JP2765575B2 - 置換シクロペンテノン及び置換シクロヘキセノン誘導体の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医農薬品の中間体、
特にプロスタグランジン類の合成中間体として有用な置
換シクロペンテノン及び置換シクロヘキセノン誘導体の
製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】置換シ
クロペンタノン誘導体類及びα−置換シクロペンテノン
誘導体類は医農薬中間体として注目されており、特に強
力な生理活性を有するプロスタグランジン類の中間体と
して有用である。

【０００３】従来、プロスタグランジン類を製造する反
応の１つとして、β位に置換基のないシクロペンテノン
誘導体より次式で代表される所謂二成分反応でプロスタ
グランジンＥ型を合成することは知られている〔エム・
ジェイ・ヴァイス（Ｍ．Ｊ．Ｗｉｅｓｓ）、ジャーナル
・オルガニック・ケミストリィ（Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｒ
ｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）４４巻、１４３９頁
（１９７９年）〕。

【０００４】

【化５】 （式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基、Ｍｅはメチ
ル基、Ｐｈはフェニル基を示す。）

【０００５】また、このようなβ位に置換基のないシク
ロペンテノン誘導体に誘導される中間体の製造法も数通
り知られている（寺嶋、酒井、山本共著「プロスタグラ
ンジンと関連生理活性物質」８９〜９２頁、１９８９
年）が、工業的製法としては種々問題がある。

【０００６】更に、プロスタグランジン類を製造する方
法として、従来より次式で表わされる共役付加反応によ
るプロスタグランジンＦ２αの合成法が知られている
〔ジー・スターク等、ジャーナル・アメリカン・ケミカ
ル・ソサィヤティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．）、
９７巻、４７４５，６２６０頁（１９７５年）〕。

【０００７】

【化６】

【０００８】前記プロスタグランジンＦ２αの合成法は
化合物ＩＶａ’からの収率が高く、しかも共役付加の試
薬を選択することによりα鎖部分を自由に変更すること
ができる特徴を有している。

【０００９】しかしながら、従来知られている化合物Ｉ
Ｖａ’の合成法は収率が低く、使用する試薬が高価であ
り、また、得られる化合物ＩＶａ’もラセミ体である例
が多く、光学活性体で得るのが難しいという欠点を有し
ている〔上掲文献；ディ・アール・モートン等、ジャー
ナル・オルガニック・ケミストリィ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈ
ｅｍ．）、４３巻、２１０２頁（１９７８年）；エー・
ビー・コジコフスキィー等、ジャーナル・オルガニック
・ケミストリィ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、４９巻、
２３０１頁（１９８４年）〕。

【００１０】このため、工業的有利にプロスタグランジ
ンを製造することが望まれる。

【００１１】本発明は上記事情に鑑みなされたもので、
プロスタグランジン類を工業的有利に製造することがで
きる置換シクロペンテノン及び置換シクロヘキセノン誘
導体の製造法を提供することを目的とする。

【００１２】

【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】本
発明者らは、上記目的を達成するため鋭意研究を進めた
結果、下記式で示される各化合物がプロスタグランジン
の合成中間体として有用であることを知見した。

【００１３】

【化７】

【００１４】上記式において、Ｒ¹は、水素原子、炭素
数１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル
基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、

【００１５】

【化８】 を示す。

【００１６】Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素
数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニ
ル基、

【化３２】 （上記式中、ＥＥ及びＴＨＰはそれぞれ上記と同じ意味
を示す。）を示す。

【００１７】Ｒ³及びＲ⁴は、それぞれ炭素数１〜１０の
アルキル基、フェニル基、ｐ−クロロフェニル基、ベン
ジル基又はｐ−クロロベンジル基を示し、Ｒ³とＲ⁴は互
に同一であっても異なっていてもよい。

【００１８】Ｒ⁵は、炭素数１〜１５のアルキル基、炭
素数２〜１５のアルケニル基、炭素数２〜１５のアルキ
ニル基、４−フェノキシブチル基、３−（ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）オクチル基、３−（エトキシエチ
ルオキシ）−１−オクテン−１−イル基、３−（２−テ
トラヒドロピラニルオキシ）−１−オクテン−１−イル
基、３−（ｔ−ブチルメチルシリルオキシ）−５−メチ
ル−１−ノネン−１−イル基、３−（ベンジルオキシメ
チルオキシ）−１−オクテン−１−イル基、又は

【００１９】

【化９】 （但し式中、Ｚ”はトリアルキルシリル基、アルコキシ
アルキル基、アラルキルオキシアルキル基、トリチル基
又はテトラヒドロピラニル基を示し、

【００２０】

【化１０】 は一重結合、二重結合又は三重結合を示し、Ｒ⁷は炭素
数１〜１０のアルキル基、ヘキサ−４−イン−２−イル
基、ヘプタ−４−イン−２−イル基、２，６−ジメチル
−ヘプタ−５−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−
１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−
１−エン−２−イル基、３−エトキシ−２−メチル−プ
ロパン−２−イル基、エトキシエチル基、５−メトキシ
ヘキシル基、６−メトキシ−２−ヘキシル基、ハロゲン
化メチル基、ハロゲン化ｎ−ブチル基、ハロゲン化ｎ−
ペンチル基、ハロゲン化ノニル基、フェニル基、ベンジ
ル基、ハロゲン化フェニル基、ｎ−ペンチルオキシメチ
ル基、１−エトキシ−２−メチル−プロパン−２−イル
基、フェノキシメチル基、ベンジロキシメチル基、ｐ−
クロロフェノキシメチル基、２−フェニルエチル基、ベ
ンジロキシエチル基、ｐ−フルオロフェノキシメチル
基、フェニルアセチレニル基、ｍ−クロロフェノキシメ
チル基、ｍ−トリフルオロメチル−フェノキシメチル
基、ベンゾチオフェン−５−イル基、２−オクテニル
基、３−メトキシカルボニルプロピル基又はビニル基を
示す。）

