置換アル
キル基があり、ハロゲン原子置換アルキル基の炭素数は
６以下が好ましく、シクロアルキル基置換アルキル基の
アルキル基部分の炭素数は１〜２が好ましい。ハロゲン
原子置換アルキル基としては、例えばトリフルオロメチ
ル基やペンタフルオロエチル基などが挙げられる。シク
ロアルキル基置換アルキル基としては、例えばシクロブ
チルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシ
ルメチル基などが挙げられる。
【００４１】シクロアルキル基としてはそれらの炭素数
は１０以下が好ましい。具体的にはシクロプロピル基、
シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル
基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、３−シクロペ
ンテン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル
基、シクロオクチル基などが挙げられる。
【００４２】アリール基としては置換または非置換のフ
ェニル基が好ましい。置換基としては、アルキル基（炭
素数４以下が好ましい）、ハロゲン化メチル基、ハロゲ
ン原子、アルコキシ基、アシル基、アシルアミノ基、ニ
トロ基などが好ましい。具体的には、フェニル基、４−
メチルフェニル基、４−（ｔ−ブチル）フェニル基、３
−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメ
チルフェニル基、４−クロロフェニル基、４−アセチル
フェニル基、４−ベンゾイルフェニル基、４−アセチル
アミノフェニル基、４−ベンゾイルアミノフェニル基、
３−ニトロフェニル基、４−ニトロフェニル基、などが
挙げられる。
【００４３】アルアルキル基としてはフェニル基を有す
る炭素数４以下（好ましくは炭素数１または２）のアル
キル基からなるアルアルキル基が好ましい。それらにお
けるフェニル基にはアルキル基（炭素数４以下が好まし
い）、ハロゲン化メチル基、ハロゲン原子、アルコキシ
基、アシル基、アシルアミノ基、ニトロ基などの置換基
を有していてもよい。またアルアルキル基のアルキル基
部分は分岐を有していてもよい。具体的には次のものな
どが挙げられる。
【００４４】ベンジル基、フェネチル基、ベンズヒドリ
ル基、３−メチルフェニルメチル基、３−クロロフェニ
ルメチル基、３−フルオロフェニルメチル基、３−ブロ
モフェニルメチル基、３−トリフルオロメチルフェニル
メチル基、１−（３−メチルフェニル）エチル基、１−
（３−クロロフェニル）エチル基、１−（３−トリフル
オロメチルフェニル）エチル基、１−（３−フルオロフ
ェニル）エチル基、１−（３−ブロモフェニル）エチル
基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、２−（３−
クロロフェニル）エチル基、２−（３−トリフルオロメ
チルフェニル）エチル基、２−（３−フルオロフェニ
ル）エチル基、２−（３−ブロモフェニル）エチル基、
１−メチル−２−（３−メチルフェニル）エチル基、１
−メチル−２−（３−クロロフェニル）エチル基、１−
メチル−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチ
ル基、１−メチル−２−（３−フルオロフェニル）エチ
ル基、１−メチル−２−（３−ブロモフェニル）エチル
基。
【００４５】Ｒ4 〜Ｒ7 としては、それぞれ、置換基を
有していてもよい、アルキル基、シクロアルキル基、お
よびアルアルキル基であることが好ましい。置換基とし
てはハロゲン原子または環に結合した炭素数４以下のア
ルキル基が好ましい。さらに好ましいＲ4 〜Ｒ7 はそれ
ぞれアルキル基であり、加えてＲ6 はハロゲン原子で置
換されたアルキル基である。
【００４６】Ｚとしては、特に−ＯＲ4 で表される基で
あることが好ましい。この場合のＲ4 は水素原子である
か、アルキル基、シクロアルキル基、アルアルキル基な
どの炭素数１〜２０の炭化水素基であることが好まし
い。Ｒ4 が炭化水素基などである化合物は生体内での加
水分解により生理活性のある化合物に変換されうること
よりプロドラッグとして有用である。また、炭化水素基
の種類を選択して化合物の脂溶性を向上させることもで
きる。最も好ましいＺは水酸基、メトキシ基、エトキシ
基、イソプロポキシ基、イソブトキシ基、シクロヘキシ
ルオキシ基、およびベンジルオキシ基である。
【００４７】本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導
体がカルボキシル基などの酸性基を有する場合、例えば
Ｚが水酸基である場合、この含フッ素プロスタグランジ
ン誘導体は塩基との塩であってもよい。同様にアミノ基
などの塩基性基を有する場合、酸との塩であってもよ
い。塩基との塩としては、例えばナトリウム塩やカリウ
ム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩やマグネシウ
ム塩などのアルカリ土類金属塩、無置換アンモニウム塩
やアルキル置換アンモニウム塩などのアンモニウム塩な
どがある。酸との塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、
リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クエン
酸塩、コハク酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などの有
機酸塩などがある。
【００４８】本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導
体は、一般的なプロスタグランジンＦ２αと類似の方法
により合成できる。例えば、コーリー（Ｃｏｒｅｙ）ラ
クトンを出発原料として、ω鎖をまず導入し、得られる
ケトン類にフッ素化反応を行い、１５位にフッ素原子２
個を有するω鎖付コーリーラクトンに変換する。次い
で、ラクトン類をラクトール類に還元しウィッティヒ
（Ｗｉｔｔｉｇ）反応でα鎖ユニットを導入し、所望に
より水酸基の脱保護またはアシル化を行うことにより得
られる。α鎖ユニットを導入したのちに、さらに、カル
ボキシル基部分をエステル、アシルアミド、スルホンア
ミド、チオエステルなどに変換し、所望により水酸基の
脱保護、またはアシル化を行うことにより、本発明の含
フッ素プロスタグランジン誘導体が得られる。
【００４９】具体的には、例えば下記ω鎖を有するケト
ン類（２）にフッ素化反応を行って１５位にフッ素原子
２個を有するω鎖付コーリーラクトン類（３）を製造
し、次いで、このラクトン類（３）を還元してラクトー
ル類（４）に変換し、さらにこのラクトール類（４）に
ホスホラン類（５）を反応させてα鎖ユニットを導入す
ることにより、本発明の含フッ素プロスタグランジン誘
導体（１）が得られる。ホスホラン類（５）はホスホニ
ウム塩類（６）より得られる。
【００５０】なお、原料化合物としては含フッ素プロス
タグランジン誘導体（１）と必ずしも同一の立体配置で
ある必要はないことより、下記一般式（２）〜（４）に
はシクロペンタン環に結合する置換基の立体配置は特定
していない。また、下記一般式（５）、（６）におい
て、Ｒ8 は置換あるいは非置換のアルキル基、置換ある
いは非置換のアリール基、置換あるいは非置換のアルア
ルキル基、またはジアルキルアミノ基を表し、Ｙは塩素
原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子を表
す。
【００５１】
【化学式２】
【００５２】Ｒ1 が特定の置換基である場合を除き一般
的には上記ケトン類は公知の化合物である。Ｒ1 が特定
の置換基である新規な上記ケトン類も公知のケトン類と
同様の方法で製造できる。例えば、３−置換−２−オキ
ソプロピルホスホン酸ジアルキルを用いてホルミル基を
有するコーリーラクトンと反応させてこのケトン類を製
造できる。
【００５３】ケトン類にフッ素化反応を行い、１５位に
フッ素原子２個を有するω鎖付コーリーラクトン類に変
換するには、種々の公知のフッ素化法が適応できる。例
えば、種々の求核的フッ素化剤を用い不活性溶媒中で反
応させる方法が採用される。
【００５４】原料ケトン類がフッ素化反応時においてフ
ッ素化されるおそれのある官能基を有している場合はそ
の官能基をあらかじめ保護基で保護しておくことが好ま
しい。例えばＲ3 が水素原子である場合は保護基で保護
して１５位のカルボニル基をフッ素化し、その後脱保護
を行うことが好ましい。
【００５５】保護基としては、例えば、トリオルガノシ
リル基、アシル基、アルキル基、アルアルキル基、環状
エーテル基などがある。なお、原料ケトン類における１
１位の水酸基を保護するアシル基は、含フッ素プロスタ
グランジン誘導体（１）のＲ3 がアシル基である場合の
Ｒ3 と同じものであっても異なるものであってもよい。
保護基として用いたもの以外のアシル基を有する含フッ
素プロスタグランジン誘導体（１）は、保護基を脱保護
した後新たなアシル基を導入することで合成できる。
【００５６】トリオルガノシリル基は、アルキル基、ア
リール基、アルアルキル基、アルコキシ基などの有機基
がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキ
ル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の
基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具体
的には、例えばｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフェ
ニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好まし
い。
【００５７】アシル基としては、アセチル基、トリフル
オロアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ｐ−フ
ェニルベンゾイル基などが好ましく、環状エーテル基と
してはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニル
基が好ましい。また、置換基を有していてもよいアルキ
ル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１
−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基な
どのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキ
シベンジル基、トリチル基などがある。
【００５８】上記のような水酸基の保護基は常法により
水酸基へ変換できる。例えば、「新実験化学講座１４有
機化合物の合成と反応（Ｉ）、（II）、（Ｖ）」（丸
善）、「プロテクティブ グループス イン オーガニ
ック シンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗ
ｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）等の成書に記載の方法により、容
易に水酸基へ変換できる。
【００５９】１５位にカルボニル基を有する原料ケトン
類をフッ素化せしめて１５位にフッ素原子２個を有する
ω鎖付コーリーラクトン類を製造する方法においてはフ
ッ素化剤が使用される。また、フッ素化は不活性溶媒中
で実施するのが好ましい。さらに、フッ素化は塩基の存
在下に行ってもよい。フッ素化の反応温度は、通常の場
合、−１５０〜＋１００℃程度であり、−８０〜＋６０
℃が好ましい。フッ素化剤の量としては、通常の場合、
基質となる原料ケトン類の１重量部に対して０．５〜２
０重量部程度が適当であり、１〜５重量部程度がより好
ましい。
【００６０】１５位にカルボニル基を有する原料ケトン
類をフッ素化せしめて１５位にフッ素原子２個を有する
ω鎖付コーリーラクトン類を製造する方法において使用
するフッ素化剤としては、特に限定されず、公知ないし
は周知の求核的フッ素化剤を使用できる。例えば、北爪
智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」（講談社サ
イエンティフィック）などの成書に記載の求核的フッ素
化剤を使用できる。
【００６１】具体的には、例えば、三フッ化ジアルキル
アミノ硫黄誘導体、テトラフルオロフェニルホスホラ
ン、ジエチルアミン−クロロトリフルオロエテン付加物
やジエチルアミン−ヘキサフルオロプロペン付加物など
のフルオロアルキルアミン反応剤、ＨＦ−ピリジンやＨ
Ｆ−トリエチルアミンなどのフッ化水素アミン錯体類、
四フッ化ケイ素や四フッ化硫黄、フッ化カリウム、フッ
化セシウムやフッ化銀などの金属フッ化物、テトラブチ
ルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウム
フルオリドやテトラブチルホスホニウムフルオリドなど
のアンモニウム塩類やホスホニウム塩類などが挙げられ
る。
【００６２】これら求核的フッ素化剤を用いてカルボニ
ル基を直接フッ素化することができる。また、反応性を
高めたり副反応を抑制するために、カルボニル基をオキ
シム、ヒドラゾン、チオアセタール、ジアゾ化合物など
の誘導体に変換した後フッ素化することもできる。例え
ば、Olahらの方法（Synlett 1990,594、Synlett 1994,4
25）、Katzenellenbogenらの方法（J.Org.Chem.51,3508
(1986)）、檜山らの方法（Synlett 1991,909）、藤沢ら
の方法（J.Fluorine Chem.71,9(1995)）などを応用でき
る。
【００６３】収率や選択性の点において求核的フッ素化
剤を用いるカルボニル基の直接フッ素化方法が好まし
い。その方法において特に好ましい求核的フッ素化剤は
三フッ化ジアルキルアミノ硫黄誘導体であり、具体的に
は、モルホリノサルファトリフルオリド、ピペリジノサ
ルファトリフルオリド、ジエチルアミノサルファトリフ
ルオリド、ジメチルアミノサルファトリフルオリドなど
が好ましい。
【００６４】不活性溶媒としてはハロゲン系溶媒、エー
テル系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系溶媒、極性溶
媒、またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の
量としては、通常の場合、ケトン類の１重量部に対して
２〜５００重量部程度が適当で、好ましくは５〜１００
重量部である。
【００６５】ハロゲン系溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、
クロロベンゼン、ジクロロペンタフルオロプロパン等が
好ましい。エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン［ＴＨＦ］、１，４−ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、ジグライム、ｔ−ブチルメチル
エーテル等が好ましい。
【００６６】炭化水素系溶媒としては、ヘキサン、トル
エン、ベンゼン、ペンタン、キシレン、石油エーテル等
が好ましい。エステル系溶媒としては、酢酸エチル、酢
酸ブチル等が好ましい。極性溶媒としては、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド［ＨＭＰ
Ａ］、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン［ＤＭＰＵ］、１，３−
ジメチル−２−イミダゾリジノン［ＤＭＩ］、Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン［ＴＭＥＤ
Ａ］等が好ましい（［ ］内は略称）。特に好ましい溶
媒は、塩化メチレン、クロロホルム、１，２−ジクロロ
エタン、トルエン等である。
【００６７】また、フッ素化反応に使用できる塩基とし
ては、第三級アミンや芳香族アミンなどのアミン類、お
よびアルカリ金属やアルカリ土類金属の塩が好ましい。
具体的には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、２，６−ルチジン、ジメチルアミノ
ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウムなどが挙げられる。
【００６８】上記フッ素化反応で得られたラクトン類を
次に還元してラクトール類を製造する。この方法として
は不活性溶媒中で還元剤を作用させる方法が通常用いら
れる。例えば、「新実験化学講座１５酸化と還元（I
I）」（丸善）、「第４版実験化学講座２６有機合成VII
