JP2699765B2

JP2699765B2 - 含フッ素ビタミンｄ３類縁体およびこれらを有効成分とする医薬組成物

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Publication number: JP2699765B2
Application number: JP4142518A
Authority: JP
Inventors: 信夫池川; 義郎小林; 武夫田口; 洋子田中; 豊大平
Original assignee: Daikin Industries Ltd
Current assignee: Daikin Industries Ltd
Priority date: 1991-06-05
Filing date: 1992-06-03
Publication date: 1998-01-19
Anticipated expiration: 2013-01-19
Also published as: US5206230A; JPH05178820A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なビタミンＤ₃のフ
ッ素誘導体、更に詳しくは、優れた薬理効果を有する新
規なビタミンＤ₃のフッ素誘導体、および該化合物を有
効成分とするビタミンＤ₃様生理活性および細胞分化誘
導作用による抗腫瘍活性を持つ医薬組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】ビタミンＤ₃の生体内代謝産物であり活
性型ビタミンＤ₃として知られている１α,２５−ジヒド
ロキシビタミンＤ₃が、腸からのカルシウム吸収促進作
用等を有し、骨病変等の治療薬として有効であることが
知られている。また、最近、この活性型ビタミンＤおよ
びその類縁化合物に、癌化した細胞を正常細胞に戻す分
化誘導作用(田中弘文ら: 生化学５５巻、第１３２３
頁、１９８３年)が見い出され、実際にこれらのうちの
一部のものは癌の進行を著しく阻止する作用(Ｋ．Ｗ．
Ｃolton et al., Ｌancet, Ｊan．２８．１８８頁、１
９８９年)が認められている。しかし、これら活性型ビ
タミンＤ類はカルシウム代謝に対して強力な作用を示す
ことがよく知られており、高カルシウム血症を起こすの
で、高用量で使用することはできない。従って、このよ
うな化合物は、例えば、白血病の治療のような薬物を比
較的高用量で連続投与することが必要である治療におい
て薬物として使用するには、完全に満足できるものでは
ない。

【０００３】一方、１α,２５−ジヒドロキシビタミン
Ｄ₃に対し、側鎖の炭素鎖が一つ長い２４−ホモ−１α,
２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃もまたその抗腫瘍剤と
しての可能性(Ｖ．Ｋ．Ｏstrem et al., Ｐroc．Ｎat
l．Ａcad．Ｓci., ８４巻、２６１０頁、１９８７年)が
示されているが、これら一連のビタミンＤ₃類において
も抗腫瘍剤または抗リウマチ剤として医薬に供するに
は、本来のビタミンＤ作用による高カルシウム血症の副
作用の問題があり、まだ実用的な薬物として使用するに
充分とは言い難い。一般式：

【化４】 (ただし、式中Ｒ、Ｒ₁およびＲ₂は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数１〜４のアシル
基を示す。）で表されるヘキサフルオロビタミンＤ₃誘
導体が、ＷＯ８３／００３３５（ＰＣＴ／ＵＳ８２／０
０９０９）に記載されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段】本発明者らは、高い作用選択性を示し、副作
用が少ない、すなわち薬理効果が高く、低毒性である新
規含フッ素ビタミンＤ₃類縁化合物の創製を目的として
研究を行い、所望の特性を有するヘキサフルオロ−２４
−ホモ−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃を見いだ
し、本発明を完成した。本発明の目的は、高い作用選択
性を示し、副作用が少ない、更に詳しくは、薬理効果、
特に細胞分化誘導作用に基づく抗腫瘍活性において、ビ
タミンＤ₃系列化合物と同等以上の効果を有する新規含
フッ素ビタミンＤ₃類縁体を提供することである。本発
明の他の目的は、有効成分として該含フッ素ビタミンＤ
₃類縁体を含有するビタミンＤ₃様活性を示す医薬組成物
を提供することである。本発明のさらに他の目的は、該
活性型含フッ素ビタミンＤ₃類縁体の製造に適した新規
中間体を提供することである。これらの本発明の目的お
よび本発明によりもたらされる利点は、下記の記載から
当業者にとって明白である。

【０００５】本発明で提供される２４−ホモ−２６,２
６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−１α,２５
−ジヒドロキシビタミンＤ₃誘導体は一般式［Ｉ］：

【化５】 (ただし、式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数２〜８のアシル
基または炭素数１〜８のアルキル基、Ｘは２４位に少な
くとも１個の２重結合または３重結合を有する炭素原子
数４〜６個の直鎖炭素鎖である)で表わされる。

