JP3541421B2 - 含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体及びその製造方法 - Google Patents
含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、種々の医薬品として有用な含アレンプロスタグランジン（以下含アレンＰＧと略称する）類の新規な製造方法並びにそれに対して有用な新規な中間体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
プロスタグランジン（以下、ＰＧと略称する）類は微量で種々の重要な生理作用を示すことから、医薬への応用を意図した検討が活発に行われている。ＰＧ類の類縁体展開としては、５員環部に結合するα鎖及びω鎖の展開が種々行われてきたが、中でもα鎖は、その型により薬効プロファイル・代謝安定性が大きく変化するため重要である。特に、α鎖にアレン基を含むアレンＰＧ類は、構造の特異性から注目され、多くの類縁体が合成されてその生物活性が検討されており、いくつかの化合物が医薬品として実用化されてきている。
【０００３】
従来、含アレンＰＧ類の合成法としては、下記の方法が知られている。 （１）コーリーラクトンにω鎖を導入後、α鎖としてα−アセチルオキシアセチレン基を導入し、脱アセチル化によりアレン基とする方法（Ｐ．Ｗ．Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９３年、９３巻、１５４０頁）（反応式１）。
【０００４】
【化６】
【０００５】
（２）いわゆる３成分法と称される方法で、シクロペンテノンにω鎖を１，４−付加させ、続いて含アレンα鎖を反応させる方法（Ｏ．Ｗ．Ｇｏｏｄｉｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年、５８巻、３６８１頁）（反応式２）。
【０００６】
【化７】
【０００７】
しかしながら、これらの方法にはいくつかの問題点があり、例えば（１）の方法では、多工程であること、ω鎖の１５位水酸基の立体制御が困難で分離精製が難しいこと、（２）の方法では、異性化を起こし易く反応制御が難しいこと、α鎖の種類により収率の変動が大きいこと等の問題点が挙げられる。
このため、かかる問題のないアレンＰＧ類の製造方法の開発が望まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段及び作用】
本発明者らは上記要望に応えるため鋭意検討を行った結果、下記式［Ｉ］で表される置換シクロペンタノン誘導体と式［ＩＩ］で表される有機金属試剤とを反応させ、所望により加水分解または脱保護することにより、下記式［ＩＩＩ］で示される新規な含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体が得られると共に、この式［ＩＩＩ］の新規化合物に下記式［ＩＶ］で表される求核試薬を反応させることにより、下記式［Ｖ］で表される含アレンシクロペンタノン誘導体を製造し得ることを見い出した。
【０００９】
【化８】
［式［Ｉ］中、Ｘは（α−ＯＺa，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺa）を示し、Ｙは（α−ＯＺb，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺb）を示す。Ｚa，Ｚbはそれぞれ水酸基の保護基を示し、互いに同一でも異なっていてもよい。
【００１０】
式［ＩＩ］中、ｈは０〜２の整数、ｍは０〜５の整数を示す。Ｚ1はＯＲx、ＣＯＯＲy、ＣＮ、ＯＣＯＲz、ＣＯＮＲaＲb、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは無置換の芳香族基より選ばれる基を示す（Ｒa及びＲbはそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジル基またはフェニル基を示し、Ｒxは水酸基の保護基を示し、Ｒyは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示し、Ｒzは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す）。Ｍ1はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。
【００１１】
式［ＩＩＩ］中、Ｗは（α−ＯＺc，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺc）を示し、Ｚcは水素原子または水酸基の保護基を示す。ｈ及びｍは前記と同じ意味を示す。Ｚ2はＯＨ、ＣＯＯＨまたはＺ1と同じ意味を示す。
【００１２】
式［ＩＶ］中、ＴはＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０，１または２の整数を示し、Ｒ1は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基、あるいは−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｚdは水素原子または水酸基の保護基を示す。Ｍ2はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。
【００１３】
式［Ｖ］中、Ｗ、ｈ、ｍ、Ｚ2、Ｔ、ｊ、ｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚdは前記と同じ意味を示す。］
【００１４】
すなわち、ＰＧ類の合成法としては、例えば反応式４で表されるいわゆる２成分法と称される方法が、α鎖を有する中間体を用いるため、反応制御が容易であること、ω鎖導入の汎用性が大きいこと等の利点があるが、本発明は上記方法により例えば化合物（１）を合成でき、これを用いて含アレンＰＧ類を有効に製造し得るものである。
【００１５】
【化９】
（但し、ＴＢＳはトリブチルジメチルシリル基、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基である。）
【００１６】
従って、本発明は、上記式［ＩＩＩ］の新規含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体、式［Ｉ］の置換シクロペンタノン誘導体と式［ＩＩ］の有機金属試剤とを反応させ、所望により加水分解または脱保護することからなる上記式［ＩＩＩ］の化合物の製造方法、及びこの式［ＩＩＩ］の化合物に式［ＩＶ］の求核試薬を反応させることからなる式［Ｖ］の含アレンシクロペンタノン誘導体の製造方法を提供する。
【００１７】
以下、本発明について更に詳述する。 本発明は、上述したように、式［ＩＩＩ］の含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体を提供するが、これは式［Ｉ］の置換シクロペンタノン誘導体と式［ＩＩ］の有機試剤とを反応させ、所望によりこれを加水分解または脱保護することによって得ることができる。
【００１８】
ここで、本発明の出発原料である下記式［Ｉ］で表される置換シクロペンタノン誘導体は既知の化合物であり、特開平２−１２８号公報に記載の方法等によって合成できる。
【００１９】
【化１０】
【００２０】
上記式［Ｉ］中、Ｘは（α−ＯＺa，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺa）を示し、Ｙは（α−ＯＺb，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺb）を示す。Ｚa，Ｚbはそれぞれ水酸基の保護基を示し、互いに同一でも異なっていてもよい。保護基の例としては、置換シリル基（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）、アルコキシアルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシエチル）、アラルキルオキシアルキル基（例えばベンジルオキシメチル）、アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル）、アラルキル基（例えばベンジル、トリチル）、さらにはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基等が挙げられる。