I、不斉合成・還元・糖・標識化合物」（丸善）などの
成書に記載されている方法を使用できる。
【００６９】この還元反応で用いられる還元剤の量とし
ては、通常の場合、ラクトン類の１当量に対して通常
０．０１〜５０当量が適当であり、１〜２０当量が好ま
しい。反応温度は−１５０〜＋１００℃程度、特に−８
０〜０℃、が好ましい。
【００７０】還元剤としては、水素化ジイソブチルアル
ミニウム［ＤＩＢＡＨ］、ジアルキルアルミニウムアル
コキシド、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリブ
チルスズ、水素化トリフェニルスズ、トリエチルシラ
ン、トリクロロシラン、ジメチルフェニルシラン、ジフ
ェニルシラン、水素化ホウ素ナトリウム、トリメトキシ
水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホ
ウ素リチウム、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素カリウ
ム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリシア
ミルホウ素リチウム、水素化トリシアミルホウ素カリウ
ム、水素化ホウ素亜鉛、水素化ホウ素カルシウム、水素
化トリアルコキシアルミニウムリチウム、水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジ
ボラン、ジシアミルボラン、テキシルボラン、９−ボラ
ビシクロ［３．３．１］ノナンなどが挙げられ、水素化
ジイソブチルアルミニウム［ＤＩＢＡＨ］、水素化ビス
（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、ジ
シアミルボラン、水素化トリ（ｓ−ブチル）ホウ素リチ
ウムが好ましい。
【００７１】還元反応に使用される不活性溶媒としては
エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこ
れらの混合溶媒が好ましい。エーテル系溶媒、炭化水素
系溶媒、極性溶媒の具体例としては、前記フッ素化反応
の説明中に具体例として記載したエーテル系溶媒、炭化
水素系溶媒、極性溶媒が好ましい。なかでも、ジエチル
エーテル、ＴＨＦ、ｔ−ブチルメチルエーテルおよびト
ルエンが特に好ましい。なお、還元反応で生成するラク
トール類の水酸基の立体配置は特に限定されない。
【００７２】前記のようにホスホラン類は対応するホス
ホニウム塩類より、不活性溶媒中、塩基の存在下に製造
される。生成ホスホラン類は通常単離せずそのままラク
トール類とのウィッティヒ反応に用いられる。ホスホラ
ン類を対応するホスホニウム塩類より製造する方法につ
いては、例えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合
成と反応（Ｉ）」（丸善）、「第４版実験化学講座１９
有機合成Ｉ、炭化水素・ハロゲン化合物」（丸善）など
の成書に記載の方法、シャーフ（Ｓｃｈａａｆ）らの方
法（J. Med. Chem.22,1340(1979)）などを採用できる。
【００７３】ホスホラン類やホスホニウム塩類における
Ｚとしては前記Ｚのいずれであってもよいが、通常はこ
れらの化合物における水酸基（すなわち、Ｒ4 が水素原
子であるＯＲ4 ）である。このホスホラン類にラクトー
ル類を作用させてＺが水酸基である含フッ素プロスタグ
ランジン誘導体が得られる。Ｚが水酸基以外の基である
含フッ素プロスタグランジン誘導体を製造する場合は、
この含フッ素プロスタグランジン誘導体のＺを水酸基以
外のＺに変換する方法を用いることが好ましい。ホスホ
ラン類の段階以前でＺを水酸基以外の基とし、Ｚが水酸
基以外の基である含フッ素プロスタグランジン誘導体を
製造することもできる。
【００７４】なお、Ｚが−ＮＨＣＯＲ5 や−ＮＨＳＯ2
Ｒ6 であるホスホニウム塩類をホスホラン類に変換した
際、ホスホラン類における−ＮＨＣＯＲ5 や−ＮＨＳＯ
2 Ｒ6 の窒素原子に結合した水素原子は金属イオンに変
換されることがある。ひいてはこれとラクトール類とを
ウィッティヒ反応で反応させて得られる反応生成物もこ
の部分が金属イオンとなる。この金属イオンは、ホスホ
ニウム塩類をホスホラン類に変換する際に用いた塩基の
金属イオン（特にアルカリ金属イオンやアルカリ土類金
属イオン）に由来する。この金属イオンは、最終的には
加水分解等の処理により水素原子に変換することができ
る。
【００７５】ホスホニウム塩類としては例えば以下の化
合物が例示される。これらホスホニウム塩類より対応す
るホスホラン類が生成する。（４−カルボキシブチル）
トリフェニルホスホニウムブロミド、（４−カルボキシ
−３−オキサブチル）トリフェニルホスホニウムブロミ
ド、［４−（Ｎ−メタンスルホニル）カルバモイルブチ
ル］トリフェニルホスホニウムブロミド、［４−（Ｎ−
ベンゾイル）カルバモイルブチル］トリフェニルホスホ
ニウムブロミド、（４−カルボキシブチル）トリ（ｏ−
トリル）ホスホニウムブロミド、（４−カルボキシブチ
ル）トリ（ｍ−トリル）ホスホニウムブロミド、（４−
カルボキシブチル）トリ（ｐ−トリル）ホスホニウムブ
ロミド。
【００７６】ホスホラン類の使用量は、通常の場合、ラ
クトール類の１当量に対して０．１〜２０当量程度が適
当であり、１〜１０当量が好ましい。ラクトール類にホ
スホラン類を作用させる反応は一般にウィッティヒ反応
と呼ばれている反応である。本発明におけるラクトール
類とホスホラン類の反応にはこのウィッティヒ反応に通
常使用される条件を採用できる。特に、反応を塩基性条
件下で行い、さらに不活性溶媒中で実施することが好ま
しい。反応温度は、通常の場合、−１５０〜＋２００℃
程度が適当であり、−８０〜＋１００℃が好ましい。
【００７７】塩基の量としては、通常の場合、ラクトー
ル類の１当量に対して１〜２０当量程度が適当であり、
２〜１０当量が好ましい。塩基の種類としては、ホスホ
ラン類の原料のホスホニウム塩類のリン原子のα位の炭
素に結合した水素の酸性度や生成ホスホラン類の安定性
などを考慮して適切な種類の塩基を使用する。そのよう
な塩基としては、例えば下記のような塩基のなかから選
択できる。
【００７８】水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エ
ン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−
７−エン、カリウム ｔ−ブトキシド、リチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウム
ジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシクロ
ヘキシルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン、リチウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド、ナトリウムジエチルアミド、ナトリウムビス（ト
リメチルシリル）アミド、カリウム−３−アミノプロピ
ルアミド、カリウムビス（トリメチルシリル）アミド、
水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、
ナトリウムメチルスルフィニルメチリド、ｎ−ブチルリ
チウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム、メ
チルリチウム、フェニルリチウム、リチウムナフタレニ
ド、リチウムビフェニリド、トリチルナトリウム。
【００７９】これら塩基のうち、炭酸カリウム、カリウ
ム ｔ−ブトキシド、リチウムアミド、ナトリウムアミ
ド、カリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、
リチウムジエチルアミド、リチウムジシクロヘキシルア
ミド、リチウムイソプロピルシクロヘキシルアミド、リ
チウム−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン、リ
チウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムジ
エチルアミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）ア
ミド、カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウム
ビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムメチルス
ルフィニルメチリドが好ましく、カリウム ｔ−ブトキ
シド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、カ
リウムビス（トリメチルシリル）アミド、およびナトリ
ウムメチルスルフィニルメチリドが特に好ましい。
【００８０】不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化
水素系溶媒、極性溶媒、水系溶媒、アルコール系溶媒、
またはこれらの混合溶媒が好ましい。不活性溶媒の使用
量としては、通常の場合、ラクトール類の１重量部に対
して５〜１０００重量部程度が適当であり、１０〜１０
０重量部が好ましい。エーテル系溶媒、炭化水素系溶
媒、極性溶媒の具体例としては、前記フッ素化反応の説
明中に具体例として記載したエーテル系溶媒、炭化水素
系溶媒、極性溶媒が好ましい。水系溶媒としては、水や
水とアルコール系溶媒との混合溶媒が好ましい。アルコ
ール系溶媒としてはメタノール、エタノール、ｔ−ブタ
ノール、ｔ−アミルアルコールなどが好ましい。特に好
ましい溶媒としては、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，
２−ジメトキシエタン、ｔ−ブチルメチルエーテルおよ
びトルエンがある。
【００８１】得られた含フッ素プロスタグランジン誘導
体は必要により、そのＺを他のＺに変換できる。例えば
Ｚが水酸基である場合、適宜常法によりエステル、カル
ボン酸の塩、アシルアミド、スルホンアミド、チオエス
テル等に変換できる。
【００８２】Ｚをエステル化するには、通常の方法、例
えば、「新実験化学講座１４有機化合物の合成と反応(I
I)」（丸善）などの成書に記載の方法などを採用でき
る。例えば、アルコール類やフェノール類との縮合によ
るエステル化、Ｏ−アルキル化剤によるエステル化、ア
ルケン類およびアルキン類を用いるエステル化、硫酸ジ
アルキル類やハロゲン化炭化水素類によるエステル化な
どの方法が用いられる。
【００８３】アシルアミド類やスルホンアミド類に変換
するには、例えば、Tithereleyらの方法（J. Chem. So
c.85,1673(1904)）、Lynch らの方法（Can. J. Chem.5
0,2143(1972)）、Davidsonらの方法（J. Am. Chem. So
c.80,376(1958) ）などを採用できる。また、カルボン
酸を酸ハライドや活性エステルに変換したのちに、直接
アミド類やスルホンアミド類と縮合反応を行うか、ある
いはアミン類と反応させ、一旦アミド類に変換したのち
に、アシル化またはスルホニル化する方法などが用いら
れる。
【００８４】Ｚをチオエステル類に変換するには、「新
実験化学講座１４有機化合物の合成と反応(III) 」（丸
善）、「プロテクティブ グループス イン オーガニ
ックシンセシス」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著、Ｊ．Ｗｉ
ｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ）などの成書に記載の方法などを採用
できる。例えば、カルボン酸を酸ハライドや活性エステ
ルに変換したのち、チオール類と反応する方法などが用
いられる。
【００８５】一般式（１）で表される化合物の具体例を
下記に示すが、これらに限定されない。
【００８６】１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
プロスタグランジンＦ２α、１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α メチルエス
テル、１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロス
タグランジンＦ２α エチルエステル、１５−デオキシ
−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α
イソプロピルエステル、１６−（３，５−ジクロロフェ
ノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル、１６−（３，５−ジクロロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオ
ロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α エチルエステル、１６−（３，５−ジク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００８７】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル、１６−（３，４−ジクロロフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル、１６−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル、１６−（３−クロ
ロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフル
オロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３−クロロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオ
ロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α エチルエステル、１６−（３−クロロフ
ェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００８８】１６−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２αメチルエステル、１６−（３−トリフルオロメチ
ルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフル
オロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２αエチルエステル、１６−（３−トリフル
オロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５
−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル、１６−
フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α メチルエステル、１６−フェノキシ−１５
−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチ
ルエステル、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステ
ル。
【００８９】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，
１５−ジフルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロス
タグランジンＦ２α メチルエステル、１７−フェニル
−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１
９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α エチル
エステル、１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタ
グランジンＦ２α イソプロピルエステル、１５−デオ
キシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ
プロスタグランジンＦ２α メチルエステル、１５−デ
オキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒド
ロプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒ
ドロプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステ
ル。
【００９０】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４
−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３，
５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エ
チルエステル、１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）
−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１
４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、１６
−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−
１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α メチルエステル、１６−（３，４−ジクロロフ
ェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。
【００９１】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒ
ドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３−クロロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオ
ロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステ
ル、１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ
−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α イソプロピルエステル、１６−（３−トリフル
オロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５
−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチ
ルエステル、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１
３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、１６
−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオ
キシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００９２】１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α メチルエステル、１６−フェノキシ−１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル、１６−フェノキシ−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒ
ドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α イソプロピルエステル、１７−フェニ
ル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，
１４−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル、１７−フェニル−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４
−ジヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグラ
ンジンＦ２α エチルエステル、１７−フェニル−１５
−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジ
ンＦ２α イソプロピルエステル。
【００９３】１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
−３−オキサプロスタグランジンＦ２α、１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサプロスタグラ
ンジンＦ２α メチルエステル、１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−３−オキサプロスタグランジン
Ｆ２α エチルエステル、１５−デオキシ−１５，１５
−ジフルオロ−３−オキサプロスタグランジンＦ２α
イソプロピルエステル、１６−（３，５−ジクロロフェ
ノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−
３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３，
５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステ
ル、１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デ
オキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル。
【００９４】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α メチルエステル、１６−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフル
オロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、１６−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル、１６−（３−クロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２αメチルエステル、１６−（３−クロロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３
−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２αエチルエステル、１６−（３−クロ
ロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフル
オロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノ
ルプロスタグランジンＦ２αイソプロピルエステル。
【００９５】１６−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−
オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３−トリ
フルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，
１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエス
テル、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル、１６−フェノキシ
−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキ
サ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α メチルエステル、１６−フェノキシ−１
５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α エチルエステル、１６−フェノキシ−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α イソプロピルエステル。
【００９６】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，
１５−ジフルオロ−３−オキサ−１８，１９，２０−ト
リノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、１
７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオ
ロ−３−オキサ−１８，１９，２０−トリノルプロスタ
グランジンＦ２α エチルエステル、１７−フェニル−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ
−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステル、１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロ−９−ピバロイルプロスタグランジンＦ
２α メチルエステル、１５−デオキシ−１５，１５−
ジフルオロ−９−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α
エチルエステル、１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−９−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α イ
ソプロピルエステル。
【００９７】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロ
イル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３，５−ジ
クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジ
フルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステ
ル、１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デ
オキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α イソプロピルエステル、１６−（３，４−ジク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α エチルエステル、１６−（３，４−ジクロロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９
−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００９８】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α メチルエステル、１６−（３−クロロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９
−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α エチルエステル、１６−（３
−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−
ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピル
エステル、１６−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９−
ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３−
トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エ
チルエステル、１６−（３−トリフルオロメチルフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−９
−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【００９９】１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メ
チルエステル、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エ
チルエステル、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イ
ソプロピルエステル、１７−フェニル−１５−デオキシ
−１５，１５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１８，１
９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチル
エステル、１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−
トリノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、
１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフル
オロ−９−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプ
ロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【０１００】１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
−１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α メチル
エステル、１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−
１１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α エチルエ
ステル、１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１
１−ピバロイルプロスタグランジンＦ２α イソプロピ
ルエステル、１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバ
ロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３，５−
ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−
ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエス
テル、１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル。
【０１０１】１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバ
ロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３，４−
ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−
ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエス
テル、１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル
−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラン
ジンＦ２α イソプロピルエステル、１６−（３−クロ
ロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフル
オロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テ
トラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステル、
１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
エチルエステル、１６−（３−クロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバ
ロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α イソプロピルエステル。