【０００６】ここで、化学的に不活性な水酸基の保護基
としては、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、テトラヒドロピラニル基等のアセタール系保護基、
トリメチルシリル基、t−ブチルジメチルシリル基、t−
ブチルジフェニルシリル基等のシリルエーテル系の保護
基が挙げられ、特に好ましくはt−ブチルジメチルシリ
ル基であるが、これらに限定されるものではない。炭素
数２〜８のアシル基としては、アセチル、クロロアセチ
ル、プロピオニル、ピバロイル等の炭素数２〜８のアル
カノイル基（これらは１個のハロゲンで置換されていて
もよい）、およびベンゾイル、p−クロロベンゾイル、p
−ニトロベンゾイル等の炭素数７〜８の芳香族アシル基
（これらは１個のハロゲンもしくはニトロで置換されて
いてもよい）が挙げられる。上記アシル基において、ア
セチル基およびベンゾイル基が特に好ましいが、これら
に限定されるものではない。炭素数１〜８のアルキル基
としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシ
ル、n−オクチル等の直鎖および分岐鎖アルキル基、お
よびベンジル、p−クロロベンジル、p−メトキシベンジ
ル等のフェニルなどの芳香族基で置換されたアルキル基
（これらは１個のハロゲンまたは炭素数１〜４のアルキ
ル基で置換されていてもよい）が挙げられる。

【０００７】前記一般式［Ｉ］で表わされる化合物の具
体例としては、２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−Δ²⁴−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃
(化合物Ｃ) １α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−２
５−ヒドロキシ−Δ²⁴−ビタミンＤ₃−３β−t−ブチル
ジメチルシリルエーテル(化合物Ｄ) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−Δ²²,Δ²⁴−１α,２５−ジヒドロキシビタミ
ンＤ₃(化合物Ｅ) １α,２５−ジアセトキシ−２６,２６,２６,２７,２７,
２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−２４−イン−ビタ
ミンＤ₃−３β−アセテート(化合物Ｇ)

【０００８】２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサ
フルオロ−２４−ホモ−１α,２５−ジヒドロキシ−２
４−イン−ビタミンＤ₃(化合物Ｈ) １α−テトラヒドロピラニルオキシ−２６,２６,２６,
２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−Δ²²−
２５−ヒドロキシ−２４−イン−ビタミンＤ₃−３β−
テトラヒドロピラニルエーテル(化合物Ｉ) ２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−Δ²²−２５−メトキシ−１α−ピバロイルオ
キシ−２４−イン−ビタミンＤ₃−３β−ピバロエート
(化合物Ｋ) １α−ベンゾイルオキシ−２６,２６,２６,２７,２７,
２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−Δ²²−２５−メト
キシ−２４−イン−ビタミンＤ₃−３β−ベンゾエート
(化合物Ｌ) １α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２５−トリメ
チルシリルオキシ−２６,２６,２６,２７,２７,２７−
ヘキサフルオロ−２４−ホモ−Δ²⁴−ビタミンＤ₃−３
β−t−ブチルジメチルシリルエーテル(化合物Ｎ) を挙げることができるが、これらに限定されるものでは
ない。

【０００９】本発明の化合物［Ｉ］は種々の方法で製造
しうるが、その最良の形態の一例を以下に示す。即ち、一般式［ＩＩ］：

【化６】 (ただし、式中Ｒ³は水素原子、化学的に不活性な水酸基
の保護基、炭素数２〜８のアシル基または炭素数１〜８
のアルキル基、Ｘは２４位に少なくとも１個の２重結合
または３重結合を有する炭素数４〜６の直鎖炭素鎖であ
る)で表わされる「Ｃ−Ｄ環」フラグメントと、一般式
［ＩＩＩ］：

【化７】 (ただし、式中Ｒ¹およびＲ²は各々、水素原子、化学的
に不活性な水酸基の保護基、炭素数２〜８のアシル基ま
たは炭素数１〜８のアルキル基を示し、Ｐｈはフェニル
を意味する)で表わされる保護「Ａ環」フラグメントから
誘導された陰イオンとをカップリング反応させて縮合体
［Ｉ］を得、必要に応じて水酸基の保護基を除去し、一
般式［ＩＶ］：

【化８】（ただし、式中Ｘは前記と同意義である）で表される化
合物を得る。

【００１０】化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］の上記
カップリング反応は、低温、例えば−２０℃以下、好ま
しくは−８０〜−４０℃で、不活性雰囲気下（例えばア
ルゴン雰囲気下）にて、不活性溶媒、例えば環式エーテ
ル（好ましくはテトラヒドロフラン(ＴＨＦ)など）中、
で行うことができる。この反応は、最初にホスフィンオ
キシド［ＩＩＩ］を対応するカルバニオンに転化するこ
とが好ましく、この転化は不活性溶媒、例えばヘキサン
などの低級アルカン中にて、上記のような低温で、まず
ホスフィンオキシドをアルキルリチウム、例えばn−ブ
チルリチウムで処理することによって行うことができ、
次いで、化合物［ＩＩ］とのカップリング反応に付す。
得られる生成物［Ｉ］をシリカゲルクロマトグラフィー
などの公知の方法によって精製することができる。