【００２１】
次に、式［ＩＩ］
Ｍ1（ＣＨ2）hＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ2）mＺ1 ［ＩＩ］
で表される有機金属試剤において、ｈは０〜２の整数、ｍは０〜５の整数を示す。Ｚ1はＯＲx、ＣＯＯＲy、ＣＮ、ＯＣＯＲz、ＣＯＮＲaＲb、水素原子、ハロゲン原子、または置換もしくは無置換の芳香族基より選ばれる基を示す。
【００２２】
Ｒa及びＲbはそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジル基またはフェニル基を示し、炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル等が、炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２３】
Ｒxは水酸基の保護基を示し、上記Ｚa，Ｚbと同様のものを挙げることができる。
【００２４】
Ｒyは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基を示し、炭素数１〜６のアルキル基としては、上記Ｒa及びＲbと同様のものを挙げることができ、炭素数７〜１０のアラルキル基としては、ベンジル、ｐ−クロロベンジル等を挙げることができ、炭素数２〜６のアルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ペンテニル、シクロペンテニル、４−ヘキセニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００２５】
Ｒzは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基を示し、具体的には上記Ｒyと同じものを挙げることができる。
【００２６】
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２７】
置換もしくは無置換の芳香族基としては、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ＣＯ2Ｒd、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＯＲeまたはＣＯＮＲfＲg（Ｒd及びＲeはそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。Ｒf及びＲgはそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジル基またはフェニル基を示す。）」で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、キノキサリニル基等を挙げることができる。
【００２８】
Ｍ1はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示し、具体的には、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｚｎ、Ｂｒ、ＺｎＩ、Ｃｕ、（ＣｕＬｉ）1/2、（Ｃｕ（ＣＮ））1/2、Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ、Ｃｕ（ＣＮ）ＭｇＢｒ、ＣｕＭｅ（ＣＮ）Ｌｉ2、Ｅｔ2Ａｌ、Ｅｔ3ＡｌＬｉ、Ｃｕ（ＳＰｈ）Ｌｉ、（２−チエニル）ＣＵ（ＣＮ）Ｌｉ2などを挙げることができる。
【００２９】
なお、上記有機金属試剤［ＩＩ］は、文献法（Ｏ．Ｗ．Ｇｏｏｄｉｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年、５８巻、３６８１頁）あるいは本発明者が開発した方法（反応式５）等で合成できる。
【００３０】
【化１１】
【００３１】
置換シクロペンタノン誘導体［Ｉ］と有機金属試剤［ＩＩ］との反応は、置換シクロペンタノン誘導体［Ｉ］に対して有機金属試剤［ＩＩ］を０．５〜６当量、特に０．８〜２当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は−１００℃〜溶媒の還流温度であり、通常−８０〜０℃である。反応時間は、基質、溶媒や反応温度により異なるが、通常５分〜５０時間である。有機金属試剤によっては、ルイス酸を共存させることによって反応が円滑に進行する。例えば有機銅試剤の場合、三フッ化ホウ素エーテル錯体等を、有機亜鉛試剤の場合、塩化トリメチルシラン等を用いると良い。ルイス酸は有機金属試剤［ＩＩ］に対して０．５〜４当量、特に０．５〜１．５当量が好ましい。
【００３２】
このようにして置換シクロペンタノン誘導体［Ｉ］と有機金属試剤［ＩＩ］より合成される含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］は新規な化合物である。
【００３３】
【化１２】
【００３４】
ここで、Ｗは（α−ＯＺc，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺc）を示し、Ｚcは水素原子または水酸基の保護基を示す。保護基としては前記Ｚa，Ｚbと同じものを挙げることができる。
【００３５】
ｈ及びｍは前記と同様で、ｈは０〜２の整数、ｍは０〜５の整数を示す。
【００３６】
Ｚ2はＯＨ、ＯＲx、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲy、ＣＮ、ＯＣＯＲz、ＣＯＮＲaＲb、水素原子、ハロゲン原子、または置換もしくは無置換の芳香族基より選ばれる基を示し、ＯＨ及びＣＯＯＨ以外のものとしては、具体的にそれぞれ前記Ｚ1と同じものを挙げることができる。
【００３７】
上記反応後は、必要に応じて加水分解し、ＯＲxをＯＨに、またＣＯＯＲyをＣＯＯＨに変換することができ、或いは水酸基の脱保護を行うことができる。なお、加水分解は水酸化ナトリウム等のアルカリ水を用いる加水分解や酵素による加水分解、水添等の還元的脱離などという方法で行えばよく、脱保護も常法に従って行うことができる。
【００３８】
この式［ＩＩＩ］の新規化合物は、式［ＩＶ］の求核試薬と反応させることにより式［Ｖ］の含アレンシクロペンタノン誘導体を得ることができ、ＰＧ合成の重要な中間体として用いられる
この場合、上記含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］はそのまま、或いは、例えば水酸基を酸化してカルボキシル基にする等、官能基の変換後、求核試薬［ＩＶ］との反応に用いることができる。
【００３９】
また、式［ＩＶ］
Ｍ2−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ1）(2-k)（ＯＺd）k−Ｒ2 ［ＩＶ］
で表される求核試薬において、ＴはＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０，１または２の整数を示す。
【００４０】
Ｒ1は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、炭素数１〜４のアルキル基としては、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルを挙げることができ、炭素数１〜４のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシまたはシクロプロポキシを挙げることができる。
【００４１】
Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基、あるいは−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表される基を示す。炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、２，４−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、２−メチルペプチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチルを挙げることができ、炭素数３〜８のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロペンチル、２，５−ジメチルシクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルなどを挙げることができ、炭素数２〜１０のアルケニル基としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ペンテニル、２，６−ジメチル−５−ヘプテニルなどを挙げることができ、炭素数２〜１０のアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−３−ヘキシニル、２−メチル−３−ヘキシニルなどを挙げることができる。