【０１０２】１６−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１１
−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α メチルエステル、１６−（３
−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−
１５，１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
エチルエステル、１６−（３−トリフルオロメチルフ
ェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２０−テトラ
ノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステ
ル、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−
ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエス
テル、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５
−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエ
ステル、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステル。
【０１０３】１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，
１５−ジフルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２
０−トリノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステ
ル、１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジ
フルオロ−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリ
ノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステル、１７
−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
−１１−ピバロイル−１８，１９，２０−トリノルプロ
スタグランジンＦ２α イソプロピルエステル、１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロスタグランジン
Ｆ２α １，９−ラクトン、１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α １，１１−
ラクトン、１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１
５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
１，９−ラクトン。
【０１０４】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
１，１１−ラクトン、１６−（３，４−ジクロロフェ
ノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−
１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジ
ンＦ２α １，９−ラクトン、１６−（３，４−ジクロ
ロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフル
オロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α １，１１−ラクトン、１６−（３−ク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α １，９−ラクトン、１６−（３−ク
ロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α １，１１−ラクトン、１６−（３−
トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α１，９−ラクトン。
【０１０５】１６−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α１，１１−ラクトン、１６−フェノキシ−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α １，
９−ラクトン、１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラクト
ン、１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジ
フルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグラン
ジンＦ２α １，９−ラクトン、１７−フェニル−１５
−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１９，２
０−トリノルプロスタグランジンＦ２α １，１１−ラ
クトン。
【０１０６】１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α、１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デ
オキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，
２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、１６−
（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノル
プロスタグランジンＦ２α、１６−（３−トリフルオロ
メチルフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジ
フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α。
【０１０７】１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α、１７−フェニル−１
５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１８，１９，
２０−トリノルプロスタグランジンＦ２α、１５−デオ
キシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ
プロスタグランジンＦ２α、１６−（３，５−ジクロロ
フェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオ
ロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−
テトラノルプロスタグランジンＦ２α、１６−（３，４
−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５
−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α。
【０１０８】１６−（３−クロロフェノキシ）−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒ
ドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α、１６−（３−トリフルオロメチルフェ
ノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−
１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α、１６−フェノキシ−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４
−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α、１７−フェニル−１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−
１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジンＦ２
α、１６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デ
オキシ−１５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α。
【０１０９】１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ
−３−オキサ−プロスタグランジンＦ２α、１６−
（３，４−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、１６
−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，
１５−ジフルオロ−３−オキサ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α、１６−（３
−トリフルオロメチルフェノキシ）−１５−デオキシ−
１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−３−
オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α、１６−フェノキシ−１５−デオキシ
−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−３
−オキサ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α、１７−フェニル−１５−デオキシ
−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−３
−オキサ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグラン
ジンＦ２α。
【０１１０】Ｎ−メタンスルホニル−１５−デオキシ−
１５，１５−ジフルオロプロスタグランジンＦ２α カ
ルボキサミド、Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３，５
−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５
−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプ
ロスタグランジンＦ２α カルボキサミド、Ｎ−メタン
スルホニル−１６−（３，４−ジクロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
カルボキサミド、Ｎ−メタンスルホニル−１６−（３
−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−
ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロ
スタグランジンＦ２α カルボキサミド、Ｎ−メタンス
ルホニル−１６−（３−トリフルオロメチルフェノキ
シ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α カルボキサミド、Ｎ−メタンスルホニル−１６
−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオ
ロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグラ
ンジンＦ２α カルボキサミド、Ｎ−メタンスルホニル
−１７−フェニル−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１８，１９，２０−トリノルプロスタグランジ
ンＦ２α カルボキサミド。
【０１１１】なお、一般式（１）で表される含フッ素プ
ロスタグランジン誘導体はその構造中に不斉炭素を有す
るため、各種の立体異性体、光学異性体が存在するが、
本発明の含フッ素プロスタグランジン誘導体はこれらす
べての立体異性体、光学異性体およびそれらの混合物を
包含する。
【０１１２】上記本発明の化合物（含フッ素プロスタグ
ランジン誘導体またはその塩）は、公知の天然型ＰＧＦ
２αに比べて優れた眼圧降下作用を有している。また、
眼刺激性や角膜、虹彩、結膜等の眼組織への影響が非常
に少ない。さらに、生体内においては加水分解や酸化な
どの代謝による分解を受けにくく安定で、角膜透過性、
眼内吸収性が高いことなどから医薬としての有用性が非
常に高い。しかもメラニン産生性が高いという従来のＰ
ＧＦ２α誘導体の問題が解決され、メラニン産生性がき
わめて低い化合物である。したがって、本発明の医薬は
特に緑内障または高眼圧症の治療剤として有効である。
【０１１３】本発明の医薬は、上記本発明における化合
物を有効成分として含有する製剤を点眼などの方法によ
り眼に局所投与して用いる。投与剤型としては点眼液や
眼軟膏等の点眼剤、注射剤等が挙げられ、汎用される技
術を用いて本発明における化合物を製剤化できる。例え
ば、点眼液であれば塩化ナトリウム、濃グリセリン等の
等張化剤、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等の緩衝
化剤、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート（以
下、ポリソルベート８０とする）、ステアリン酸ポリオ
キシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等の界面
活性剤、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等の
安定化剤、塩化ベンザルコニウム、パラベン等の防腐剤
などを必要に応じて用い製剤化でき、ｐＨは眼科製剤に
許容される範囲内にあればよいが、４〜８の範囲が好ま
しい。
【０１１４】投与量は、症状、年令、剤型によって適宜
選択できるが、点眼液であれば０．０００１〜１％（ｗ
／ｖ）、好ましくは０．０００５〜０．５％（ｗ／ｖ）
のものを１日１回〜数回点眼すればよい。
【０１１５】
【実施例】以下に具体例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明するが、本発明はこれらの例に限られない。例１〜
８および例１１〜２１は本発明の化合物の参考合成例で
あり、例９〜１０は本発明の化合物の合成例である。例
２２は本発明の医薬の製剤例および参考製剤例、例２３
は本発明の医薬の薬理試験例および参考試験例である。
【０１１６】［例１］ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾ
イルオキシ−６−［（１Ｅ）−４−（３−クロロフェノ
キシ）−３−オキソ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オンの合成
【０１１７】２−オキソ−３−（３−クロロフェノキ
シ）−プロピルホスホン酸ジメチル２６．５ｇのＴＨＦ
（２６０ｍｌ）溶液に氷冷下塩化リチウム３．３９ｇ、
トリエチルアミン１０．９ｍｌを加えた。１５分間撹拌
した後、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル−
７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン１８．１ｇの塩化メチレン
（６５ｍｌ）溶液を加えた。０℃で１時間撹拌し、反応
液を飽和塩化アンモニウム水溶液／酢酸エチル １／１
混合物に注ぎ分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、合
わせた有機層を乾燥後濃縮した。シリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／３−２／
１）で精製し、標題化合物１９．８ｇを得た。
【０１１８】1H NMR(CDCl3):δ 2.2-2.9(m,6H),4.67(s,
2H),5.09(m,1H),5.34(m,1H),6.56(d,J=15.9Hz,1H),6.73
-6.97(m,4H),7.18(m,1H),7.44(m,2H),7.58(m,1H),7.97
(m,2H).