【００１１】化合物［Ｉ］からの水酸基の保護基の除去
は公知の方法で行うことができる。例えば、ｔ−ブチル
ジメチルシリル保護基の場合、保護された化合物［Ｉ］
を不活性溶媒、例えば環式エーテル、好ましくはテトラ
ヒドロフラン(ＴＨＦ)中でテトラn−ブチルアンモニウ
ムフルオライド等のシリルエーテル基の脱保護剤で、−
２０〜５０℃の温度（通常は室温）にて処理する。上記
カップリング反応に使用される出発化合物［ＩＩＩ］の
製造法は、Ｅ．Ｇ．Ｂaggioliniらの, Ｊ．Ａm．Ｃhe
m．Ｓoc., １０４巻、２９４５頁、１９８２年および特
開平２−２５０８４４号等に開示されている。

【００１２】一方、もう一つの出発化合物［ＩＩ］は新
規化合物である。従って本発明のもう一つの目的は該新
規中間体を提供することである。化合物［ＩＩ］の製造
法としては種々の方法が考えられるが、特に以下に示す
方法が有用であり、その最良の形態の一例として、化合
物［ＩＩ］においてＲ³が水素原子であり、側鎖Ｘの４
位に二重結合を有する[１Ｒ−[１α(Ｒ＊),４Ｅ,３aβ,
４α,７aα]]−オクタヒドロ−１−[７,７,７−トリフ
ルオロ−６−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−１
−メチル−４−ヘプテニル]−７a−メチル−１Ｈ−イン
デン−４−オン(化合物［ＩＩb］)の製造法を下記の反
応工程で示す。

【化９】

【化１０】

【化１１】（ただし、式中Ｔｓはｐ−トルエンスルホニルを意味す
る。）上記工程で得られる他の中間体化合物［ＸＩＶ］
〜［ＸＶＩＩ］もまた新規化合物である。次に上記反応
工程をさらに詳しく説明する。

【００１３】先ず、文献(Ｈ．Ｔ．Ｔoh らのＪ．Ｏr
g．Ｃhem., ４８巻、１４１４頁、１９８３年)に記載の
方法でビタミンＤ₂より得られる[１Ｒ−[１α(Ｒ＊),２
Ｅ,３aβ,４α,７aα]]−オクタヒドロ−１−(１,４,５
−トリメチル−２−ヘキセニル)−７a−メチル−１Ｈ−
インデン−４−オール［Ｖ］にシリル保護基を導入す
る。例えば該化合物を不活性雰囲気下、例えばアルゴン
雰囲気下にて、加熱条件下、例えば約８０℃で、t−ブ
チルジメチルシリルクロリドおよびイミダゾールで処理
し、それによって、ヒドロキシ基にt−ブチルジメチル
シリル保護基を導入する。得られる化合物、[１Ｒ−[１
α(Ｒ＊),２Ｅ,３aβ,４α,７aα]]−オクタヒドロ−４
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−(１,４,５−ト
リメチル−２−ヘキセニル)−７a−メチル−１Ｈ−イン
デン［ＶＩ］（これもまた新規化合物である）を、さら
に公知の方法、例えば不活性溶媒中、例えばクロロアル
カン、好ましくは塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水
素中で０℃以下の温度、例えば−７０℃でアルカリ条件
下、例えばピリジンなどの有機塩基の存在下、オゾンで
処理し、公知のアルデヒド化合物［ＶＩＩ］(Ｐ．Ｍ．
ＷovkulechらのＴetrahedron, ４０巻、２２８３頁、
１９８４年)に導く。

【００１４】出発アルデヒド化合物［ＶＩＩ］を非プロ
トン性極性溶媒（ジメチルホルムアミドなど）の不活性
溶媒中、アルゴンなどの不活性雰囲気下、亜鉛などの金
属の存在下、−１０〜５０℃、好ましくは室温付近で、
新規アセチレン化合物［ＸＩＩＩ］と反応させることに
より側鎖が形成され、アルコール化合物［ＸＩＶ］を得
る。上記の化合物［ＸＩＶ］を製造する工程において、
側鎖の２位の不斉炭素原子に基づく２種の光学異性体が
生成するが、この異性体はこの段階または次の化合物
［ＸＶ］の製造の段階でシリカゲルクロマトグラフィ
ー、再結晶等の公知の分離方法で分離してもよい。次い
で、上記で得られるアルコール化合物［ＸＩＶ］を公知
の方法、例えばピリジン中、p−トルエンスルホニルク
ロリドと処理することによりトシル化し、化合物［Ｘ
Ｖ］を得る。