【００２１】Ｍ^１はＬｉ、（Ｒ^１）_２Ａｌ、ＭｇＣｌ、
ＭｇＢｒ、ＭｇＩを示し、Ｍ^２はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍ
ｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎ
より選ばれる金属又は該金属を含む基を示す。

【００２２】Ｘは、（α−ＯＺ，β−Ｈ）又は（α−
Ｈ，β−ＯＺ）を示す。

【００２３】Ｙは、（α−ＯＺ’，β−Ｈ）又は（α−
Ｈ，β−ＯＺ’）を示す。

【００２４】Ｚ及びＺ’は、それぞれ水素原子、メチル
基、トリアルキルシリル基（例えばトリメチルシリル
基、ｔ−ブチルジメチルシリル基）、アルコキシアルキ
ル基（例えばメトキシメチル基）、アラルキルオキシア
ルキル基（例えばベンジルオキシメチル基）、トリチル
基又はテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基を示すが、Ｚ
とＺ’とは互に同一でも異なっていてもよい。

【００２５】Ｗは、ＣＨＲ¹，（α−ＣＨＲ¹ＯＨ，β−
Ｈ）又は（α−Ｈ，β−ＣＨＲ¹ＯＨ）を示す。

【００２６】Ｖは、（α−ＣＨＲ¹ＯＨ，β−Ｈ）又は
（α−Ｈ，β−ＣＨＲ¹ＯＨ）を示す。

【００２７】Ｕは、Ｘが（α−ＯＺ，β−Ｈ）の時（α
−Ｈ，β−Ｒ⁵）を示し、Ｘが（α−Ｈ，β−ＯＺ）の
時（α−Ｒ⁵，β−Ｈ）を示す。

【００２８】ｎは、１又は２である。

【００２９】即ち、一般式〔Ｖ〕で示される化合物を次
亜ハロゲン酸塩、又は塩基とハロゲンガスを用いて環化
することにより、新規化合物〔Ｉ〕が得られると共に、
この新規化合物〔Ｉ〕を出発原料として新規化合物〔Ｉ
Ｉ〕（〔ＩＩａ〕及び〔ＩＩｂ〕）が得られること、よ
り具体的には上記新規化合物〔Ｉ〕を水素化触媒の存在
下に水素化加水分解することにより新規化合物〔ＩＩ
ａ〕が合成され、この新規化合物〔ＩＩａ〕を塩基の存
在下にスルホニル化した後、脱スルホン酸することによ
り新規化合物〔ＩＩｂ〕が合成されることを知見した。
更に、上記新規化合物〔ＩＩｂ〕に一般式〔ＶＩ〕で示
される化合物を反応することにより新規化合物〔ＩＩＩ
ａ〕を包含する一般式〔ＩＩＩ〕で示される化合物が得
られること、この新規化合物〔ＩＩＩａ〕は上記新規化
合物〔ＩＩｂ〕に化合物〔ＶＩＩ〕を反応させることに
よっても得られると共に、この新規化合物〔ＩＩＩａ〕
は上記新規化合物〔ＩＩａ〕を塩基の存在下にスルホニ
ル化し、次いで脱スルホン酸した後、一般式〔ＶＩＩ〕
の化合物を反応させることによっても得られること、ま
た上記新規化合物〔ＩＩＩａ〕に一般式〔ＶＩＩＩ〕で
示される化合物を反応させることにより、一般式〔Ｉ
Ｖ〕で示される化合物が得られることを見出した。

【００３０】そして、上記式〔ＩＩ〕（〔ＩＩａ〕、
〔ＩＩｂ〕）、〔ＩＩＩ〕、〔ＩＩＩａ〕、〔ＩＶ〕が
プロスタグランジン類を合成するための中間体として有
用であることを知見し、本発明をなすに至ったものであ
る。

【００３１】即ち、本発明は、一般式〔ＩＩｂ〕

【００３２】

【化１１】 〔但し式中、Ｘは（α−ＯＺ，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，
β−ＯＺ）、Ｙは（α−ＯＺ’，β−Ｈ）又は（α−
Ｈ，β−ＯＺ’）を示し、Ｚ及びＺ’はそれぞれ水素原
子、メチル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアル
キル基、アラルキルオキシアルキル基、トリチル基又は
テトラヒドロピラニル基を示すが、ＺとＺ’とは互に同
一でも異なっていてもよい。Ｒ¹は水素原子，炭素数１
〜１０のアルキル基，炭素数２〜１０のアルケニル基，
炭素数２〜１０のアルキニル基，フェニル基，

【００３３】

【化１２】 （上記式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基、^tＢｕ
はターシャリーブチル基、ＥＥはエトキシエチル基を示
す。）を示す。ｎは１又は２である。〕で表わされる化
合物に一般式〔ＶＩ〕