【０１１９】［例２］ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾ
イルオキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４
−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシク
ロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
【０１２０】例１で合成したエノン５．００ｇの塩化メ
チレン（１５０ｍｌ）溶液に、モルホリノサルファトリ
フルオリド１９．８ｇを０℃で加えた。室温で１８０時
間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢
酸エチル ２／１）で精製し標題化合物３．４７ｇを得
た。
【０１２１】1H NMR(CDCl3):δ 2.2-3.0(m,6H),4.13(m,
2H),5.09(m,1H),5.30(m,1H),5.87(dt,J=15.6,11.2Hz,1
H),6.15(m,1H),6.72(m,1H),6.84(m,1H),6.97(m,1H),7.1
8(m,1H),7.41(m,2H),7.55(m,1H),7.96(m,2H).19 F NMR(CDCl3):-104.1(m).
【０１２２】［例３］ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロ
キシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４−（３
−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンの合成
【０１２３】例２で合成したフルオリド３．４７ｇをメ
タノール４０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６４５ｍｇを
加え、室温で３時間撹拌した。酢酸でｐＨを７程度にし
た後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／２
−２／３）で精製し標題化合物２．６９ｇを得た。
【０１２４】1H NMR(CDCl3):δ 2.0-2.8(m,6H),4.09-4.
21(m,3H),4.95(m,1H),5.84(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.07
(m,1H),6.81(m,1H),6.91(m,1H),7.01(m,1H),7.23(m,1
H).19 F NMR(CDCl3):-103.7(m).
【０１２５】［例４］ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−３，７−ジ
ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオロ−４
−（３−クロロフェノキシ）−１−ブテニル］−ビシク
ロ［３．３．０］オクタンの合成
【０１２６】例３で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−
３，３−ジフルオロ−４−（３−クロロフェノキシ）−
１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３
−オン１．５７ｇのＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に−７８℃
でジイソブチルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液
（１Ｍ、１７．５ｍｌ）を加え、３０分間撹拌した後、
水（２０ｍｌ）、１Ｎ塩酸（４０ｍｌ）を加え酢酸エチ
ルで抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘ
キサン／酢酸エチル １／１−３／２）で精製し標題化
合物１．２６ｇを得た。
【０１２７】1H NMR(CDCl3):δ 2.0-2.6(m,6H),2.89-3.
10(m,1H),3.98(m,1H),4.18(m,2H),4.66(m,1H),5.57-5.6
7(m,1H),5.79(m,1H),6.11(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1
H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).19 F NMR(CDCl3):-103.4(m).
【０１２８】［例５］ １６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステ
ルの合成
【０１２９】４−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド６．２１ｇのＴＨＦ（８０ｍｌ）懸濁液
にカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン
溶液（０．５Ｍ，５６ｍｌ）を加え室温で３０分間撹拌
した。例４で合成したラクトール１．２６ｇのＴＨＦ
（３０ｍｌ）溶液を−２０℃で加え、室温で１時間撹拌
した。水を加えて反応を停止し、ジエチルエーテルで洗
浄し、水層を酸性としたのち、酢酸エチルで抽出し、乾
燥後溶媒を留去しカルボン酸粗製物１．５６ｇを得た。
【０１３０】合成したカルボン酸１．５６ｇのアセトン
（１４ｍｌ）溶液に１，８−ジアザビシクロ［５．４．
０］ウンデカ−７−エン４．２８ｇ、２−ヨードプロパ
ン５．３８ｇを加え１７時間撹拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和食塩水、３％クエン酸水溶液、重曹
水で洗浄し、乾燥後濃縮した後シリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／１）で精製
し、標題化合物０．９１ｇを得た。
【０１３１】1H NMR(CDCl3):δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.
6-2.8(m,14H),4.03(m,1H),4.18(t,J=11.7Hz,2H),4.21
(m,1H),4.99(m,1H),5.38(m,1H),5.78(dt,J=15.6,11.2H
z,1H),6.10(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.98(m,1H),
7.21(m,1H).19 F NMR(CDCl3):-103.3(m).
【０１３２】［例６］ １６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
【０１３３】例５で合成した１６−（３−クロロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α イソプロピルエステル４４０ｍｇのエタノール
（１３ｍｌ）溶液に０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（１１．３ｍｌ）を加え室温で２２時間撹拌した。反応
液を飽和重曹水に注ぎ、トルエンで洗浄した。２Ｎ塩酸
を加えてｐＨを１程度にした後、酢酸エチルで抽出し乾
燥後濃縮し、標題化合物４２３ｍｇを得た。
【０１３４】1H NMR(CDCl3):δ 1.6-2.5(m,14H),4.04
(m,1H),4.14-4.20(m,3H),5.38(m,2H),5.78(dt,J=15.6,1
1.2Hz,1H),6.09(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.98(m,
1H),7.21(m,1H).19 F NMR(CDCl3):-103.4(m).
【０１３５】［例７］ １６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエステルの合
成
【０１３６】例６で合成した１６−（３−クロロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α２００ｍｇのアセトン（２ｍｌ）溶液に１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン２７
５ｍｇ、ヨードエタン３１６ｍｇを加え５時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水、３％ク
エン酸水溶液、重曹水で洗浄し、乾燥後濃縮した後シリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル
１／１）で精製し、標題化合物８２ｍｇを得た。
【０１３７】1H NMR(CDCl3):δ 1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.
6-2.6(m,14H),4.04(m,1H),4.12(q,J=7.3Hz,2H),4.15-4.
21(m,3H),5.39(m,2H),5.78(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.11
(m,1H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1
H).19 F NMR(CDCl3):-103.4(m).
【０１３８】［例８］ １６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエステルの合
成
【０１３９】例６で合成した１６−（３−クロロフェノ
キシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１
７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジン
Ｆ２α２２１ｍｇのメタノール（１ｍｌ）−ベンゼン
（４ｍｌ）の混合溶媒の溶液にトリメチルシリルジアゾ
メタン（１０％ヘキサン溶液、２．５ｍｌ）を加え３０
分間撹拌した。酢酸を滴下して反応を停止し濃縮した後
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エ
チル １／１）で精製し、標題化合物６５ｍｇを得た。
【０１４０】1H NMR(CDCl3):δ 1.6-2.5(m,14H),3.66
(s,3H),4.04(m,1H),4.15-4.21(m,3H),5.39(m,2H),5.78
(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.11(m,1H),6.81(m,1H),6.92
(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).19 F NMR(CDCl3):-103.4(m).
【０１４１】［例９］ １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α イソプロピルエステルの合成
【０１４２】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミ
ル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンと２−オキソ−３−
フェノキシ−プロピルホスホン酸ジメチルより、例１、
例２、例３、例４および例５と同様にして標題化合物を
合成した。
【０１４３】1H NMR(CDCl3):δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.
59(m,1H),1.66(m,2H),1.83(m,1H),2.0-2.4(m,7H),2.47
(m,1H),4.02(m,1H),4.19(t,J=11.5Hz,2H),4.19(m,1H),
4.99(m,1H),5.38(m,2H),5.80(dt,J=15.6,11.2Hz,1H),6.
10(m,1H),6.91(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).19 F NMR(CDCl3):-103.7(m).
【０１４４】本例において各工程で合成した化合物は以
下のとおりである。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾ
イルオキシ−６−［（１Ｅ）−４−フェノキシ−３−オ
キソ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタ
ン−３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ 2.29(ddd,J=15.6,4.9,0.2Hz,1H),
2.45-2.51(m,1H),2.60(dt,J=15.6,6.6Hz,1H),2.83-2.95
(m,3H),4.67(s,2H),5.08(td,J=4.6,1.7Hz,1H),5.31(m,1
H),6.60(dd,J=15.6,1.0Hz,1H),6.84-6.87(m,2H),6.91(d
d,J=15.6,7.8Hz,1H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),7.25-7.29(m,
2H),7.44(t,J=7.3Hz,2H),7.58(dt,J=7.3,1.2Hz,1H),7.9
7(dd,J=8.3,1.2Hz,2H).