【００１５】このようにして得られる化合物［ＸＶ］を
シリカゲルクロマトグラフィーなどの公知の方法によっ
て精製した後、該化合物［ＸＶ］を環式エーテル（例え
ばテトラヒドロフラン）などの不活性溶媒中で、０〜５
０℃、好ましくは０℃〜室温付近で、不活性雰囲気（例
えばアルゴン）下にて、アルカリ金属または金属水素化
物（例えば、水素化リチウムアルミニウムなど）の還元
剤で処理することにより、４−トランス−アルケン化合
物［ＸＶＩ］を得る。シリカゲルクロマトグラフィーな
どの公知の精製法により精製した４−トランス−アルケ
ン化合物［ＸＶＩ］をハロゲン化炭化水素（例えばクロ
ロアルカン、好ましくは塩化メチレン）などの不活性溶
媒中で、酢酸、塩酸、好ましくはその混合物などの有機
あるいは無機酸で処理することにより、メトキシメチル
基およびt−ブチルジメチルシリル基を脱離して化合物
［ＸＶＩＩ］を得る。

【００１６】このようにして得られる化合物［ＸＶＩ
Ｉ］をシリカゲルクロマトグラフィーなどの公知の精製
法により精製し、次いで、クロム酸の塩基性有機アミン
塩（例えばピリジニウムハロクロメート、好ましくはピ
リジニウムクロロクロメート）などの酸化剤で処理して
所望の化合物［ＩＩｂ］を得る。この反応は常温常圧下
に、ハロゲン化炭化水素（例えばクロロアルカン、好ま
しくは塩化メチレン）などの不活性溶媒中で行うのが好
ましい。化合物［ＩＩｂ］を公知の精製法、例えばシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製することができ
る。上記反応で用いる新規含フッ素化合物［ＸＩＩＩ］
は３−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−プロピン
より公知の方法により製造することができる。

【００１７】このようにして得られた本発明の含フッ素
ビタミンＤ₃類縁体化合物［Ｉ］は、優れたビタミンＤ₃
様活性、特に抗腫瘍活性を示し、腫瘍などの異常細胞増
殖の予防および治療に有用である。本発明化合物［Ｉ］
は、公知の方法、公知の単位投与量で、公知の担体ある
いは賦形剤とともに、ヒトおよび哺乳類に経口または非
経口的（例えば筋肉内、皮下または静脈内への注射）に
投与される。皮膚病の治療においては局所投与または外
用剤形投与が望ましい。

【００１８】経口投与の場合、本発明化合物［Ｉ］を通
常の医薬製剤、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、ロゼンジ、トローチなどの固体製剤、また
は溶液剤、乳剤（油中水型乳剤など）、懸濁剤またはシ
ロップ剤などの液剤として用いる。錠剤または他の固体
製剤を製造するには、化合物［Ｉ］の一種あるいは二種
以上を通常の賦形剤（クエン酸ナトリウム、ラクトー
ス、微結晶セルロース、スターチなど）、潤滑剤（無水
ケイ酸、水添ヒマシ油、ステアリン酸マグネシウム、ラ
ウリル硫酸ナトリウム、タルクなど）、結合剤（スター
チペースト、グルコース、ラクトース、アラビアゴム、
ゼラチン、マンニトールなど）およびその他の通常の添
加剤（フレーバー、着色剤、抗酸化剤を含む保存剤、界
面活性剤、懸濁剤、乳化剤およびその他同種のもの）と
混合し、該混合物を公知の方法で製剤化する。液剤の製
造には、水、生理的食塩水、油などの公知の液体担体を
用いる。

【００１９】非経口投与の場合、化合物［Ｉ］を無菌の
油性または水性製剤として用いる。注射剤は化合物
［Ｉ］を注射用蒸留水に溶かし、必要ならば、次いでグ
ルコース、食塩水などで緩衝化あるいは等張化して製造
する。外用剤としては、液体もしくは半液体製剤、例え
ばリニメント剤、ローション剤、水中油型もしくは油中
水型乳剤（例えばクリーム）、軟膏剤、溶液剤、懸濁
剤、滴剤または同種のものが含まれる。これらの製剤は
公知の方法により製造され、賦形剤、結合剤、界面活性
剤、フレーバー、着色剤、乳化剤なども配合しうる。

【００２０】医薬製剤は、有効成分である本発明化合物
［Ｉ］を１ppm〜０.１重量％含有し、さらにそれに加え
て他の治療上有効な薬物を含有してもよい。本発明化合
物［Ｉ］の投与量は投与方法、患者の性別および年令、
症状の程度などによって若干異なるが、経口投与の場
合、成人１日当り、該化合物として０．１〜５００μ
g、好ましくは０．１〜２００μgを用いる。注射による
投与の場合、通常どおり投与量を減らして用いる。以
下、実施例、試験例により本発明を具体的に説明する
が、本発明はそれらに限定されるものではない。また、
実施例、試験例に挙げる各化合物には番号が付けられる
が、この番号は本明細書中の各化合物に付した化合物番
号がそのまま対応している。