【００３４】

【化１３】 Ｒ^２Ｍ^１ 〔ＶＩ〕 〔但し式中、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素
数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニ
ル基、

【化３３】 （上記式中、ＥＥ及びＴＨＰはそれぞれ上記と同じ意味
を示す。）を示し、Ｍ^１はＬｉ、（Ｒ^１）_２Ａｌ、Ｍｇ
Ｃｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩを示す。但し、Ｒ^２Ｍ^１がＲ^２
（Ｒ^１）_２Ａｌの場合、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ炭素数
１〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル
基、炭素数２〜１０のアルキニル基を示す。〕で表わさ
れる求核試薬を反応させることを特徴とする 一般式〔ＩＩＩ〕

【００３５】

【化１４】 （但し式中、Ｘ，Ｒ¹，Ｒ²及びｎはそれぞれ上記と同じ
意味を示す。）で表わされる置換シクロペンテノン及び
置換シクロヘキセノン誘導体の製造法を提供する。

【００３６】以下、本発明につき更に詳しく説明する。
本発明の化合物〔ＩＩＩ〕の製造法は、上記一般式
〔Ｖ〕の化合物から上記一般式〔Ｉ〕及び一般式〔ＩＩ
ａ〕の化合物を順次経由して製造される一般式〔ＩＩ
ｂ〕の化合物を出発原料とするが、まず式〔Ｖ〕の化合
物から式〔Ｉ〕の化合物の製造について説明する。

【００３７】

【化１５】

【００３８】ここで、一般式〔Ｉ〕の新規化合物におい
て、式中、Ｘは（α−ＯＺ，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，β
−ＯＺ）、Ｙは（α−ＯＺ’，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，
β−ＯＺ’）、Ｚ及びＺ’はそれぞれ水素原子又は下記
に示す水酸基の保護基を示すが、ＺとＺ’とは互に同一
でも異なっていてもよい。またＲ¹は水素原子、又は下
記の基を示し、ｎは１又は２の整数を示す。

【００３９】Ｚ及びＺ’の水酸基の保護基は、トリアル
キルシリル基（例えばトリメチルシリル基、ｔ−ブチル
ジメチルシリル基）、アルコキシアルキル基（例えばメ
トキシメチル基）、アラルキルオキシアルキル基（例え
ばベンジルオキシメチル基）、トリチル基又はテトラヒ
ドロピラニル（ＴＨＰ）基である。

【００４０】また、Ｒ¹として具体的には、水素原子、
メチル基，エチル基，ｎ−ペンチル基等の炭素数１〜１
０のアルキル基、

【００４１】

【化１６】 で表わされる３−ノネン等の炭素数２〜１０のアルケニ
ル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、

【００４２】

【化１７】 （上記式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基、^tＢｕ
はターシャリーブチル基、ＥＥはエトキシエチル基を示
す。）

【００４３】上記一般式〔Ｉ〕の化合物は、〔Ｖ〕の化
合物のオキシム−ＣＨ＝Ｎ−ＯＨをシアネート−Ｃ≡Ｎ
⁺−Ｏ^-に変える穏和な酸化剤、例えば次亜ハロゲン酸水
溶液又は塩基とハロゲンガスを用いて環化することによ
り製造し得る。次亜ハロゲン酸塩としては、次亜塩素酸
ナトリウム，次亜臭素酸ナトリウム，次亜沃素酸ナトリ
ウム等を挙げることができるが、特に次亜塩素酸ナトリ
ウムが好適に用いられる。次亜ハロゲン酸塩の量は、
〔Ｖ〕の化合物に対して通常当量以上使用される。ハロ
ゲンガスとしては塩素，臭素が挙げられ、塩基としては
トリエチルアミン等の第三級アミン，ピリジン，４−ジ
メチルアミノピリジンが挙げられる。反応は溶媒を使用
することができ、溶媒としてはハロゲン化炭化水素類例
えばジクロロメタンや炭化水素類例えばヘキサン，ベン
ゼン，トルエンなどが使用される。反応温度、反応時間
は適宜選定され、反応温度は−２０℃から溶媒の還流温
度、特に０〜５０℃が好ましく、反応時間は通常０．５
〜１００時間が採用される。

【００４４】次に、一般式〔ＩＩ〕（〔ＩＩａ〕，〔Ｉ
Ｉｂ〕）で示される新規化合物の製造法について説明す
る。

【００４５】

【化１８】

【００４６】ここで、ＷはＣＨＲ¹，（α−ＣＨＲ¹Ｏ
Ｈ，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，β−ＣＨＲ¹ＯＨ）を示
し、Ｖは（α−ＣＨＲ¹ＯＨ，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，
β−ＣＨＲ¹ＯＨ）を示す。また、Ｘ，Ｙ，Ｚ，Ｚ’Ｒ¹
及びｎはそれぞれ上記と同じ意味を示す。

【００４７】上記一般式〔ＩＩ〕で示される新規化合物
のうち、一般式〔ＩＩａ〕の新規化合物は、上記新規化
合物〔Ｉ〕を水素化触媒の存在下、水素化加水分解する
ことにより、製造することができる。

