KR940010767B1 - 신규 비타민 d 동족체 - Google Patents

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KR940010767B1
KR940010767B1 KR1019870700233A KR870700233A KR940010767B1 KR 940010767 B1 KR940010767 B1 KR 940010767B1 KR 1019870700233 A KR1019870700233 A KR 1019870700233A KR 870700233 A KR870700233 A KR 870700233A KR 940010767 B1 KR940010767 B1 KR 940010767B1
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Abstract

내용 없음.

Description

신규 비타민 D 동족체
본 발명은 암 세포 및 피보 세포를 포함한 특정 세포의 분화를 유도하고 원치않는 증식을 억제하는데 있어 강력한 활성을 나타내는 지금까지 알려지지 않은 부류의 화합물, 이들 화합물을 함유하는 약제학적 제제, 이러한 제제의 복용 단위, 및 비정상적인 세포 분화 및/또는 세포 증식에 의해 특성지워지는 질병을 치료하는데 있어서의 이들의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 비타민 D 동족체(analogue)의 신규 부류를 구성하며 하기 일반식(I)로 표시된다.
Figure kpo00001
상기식(및 또한 본 명세서의 나머지 부분)에서, X는 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 하이드록시이고 ; Y는 수소 또는 하이드록시이며 ; R1및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 저급 알킬이거나(단, X가 저급 알킬이 아닌 경우에는, R1및 R2가 둘다 메틸일 수는 없다), 또는, R1및 R2가 25번 탄소원자와 함께는, 어떤 가능한 위치(들)에서라도 저급 알킬, 할로겐 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C9카보사이클릭 환(방향족 환 포함)을 형성할 수 있고 ; R3는 수소 또는 저급 알킬이며 ; R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 함께는 결합을 형성하여 22번 탄소원자와 23번 탄소원자 사이에 이중결합을 형성시키고 ; 24번 탄소원자에 대한 2개의 파선 결합은 이 중심에서의 R 및 S 형태 둘다가 본 발명의 범주내에 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 내용에 있어서, "저급 알킬"이란 표현은 탄소수 1 내지 6의 측쇄 또는 측쇄의 포화 또는 불포화 탄소 쇄를 의미한다.
R1, R2, R3, R4및 R5, 및/또는 X의 의미에 따라, 일반식(I)의 화합물은 하나 또는 그 이상의 추가의 비대칭 탄소원자 및/또는 이중결합을 함유하며, 따라서 입체이성체 형태를 형성할 수 있다. 본 발명은 순수한 형태 및 혼합물 형태의 모든 이들 화합물을 포함한다. 그러나, 본 발명 화합물에 대한 조사는 입체이성체형태들 사이에는 활성에 있어서 현저한 차이가 있음을 나타낸다는 것을 인지해야 한다. 또한, 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹이 생체내에서 하이드록시 그룹으로 재전환될 수 있는 그룹으로 차폐된 일반식(I)의 유도체("일반식(I)의 생물학적 가역성 유도체 또는 전구체")도 또한 본 발명의 범주내에 있다.
특히 바람직한 화합물은 Y가 하이드록시이고 R3가 수소 또는 메틸인 일반식(I)의 화합물, 및 특히 R4및 R5가 함께, 특히 생성되는 22,23-이중결합이 트란스 배위를 갖도록 하는 방식으로, 결합을 나타내는 일반식(I)의 화합물이다.
"일반식(I)의 생물학적 가역성(bioreversible) 유도체 또는 전구체"란 용어는 하나 또는 그 이상의 하이드록시 그룹이 -O- 아실 또는 -O- 글리코실 그룹으로 변형되어 있으며, 이러한 차폐된 그룹은 생체내에서 가수분해될 수 있는 일반식(I) 화합물의 유도체를 포함하나, 단 이들로 제한되는 것은 아니다.
특정의 비타민 D 유도체, 특히 1,25(OH)2D3(1α, 25-디하이드록시-비타민 D3)가 세포의 분화를 자극시키고 과다한 세포 증식을 억제할 수 있다는 것이 최근에 밝혀졌으며, 이는 이들 화합물이 비정상적인 세포증식 및/ 또는 세포 분화에 의해 특성지워지는 질병(예 ; 백혈병, 골수 섬유증 및 건선)을 치료하는데 유용할 수 있다는 암시를 준다. 그러나, 칼슘 대사에 대한 이들 화합물의 잘 알려진 강력한 효과는 과칼슘 혈증을유발시킬 수 있는 더높은 용량의 사용은 금지시킨다. 따라서, 이들 화합물은 약제를 비교적 고용량으로 연속 투여하는 것을 필요로 할 수 있는 건선 또는 백혈병 등의 치료에 있어서의 약제로서의 용도에 완전히 만족스럽지는 않다.