【０１４５】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジ
フルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ 2.2-2.9(m,6H),4.17(t,J=11.5Hz,2
H),5.09(m,1H),5.29(m,1H),5.89(dt,J=15.6,11.0Hz,1
H),6.15(m,1H),6.85(d,J=7.8Hz,2H),6.99(t,J=7.3Hz,1
H),7.27(m,2H),7.41(m,2H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.97
(d,J=7.3Hz,2H).19 F NMR(CDCl3) :-104.0(m).
【０１４６】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオ
ロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ 2.0-2.8(m,6H),4.09(m,1H),4.20
(t,J=11.5Hz,2H),4.94(m,1H),5.84(dt,J=15.6,11.2Hz,1
H),6.07(m,1H),6.91(d,J=7.8Hz,2H),7.02(t,J=7.3Hz,1
H),7.31(m,2H).19 F NMR(CDCl3) :-103.6 (m).
【０１４７】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−３，７−ジヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジ
フルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシクロ
［３．３．０］オクタン1 H NMR(CDCl3) : δ 1.8-2.9(m,6H),3.96(m,1H),4.19
(t,J=11.5Hz,2H),4.60-4.71(m,1H),5.56-5.65(m,1H),5.
82(m,1H),6.11(m,1H),6.91(d,J=8.3Hz,2H),7.00(m,1H),
7.30(t,J=7.8Hz,2H).19 F NMR(CDCl3) :-103 (m).
【０１４８】［例１０］ １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２αの合成
【０１４９】例９で合成した１６−フェノキシ−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソ
プロピルエステルを用い、例６と同様にして標題化合物
を合成した。
【０１５０】1H NMR(CDCl3):δ 1.60(m,1H),1.67(m,2
H),1.83(m,1H),2.0-2.5(m,8H),2.47(m,1H),4.03(m,1H),
4.18(t,J=11.7Hz,2H),4.18(m,1H),5.36(m,2H),5.80(dt,
J=15.8,10.5Hz,1H),6.09(m,1H),6.91(m,2H),6.99(m,1
H),7.29(m,2H).19 F NMR(CDCl3):-103.7(m).
【０１５１】［例１１］ １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α エチルエステルの合成
【０１５２】例１０で合成した１６−フェノキシ−１５
−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αを用
い、例７と同様にして標題化合物を合成した。
【０１５３】1H NMR(CDCl3):δ 1.25(t,J=7.2Hz,3H),1.
55-1.75(m,3H),1.85(m,1H),2.05-2.50(m,8H),4.01(m,1
H),4.12(q,J=7.2Hz,2H),4.20(t,J=11.7Hz,2H),4.21(m,1
H),5.38(m,2H),5.81(dt,J=11.1,15.7Hz,1H),6.10(ddt,J
=2.0,9.1,15.7Hz,1H),6.91(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2
H).19 F NMR(CDCl3):-103.3(m).
【０１５４】［例１２］ １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α メチルエステルの合成
【０１５５】例１０で合成した１６−フェノキシ−１５
−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αを用
い、例８と同様にして標題化合物を合成した。
【０１５６】1H NMR(CDCl3):δ 1.60(m,1H),1.67(m,2
H),1.84(m,1H),2.0-2.4(m,8H),2.47(m,1H),3.66(s,3H),
4.02(m,1H),4.20(t,J=12.0Hz,2H),4.20(m,1H),5.38(m,2
H),5.80(dt,J=16.4,10.8Hz,1H),6.10(m,1H),6.91(m,2
H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).19 F NMR(CDCl3):-103.7(m).
【０１５７】［例１３］ １６−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピル
エステルの合成
【０１５８】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミ
ル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンと２−オキソ−３−
（３，５−ジクロロフェノキシ）−プロピルホスホン酸
ジメチルより、例１、例２、例３、例４および例５と同
様にして標題化合物を合成した。
【０１５９】1H NMR(CDCl3):δ 1.23(d,J=6.1Hz,6H),1.
6-2.5(m,12H),4.03(m,1H),4.17(t,J=11.4Hz,2H),4.22
(m,1H),5.00(m,1H),5.39(t,J=5.0Hz,2H),5.76(m,1H),6.
11(m,1H),6.83(d,J=1.8Hz,2H),7.02(t,J=1.8Hz,1H).19 F NMR(CDCl3):-103.5(m).
【０１６０】本例において各工程において合成した化合
物は以下のとおりである。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾ
イルオキシ−６−［（１Ｅ）−４−（３，５−ジクロロ
フェノキシ）−３−オキソ−１−ブテニル］−ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ 2.31(ddd,J=15.6,4.9,2.0Hz,1H),
2.51(m,1H),2.65(dt,=15.6,6.5Hz,1H),2.87-2.98(m,3
H),4.67(s,2H),5.11(dt,J=6.5,2.0Hz,1H),5.35(m,1H),
6.54(d,J=16.1Hz,1H),6.77(d,J=2.0Hz,2H),6.92(dd,J=1
6.1,7.8Hz,1H),6.99(t,J=2.0Hz,1H),7.45(m,2H),7.60
(m,1H),7.98(m,2H).
【０１６１】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジ
フルオロ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−
ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オ
ン1 H NMR(CDCl3) : δ 2.2-2.9(m,6H),4.12(m,2H),5.08
(m,1H),5.31(q,J=6.1Hz,1H),5.85(m,1H),6.14(dd,J=15.
9,7.6Hz,1H),6.76(d,J=1.7Hz,2H),6.98(t,J=1.7Hz,1H),
7.4-7.6(m,3H),7.94(m,2H).19 F NMR(CDCl3) :-104 (m).
【０１６２】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジフルオ
ロ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−ブテニ
ル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ ２．０４（ｍ，１Ｈ），２．４−
２．９（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｄｔ，Ｊ＝６．１，
６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．９５（ｄｔ，Ｊ＝４．４，２．４Ｈｚ
１Ｈ），５．７９（ｄｔ，Ｊ＝１５．９，１１．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．０６（ｄｄｔ，Ｊ＝１５．９，８．
０，１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈ
ｚ，２Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）．１９ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３） ：−１０３ （ｍ）．
【０１６３】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−３，７−ジヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−ジ
フルオロ−４−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−
ブテニル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン1 H NMR(CDCl3) : δ 1.8-2.9(m,6H),3.97(m,1H),4.15
(t,J=12.2Hz,2H),4.65(m,1H),5.55-5.65(m,1H),5.77(m,
1H),6.07(m,1H),6.82(m,2H),7.01(m,1H).19 F NMR(CDCl3) :-103.5 (m).
【０１６４】［例１４］ （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾ
イルオキシ−６−［４−（３−クロロフェノキシ）−３
−オキソブチル］−ビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−オンの合成
【０１６５】例１で合成したエノン４．０８ｇの酢酸エ
チル（８０ｍｌ）溶液に５％Ｐｄ−Ｃ（５８０ｍｇ）を
加えて懸濁させ、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌し
た。反応液をセライト濾過した後濃縮した。シリカゲル
カラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル １／
１）で精製し、標題化合物３．８９ｇを得た。
【０１６６】1H NMR(CDCl3):δ 1.68(m,1H),1.81(m,1
H),2.13(m,1H),2.35-2.52(m,3H),2.68(m,1H),2.78-2.95
(m,3H),4.56(s,2H),5.10(dt,J=1.0,6.0Hz,1H),5.20(dd
d,J=2.9,3.3,6.0Hz,1H),6.74(m,1H),6.85(m,1H),6.97
(m,1H),7.19(m,1H),7.43(m,2H),7.55(m,1H),7.97(m,2
H).
【０１６７】［例１５］ １６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α イソプロピルエステルの合成
【０１６８】例１４で合成したケトンより、例２、例
３、例４および例５と同様にして標題化合物を合成し
た。
【０１６９】1H NMR(CDCl3):δ 1.22(d,J=6.4Hz,6H),1.
43(m,2H),1.65-1.75(m,4H),1.9-2.5(m,10H),3.95(m,1
H),4.10(m,2H),4.20(m,1H),5.00(m,1H),5.41(m,2H),6.8
2(m,1H),6.93(m,1H),6.99(m,1H),7.22(m,1H).19 F NMR(CDCl3):-105.7(m).
【０１７０】本例において各工程で合成した化合物は以
下のとおりである。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾ
イルオキシ−６−［３，３−ジフルオロ−４−（３−ク
ロロフェノキシ）ブチル］−ビシクロ［３．３．０］オ
クタン−３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ 1.68(m,2H),2.2-2.5(m,6H),2.72
(m,1H),2.94(dd,J=18.3,10.7Hz,1H),4.11(t,J=11.5Hz,2
H),5.12(dt,J=5.7,1.0Hz,1H),5.27(m,1H),6.78(ddd,J=
5.9,2.5,1.7Hz,1H),6.90(t,J=2.2Hz,1H),7.01(m,1H),7.