【００４２】
フェニル基、フェノキシ基の置換基としての炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基の具体例は、Ｒa及びＲbと同様のものが挙げられる。
【００４３】
炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４−メチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００４４】
Ｚdは水素原子または水酸基の保護基を示し、保護基としてはＺa、Ｚbと同じものを挙げることができる。
【００４５】
Ｍ2はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示し、具体的には、Ｍ1と同様のものを挙げることができる。
【００４６】
なお、上記求核試薬［ＩＶ］としては、通常含ＰＧ類のω鎖導入反応に用いられるもので、種類によりリチウム試薬、銅−リチウム試薬、グリニヤール（マグネシウム）試薬、亜鉛試薬、アルミニウム試薬などが用いられる。特にＴがＣＨ2ＣＨ2の場合、Ｍ2がＺｎＩ，Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉが好ましく、ＴがＣＨ＝ＣＨの場合、Ｍ2が（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ2が好ましく、ＴがＣ≡Ｃの場合、Ｍ2がＥｔ2Ａｌが好ましく用いられる。
【００４７】
求核試薬［ＩＶ］は含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］に対して、０．５〜４当量、好ましくは０．８〜２当量用いる。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は、求核試薬により異なり、−１００℃〜溶媒の還流温度であり、通常−７０〜４０℃である。反応時間は、基質、溶媒や反応温度により異なるが、通常５分〜５０時間である。
【００４８】
このようにして、含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］と求核試薬［ＩＶ］の反応で含アレンシクロペンタノン誘導体［Ｖ］を得ることができるが、これはそのまま、または必要に応じて官能基変換、加水分解、脱保護等の操作により、医薬品としての含アレンＰＧ類へ導くことができる。
【００４９】
【化１３】
［式中、Ｗ、ｈ、ｍ、Ｚ2、Ｔ、ｊ、ｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚdは前記と同じ意味を示す。］
【００５０】
【発明の効果】
本発明により、置換シクロペンタノン誘導体［Ｉ］と有機金属試剤［ＩＩ］より新規な含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］が効率的に製造でき、この含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］と求核試薬［ＩＶ］の反応で含アレンシクロペンタノン誘導体［Ｖ］が効率的に製造できる。
【００５１】
この含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］を用いることにより、初めて二成分法による含アレンＰＧ類の製造が可能となったもので、本方法は効率性、汎用性の面から極めて有用な製造方法となり得る。
【００５２】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記例において、ＥＥはエトキシエチル基、Ｍｓはメタンスルホニル基を示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す。
【００５３】
【化１４】
【００５４】
３−ブロモプロパノール（１）（２６．０ｇ，１８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８７ｍｌ）溶液に、０℃でエチルビニルエーテル（３６ｍｌ，３７４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（２３５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し１０分間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機溶媒を減圧留去し、残渣を蒸留精製すると、ブロム体（２）（２５．４ｇ，収率６４％）が得られた。
ｂ．ｐ． ４２℃／０．７ｍｍＨｇ
【００５５】
窒素雰囲気下、リチウム（１．９２ｇ，２７６ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（９４ｍｌ）懸濁液に、−１０℃で、ブロム体（２）（２５．４ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。この溶液をヨウ化銅（１１．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１２０ｍｌ）懸濁液に−４０℃で滴下後、−３０℃で３０分間撹拌した。−４０℃に冷却後、メタンスルホン酸プロパルギル（８．０ｇ，６０ｍｍｏｌ）にエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温に昇温して２時間撹拌した。反応液をヘキサンと飽和塩化アンモニウム水及びシアン化ナトリウム（４ｇ）の混合液にあけ、分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、有機溶媒を減圧留去し、残渣を蒸留精製すると、α鎖（３）（８．０ｇ，収率７８％）が得られた。
ｂ．ｐ． ５０℃／２．５ｍｍＨｇ
【００５６】
【化１５】
【００５７】
窒素雰囲気下、化合物（３）（５８４ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．３９ｍｌ，２．３７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温して１．５時間撹拌した。この溶液をヨウ化銅（１９５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．１ｍｌ）溶液に−４０℃で滴下し、３０分間撹拌した。−７８℃に冷却後、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体（０．２５ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、更にエキソメチレン体（４）（１４６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２ｍｌ）溶液を滴下した。０℃に昇温して２時間撹拌後、反応液にエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温に昇温して２時間撹拌した。反応液をエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水及びシアン化ナトリウムの混合液にあけ、分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エトキシエチル体（５）の粗物（２０６ｍｇ，収率１００％，純度６５％）を得た。
【００５８】
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）
０．１２および０．１４（２ｓ，６Ｈ），
０．８９（ｓ，９Ｈ），