【００４８】

【化１９】

【００４９】この水素化加水分解反応は、水素雰囲気下
において水素化触媒を用いて弱酸性条件下で水素化開裂
反応と加水分解反応を同時に行うものである。

【００５０】この反応に用いる水素化触媒としては、公
知の水素化触媒が使用でき、例示するとラネーコバル
ト，ラネーニッケル，パラジウム，白金，パラジウム／
炭素，パラジウム／アルミナ，白金／炭素，白金／アル
ミナ等が挙げられる。

【００５１】また、上記の水素化加水分解反応は弱酸性
下、特にｐＨ５〜６で行うことが好適であり、このため
弱酸を添加することが望ましいが、この場合、弱酸とし
ては硼酸、燐酸等が挙げられる。その使用量は１〜１０
当量、特に１〜５当量とすることが望ましい。

【００５２】更に、上記の反応は溶媒を使用することが
好ましい。溶媒としては、水やテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、メタノール、エタノールと水との混合溶媒を
使用することができるが、勿論これらに限定されるもの
ではない。

【００５３】なお、上記の反応において、水素圧として
は常圧〜１００ｋｇ／ｃｍ²（ゲージ）が採用される。
また、反応温度としては−５０℃〜溶媒の沸点が望まし
く、反応時間は通常２０分〜１５時間である。

【００５４】また、一般式〔ＩＩ〕で表わされる新規化
合物のうち、一般式〔ＩＩｂ〕の新規化合物は、上記新
規化合物〔ＩＩａ〕を塩基の存在下にスルホニル化し、
次いで脱スルホニル化することにより製造することがで
きる。

【００５５】

【化２０】

【００５６】ここで、塩基としては第三級アミン（例え
ばトリエチルアミン）、ピリジン、４−ジメチルアミン
ピリジン等が使用でき、スルホニル化剤としては、アル
キルスルホニルクロライド（例えばメチルスルホニルク
ロライド）、アリールスルホニルクロライド（例えばｐ
−トルエンスルホニルクロライド）等が挙げられる。そ
の使用量は、各々当量以上であるが、通常塩基はスルホ
ニル化より過剰に用いられる。

【００５７】上記のスルホニル化反応及び脱スルホン酸
反応においては、溶媒を使用することができるが、溶媒
としては、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素、
ジエチルエーテル等の１種又は２種以上の混合溶媒を用
いることができる。

【００５８】なお、スルホニル化反応及び脱スルホン酸
反応は公知のスルホニル化反応、脱スルホン酸反応の条
件に準じて行うことができる。この場合、スルホニル化
反応と脱スルホン酸反応とは、同時に、即ちスルホニル
化反応の反応生成物を取り出すことなくそのまま脱スル
ホン酸反応を行ってもよく、また別々に、即ちスルホニ
ル化反応の反応生成物を取り出し、これに対し脱スルホ
ン酸反応行ってもよいが、その反応温度はいずれも−１
００〜１００℃とすることが望ましい。また、反応時間
は通常２０分〜６時間である。

【００５９】本発明は上記のようにして得られる上記新
規化合物〔ＩＩｂ〕に一般式〔ＶＩ〕で示される求核試
薬を反応させることにより化合物〔ＩＩＩ〕を合成す
る。

【００６０】

【化２１】

【００６１】ここで、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル
基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０の
アルキニル基、

【化３４】 （上記式中、ＥＥ及びＴＨＰはそれぞれ上記と同じ意味
を示す。）を示し、Ｍ^１はＬｉ、（Ｒ^１）_２Ａｌ、Ｍｇ
Ｃｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩを示す。但し、一般式〔ＶＩ〕
で表わされる求核試薬Ｒ^２Ｍ^１がＲ^２（Ｒ^１）_２Ａｌの
場合、Ｒ^１及びＲ^２はそれぞれ炭素数１〜１０のアルキ
ル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０
のアルキニル基を示す。Ｒ^１、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｚ’、ｎは
それぞれ上記と同じ意味を示す。

【００６２】この場合、求核試薬〔ＶＩ〕としては、具
体的にＲ^２Ｌｉ、Ｒ^２ＭｇＢｒ、Ｒ^２ＭｇＩ、Ｒ^２（Ｒ
^１）_２Ａｌを示す。

【００６３】上記求核試薬〔ＶＩ〕を化合物〔ＩＩｂ〕
と反応させるに際し、求核試薬〔ＶＩ〕は化合物〔ＩＩ
ｂ〕に対し、０．５〜４当量、特に０．８〜１．２当量
用いることが好ましい。

【００６４】また、反応は溶媒を用いることができる
が、反応に用いられる溶媒としては反応を阻害しないも
のであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ヘキサ
ン、ペンタン、ジエチルエーテル等が挙げられる。

【００６５】なお、反応温度は通常−１００〜５０℃、
好ましくは−８０〜０℃であり、反応時間は通常５分〜
５０時間である。

【００６６】ここで、上記式〔ＩＩＩ〕の化合物を用い
て、下記反応によりプロスタグランジンＥ型を製造する
ことができる。〔黒住ら、ケミカル・ファマースーティ
カル・ブルティン・オブ・ジャパン（Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎｅ
ｏｆ Ｊａｐａｎ）、３０巻、１１０２頁、１９８２
年〕。