21(t,J=8.1Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,2H),7.54(m,1H),7.9
9(m,2H).19 F NMR(CDCl3) :-106.1 (m).
【０１７１】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−ヒドロキシ−６−［３，３−ジフルオロ−４−
（３−クロロフェノキシ）ブチル］−ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ 1.55-1.68(m,2H),1.89(m,1H),2.1-
2.6(m,6H),2.85(dd,J=18.8,11.2Hz,1H),4.05(m,1H),4.1
0(m,2H),4.98(ddd,J=7.1,6.8,2.2Hz,1H),6.81(ddd,8.3,
1.7,1.0Hz,1H),6.92(t,J=2.2Hz,1H),7.01(m,1H),7.23
(t,J=8.3Hz,1H).19F NMR(CDCl3) :-106.0 (m).
【０１７２】［例１６］ １６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
αの合成
【０１７３】例１５で合成した１６−（３−クロロフェ
ノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−
１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピルエステ
ルより、例６と同様にして標題化合物を合成した。
【０１７４】1H NMR(CDCl3):δ 1.41(m,2H),1.65-2.40
(m,14H),3.95(m,1H),4.10(t,J=11.6Hz,2H),4.17(m,1H),
5.40(m,2H),6.81(m,1H),6.92(m,1H),7.00(m,1H),7.22
(m,1H).19 F NMR(CDCl3):-105.8(m).
【０１７５】［例１７］ １６−（３−クロロフェノキシ）−１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２
α メチルエステルの合成
【０１７６】例１６で合成した１６−（３−クロロフェ
ノキシ）−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−
１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２０−テト
ラノルプロスタグランジンＦ２αより、例８と同様にし
て標題化合物を合成した。
【０１７７】1H NMR(CDCl3):δ 1.42(m,2H),1.7-2.4(m,
14H),3.67(s,3H),3.95(m,1H),4.11(t,J=11.5Hz,2H),4.2
0(m,1H),5.41(m,2H),6.81(m,1H),6.93(m,1H),7.00(m,1
H),7.23(m,1H).19 F NMR(CDCl3):-105.8(m).
【０１７８】［例１８］ １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α イソプロピ
ルエステルの合成
【０１７９】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミ
ル−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンと２−オキソ−３−
フェノキシ−プロピルホスホン酸ジメチルより、例１、
例１４、例２、例３、例４および例５と同様にして標題
化合物を合成した。
【０１８０】1H NMR(CDCl3):δ 1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.
4-2.5(m,18H),3.95(m,1H),4.10-4.94(m,3H),5.00(m,1
H),5.42(m,2H),6.92(m,2H),7.01(m,1H),7.31(m,2H).19 F NMR(CDCl3):-105.7(m).
【０１８１】本例において各工程で合成した化合物は以
下のとおりである。 （１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ−７−ベンゾ
イルオキシ−６−（４−フェノキシ−３−オキソブチ
ル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ 1.74(m,2H),2.13(m,1H),2.32-2.52
(m,3H),2.66(m,1H),2.80-2.93(m,3H),4.57(s,2H),5.09
(m,1H),5.20(m,1H),6.85(d,J=7.8Hz,2H),6.99(t,J=7.3H
z,1H),7.28(m,2H),7.43(m,2H),7.55(t,J=7.3Hz,1H),7.9
8(d,J=7.3Hz,2H).
【０１８２】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−ベンゾイルオキシ−６−（３，３−ジフルオロ−
４−フェノキシブチル）−ビシクロ［３．３．０］オク
タン−３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ 1.67(m,2H),2.18-2.54(m,6H),2.72
(m,1H),2.94(dd,J=18.3,10.5Hz,1H),4.13(t,J=11.5Hz,2
H),5.11(m,1H),5.26(m,1H),6.89(d,J=7.8Hz,2H),7.01
(t,J=7.3Hz,1H),7.30(m,2H),7.44(m,2H),7.56(m,1H),7.
99(d,J=7.3Hz,2H).19 F NMR(CDCl3) :-105.9 (m).
【０１８３】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−７−ヒドロキシ−６−（３，３−ジフルオロ−４−フ
ェノキシブチル）−ビシクロ［３．３．０］オクタン−
３−オン1 H NMR(CDCl3) : δ 1.47-1.68(m,2H),1.89(m,1H),2.0-
2.2(m,3H),2.32(dt,J=15.1,5.9Hz,1H),2.51-2.60(m,2
H),2.84(dd,J=18.8,11.0Hz,1H),4.09(m,1H),4.13(t,J=1
1.5Hz,2H),4.98(m,1H),6.92(d,J=8.3Hz,2H),7.02(t,J=
7.3Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,2H).19 F NMR(CDCl3) :-105.9 (m).
【０１８４】（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２−オキサ
−３，７−ジヒドロキシ−６−（３，３−ジフルオロ−
４−フェノキシブチル）−ビシクロ［３．３．０］オク
タン1 H NMR(CDCl3) : δ 1.4-2.5(m,10H),3.95(m,1H),4.12
(t,J=11.5Hz,2H),4.68(m,1H),5.54-5.67(m,1H),6.92(d,
J=7.8Hz,2H),7.01(t,J=7.3Hz,1H),7.31(t,J=7.8Hz,2H).19 F NMR(CDCl3) :-105.6 (m).
【０１８５】［例１９］ １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２αの合成
【０１８６】例１８で合成した１６−フェノキシ−１５
−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２α イソプロピルエステルより、例６と
同様にして標題化合物を合成した。
【０１８７】1H NMR(CDCl3):δ １．４−２．４（ｍ，
１８Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｔ，１
１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１７（ｍ，１Ｈ），５．４０
（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，
１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）．１９ Ｆ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：−１０５．７（ｍ）．
【０１８８】［例２０］ １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α エチルエス
テルの合成
【０１８９】例１９で合成した１６−フェノキシ−１５
−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２αより、例７と同様にして標題化合物を
合成した。
【０１９０】1H NMR(CDCl3):δ 1.25(t,J=7.3Hz,3H),1.
4-2.7(m,18H),3.95(m,1H),4.09-4.18(m,5H),5.41(m,2
H),6.92(m,2H),7.00(m,1H),7.30(m,2H).19 F NMR(CDCl3):-105.7(m).
【０１９１】［例２１］ １６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフ
ルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メチルエス
テルの合成
【０１９２】例１９で合成した１６−フェノキシ−１５
−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１３，１４−ジ
ヒドロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタ
グランジンＦ２αより、例８と同様にして標題化合物を
合成した。
【０１９３】1H NMR(CDCl3):δ 1.4-2.6(m,18H),3.66
(s,3H),3.95(m,1H),4.10-4.19(m,3H),5.41(m,2H),5.76
(m,1H),6.92(m,2H),7.00(m,1H),7.31(m,2H).19 F NMR(CDCl3):-105.7(m).