１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
１．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），
１．４５〜１．７８（ｍ，２Ｈ），
２．０２〜２．１６（ｍ，２Ｈ），
２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．８１〜２．９０（ｍ，２Ｈ），
３．３３〜３．７１（ｍ，４Ｈ），
４．５８〜４．７１（ｍ，１Ｈ），
４．８５〜４．９５（ｍ，１Ｈ），
５．１１〜５．２０（ｍ，２Ｈ），
７．０８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９３０，１９６０，１７１０，１２５０，１０８０，８３０．
【００５９】
【化１６】
【００６０】
エトキシエチル体（５）の粗物（２０５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（０．４ｍｌ）溶液に、ｉ−プロパノール（２ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応液をエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液にあけて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール体（６）（８６．６ｍｇ，２工程で収率５３％）を得た。
【００６１】
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）
０．１２および０．１３（２ｓ，６Ｈ），
０．９１（ｓ，９Ｈ），
１．４５〜１．７８（ｍ，２Ｈ），
２．０３〜２．１８（ｍ，２Ｈ），
２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），
２．８３〜２．９５（ｍ，２Ｈ），
３．６０〜３．７５（ｍ，２Ｈ），
４．８５〜４．９６（ｍ，１Ｈ），
５．１０〜５．２３（ｍ，２Ｈ），
７．０９〜７．１８（ｍ，１Ｈ）．
13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ） δ
２０５．５（９），２０４．７（５），１５７．６（１２），１４５．３および１４５．２（８），９１．４（４ｏｒ６），８７．５（４ｏｒ６），６８．９（１１），６１．８８および６１．８３（１），４５．５および４５．４（１０），３１．７０および３１．６５（７），２５．７（tＢｕ），２４．６３（３），２４．５８（２），１８．１（tＢｕ），−４．８（Ｓｉ−Ｍｅ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４２０，２９４０，２８６０，１９６０，１７００，１３５０，１２５０，１０８０，８２０．
［α］31.8 D＝＋１０．７３（ｃ＝１．００６，ＣＨＣｌ3）
【００６２】
【化１７】
【００６３】
ジョーンズ試薬（１．１ｍｌ，３．３４ｍｍｏｌ）、アセトン（２．４ｍｌ）、エチルエーテル（２．４ｍｌ）の溶液に、０℃でアルコール体（６）（４１４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のアセトン（２．４ｍｌ）及びエチルエーテル（２．４ｍｌ）の溶液をゆっくり滴下した。１０分間撹拌後、ｉ−プロパノールを加え、反応停止後、水、エチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルのショートカラムで処理し、カルボン酸体（７）の粗物（４１０ｍｇ，収率９５％）を得た。
【００６４】
【化１８】
【００６５】
カルボン酸体（７）の粗物（４１０ｍｇ）のエチルエーテル（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（６３０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）と５０％水酸化カリウム水（２．２ｍｌ）とエタノール（１．５ｍｌ）より発生させたジアゾメタンを、０℃で吹き込んで反応させた後、窒素を吹き込んで過剰のジアゾメタンを追い出し、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチルエステル体（８）（２６３ｍｇ，２工程で収率８４％）が得られた。
【００６６】
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）
０．１２および０．１３（２ｓ，６Ｈ），
０．９１（ｓ，９Ｈ），
２．１８〜２．４６（ｍ，５Ｈ），
２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ），
３．６６（ｓ，３Ｈ），
４．８４〜４．９５（ｍ，１Ｈ），
５．１２〜５．２５（ｍ，２Ｈ），
７．０７〜７．１５（ｍ，１Ｈ）．
13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ） δ
２０４．９（９），２０４．３４および２０４．３１（５），１７３．０（１），１５０．３（１２），１４４．９（８），９０．５（４ｏｒ６），８８．５５および８８．４８（４ｏｒ６），６８．８（１１），５１．２（ＯＭｅ），４５．２（１０），３２．８３および３２．７９（２），２５．６（tＢｕ），２４．３（３ｏｒ７），２３．４（３ｏｒ７），１７．９（tＢｕ），−４．９（Ｓｉ−Ｍｅ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９３０，２８６０，１９６０，１７１０，１３５０，１２５０，１０８０，８３０．
［α］29 D＝＋２．０９（ｃ＝１．２９０，ＣＨＣｌ3）
【００６７】
【化１９】
【００６８】
窒素雰囲気下、ω鎖（９）（２５７ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍｌ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（０．２０７ｍｌ，０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、５０分間撹拌し、チエニルシアノ銅リチウムのＴＨＦ溶液（２．２ｍｌ，０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、更に５０分間撹拌した。メチルエステル体（８）（１２２ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１．４ｍｌ）溶液を加えた後、０℃に昇温して１時間撹拌した。反応液をヘキサンと飽和塩化アンモニウム水の混合液にあけ、分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、原料のメチルエステル体（８）（５０ｍｇ）を回収すると共に、目的の含アレンシクロペンタノン体（１０）（１１６ｍｇ，回収を考慮した収率９０％）を得た。
【産業上の利用分野】
本発明は、種々の医薬品として有用な含アレンプロスタグランジン（以下含アレンＰＧと略称する）類の新規な製造方法並びにそれに対して有用な新規な中間体及びその製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】
プロスタグランジン（以下、ＰＧと略称する）類は微量で種々の重要な生理作用を示すことから、医薬への応用を意図した検討が活発に行われている。ＰＧ類の類縁体展開としては、５員環部に結合するα鎖及びω鎖の展開が種々行われてきたが、中でもα鎖は、その型により薬効プロファイル・代謝安定性が大きく変化するため重要である。特に、α鎖にアレン基を含むアレンＰＧ類は、構造の特異性から注目され、多くの類縁体が合成されてその生物活性が検討されており、いくつかの化合物が医薬品として実用化されてきている。
【０００３】
従来、含アレンＰＧ類の合成法としては、下記の方法が知られている。 （１）コーリーラクトンにω鎖を導入後、α鎖としてα−アセチルオキシアセチレン基を導入し、脱アセチル化によりアレン基とする方法（Ｐ．Ｗ．Ｃｏｌｌｉｎｓら、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ，１９９３年、９３巻、１５４０頁）（反応式１）。
【０００４】
【化６】