【００２１】

【実施例】参考例１ [１Ｒ−[１α(Ｒ＊),２Ｅ,３aβ,４α,７aα]]−オクタ
ヒドロ−４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
(１,４,５−トリメチル−２−ヘキセニル)−７a−メチ
ル−１Ｈ−インデン(化合物ＶＩ)の合成 [１Ｒ−[１α(Ｒ＊),２Ｅ,３aβ,４α,７aα]]−オクタ
ヒドロ−１−(１,４,５−トリメチル−２−ヘキセニル)
−７a−メチル−１Ｈ−インデン−４−オール(化合物
Ｖ)(１．７１７g、６．１７ミリモル)をＮ,Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド(以下、ＤＭＦと略す)(１５ml)に溶解
し、イミダゾール(３．２２mg、７．７当量)、次いでt
−ブチルジメチルシリルクロリド(３．９３g、４．２当
量)を加え、アルゴン雰囲気下約８０℃の浴温で３時間
撹拌する。放冷後、反応液を氷水中に注入し、ヘキサン
で抽出する。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)で精製
し、２．３０８g(９５％)の化合物ＶＩを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．０３(s,６Ｈ)、０．８
２(d,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、０．８４(d,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、
０．９２(d,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、０．９３(s,９Ｈ)、０．
９５(s,３Ｈ)、０．９９(d,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、４．００
(brs,１Ｈ)、５．１８(m,２Ｈ)。

【００２２】参考例２ [１Ｒ−[１α(Ｒ＊),３aβ,４α,７aα]]−オクタヒド
ロ−４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−α,７a−ジ
メチル−１Ｈ−インデン−１−アセトアルデヒド(化合
物ＶＩＩ)の合成参考例１で得た化合物ＶＩ(３９１mg、０．９９６ミリ
モル)を塩化メチレンに溶かし、ピリジン(０．２１ml、
２．６当量)を加え、−７８℃に冷却し、同温度でオゾ
ンガスを３５分間導入する。オゾンガスを酸素ガスに切
り替え、１０分間導入後、活性亜鉛(０．３１g、１５．
３当量)および酢酸(１．５ml、２６当量)を同温度で加
える。混合物を−７８℃で２０分間撹拌後、０℃で２０
分間撹拌する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈
し、セライト濾過する。濾液を希塩酸、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣を短いシリカ
ゲルカラム(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝１０:１)の
中を通過させることにより精製し、２６９mg(８３％)の
化合物ＶＩＩを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．０２(s,６Ｈ)、０．９
０(s,９Ｈ)、０．９５(s,３Ｈ)、１．１０(d,Ｊ＝７Ｈ
z,３Ｈ)、４．０５(brs,１Ｈ)、９．６０(d,Ｊ＝３Ｈz,
１Ｈ)。

【００２３】参考例３ [１Ｒ−[１α(Ｒ＊),３aβ,４α,７aα]]−オクタヒド
ロ−４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−[７,７,
７−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−６−メトキシメト
キシ−１−メチル−６−トリフルオロメチル−４−ヘプ
チニル]−７a−メチル−１Ｈ−インデン(化合物ＸＩＶ)
の合成参考例２で得た化合物ＶＩＩ(１６５mg、０．５０８ミ
リモル)、５−ブロモ−２−メトキシメトキシ−２−ト
リフルオロメチル−５，５，５−トリフルオロペント−
３−イン（化合物ＸＩＩＩ）(３３８mg、２．０当量)を
ＤＭＦ(１．２ml)に溶かし、その溶液にアルゴン雰囲気
下室温で亜鉛末(８４mg、２．５当量)を加え、３０分間
撹拌する。その混合液に飽和塩化アンモニウム水溶液を
加え、反応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣
をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶
離液:ヘキサン−酢酸エチル＝５:１)で精製し、側鎖の
２位がＲ配置の化合物ＸＩＶ−a(５５mg、１９％)と、
側鎖の２位がＳ配置の化合物ＸＩＶ−b(２１５mg、７４
％)を得る。化合物ＸＩＶ−a¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．００(s,３Ｈ)、０．０
１(s,３Ｈ)、０．８９(s,９Ｈ)、０．９３(d,Ｊ＝５Ｈ
z,３Ｈ)、０．９５(s,３Ｈ)、３．４８(s,３Ｈ)、３．
８９(m,１Ｈ)、４．００(brs,１Ｈ)、５．０８(d,Ｊ＝
２５Ｈz,１Ｈ)、５．１０(d,Ｊ＝２５Ｈz,１Ｈ)。ＩＲ(ＣＨＣl₃): ３５５０、２２５０cm^-1。化合物ＸＩＶ−b¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．００(s,３Ｈ)、０．０
１(s,３Ｈ)、０．９０(s,９Ｈ)、０．９１(d,Ｊ＝５Ｈ
z,３Ｈ)、０．９１(s,３Ｈ)、２．３２(dd,Ｊ＝１７Ｈz
および５Ｈz,１Ｈ)、２．６０(dd,Ｊ＝１７Ｈzおよび９
Ｈz,１Ｈ)、３．４７(s,３Ｈ)、３．９５(m,１Ｈ)、
４．００(brs,１Ｈ)、５．０７(d,Ｊ＝２５Ｈz,１Ｈ)、
５．０９(d,Ｊ＝２５Ｈz,１Ｈ)。