【００６７】

【化２２】 （式中、Ｍｅはメチル基、^tＢｕはターシャリーブチル
基、Ｐｈはフェニル基である。）

【００６８】従って、上記化合物〔ＩＩｂ〕は、化合物
〔ＩＩＩ〕を経由するプロスタグランジンＥ型の合成中
間体として有効に使用される。

【００６９】

【発明の効果】本発明によれば、プロスタグランジン類
の合成中間体として有用な新規化合物〔ＩＩＩａ〕を包
含する化合物〔ＩＩＩ〕を簡単に製造することができる
ものである。

【００７０】

【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げ、本発明を詳
細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。なお、下記式においてＭｅはメチル基、
Ｅｔはエチル基、ⁿＢｕはｎ−ブチル基、^tＢｕはｔ−ブ
チル基を示す。

【００７１】

【化２３】

【００７２】化合物（ＶＡ）と（ＶＢ）の混合物１００
ｍｇ（０．３３ミリモル）のジクロロメタン溶液６ｍｌ
を０℃に冷却し、撹拌しながら次亜塩素酸ナトリウム水
溶液０．６７ｍｌ（０．４ミリモル）を滴下した。室温
で１０時間撹拌した後、水５ｍｌを加え、ジエチルエー
テル５ｍｌで３回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、
化合物（ＩＡ）と（ＩＢ）の混合物９０ｍｇ（０．３ミ
リモル）を得た。収率９１％。 （ＶＡ）と（ＶＢ）の混合物の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，内部標準テトラメチルシラン） δ０．７８（９Ｈ，Ｓ），２．２４と２．４２（２Ｈ，
ｔ×２，Ｊ＝６Ｈｚ），３．１７（３Ｈ，Ｓ），３．８
０（２Ｈ，ｂｒ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．２〜４．７
（２Ｈ，ｍ），４．９〜６．１（３Ｈ，ｍ），６．６０
と７．１８（１Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝６Ｈｚ），８．９と
９．４（１Ｈ，ｂｒｓ×２） （ＩＡ）と（ＩＢ）の混合物の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．０６（Ｓ，６Ｈ），０．８６（Ｓ，９Ｈ），２．
１０〜２．９５（ｍ，３Ｈ），３．２４（Ｓ，３Ｈ），
３．４５〜４．９５（ｍ，６Ｈ） ＩＲ：１７４０，１６３０，１４６０，１３６０，１２
４８，１１３０，１０３５，８２０ｃｍ^-1 ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０１（５，Ｍ⁺），２６９（７），
２４４（１８），１８２（１５），１０１（１１），８
９（４２），７５（１３），７３（４５），４５（１０
０） Ｒｆ値（シリカゲル薄層クロマトグラフィ、ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝１／１）＝０．６５と０．７

【００７３】

【化２４】

【００７４】参考例１で得られた化合物（ＩＡ）と（Ｉ
Ｂ）の混合物７３ｍｇ（０．２４３ミリモル）の水−メ
タノール（１：５）溶液５ｍｌに硼酸３０．３ｍｇ
（０．４９ミリモル）、５％パラジウム／炭素触媒１０
ｍｇを加え、水素雰囲気下（常圧）、２０℃で３時間撹
拌した。

【００７５】反応液をシリカゲルを用いて濾過し、濾液
を減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィにより精製し、化合物（ＩＩａ
Ａ）と（ＩＩａＢ）の混合物７０ｍｇ（０．２３１ミリ
モル）を得た。収率９５％。 （ＩＩａＡ）と（ＩＩａＢ）の混合物の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．１０（Ｓ，６Ｈ），０．８５（Ｓ，９Ｈ），１．
９３〜２．８２（ｍ，４Ｈ），３．３３（Ｓ，３Ｈ），
３．４５〜４．８３（ｍ，６Ｈ） ＩＲ：３４２５，１７４０，１２５０，１０４０，８３
０，７７５ｃｍ^-1 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７３（２，Ｍ⁺），２４３（４，
Ｍ⁺），１８６（１７），１８５（１００），１５７
（１３），１４３（１７），８９（１１），７５（２
０），７３（１４），４５（６９） Ｒｆ値（シリカゲル薄層クロマトグラフィ、ヘキサン／
酢酸エチル＝１／１）＝０．４

【００７６】

【化２５】

【００７７】参考例２で得られた化合物（ＩＩａＡ）と
（ＩＩａＢ）の混合物１６５ｍｇ（０．５４５ミリモ
ル）のジクロロメタン２ｍｌ溶液にトリエチルアミン
０．２３ｍｌ（１．６４ミリモル）を加え、０℃に冷却
した。撹拌しながらメチルスルホニルクロライド０．０
６４ｍｌ（０．８２ミリモル）を滴下した後、０℃で３
０分間撹拌した。飽和食塩水５ｍｌ加え、ｎ−ヘキサン
１０ｍｌで抽出を行った。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製し、
（ＩＩｂＡ）の化合物１５２ｍｇ（０．５３ミリモル）
を得た。収率９７％。 （ＩＩｂＡ）の化合物の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．１０（Ｓ，６Ｈ），０．８４（Ｓ，９Ｈ），２．
３４（ｄｄ，Ｊ＝１．２，５Ｈｚ，２Ｈ），３．３２
（Ｓ，３Ｈ），４．２０〜４．５１（ｍ，２Ｈ），４．
６３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１２Ｈｚ，２Ｈ），５．３８
と６．０１（２ｄｄ，Ｊ＝１．７，２．３Ｈｚ，２Ｈ） ＩＲ：１７１５，１６４５，１４６０，１３９０，１２
４０，１０４５，８１７，７７５ｃｍ^-1 Ｒｆ値（シリカゲル薄層クロマトグラフィ、ｎ−ヘキサ
ン／ジエチルエーテル＝１／１）＝０．６５¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ２００．９，１４４．２，１１９．８，９４．５，７
７．０，６９．０，５５．２，４５．３，２５．４，１
７．８，５．０