본 발명에 이르러 놀랍게도, 본 발명의 화합물이 유용한 치료학적 인덱스(index)를 가지며, 비정상적인세포 증식 및/ 또는 세포 분화에 의해 특성지워지는 인체 및 가축의 질환, 예를들면 건선 및 특정의 암 형태(예를들면, 백혈병 및 골수 섬유증)를 포함한 특정의 피부과적 질환을 치료하는데 특히 유용하다는 것이 판명되었다.
피부 세포 및 암 세포를 포함한 다수의 세포는 1,25(OH)2D3에 대한 수용체를 함유한다. 따라서 본 발명의 화합물을, 시험관내에서 이러한 세포에서의 수용체와 상호 작용할 수 있는 이들의 능력, 및 이러한 세포(예를들면, 인체 단구성 종양 세포 라인 U 937)의 증식 및 분화에 대한 이들의 효과에 대하여 시험하였다. 생체내에서는, 화합물을 래트에게 경구 및 복강내 투여한 후에 칼슘 대사에 대한 효과에 관해 시험하였다. 본 발명의 화합물을 시험관내 실험의 경우에는 1,25(OH)2D3와 비교하고 생체내 실험의 경우에는 1α(OH)D3및 1,25(OH)2D3와 비교하였다.
상기 시험으로부터, 예를들면 화합물 59(표 2참조)가 수용체에 강력하게 결합하여 시험관내에서 세포 증식의 강력한 억제제 및 세포 분화의 강력한 유도체라는 것이 밝혀졌다. 생체내에 있어서는, 1,25(OH)2D3및 1α(OH)D3와 비교해 볼때, 이 화합물은 단지 미약한 비타민 D 활성을 가지며, 어떠한 독성 작용도 갖지 않고서 휠씬 고 용량으로 투여할 수 있다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 세포 분화/증식에 대한 생물학적 효과 및 칼슘 대사에 대한 생물학적 효과의 바람직한 분리가 명확하게 입증된다.
일반식(I)의 화합물은 용이하게 이용가능한 전구체, 예를들면 스테로이드성 화합물(예 ; 디노르콜렌산, 에르고스테롤, 스티그마스테롤), 또는 세코-스테로이드성 화합물(예 ; 비타민 D2)로부터의 전체 합성, 또는, 보다 유리하게는, 부분 합성에 의해 제조할 수 있다, 하기에 예로써 기술하는 경로는 출발물질로서 비타민 D2를 이용하며, 오늘날까지 개발된 경로중의 가장 유용한 경로이고, 일반식(I)으로 표시되는 다수의 화합물의 합성에 대해 매우 적합한 것으로 판단된다. 그러나, 특정 화합물을 생산 규모로 합성할 경우에는 다른 출발물질로부터 및/또는 다른 경로에 의해 더욱 유리하게 수행할 수 있다는 것도 인지해야만 한다. 이러한 두가지 경로는 좀 더 뒤에 개괄적으로 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은, 본 분야에서 잘 알려진 통상의 유기 용매 또는 이들의 혼합물로부터 결정화시킴에 의해 결정성 형태로 용이하게 수득할 수 있다.
합성 방법은 (세코-)스테로이드성 전구체에 존재하는 환 D 측쇄를 1S-포르밀에틸 그룹으로 변형시킨 다음 일반식(I)의 특정 표적 화합물에 존재하는 신규 측쇄를 형성시킴을 포함한다. 합성의 일부 단계에서 전체 비타민 D 골격구조의 나머지를 형성하여야 한다. 이러한 것을 시행하는 방법은 출발물질 및 당해 신규 측쇄에 따라 달라지며, 또한 반응 단계의 일부의 순서는 변화될 수 있는데, 여기에서 가능한 중간체 모두를 본 명세서에서 예시할 수는 없었다. 또한, 다양한 활성 그룹 및 보호 그룹의 성질 및 트리엔 잔기를 차폐시키는 방법은 예시한 경우마다 달라질 수 있다. 그러나, 어떠한 이러한 변화도 여전히 본 발명의 범주내에 있다.