（２）いわゆる３成分法と称される方法で、シクロペンテノンにω鎖を１，４−付加させ、続いて含アレンα鎖を反応させる方法（Ｏ．Ｗ．Ｇｏｏｄｉｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年、５８巻、３６８１頁）（反応式２）。
【０００６】
【化７】
しかしながら、これらの方法にはいくつかの問題点があり、例えば（１）の方法では、多工程であること、ω鎖の１５位水酸基の立体制御が困難で分離精製が難しいこと、（２）の方法では、異性化を起こし易く反応制御が難しいこと、α鎖の種類により収率の変動が大きいこと等の問題点が挙げられる。
このため、かかる問題のないアレンＰＧ類の製造方法の開発が望まれる。
【０００８】
【課題を解決するための手段及び作用】
本発明者らは上記要望に応えるため鋭意検討を行った結果、下記式［Ｉ］で表される置換シクロペンタノン誘導体と式［ＩＩ］で表される有機金属試剤とを反応させ、所望により加水分解または脱保護することにより、下記式［ＩＩＩ］で示される新規な含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体が得られると共に、この式［ＩＩＩ］の新規化合物に下記式［ＩＶ］で表される求核試薬を反応させることにより、下記式［Ｖ］で表される含アレンシクロペンタノン誘導体を製造し得ることを見い出した。
【０００９】
【化８】
【００１０】
式［ＩＩ］中、ｈは０〜２の整数、ｍは０〜５の整数を示す。Ｚ1はＯＲx、ＣＯＯＲy、ＣＮ、ＯＣＯＲz、ＣＯＮＲaＲb、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは無置換の芳香族基より選ばれる基を示す（Ｒa及びＲbはそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジル基またはフェニル基を示し、Ｒxは水酸基の保護基を示し、Ｒyは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示し、Ｒzは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す）。Ｍ1はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。
【００１１】
式［ＩＩＩ］中、Ｗは（α−ＯＺc，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺc）を示し、Ｚcは水素原子または水酸基の保護基を示す。ｈ及びｍは前記と同じ意味を示す。Ｚ2はＯＨ、ＣＯＯＨまたはＺ1と同じ意味を示す。
【００１２】
式［ＩＶ］中、ＴはＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０，１または２の整数を示し、Ｒ1は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基、あるいは−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｚdは水素原子または水酸基の保護基を示す。Ｍ2はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。
【００１３】
式［Ｖ］中、Ｗ、ｈ、ｍ、Ｚ2、Ｔ、ｊ、ｋ、Ｒ1、Ｒ2、Ｚdは前記と同じ意味を示す。］
【００１４】
すなわち、ＰＧ類の合成法としては、例えば反応式４で表されるいわゆる２成分法と称される方法が、α鎖を有する中間体を用いるため、反応制御が容易であること、ω鎖導入の汎用性が大きいこと等の利点があるが、本発明は上記方法により例えば化合物（１）を合成でき、これを用いて含アレンＰＧ類を有効に製造し得るものである。
【００１５】
【化９】
【００１６】
従って、本発明は、上記式［ＩＩＩ］の新規含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体、式［Ｉ］の置換シクロペンタノン誘導体と式［ＩＩ］の有機金属試剤とを反応させ、所望により加水分解または脱保護することからなる上記式［ＩＩＩ］の化合物の製造方法、及びこの式［ＩＩＩ］の化合物に式［ＩＶ］の求核試薬を反応させることからなる式［Ｖ］の含アレンシクロペンタノン誘導体の製造方法を提供する。
【００１７】
以下、本発明について更に詳述する。 本発明は、上述したように、式［ＩＩＩ］の含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体を提供するが、これは式［Ｉ］の置換シクロペンタノン誘導体と式［ＩＩ］の有機試剤とを反応させ、所望によりこれを加水分解または脱保護することによって得ることができる。
【００１８】
ここで、本発明の出発原料である下記式［Ｉ］で表される置換シクロペンタノン誘導体は既知の化合物であり、特開平２−１２８号公報に記載の方法等によって合成できる。
【００１９】
【化１０】
上記式［Ｉ］中、Ｘは（α−ＯＺa，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺa）を示し、Ｙは（α−ＯＺb，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺb）を示す。Ｚa，Ｚbはそれぞれ水酸基の保護基を示し、互いに同一でも異なっていてもよい。保護基の例としては、置換シリル基（例えばトリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル）、アルコキシアルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシエチル）、アラルキルオキシアルキル基（例えばベンジルオキシメチル）、アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル）、アラルキル基（例えばベンジル、トリチル）、さらにはテトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基等が挙げられる。
【００２１】
次に、式［ＩＩ］
Ｍ1（ＣＨ2）hＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ2）mＺ1 ［ＩＩ］
で表される有機金属試剤において、ｈは０〜２の整数、ｍは０〜５の整数を示す。Ｚ1はＯＲx、ＣＯＯＲy、ＣＮ、ＯＣＯＲz、ＣＯＮＲaＲb、水素原子、ハロゲン原子、または置換もしくは無置換の芳香族基より選ばれる基を示す。
【００２２】
Ｒa及びＲbはそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジル基またはフェニル基を示し、炭素数１〜６のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、シクロペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、２−メチルペンチル、シクロヘキシル等が、炭素数１〜６のアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、シクロプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、２−ペンチルオキシ、シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、２−ヘキシルオキシ、２−メチルペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。
【００２３】
Ｒxは水酸基の保護基を示し、上記Ｚa，Ｚbと同様のものを挙げることができる。
【００２４】
Ｒyは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基を示し、炭素数１〜６のアルキル基としては、上記Ｒa及びＲbと同様のものを挙げることができ、炭素数７〜１０のアラルキル基としては、ベンジル、ｐ−クロロベンジル等を挙げることができ、炭素数２〜６のアルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ペンテニル、シクロペンテニル、４−ヘキセニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
【００２５】