【００７８】

【化２６】

【００７９】化合物（ＶＣ）と（ＶＤ）の混合物を参考
例１及び参考例２と同様に反応させ、（ＩＣ）と（Ｉ
Ｄ）の混合物を経由して（ＩＩａＣ）と（ＩＩａＤ）の
混合物を得た。次に、（ＩＩａＣ）と（ＩＩａＤ）の混
合物を参考例３と同様に反応させ、化合物（ＩＩｂＢ）
を得た。 （ＶＣ）と（ＶＤ）の混合物の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，内部標準テトラメチルシラン） δ０．０７（６Ｈ，Ｓ），０．８７（９Ｈ，Ｓ），２．
０〜２．９（２Ｈ，ｍ），３．２（３Ｈ，Ｓ），４．９
〜６．０（３Ｈ，ｍ），６．４〜７．７（２Ｈ，ｍ），
８．４（１Ｈ，ｂｒｓ） （ＩＩｂＢ）の化合物の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．１８（ｓ，６Ｈ），０．９４（ｓ，９Ｈ），２．
３４（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４８（ｓ，３
Ｈ），４．０５〜４．２５（ｍ，１Ｈ），４．５１
（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），５．４７と６．１１
（２ｂｒｓ，２Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ２０１．３，１４４．１，１１９．８，８２．５，６
８．５，５６．６，４５．５，２５．６，１７．９，−
４．９ Ｒｆ値（シリカゲル薄層クロマトグラフィ、ｎ−ヘキサ
ン／ジエチルエーテル＝１／１）＝０．５８ 〔α〕²⁵ _D −３５．４°（Ｃ＝２．３０，ＣＨＣｌ₃） （ＩＣ）と（ＩＤ）の混合物の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，内部標準テトラメチルシラン） δ０．０９，０．１１（６Ｈ，Ｓ×２），０．８８（９
Ｈ，Ｓ），２．０〜２．８（３Ｈ，ｍ），３．４７，
３．５６（３Ｈ，Ｓ×２），３．６〜４．２（３Ｈ，
ｍ），４．６０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝５Ｈｚ，２Ｈｚ） ＩＲ：２９４０，１４７０，１３７０，１２５０，１１
４０，１０７０，９８０ｃｍ^-1 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７１（Ｍ⁺，０．５％），２１４
（７％），８９（１００％） （ＩＩａＣ）と（ＩＩａＤ）の混合物の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，内部標準テトラメチルシラン） δ０．０７（６Ｈ，Ｓ），０．８９（９Ｈ，Ｓ），１．
６〜１．９（３Ｈ，ｍ），３．３１（３Ｈ，Ｓ），３．
４〜４．０（４Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤＝ｄｉｓｋ）：３６００〜３０００，
２９００，１７４０ｃｍ^-1 ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７４（Ｍ⁺，３％），２１７（７
％），７３（１００％）

【００８０】

【化２７】

【００８１】沃化銅８１．７ｍｇ（０．４３ミリモル）
のテトラヒドロフラン／硫化ジメチル（５／１）溶液３
ｍｌを−７０℃に冷却し、この溶液にｎ−ブチルリチウ
ム０．５６ｍｌ（０．８５８ミリモル；ｎ−ヘキサン中
１．５３モルの溶液使用）をゆっくり滴下した。−７０
℃で２０分間撹拌した後、参考例３で得られた化合物
（ＩＩｂＡ）１１３ｍｇ（０．３９５ミリモル）のテト
ラヒドロフラン溶液３ｍｌをゆっくり滴下した。−７０
℃で２０分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液６ｍ
ｌを加えた。室温に戻した後、ｎ−ヘキサン７ｍｌで抽
出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、
減圧下に濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィにより精製し、（ＩＩＩＡ）の化合
物１１０ｍｇ（０．３９０ミリモル）を得た。収率９９
％。 （ＩＩＩＡ）の化合物の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．１４（ｓ，６Ｈ），０．７４〜１．１０（ｍ，１
２Ｈ），１．１３〜１．７１（ｍ，６Ｈ），２．００〜
２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１３と２．５９（２ｄｄ，
Ｊ＝２．６，１８ＨｚとＪ＝６．０，１８Ｈｚ），４．
７２〜４．９４（ｍ，１Ｈ），６．８２〜６．９８
（ｍ，１Ｈ）¹³ ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ２０５．８，１５６．３，１４７．２，６９．０，４
５．５，３１．５，２７．１，２５．８，２４．３，２
２．３，１８．０，１３．８，−４．７ Ｒｆ値（シリカゲル薄層クロマトグラフィ、ｎ−ヘキサ
ン／ジエチルエーテル＝８／１）＝０．６３