하나의 합성 경로를 상세히 설명하기로 한다. 반응 도식에서, 비타민 D 핵의 트리엔 잔기는 SO2와의 부가물로서 차폐시키고(사용될 수 있는 디엔 친화성 화합물(dienophile)에는 예를들면 본 분야에 알려져 있는 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온 및 프탈라진-1,4-디온이 포함된다), 환 A 하이드록시 그룹은 3급-부틸-디메틸실릴(t-BuMe2Si) 에테르로서 보호시킨다(다른 적합한 보호 그룹은 본 분야에 잘 알려져 있으며 에테르화 및 에스테르화 그룹[참조 ; "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W, Greene,Wiley, New York,1981]을 포함한다). 알데하이드 작용기와 측쇄 단편과의 커플링은 5,6-트란스 비타민 단계에서 이루어진다(다른 가능성은 시스-비타민 단계 또는 차폐된 트리엔 단계를 포함하는데, 이때 필요한 알데하이드는 반응 순서를 변화시킴으로써 수득된다). 측쇄 단편의 도입은 위티히 반응(wittig reaction)(다른 형태의 커플링, 예를들면 알돌반응, 또는 설폰 음이온과의 반응, 및 이에 이온 제거반응 또는 환원적 제거반응은 본 분야에 잘 알려져 있다)을 포함하는데, 여기에서 일라이드(ylide)는 트리페닐포스포란이다(다른 형태의 일라이드도 본 분야에서 잘 알려져 있다). 최종적으로, [X]는 일반식(I)의 X이거나, 합성의 어떠한 단계에서(그러나 반드시 반응 도식에서 지적한 바와 같은 마지막 단계일 필요는 없다) X로 전환될 수 있는 보호되거나 차폐된 유도체이다.
하기의 반응 도식에서 볼 수 있는 바와 같이, 합성은 Y가 OH인 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 사용되는 당해 중요한 중간체(12)의 제조도 포함한다. Y가 H인 일반식(I)의 상응하는 화합물은 유사한 방식으로 중간체(13)으로부터 제조된다. 또다른 중요한 중간체는 상응하는 5,6-시스 알데하이드(14)인데, 이는 도식상의 후속 단계에서 (13) 또는 (12)와 유사한 방식으로 사용되어 일반식(II) 및 따라서 (III)의 상응하는 5,6-시스 이성체를 생성시킬 수 있다. 반응 h는 이들 이성체를 직접 상응하는 (v)로 전환시킨다. (12) 또는 (13)( 또는 (14)) 후의 합성의 연속은 측쇄 단편(D)와의 반응을 필요로 하는데, 이들의 합성은 예를들면 하기 반응 경로로 성취할 수 있다 ;
Figure kpo00002
표 I에서 볼 수 있는 측쇄 단편은 설명의 목적으로 선택된 것이며 제조실시예에 기술되어 있다.
[표 1]
Figure kpo00003
케톤 A는, 시판품을 이용할 수 없는 경우에는, 문헌에 기술되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있으며 문헌에 기술되어 있는 방법에 의해 브로모메틸 케톤 B로 전환시킨다. 일부의 경우에 B는 시판품으로 이용가능한 출발물질이다.
제조실시예에서, 출발물질/중간체 A,B 및 C(기술되어 있는 경우)에는 R1,R2및 [X]의 성질을 나타내는 상응하는 접미어(i) 내지 (v)가 제공된다(예를들면 순서 A(i)→B(i)→C(i)→D(i)에 대해).
어떠한 방향으로도 본 발명을 제한함이 없이, 본 발명을 더 설명하기 위해서, 일반식(I) 화합물의 합성에 관한 일부의 특정 실시예를 하기에 상세히 설명한다.
이러한 목적을 위해, 반응 도식 및 주석은 표 1 및 2 및 제조실시예 및 실시예를 참고로 하여 이해하여야 한다.
반응 도식에 대한 주석
반응 도식에서, Z'는 임의로 보호된 하이드록시 그룹이고, Z는 또한 Z가 수소인 경우를 나타내는 Z=H라고 언급되어 있지 않는한, 임의로 보호된 하이드록시 그룹(이는 Z'와 동일하거나 상이할 수 있다)이다.