【００２４】参考例４ [１Ｒ−[１α(Ｒ＊,Ｓ＊),３aβ,４α,７aα]]−オクタ
ヒドロ−４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
[７,７,７−トリフルオロ−６−メトキシメトキシ−１
−メチル−２−p−トルエンスルホニルオキシ−６−ト
リフルオロメチル−４−ヘプチニル]−７a−メチル−１
Ｈ−インデン(化合物ＸＶ)の合成参考例３で得た化合物ＸＩＶ−b(７１mg、０．１２４ミ
リモル)をピリジン(１ml)に溶かし、４−ジメチルアミ
ノピリジン(５mg、０．３当量)を加え、アルゴン雰囲気
下、氷冷しながらp−トルエンスルホニルクロリド(３０
０mg、１２．７当量)を加える。その混合液を室温で４
４．５時間撹拌し、ジエチルエーテルで希釈し、希塩
酸、２％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次
洗浄する。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を留去する。残渣をＴＨＦ(１ml)に溶かし、氷冷下２
５％アンモニア水(５滴)を加え、同温度で１０分撹拌す
る。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝５:１)で精製
し、７５mg(８３％)の標記化合物ＸＶを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．００(s,３Ｈ)、０．０
１(s,３Ｈ)、０．８４(s,３Ｈ)、０．８７(s,９Ｈ)、
０．９１(d,Ｊ＝６Ｈz,３Ｈ)、２．４６(s,３Ｈ)、２．
７２(dd,Ｊ＝１７Ｈzおよび９Ｈz,１Ｈ)、２．８４(dd,
Ｊ＝１７Ｈzおよび５Ｈz,１Ｈ)、３．４１(s,３Ｈ)、
３．９５(m,１Ｈ)、４．７０(m,１Ｈ)、５．０２(s,２
Ｈ)、７．３５および７．８０(各々d,４Ｈ,Ｊ＝８Ｈ
z)。

【００２５】実施例１ [１Ｒ−[１α(Ｒ＊),４Ｅ,３aβ,４α,７aα]]−オクタ
ヒドロ−４−t−ブチルジメチルシリルオキシ−１−
[７,７,７−トリフルオロ−６−メトキシメトキシ−１
−メチル−６−トリフルオロメチル−４−ヘプテニル]
−７a−メチル−１Ｈ−インデン(化合物ＸＶＩ)の合成参考例４で得た化合物ＸＶ(４２mg、０．０５７６ミリ
モル)をＴＨＦ(０．５ml)に溶かし、氷冷下水素化リチ
ウムアルミニウム(４０mg、１８当量)を加え、室温で１
０分間撹拌する。その混合液に酢酸エチルを少量加え、
ジエチルエーテルで希釈し、さらにメタノール(２ml)を
加える。有機層を希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン)
で精製し、２６mg(８１％)の化合物ＸＶＩを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．００(s,３Ｈ)、０．０
１(s,３Ｈ)、０．８９(s,９Ｈ)、０．９０(s,３Ｈ)、
０．９１(d,Ｊ＝７Ｈz,３Ｈ)、３．４５(s,３Ｈ)、４．
００(brs,１Ｈ)、４．８８(s,２Ｈ)、５．５４(d,Ｊ＝
１６Ｈz,１Ｈ)、６．２６(dt,Ｊ＝１５Ｈzおよび７Ｈz,
１Ｈ)。

【００２６】実施例２ [１Ｒ−[１α(Ｒ＊),４Ｅ,３aβ,４α,７aα]]−オクタ
ヒドロ−１−[７,７,７−トリフルオロ−６−ヒドロキ
シ−１−メチル−６−トリフルオロメチル−４−ヘプテ
ニル]−７a−メチル−１Ｈ−インデン−４−オール(化
合物ＸＶＩＩ)の合成実施例１で得た化合物ＸＶＩ(４１mg、０．０７３１ミ
リモル)を塩化メチレン(３ml)に溶かし、酢酸(３ml)、
希塩酸(０．６ml)を加え、混合物を５時間撹拌還流す
る。溶媒留去後、残渣をクロロホルムで希釈し、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣を
フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離
液:ヘキサン−酢酸エチル＝３:１)で精製し、２５mg(８
５％)の標記化合物ＸＶＩＩを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．９１(d,Ｊ＝６Ｈz,３
Ｈ)、０．９２(s,３Ｈ)、４．０８(brs,１Ｈ)、５．５
８(d,Ｊ＝１６Ｈz,１Ｈ)、６．２９(dt,Ｊ＝１６Ｈzお
よび７Ｈz,１Ｈ)。