【００８２】〔実施例２〜２１〕実施例１と同様に各種
求核試剤を反応させた。反応条件、結果を表１〜６に示
す。

【００８３】なお、表中において、Ｍｅはメチル基、Ｅ
ｔはエチル基、ⁿＢｕはｎ−ブチル基、^tＢｕはｔ−ブチ
ル基、ＥＥはエトキシエチル基、ＴＨＰはテトラヒドロ
ピラニル基を示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示
す。また、溶媒の欄において（）内に混合溶媒の重量割
合を示す。

【００８４】

【表１】

【００８５】

【表２】

【００８６】

【表３】

【００８７】

【表４】

【００８８】

【表５】

【００８９】

【表６】

【００９０】

【化２８】

【００９１】アルゴン雰囲気下、シアン化第一銅６２７
ｍｇ（７ミリモル）のテトラヒドロフラン１５ｍｌ混合
液に−７８℃でＥＥＯ（ＣＨ₂）₆ＭｇＣｌ ０．３４ｍ
ｌ（６ミリモル，テトラヒドロフラン中０．５８モルの
溶液を使用）を滴下し、２０分間撹拌した。−７８℃で
この混合液へ（ＩＩａＢ）１．２８ｇ（５ミリモル）の
テトラヒドロフラン１５ｍｌ溶液を滴下し、１時間かけ
て室温まで昇温した。飽和塩化アンモニウム水３０ｍｌ
とヘキサン３０ｍｌを加え、室温で１時間撹拌した。有
機層を分離し、水層をヘキサン１５ｍｌで抽出し、得ら
れた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過した。濾
液の溶媒を減圧下で留去して得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィで精製し、（ＩＩＩＢ）
１．７１ｇ（４．３ミリモル）を得た。収率８６％。

【００９２】

【化２９】

【００９３】

【化３０】 ２６９ｍｇ（９．０ミリモル）のジエチルエーテル１０
ｍｌ溶液に、−７８℃でⁿＢｕＬｉ１０．６ｍｌ（１８
ミリモル，ペンタン中１．７０モルの溶液を使用）を滴
下し、−７８℃で１時間撹拌した。別に用意したシアン
化第一銅９６７ｍｇ（１０．８ミリモル）とテトラヒド
ロフラン２０ｍｌの混合液に先の溶媒を−７８℃で滴下
した。１５分間撹拌後、（ＩＩｂＢ）１．５３ｇ（６ミ
リモル）のテトラヒドロフラン１８ｍｌ溶液を−７０℃
で滴下し、１時間かけて室温まで昇温した。飽和塩化ア
ンモニウム水５０ｍｌとヘキサン５０ｍｌを加え、室温
で１時間撹拌後、ヘキサン２０ｍｌで抽出した。硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮して得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムで精製し、（ＩＩＩＥ）２．０９ｇ（５．
２８ミリモル）を得た。収率８８％。