Ｒzは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基、炭素数２〜６のアルケニル基を示し、具体的には上記Ｒyと同じものを挙げることができる。
【００２６】
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００２７】
置換もしくは無置換の芳香族基としては、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ＣＯ2Ｒd、ＣＮ、ＯＨ、ＯＣＯＲeまたはＣＯＮＲfＲg（Ｒd及びＲeはそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す。Ｒf及びＲgはそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジル基またはフェニル基を示す。）」で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、キノキサリニル基等を挙げることができる。
【００２８】
Ｍ1はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示し、具体的には、Ｌｉ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ、Ｚｎ、Ｂｒ、ＺｎＩ、Ｃｕ、（ＣｕＬｉ）1/2、（Ｃｕ（ＣＮ））1/2、Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ、Ｃｕ（ＣＮ）ＭｇＢｒ、ＣｕＭｅ（ＣＮ）Ｌｉ2、Ｅｔ2Ａｌ、Ｅｔ3ＡｌＬｉ、Ｃｕ（ＳＰｈ）Ｌｉ、（２−チエニル）ＣＵ（ＣＮ）Ｌｉ2などを挙げることができる。
【００２９】
なお、上記有機金属試剤［ＩＩ］は、文献法（Ｏ．Ｗ．Ｇｏｏｄｉｎｇら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年、５８巻、３６８１頁）あるいは本発明者が開発した方法（反応式５）等で合成できる。
【００３０】
【化１１】
置換シクロペンタノン誘導体［Ｉ］と有機金属試剤［ＩＩ］との反応は、置換シクロペンタノン誘導体［Ｉ］に対して有機金属試剤［ＩＩ］を０．５〜６当量、特に０．８〜２当量用いることが好ましい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は−１００℃〜溶媒の還流温度であり、通常−８０〜０℃である。反応時間は、基質、溶媒や反応温度により異なるが、通常５分〜５０時間である。有機金属試剤によっては、ルイス酸を共存させることによって反応が円滑に進行する。例えば有機銅試剤の場合、三フッ化ホウ素エーテル錯体等を、有機亜鉛試剤の場合、塩化トリメチルシラン等を用いると良い。ルイス酸は有機金属試剤［ＩＩ］に対して０．５〜４当量、特に０．５〜１．５当量が好ましい。
【００３２】
このようにして置換シクロペンタノン誘導体［Ｉ］と有機金属試剤［ＩＩ］より合成される含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］は新規な化合物である。
【００３３】
【化１２】
ここで、Ｗは（α−ＯＺc，β−Ｈ）または（α−Ｈ，β−ＯＺc）を示し、Ｚcは水素原子または水酸基の保護基を示す。保護基としては前記Ｚa，Ｚbと同じものを挙げることができる。
【００３５】
ｈ及びｍは前記と同様で、ｈは０〜２の整数、ｍは０〜５の整数を示す。
【００３６】
Ｚ2はＯＨ、ＯＲx、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲy、ＣＮ、ＯＣＯＲz、ＣＯＮＲaＲb、水素原子、ハロゲン原子、または置換もしくは無置換の芳香族基より選ばれる基を示し、ＯＨ及びＣＯＯＨ以外のものとしては、具体的にそれぞれ前記Ｚ1と同じものを挙げることができる。
【００３７】
上記反応後は、必要に応じて加水分解し、ＯＲxをＯＨに、またＣＯＯＲyをＣＯＯＨに変換することができ、或いは水酸基の脱保護を行うことができる。なお、加水分解は水酸化ナトリウム等のアルカリ水を用いる加水分解や酵素による加水分解、水添等の還元的脱離などという方法で行えばよく、脱保護も常法に従って行うことができる。
【００３８】
この式［ＩＩＩ］の新規化合物は、式［ＩＶ］の求核試薬と反応させることにより式［Ｖ］の含アレンシクロペンタノン誘導体を得ることができ、ＰＧ合成の重要な中間体として用いられる
この場合、上記含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］はそのまま、或いは、例えば水酸基を酸化してカルボキシル基にする等、官能基の変換後、求核試薬［ＩＶ］との反応に用いることができる。
【００３９】
また、式［ＩＶ］
Ｍ2−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ1）(2-k)（ＯＺd）k−Ｒ2 ［ＩＶ］
で表される求核試薬において、ＴはＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０，１または２の整数を示す。
【００４０】
Ｒ1は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、炭素数１〜４のアルキル基としては、具体的にはメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルまたはシクロプロピルを挙げることができ、炭素数１〜４のアルコキシ基としては、具体的にはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシまたはシクロプロポキシを挙げることができる。
【００４１】
Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基、あるいは−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表される基を示す。炭素数１〜１０のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル、２，４−ジメチルペンチル、２−エチルペンチル、２−メチルペプチル、２−エチルヘキシル、２−プロピルペンチルを挙げることができ、炭素数３〜８のシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−メチルシクロペンチル、２，５−ジメチルシクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルなどを挙げることができ、炭素数２〜１０のアルケニル基としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ペンテニル、２，６−ジメチル−５−ヘプテニルなどを挙げることができ、炭素数２〜１０のアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−３−ヘキシニル、２−メチル−３−ヘキシニルなどを挙げることができる。
【００４２】
フェニル基、フェノキシ基の置換基としての炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基の具体例は、Ｒa及びＲbと同様のものが挙げられる。
【００４３】
炭素数５〜７のシクロアルキル基としては、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、４−メチルシクロヘキシル基などを挙げることができる。
【００４４】
Ｚdは水素原子または水酸基の保護基を示し、保護基としてはＺa、Ｚbと同じものを挙げることができる。
【００４５】
Ｍ2はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示し、具体的には、Ｍ1と同様のものを挙げることができる。
【００４６】
なお、上記求核試薬［ＩＶ］としては、通常含ＰＧ類のω鎖導入反応に用いられるもので、種類によりリチウム試薬、銅−リチウム試薬、グリニヤール（マグネシウム）試薬、亜鉛試薬、アルミニウム試薬などが用いられる。特にＴがＣＨ2ＣＨ2の場合、Ｍ2がＺｎＩ，Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉが好ましく、ＴがＣＨ＝ＣＨの場合、Ｍ2が（２−チエニル）Ｃｕ（ＣＮ）Ｌｉ2が好ましく、ＴがＣ≡Ｃの場合、Ｍ2がＥｔ2Ａｌが好ましく用いられる。