【００２７】実施例３ [１Ｒ−[１α(Ｒ＊),４Ｅ,３aβ,４α,７aα]]−オクタ
ヒドロ−１−[７,７,７−トリフルオロ−６−ヒドロキ
シ−１−メチル−６−トリフルオロメチル−４−ヘプテ
ニル]−７a−メチル−１Ｈ−インデン−４−オン(化合
物ＩＩb)の合成実施例２で得た化合物(ＸＶＩＩ)２９．０mg(０．０７
２ミリモル)をジクロロメタン(２ml)に溶かし、ＰＣＣ
(４４mg、２．８当量)を加え、その混合液を室温でアル
ゴン雰囲気下２．５時間撹拌したのち、ジエチルエーテ
ルを加え、セライト濾過する。濾液から溶媒を留去し、
残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝３:１)で精製し、２
７．０mg(９４％)の標記化合物ＩＩbを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．６３(s,３Ｈ)、０．９
７(d,Ｊ＝６Ｈz,３Ｈ)、５．５８(d,Ｊ＝１６Ｈz,１
Ｈ)、６．２９(dt,Ｊ＝１６Ｈzおよび７Ｈz,１Ｈ)。

【００２８】実施例４３−(t−ブチルジメチルシリル)−１α−(t−ブチルジ
メチルシリルオキシ)−２６,２６,２６,２７,２７,２７
−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−２５−ヒドロキシ−Δ
²⁴−ビタミンＤ₃(化合物Ｄ)の合成化合物ＩＩＩ(Ｒ¹、Ｒ²＝t−ブチルジメチルシリル)(１
５０mg、０．２５７ミリモル、２．１当量)をＴＨＦ(４
ml)に溶かし、その混合液を−７８℃に冷却し、n−ブチ
ルリチウム(０．２０ml、１．６Ｍ)を加え、同温度で５
分間撹拌する。その混合液に実施例３で得られた化合物
ＩＩb(５０mg、０．１２５ミリモル)のＴＨＦ(２ml)の
溶液を−７８℃で加え、同温度で３０分撹拌し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加える。その反応混合液を酢
酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒留去後、残渣をフラ
ッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘ
キサン−酢酸エチル＝２０:１)で精製し、４５mg(４７
％)の標記化合物Ｄを得る。フラッシュクロマトグラフ
ィーの溶離液の極性を上げて(ヘキサン−酢酸エチル＝
１:１)、出発化合物ＩＩＩ(１２０mg)を回収する。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．０６(s,１２Ｈ,Ｓi−Ｍ
e)、０．５３(s,３Ｈ,１８−Ｈ)、０．８８(s,１８Ｈ,t
−Ｂu)、０．９４(d,７Ｈz,３Ｈ,２１−Ｈ)、２．４４
(dd,１２Ｈzおよび３Ｈz,１Ｈ,４α−Ｈ)、２．８２(d
d,１１Ｈzおよび３Ｈz,１Ｈ,９β−Ｈ)、４．１８(m,１
Ｈ,３−Ｈ)、４．３８(m,１Ｈ,１−Ｈ)、４．８６(brs,
１Ｈ,１９Ｅ−Ｈ)、５．１８(brs,１Ｈ,１９Ｚ−Ｈ)、
５．５８(d,Ｊ＝１６Ｈz,１Ｈ,２４−ホモ−Ｈ)、６．
０２(d,１１Ｈz,１Ｈ,７−Ｈ)、６．２４(d,１１Ｈz,１
Ｈ,６−Ｈ)、６．２６(dt,Ｊ＝１６Ｈzおよび７Ｈz,１
Ｈ,２４−Ｈ)。

【００２９】実施例５２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２
４−ホモ−Δ²⁴−１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃
(化合物Ｃ)の合成実施例４で得た化合物Ｄ(４５mg、０．０５９ミリモル)
をＴＨＦ(２ml)に溶かし、テトラブチルアンモニウムフ
ルオリドのＴＨＦ溶液(０．３０ml、１．０Ｍ)を加え、
アルゴン雰囲気下室温で２４時間撹拌する。溶媒留去
後、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残渣をフラッシュシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチ
ル＝１:２)で精製し、次いで中圧液体クロマトグラフィ
ー(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル＝１:２)で最終的な精
製を行い、１１．７mg(３７％)の標記化合物Ｃを得る。¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣl₃)δ: ０．５４(s,３Ｈ,１８−
Ｈ)、０．９５(d,Ｊ＝６Ｈz,３Ｈ,２１−Ｈ)、２．６０
(dd,Ｊ＝１１Ｈzおよび３Ｈz,１Ｈ,４α−Ｈ)、２．８
３(dd,１２Ｈzおよび３Ｈz,１Ｈ,９β−Ｈ)、４．２３
(m,１Ｈ,３−Ｈ)、４．４３(m,１Ｈ,１−Ｈ)、５．００
(brs,１Ｈ,１９Ｅ−Ｈ)、５．３３(brs,１Ｈ,１９Ｚ−
Ｈ)、５．５８(dt,Ｊ＝１６Ｈz,１Ｈ,２４−ホモ−
Ｈ)、６．０２(dd,Ｊ＝１１Ｈz,１Ｈ,７−Ｈ)、６．２
９(dt,Ｊ＝１６Ｈzおよび７Ｈz,１Ｈ,２４−Ｈ)、６．
３８(dd,Ｊ＝１１Ｈz,１Ｈ,６−Ｈ)。