【０１９４】［例２２（製剤例）］例１２で合成した１
６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフル
オロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロスタグ
ランジンＦ２α メチルエステル（以下、化合物Ａとす
る）を用いた点眼液ならびに眼軟膏の代表的な製剤処方
例を示す。
【０１９５】 １）点眼液 １００ｍｌ中 化合物Ａ １０ ｍｇ 濃グリセリン ２５００ ｍｇ ポリソルベート８０ ２０００ ｍｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２００ ｍｇ 滅菌精製水 適量 １Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量 ｐＨ ６．０
【０１９６】上記処方において、化合物Ａの量を変え、
添加剤の量を適宜増減させることで、０．００１％（ｗ
／ｖ）点眼液、０．００５％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０
５％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液
が調製できる。
【０１９７】また、上記処方において、化合物Ａのかわ
りに例８で合成した１６−（３−クロロフェノキシ）−
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１
８，１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α
メチルエステル（以下、化合物Ｂとする）、例２１で
合成した１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１
５−ジフルオロ−１３，１４−ジヒドロ−１７，１８，
１９，２０−テトラノルプロスタグランジンＦ２α メ
チルエステル（以下、化合物Ｃとする）、例９で合成し
た１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１５，１５−ジ
フルオロ−１７，１８，１９，２０−テトラノルプロス
タグランジンＦ２α イソプロピルエステル（以下、化
合物Ｄとする）を用い、添加剤の量を適宜増減させるこ
とで同様に、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは化合物Ｄの０．
００１％（ｗ／ｖ）点眼液、０．００５％（ｗ／ｖ）点
眼液、０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０５％（ｗ／
ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液が調製でき
る。
【０１９８】 ２）眼軟膏 １００ｇ中 化合物Ａ ０．１ｇ 流動パラフィン ２０ ｇ 白色ワセリン ７７．９ｇ 精製ラノリン ２ ｇ
【０１９９】上記処方において、化合物Ａのかわりに化
合物Ｂ、化合物Ｃまたは化合物Ｄを用いることで同様な
眼軟膏が調製できる。
【０２００】また、薬理試験の項で比較薬物として用い
たラタノプロストの点眼液の処方例についても示す。
【０２０１】 ・点眼液 １００ｍｌ中 ラタノプロスト １０ ｍｇ 濃グリセリン ２５００ ｍｇ ポリソルベート８０ ２０００ ｍｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２００ ｍｇ 滅菌精製水 適量 １Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量 ｐＨ ６．０
【０２０２】上記処方において、ラタノプロスト量を変
化させ、添加剤の量を適宜増減して０．１％（ｗ／ｖ）
点眼液が調製できる。
【０２０３】［例２３（薬理試験）］本発明化合物の眼
疾患に対する医薬としての有用性を見いだすために、眼
圧への影響およびメラニン産生への影響を検討した。ま
た、眼刺激性についても福井らの方法（「現代の臨
床」,Vol.4,277-289(1970)）に準じて検討したところ、
本発明化合物はラタノプロストとほぼ同等の低い眼刺激
性を有していた。
【０２０４】１）眼圧への影響 ＰＧＦ２αのトロメタミン塩やイソプロピルエステルに
ついて眼圧への作用を検討した例として、カニクイザル
を用いての報告がある（Exp. Eye Res., 61, 677-683
(1995) ）。そこで、上記文献に記載された方法に準じ
て本発明化合物の眼圧への影響を、１回点眼および２週
間反復点眼で検討した。
【０２０５】（ａ）１回点眼試験 （実験方法）体重２．５〜７．５ｋｇ（３〜１０才齢）
のカニクイザルを実験に供した。被験化合物投与直前お
よび投与後４、６、８時間の眼圧をそれぞれ測定した。
眼圧測定は、ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内投
与）麻酔下で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。
【０２０６】（結果）表１に実験結果の一例として、化
合物Ａ、化合物Ｂ、化合物Ｃまたは化合物Ｄの各０．０
１％（ｗ／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液
を２０μｌ点眼したときの、初期眼圧（点眼直前の眼
圧）に対する眼圧の経時変化を示す。また、緑内障治療
薬として知られているラタノプロストの０．０１％（ｗ
／ｖ）点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼し
たときの結果も併せて示す。［］内は例数を示す。
【０２０７】
【表１】
【０２０８】表１に示したように、眼圧は本発明化合物
点眼後４時間ですでに低下しており、この眼圧低下は点
眼後８時間でも認められた。また、眼圧下降の程度はラ
タノプロストと比較して化合物Ａ点眼後６時間では約２
倍、化合物Ａ点眼後８時間では約４倍となった。このこ
とは、本発明化合物が持続性に優れた眼圧下降作用を有
していることを裏付けている。
【０２０９】（ｂ）２週間反復点眼試験 （実験方法）体重２．４〜５．６ｋｇ（３〜８才齢）の
カニクイザルを実験に供した。１４日間連日、１日１
回、片方の眼に被験化合物点眼液を、もう一方の眼に基
剤（被験化合物を除いた、被験化合物点眼液と同一処方
の点眼液）をそれぞれ２０μｌ点眼した。眼圧測定は、
ケタミン（５〜１０ｍｇ／ｋｇ、筋肉内投与）麻酔下
で、空圧圧平式眼圧計を用いて行った。
【０２１０】（結果）表２に実験結果の一例として、化
合物Ａもしくは化合物Ｂの各０．１％（ｗ／ｖ）点眼
液、または、化合物Ｄの０．０１％（ｗ／ｖ）点眼液も
しくは０．１％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼したときの、投
与１日目、３日目、７日目、１０日目および１４日目の
点眼後６時間における左右眼の眼圧差［（被験化合物点
眼眼の眼圧）−（基剤点眼眼の眼圧）］を示す。また、
緑内障治療薬として知られているラタノプロストの０．
１％（ｗ／ｖ）点眼液を点眼したときの結果も併せて示
す。［ ］内は例数を示す。
【０２１１】
【表２】
【０２１２】表２に示したように、眼圧は本発明化合物
点眼３日目以降で顕著に低下しており、この眼圧低下は
点眼１４日目まで認められた。また、眼圧下降の程度は
ラタノプロストと比較して化合物Ｄ点眼で約２〜８倍と
なった。なお、いずれの眼圧測定時においても、角膜に
混濁は見られず、結膜の血管も正常、結膜の腫脹もみら
れず、分泌物も認められなかった。このことは、本発明
化合物が優れた眼圧下降作用を有していることを裏付け
てている。
【０２１３】２）メラニン産生への影響 メラニン産生を検討した例として、Ｂ１６色素細胞を用
いてメラニン産生に関与しているチロシナーゼのｍＲＮ
Ａの発現に対するピロロキノリンキノンの作用について
の報告がある（Life Sci.,56,1707-1713 (1995) ）。そ
こで、上記文献に記載されているＢ１６色素細胞を用い
て本発明化合物のメラニン産生への影響を検討した。
【０２１４】（実験方法）あらかじめ３７℃・５％ＣＯ
2 の条件下で２４時間培養したＢ１６色素細胞（２×１
０3 ｃｅｌｌｓ／ｍｌ）の培養液に、被験化合物を添加
し、３７℃・５％ＣＯ2 の条件下で４８時間培養した。
培養液の交換、被験化合物の添加を行い、３７℃・５％
ＣＯ2 の条件下でさらに４８時間培養した。培養液を別
に移し、Ｂ１６色素細胞は０．１Ｎ水酸化ナトリウム−
１０％トリトンＸ混合液に溶解した後、培養液および細
胞溶解液の吸光度（波長４１５ｎｍ）を測定した。
【０２１５】合成メラニン標準液を用いて検量線を作成
し、培養液および細胞溶解液中のメラニンの絶対量を算
出した。なお、培養液中のタンパク量を測定しておき、
メラニン含量は、下記の式により求めた被験化合物を添
加しない場合に対する相対比率で表した。
【０２１６】
【数１】 Ａc ：被験化合物非存在下での培養液の吸光度 Ｂc ：被験化合物非存在下での反応溶解液の吸光度 Ｐc ：被験化合物非存在下での反応溶解液中のタンパク
量 Ａs ：被験化合物存在下での培養液の吸光度 Ｂs ：被験化合物存在下での反応溶解液の吸光度 Ｐs ：被験化合物存在下での反応溶解液中のタンパク量
【０２１７】（結果）表３に実験結果の一例として、化
合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃのフリー体（カルボン
酸）添加によるＢ１６色素細胞のメラニン産生への影響
を示す。また、緑内障治療薬として知られているラタノ
プロストのフリー体（カルボン酸）を添加したときの結
果も併せて示す。なお、化合物Ｄのフリー体は化合物Ａ
のフリー体と同一の化合物である。
【０２１８】
【表３】
【０２１９】表３に示したように、本発明化合物を添加
してもメラニンの含量は添加しない場合に比べて、１０
０μＭ添加で添加しない場合の約１．１〜１．３倍とそ
れほど大きな影響は認められなかった。一方、ラタノプ
ロストでは、１０μＭ添加で添加しない場合の約１．４
倍、１００μＭ添加で約２．２倍のメラニン含量が認め
られた。このことは、本発明化合物がメラニン産生に対
してほとんど影響はなく、連続点眼による虹彩色素沈着
を引き起こさないことを裏付けている。
【０２２０】
【発明の効果】上記の薬理試験の結果から、本発明化合
物は持続性の優れた緑内障治療薬として有用であり、眼
刺激性がほとんどなく、メラニン産生にほとんど影響し
ないことが明らかとなった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 中島 正 奈良県生駒市高山町8916番−16 参天製 薬株式会社 研究所内 (72)発明者 中野 貴志 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社内 (72)発明者 森 信明 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社内 (72)発明者 笹倉 英史 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社内 (72)発明者 松村 靖 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社内 (72)発明者 森澤 義富 神奈川県横浜市神奈川区羽沢町1150番地 旭硝子株式会社内 (56)参考文献 特開 平７−70054（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07C 405/00 A61K 31/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (4)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】１６−フェノキシ−１５−デオキシ−１
    ５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０−テト
    ラノルプロスタグランジンＦ２αもしくはそのイソプロ
    ピルエステル、またはその塩。
  2. 【請求項２】請求項１に記載の含フッ素プロスタグラン
    ジン誘導体またはその塩を有効成分とする医薬。
  3. 【請求項３】請求項１に記載の含フッ素プロスタグラン
    ジン誘導体またはその塩を有効成分とする眼疾患の予防
    ないし治療のための医薬。
  4. 【請求項４】眼疾患が緑内障あるいは高眼圧症である、
    請求項３に記載の医薬。
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