【００４７】
求核試薬［ＩＶ］は含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］に対して、０．５〜４当量、好ましくは０．８〜２当量用いる。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン等が挙げられる。反応温度は、求核試薬により異なり、−１００℃〜溶媒の還流温度であり、通常−７０〜４０℃である。反応時間は、基質、溶媒や反応温度により異なるが、通常５分〜５０時間である。
【００４８】
このようにして、含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］と求核試薬［ＩＶ］の反応で含アレンシクロペンタノン誘導体［Ｖ］を得ることができるが、これはそのまま、または必要に応じて官能基変換、加水分解、脱保護等の操作により、医薬品としての含アレンＰＧ類へ導くことができる。
【００４９】
【化１３】
【００５０】
【発明の効果】
本発明により、置換シクロペンタノン誘導体［Ｉ］と有機金属試剤［ＩＩ］より新規な含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］が効率的に製造でき、この含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］と求核試薬［ＩＶ］の反応で含アレンシクロペンタノン誘導体［Ｖ］が効率的に製造できる。
【００５１】
この含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体［ＩＩＩ］を用いることにより、初めて二成分法による含アレンＰＧ類の製造が可能となったもので、本方法は効率性、汎用性の面から極めて有用な製造方法となり得る。
【００５２】
【実施例】
以下、参考例及び実施例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記例において、ＥＥはエトキシエチル基、Ｍｓはメタンスルホニル基を示し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを示す。
【００５３】
【化１４】
３−ブロモプロパノール（１）（２６．０ｇ，１８７ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１８７ｍｌ）溶液に、０℃でエチルビニルエーテル（３６ｍｌ，３７４ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（２３５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を加え、室温に昇温し１０分間撹拌した後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、エチルエーテルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機溶媒を減圧留去し、残渣を蒸留精製すると、ブロム体（２）（２５．４ｇ，収率６４％）が得られた。
ｂ．ｐ． ４２℃／０．７ｍｍＨｇ
【００５５】
窒素雰囲気下、リチウム（１．９２ｇ，２７６ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（９４ｍｌ）懸濁液に、−１０℃で、ブロム体（２）（２５．４ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、２時間撹拌した。この溶液をヨウ化銅（１１．４ｇ，６０ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１２０ｍｌ）懸濁液に−４０℃で滴下後、−３０℃で３０分間撹拌した。−４０℃に冷却後、メタンスルホン酸プロパルギル（８．０ｇ，６０ｍｍｏｌ）にエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温に昇温して２時間撹拌した。反応液をヘキサンと飽和塩化アンモニウム水及びシアン化ナトリウム（４ｇ）の混合液にあけ、分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、有機溶媒を減圧留去し、残渣を蒸留精製すると、α鎖（３）（８．０ｇ，収率７８％）が得られた。
ｂ．ｐ． ５０℃／２．５ｍｍＨｇ
【００５６】
【化１５】
窒素雰囲気下、化合物（３）（５８４ｍｇ，２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３ｍｌ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（１．３９ｍｌ，２．３７ｍｍｏｌ）を加え、０℃に昇温して１．５時間撹拌した。この溶液をヨウ化銅（１９５ｍｇ，１．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．１ｍｌ）溶液に−４０℃で滴下し、３０分間撹拌した。−７８℃に冷却後、三フッ化ホウ素エチルエーテル錯体（０．２５ｍｌ，２．０５ｍｍｏｌ）を加え、更にエキソメチレン体（４）（１４６ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２ｍｌ）溶液を滴下した。０℃に昇温して２時間撹拌後、反応液にエチルエーテル（２０ｍｌ）溶液を滴下し、室温に昇温して２時間撹拌した。反応液をエチルエーテルと飽和塩化アンモニウム水及びシアン化ナトリウムの混合液にあけ、分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過し、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、エトキシエチル体（５）の粗物（２０６ｍｇ，収率１００％，純度６５％）を得た。
【００５８】
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）
０．１２および０．１４（２ｓ，６Ｈ），
０．８９（ｓ，９Ｈ），
１．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），
１．３１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），
１．４５〜１．７８（ｍ，２Ｈ），
２．０２〜２．１６（ｍ，２Ｈ），
２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．７５（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，６．０Ｈｚ，１Ｈ），
２．８１〜２．９０（ｍ，２Ｈ），
３．３３〜３．７１（ｍ，４Ｈ），
４．５８〜４．７１（ｍ，１Ｈ），
４．８５〜４．９５（ｍ，１Ｈ），
５．１１〜５．２０（ｍ，２Ｈ），
７．０８〜７．１８（ｍ，１Ｈ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９３０，１９６０，１７１０，１２５０，１０８０，８３０．
【００５９】
【化１６】
エトキシエチル体（５）の粗物（２０５ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（０．４ｍｌ）溶液に、ｉ−プロパノール（２ｍｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（２ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した後、反応液をエチルエーテルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液にあけて分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、アルコール体（６）（８６．６ｍｇ，２工程で収率５３％）を得た。
【００６１】
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）
０．１２および０．１３（２ｓ，６Ｈ），
０．９１（ｓ，９Ｈ），
１．４５〜１．７８（ｍ，２Ｈ），
２．０３〜２．１８（ｍ，２Ｈ），
２．２９（ｄｔ，Ｊ＝１８．３，２．２Ｈｚ，１Ｈ），