【００９４】なお、化合物（ＩＩＩＢ），（ＩＩＩ
Ｃ），（ＩＩＩＤ），（ＩＩＩＥ），（ＩＩＩＦ），
（ＩＩＩＨ），（ＩＩＩ Ｉ）の分析値を下記に示す。 化合物（ＩＩＩＢ）の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．１５（ｓ，６Ｈ，２ＳｉＣＨ₃），０．９３
（ｓ，９Ｈ，３ＳｉＣＣＨ₃），１．０３〜１．８０
（ｍ，１６Ｈ），２．０１〜２．３０（ｍ，２Ｈ，Ｃ＝
ＣＣＨ₂），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝６．０，１９．２Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．０５〜３．６７（ｍ，５Ｈ），４．５
５（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ ＯＣＨ（ＣＨ₃）
Ｏ），４．７２〜４．９５（ｍ，１Ｈ，ＳｉＯＣＨ），
６．８８（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ） ＩＲ：２９２０，１７１０，１２５０，１０８０，８３
５ｃｍ^-1 Ｒｆ値（シリカゲル薄層クロマトグラフィ、ｎ−ヘキサ
ン／ジエチルエーテル＝２／１）＝０．３３ 化合物（ＩＩＩＣ）の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．１４（Ｓ，６Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ），０．
８０〜１．８５（ｍ，５Ｈ），１．９８〜２．３２
（ｍ，３Ｈ），２．５８（ｄｄ，Ｊ＝５．７，１８．３
Ｈｚ，１Ｈ），４．７０〜４．９３（ｍ，１Ｈ），６．
８６（ｂｒｓ，１Ｈ） 化合物（ＩＩＩＤ）の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．０９（Ｓ，６Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ），１．
０１〜１．９０（ｍ，１０Ｈ），２．００〜２．４８
（ｍ，３Ｈ），２．６５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１８Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．９４（ｂｒｓ，２Ｈ），３．１５〜
３．６８（ｍ，４Ｈ），４．５３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．７０〜４．９５（ｍ，１Ｈ），７．１
３（ｂｒｓ，１Ｈ） 化合物（ＩＩＩＥ）の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，ＴＭＳ） δ０．８０（６Ｈ，Ｓ），０．８１（９Ｈ，Ｓ），１．
０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．１８（３Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６Ｈｚ），１．３〜１．６（４Ｈ，ｍ），１．７〜
２．２（２Ｈ，ｍ），２．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８
Ｈｚ，３Ｈｚ），２．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１８Ｈ
ｚ，５Ｈｚ），２．８（２Ｈ，ｍ），３．１〜３．８
（４Ｈ，ｍ），４．５８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．７８（１Ｈ，ｍ），５．２〜５．６（２Ｈ，ｍ），
６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ） 化合物（ＩＩＩＦ）の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．１３（Ｓ，６Ｈ），０．８９（Ｓ，９Ｈ），１．
１０〜２．３１（ｍ，２０Ｈ），２．１５（ｄｄ，Ｊ＝
２．４，１８Ｈｚ，１Ｈ），２．５９（ｄｄ，Ｊ＝１
８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６６〜２．９１（ｍ，２
Ｈ），３．０５〜３．８８（ｍ，４Ｈ），４．４５（ｂ
ｒｓ，１Ｈ），４．６８〜４．９２（ｍ，１Ｈ），５．
１５〜５．６５（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｂｒｓ，１
Ｈ） 化合物（ＩＩＩＨ）の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．１８（ｓ，６Ｈ，２ＳｉＣＨ₃），０．９４
（ｓ，９Ｈ，３ＳｉＣＣＨ₃），２．２０（ｄｄ，Ｊ＝
３，１８Ｈｚ），２．６４（ｄｄ，Ｊ＝６，１８Ｈ
ｚ），２．７９〜３．０３（ｍ，２Ｈ，Ｃ＝ＣＣ
Ｈ₂），４．７３〜５．３５（ｍ，３Ｈ，ＳｉＯＣＨ及
びＣ＝ＣＣＨ₂），５．５８〜６．０８（ｍ，１Ｈ，Ｈ
Ｃ＝ＣＨ₂），６．９３（ｂｒｓ，１Ｈ，（Ｏ＝）ＣＣ
＝ＣＨ） 〔α〕²⁵ _D ＋２１．５°（Ｃ＝２．７４，ＣＨＣｌ₃） 光学純度はダイセル社のキラルセルＯＤ（ヘキサン１．
０ｍｌ／ｍｉｎ，２３０ｎｍ）で＞９９％ｅｅであるこ
とを確認した。 化合物（ＩＩＩ Ｉ）の分析値¹ ＨＮＭＲ（ＣＣｌ₄，内部標準ベンゼン） δ０．１０（ｓ，６Ｈ），０．８〜１．５（ｍ，１８
Ｈ），２．４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），２．８（２
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１７Ｈｚ，Ｊ＝６Ｈｚ），４．７（ｍ，
１Ｈ），７．１（ｂｒｄ，１Ｈ） ＭＳ（ｍ／ｅ）：〔Ｍ−ＣＨ₃〕⁺＝２６７（２％），
〔Ｍ−^tＢｕ〕 ＝２２５（１１％），１６９（ベースピ
ーク）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 69/708 Ｃ０７Ｃ 69/708 Ｚ 69/738 69/738 Ａ 323/52 323/52 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ // Ｂ０１Ｊ 23/44 Ｂ０１Ｊ 23/44 Ｘ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｄ 261/20 Ｃ０７Ｄ 261/20 Ｃ０７Ｍ 7:00 (31)優先権主張番号 特願昭63−43045 (32)優先日 昭63(1988)２月25日 (33)優先権主張国 日本（ＪＰ） (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 49/743 C07B 37/02 C07C 45/69 C07C 49/753 C07C 67/347 C07C 69/708 C07C 69/738 C07C 323/52 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔ＩＩｂ〕 【化１】 〔但し式中、Ｘは（α−ＯＺ，β−Ｈ）又は（α−Ｈ，
   β−ＯＺ）、Ｙは（α−ＯＺ’，β−Ｈ）又は（α−
   Ｈ，β−ＯＺ’）を示し、Ｚ及びＺ’はそれぞれ水素原
   子、メチル基、トリアルキルシリル基、アルコキシアル
   キル基、アラルキルオキシアルキル基、トリチル基又は
   テトラヒドロピラニル基を示すが、ＺとＺ’とは互に同
   一でも異なっていてもよい。Ｒ^１は水素原子、炭素数１
   〜１０のアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、
   炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、 【化２】 （上記式中、ＴＨＰはテトラヒドロピラニル基、^ｔＢｕ
   はターシャリーブチル基、ＥＥはエトキシエチル基を示
   す。）を示す。ｎは１又は２である。〕で表わされる化
   合物に、 一般式〔ＶＩ〕 【化３】 Ｒ^２Ｍ^１ 〔ＶＩ〕 〔但し式中、Ｒ^２は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素
   数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニ
   ル基、 【化３１】 （上記式中、ＥＥ及びＴＨＰはそれぞれ上記と同じ意味
   を示す。）を示し、 Ｍ^１はＬｉ、（Ｒ ^１ ） _２ Ａｌ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、Ｍ
   ｇＩを示す。 但し、Ｒ ^２ Ｍ ^１ がＲ ^２ （Ｒ ^１ ） _２ Ａｌの場
   合、Ｒ ^１ 及びＲ ^２ はそれぞれ炭素数１〜１０のアルキル
   基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０の
   アルキニル基を示す。〕で表わされる求核試薬を反応さ
   せることを特徴とする 一般式〔ＩＩＩ〕 【化４】 （但し式中、Ｘ、Ｒ^１、Ｒ^２及びｎはそれぞれ上記と同
   じ意味を示す。）で表わされる置換シクロペンテノン及
   び置換シクロヘキセノン誘導体の製造法。