【００３０】試験例試験方法ヒト結腸癌由来の継代細胞(ＨＴ−２９)を組織培養用２
４穴プレートに接種し、コウシ血清を１０％添加したＲ
ＰＭ１／１６４０で培養する。約２４時間後、培養上清
を取り去り、２×１０^-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび１
α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃あるいは本発明化合
物であるビタミンＤ₃類縁体を含む培養液を添加し(培養
液交換)、炭酸ガス培養器内(３７℃、５％炭酸ガス−９
５％空気)にて静置培養する。２日毎に同じ組成の培養
液交換を行い、７日目に粘液産生細胞の数および細胞の
形態をＡugeronらの方法(Ｃancer Ｒes., ４４巻、３
９６１頁、１９８４年)によって観察する。粘液産生は
正常の大腸(結腸)細胞では見られるが、癌化したＨＴ−
２９ではほとんど認められない。従って、癌細胞ＨＴ−
２９が分化誘導され正常細胞の形質を発現するようにな
ったことの定量的マーカーとして粘液産生細胞数を計測
し、細胞数２００に対する百分率を求める。

【００３１】試験結果結果を下記の表１に示する。これより明らかなように、
２×１０^-3Ｍの酪酸ナトリウムおよび本発明化合物で処
理することにより、ＨＴ−２９細胞は粘液産生細胞へ分
化誘導されていることがわかる。

【表１】活性試験測定値化合物名濃度(Ｍ) 粘液産生細胞数(％) 非添加０３±３１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ １０^-7 １００１α,２５−ジヒドロキシビタミンＤ₃ １０^-8 ３９±０化合物Ｃ１０^-7 １００化合物Ｃ１０^-8 ９４±５化合物Ｃ１０ ^-9 ４２±４

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者大平豊茨城県つくば市御幸が丘３番地 (56)参考文献特開昭61−122237（ＪＰ，Ａ) 米国特許4717721（ＵＳ，Ａ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式：【化１】 (ただし、式中Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は各々、水素原子、化
学的に不活性な水酸基の保護基、炭素数２〜８のアシル
基または炭素数１〜８のアルキル基、Ｘは２４位に少な
くとも１個の２重結合または３重結合を有する炭素原子
数４〜６個の直鎖炭素鎖である)で表わされる含フッ素
ビタミンＤ₃類縁化合物。
【請求項２】Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³のすべてが、水素原
子であり、Ｘが２４位に少なくとも１個の２重結合また
は３重結合を有する炭素原子数４個の直鎖炭素鎖である
請求項１記載の化合物。
【請求項３】２６,２６,２６,２７,２７,２７−ヘキ
サフルオロ−２４−ホモ−Δ²⁴−１α,２５−ジヒドロ
キシビタミンＤ₃；および１α−t−ブチルジメチルシリルオキシ−２６,２６,２
６,２７,２７,２７−ヘキサフルオロ−２４−ホモ−２
５−ヒドロキシ−Δ²⁴−ビタミンＤ₃−３β−t−ブチル
ジメチルシリルエーテルから選ばれる請求項１記載の化
合物。
【請求項４】請求項１記載の化合物を有効成分として
含有することを特徴とする抗腫瘍剤。
【請求項５】有効成分が請求項２記載の化合物である
請求項４記載の薬剤。
【請求項６】一般式：【化２】 (ただし、式中Ｒ³は水素原子、化学的に不活性な水酸基
の保護基、炭素数２〜８のアシル基または炭素数１〜８
のアルキル基、Ｘは２４位に少なくとも１個の２重結合
または３重結合を有する炭素原子数４〜６個の直鎖炭素
鎖である)で表わされる化合物。
【請求項７】一般式：【化３】 (ただし、式中Ｒ³は水素原子、化学的に不活性な水酸基
の保護基、炭素数２〜８のアシル基または炭素数１〜８
のアルキル基、Ｘは２４位に少なくとも１個の２重結合
または３重結合を有する炭素原子数４〜６個の直鎖炭素
鎖、Ｒは水素原子または化学的に不活性な水酸基の保護
基である)で表わされる化合物。