２．７６（ｄｄ，Ｊ＝１８．３，５．９Ｈｚ，１Ｈ），
２．８３〜２．９５（ｍ，２Ｈ），
３．６０〜３．７５（ｍ，２Ｈ），
４．８５〜４．９６（ｍ，１Ｈ），
５．１０〜５．２３（ｍ，２Ｈ），
７．０９〜７．１８（ｍ，１Ｈ）．
13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ） δ
２０５．５（９），２０４．７（５），１５７．６（１２），１４５．３および１４５．２（８），９１．４（４ｏｒ６），８７．５（４ｏｒ６），６８．９（１１），６１．８８および６１．８３（１），４５．５および４５．４（１０），３１．７０および３１．６５（７），２５．７（tＢｕ），２４．６３（３），２４．５８（２），１８．１（tＢｕ），−４．８（Ｓｉ−Ｍｅ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ） ３４２０，２９４０，２８６０，１９６０，１７００，１３５０，１２５０，１０８０，８２０．
［α］31.8 D＝＋１０．７３（ｃ＝１．００６，ＣＨＣｌ3）
【００６２】
【化１７】
ジョーンズ試薬（１．１ｍｌ，３．３４ｍｍｏｌ）、アセトン（２．４ｍｌ）、エチルエーテル（２．４ｍｌ）の溶液に、０℃でアルコール体（６）（４１４ｍｇ，１．２８ｍｍｏｌ）のアセトン（２．４ｍｌ）及びエチルエーテル（２．４ｍｌ）の溶液をゆっくり滴下した。１０分間撹拌後、ｉ−プロパノールを加え、反応停止後、水、エチルエーテルを加えて分液し、有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルのショートカラムで処理し、カルボン酸体（７）の粗物（４１０ｍｇ，収率９５％）を得た。
【００６４】
【化１８】
カルボン酸体（７）の粗物（４１０ｍｇ）のエチルエーテル（３ｍｌ）溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ−ニトロソ−ｐ−トルエンスルホンアミド（６３０ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）と５０％水酸化カリウム水（２．２ｍｌ）とエタノール（１．５ｍｌ）より発生させたジアゾメタンを、０℃で吹き込んで反応させた後、窒素を吹き込んで過剰のジアゾメタンを追い出し、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると、メチルエステル体（８）（２６３ｍｇ，２工程で収率８４％）が得られた。
【００６６】
1 Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ）
０．１２および０．１３（２ｓ，６Ｈ），
０．９１（ｓ，９Ｈ），
２．１８〜２．４６（ｍ，５Ｈ），
２．７５（ｄｄ，Ｊ＝５．９，１８．３Ｈｚ，１Ｈ），
２．８０〜２．９０（ｍ，２Ｈ），
３．６６（ｓ，３Ｈ），
４．８４〜４．９５（ｍ，１Ｈ），
５．１２〜５．２５（ｍ，２Ｈ），
７．０７〜７．１５（ｍ，１Ｈ）．
13 Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ 3 ） δ
２０４．９（９），２０４．３４および２０４．３１（５），１７３．０（１），１５０．３（１２），１４４．９（８），９０．５（４ｏｒ６），８８．５５および８８．４８（４ｏｒ６），６８．８（１１），５１．２（ＯＭｅ），４５．２（１０），３２．８３および３２．７９（２），２５．６（tＢｕ），２４．３（３ｏｒ７），２３．４（３ｏｒ７），１７．９（tＢｕ），−４．９（Ｓｉ−Ｍｅ）．
ＩＲ（ｎｅａｔ） ２９３０，２８６０，１９６０，１７１０，１３５０，１２５０，１０８０，８３０．
［α］29 D＝＋２．０９（ｃ＝１．２９０，ＣＨＣｌ3）
【００６７】
【化１９】
窒素雰囲気下、ω鎖（９）（２５７ｍｇ，０．４５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．３ｍｌ）溶液に、−７８℃でブチルリチウムのヘキサン溶液（０．２０７ｍｌ，０．４５２ｍｍｏｌ）を加え、５０分間撹拌し、チエニルシアノ銅リチウムのＴＨＦ溶液（２．２ｍｌ，０．５５７ｍｍｏｌ）を加え、更に５０分間撹拌した。メチルエステル体（８）（１２２ｍｇ，０．３４８ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（１．４ｍｌ）溶液を加えた後、０℃に昇温して１時間撹拌した。反応液をヘキサンと飽和塩化アンモニウム水の混合液にあけ、分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後、有機溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、原料のメチルエステル体（８）（５０ｍｇ）を回収すると共に、目的の含アレンシクロペンタノン体（１０）（１１６ｍｇ，回収を考慮した収率９０％）を得た。
Claims (3)
- 式［ＩＩＩ］
で表される含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体。 - 式［Ｉ］
で表される置換シクロペンタノン誘導体と、式［ＩＩ］
Ｍ1（ＣＨ2）hＣＨ＝Ｃ＝ＣＨ（ＣＨ2）mＺ1 ［ＩＩ］
［式中、ｈは０〜２の整数、ｍは０〜５の整数を示す。Ｚ1はＯＲx、ＣＯＯＲy、ＣＮ、ＯＣＯＲz、ＣＯＮＲaＲb、水素原子、ハロゲン原子または置換もしくは無置換の芳香族基より選ばれる基を示す（Ｒa及びＲbはそれぞれ水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、ベンジル基またはフェニル基を示し、Ｒxは水酸基の保護基を示し、Ｒyは炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示し、Ｒzは水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１０のアラルキル基または炭素数２〜６のアルケニル基を示す）。Ｍ1はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。］
で表される有機金属試剤とを反応させ、所望により加水分解または脱保護することを特徴とする式［ＩＩＩ］
で表される含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体の製造方法。 - 式［ＩＩＩ］
で表される含アレン−α−置換シクロペンテノン誘導体と式［ＩＶ］
Ｍ2−Ｔ−（ＣＨ2）j−Ｃ（Ｒ1）(2-k)（ＯＺd）k−Ｒ2 ［ＩＶ］
［式中、ＴはＣＨ2ＣＨ2，ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃより選ばれる基を示し、ｊ及びｋはそれぞれ独立に０，１または２の整数を示し、Ｒ1は（２−ｋ）個の水素原子、炭素数１〜４のアルキル基または炭素数１〜４のアルコキシ基を示し、Ｒ2は炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数３〜８のシクロアルキル基、炭素数２〜１０のアルケニル基、炭素数２〜１０のアルキニル基、フェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６のアルコキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基、あるいは−Ｂ−Ｄ（Ｂは炭素数１〜４のアルキレン基を、Ｄはフェニル基、フェノキシ基、「ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、フェニル基またはフェノキシ基」で置換されたフェニル基もしくはフェノキシ基または炭素数５〜７のシクロアルキル基を示す。）で表される基を示し、Ｚdは水素原子または水酸基の保護基を示す。Ｍ2はＬｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｚｒ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ａｌ、Ｓｎより選ばれる金属または該金属を含む基を示す。］
で表される求核試薬とを反応させることを特徴とする、式［Ｖ］
で表される含アレンシクロペンタノン誘導体の製造方法。
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