표 2 및 제조실시예 및 실시예에 기술되어 있는 특정 번호의 화합물에 대해, Z'는 t-BuMe2SiO이고, Z는 달리 언급되어 있지 않는한 Z'인데, 이는 3급-부틸디메틸실릴화 반응(예를들면 t-BuMe2SiCl-이미다졸과의 반응)인 단계 "b" 및 탈-3급-부틸디메틸실릴화 반응(예를들면, n-Bu4NF와의 반응)인 단계 "j"를 필요로 한다.
a. SO2; b. 임의의 하이드록실 보호 반응 ; c. NaHCO3(비등 EtOH) ; d. SeO2-N-메틸모르폴린 N-옥사이드(MeOH-CH2C12) ; e. (i) O3(ii) PPh3; f. 측쇄 단편 D(표1참조) ; g. 상전이 조건하에 선택적 환원제(예 : Na2S2O4)를 사용하는 적합한 조건하에서의 1,4-환원 반응 ; h. "R3
Figure kpo00004
" 의 공식적인 공급원 -R3가 H인 경우 ; 예를들면, NaBH4또는 다른 환원제 ; R3가 알킬인 경우, 예를들면 그리그나드 또는 다른 유기 금속 시약. 방사성 표지는 편리하게는 이 단계에서 방사성 R3(예를들면 R3=3H 또는14CH3)의 적합한 공급원을 사용하여 도입시킬 수 있다 ; i. hυ-삼중선 증감제(triplet sensitizer) ; j. 임의의 하이드록실 탈보호 반응(들) ; k. [X]를 X로 전환시키는데 필요한 반응(순서).
[반응도식]
Figure kpo00005
[반응도식](계속)
Figure kpo00006
[반응도식](계속)
Figure kpo00007
[표 2]
반응도식에서 지시되고/되거나 제조실시예 및 실시예에서 번호로서 언급된 화합물
Figure kpo00008
주석. (a) "결합"이 마지막 컬럼에 나타나는 경우, 22,23-이중결합의 트란스 배위로 이해되어야 하고 ; (b) 각 일반식(I), (IV), (V), (VI) 및 (Ⅷ) 및 (Ⅸ) 및 (ⅩⅠ), 하기 참조)는 2개의 별도 번호의 화합물을 나타낸다. 이들은 단지 C-24에서의 이들의 절대 배위에서만 다르다. 제조실시예 및 실시예에서, 이들 배위를 확인하려는 시도는 하지 않았지만, 두가지 이성체중 어느 것이 관계 용어에 관련되는지는 이들의 물리적 및/ 또는 분광학적 특성(가능한 경우)사이를 명확하게 구별함에 의해 및/ 또는 특정 출발물질과의 상관관계에 의해 명확하게 알 수 있다.
일반식(I)의 화합물은 스테로이드성 전구체로부터 합성할 수도 있다. 이러한 시도는 일반식(VlI(a)) 또는 (Ⅶ(b))의 화합물(둘다 디노르콜렌산 아세테이트로부터 이용가능)을, 각각, 하기에서 개괄적으로 나타낸 바와 같이, "전-비타민" Ⅷ(a) 또는 Ⅷ(b)로 전환시키는 반응으로 설명된다 ;
Figure kpo00009
(i) 측쇄 단편(D) (명세서 참조) (디메틸설폭사이드, 100℃) ; (ii) N-브로모숙신이미드(CCl4, 환류) ; (iii) (a) Bu4NBr, 이어서 (b) Bu4NF(테트라하이드로푸란(THF), 20℃) ; (iv) 4-페닐-1,2,4-트리아졸린-3,5-디온(CHCl3, 20℃) ; (v)*Na2S2O4/(C10H21)3NMeCl/NaHCO3PhH-H2O 환류) ; (vi)+NaBH4/CeCl3(THF-MeOH, 0℃) (R3가 H인 경우) ; 또는 (vii)+R3MgBr 또는 R3Li(THF,-10℃)(R3가 CnH2n+1)이고 n이 1 내지 6인 경우) ; (viii) LiAlH4(THF, 환류) ; (ix) 비코 필터(Vycor filter)를통해 중합 Hg 램프(lamp)를 사용하여 조사(PhH-EtOH, 0℃).
*단계(V)가 포함되는 경우에는, R5및 R4가 H인 일반식(Ⅷ)의 화합물이 생성되고 ; 단계(V)가 생략되는 경우에는, R5,R4가 결합(트란스)인 일반식(Ⅷ)의 화합물이 생성된다.
+C -24 에피머의 크로마토그라피적 분리는 편리하게는 단계(vi) 또는 (vii) 후에 수행할 수 있다.
전-비타민(Ⅷ)은 평형이 될때까지 또는 덜 완전하지만 허용되는 전환반응이 성취될 때까지(예를들면 20℃에서 2주 내지 80℃에서 수분), 불활성 용매(예 ; 에테르, 에탄올 또는 벤젠, 또는 이들의 혼합물)중,약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 80℃에서 유지시킴에 의해 상응하는 일반식(I)의 화합물로 부분적으로 전환시킬 수 있다. 이러한 평형화는 또한 일반식(Ⅷ)의 하이드록시-보호된 유도체, 예를들면 아실화되거나 트리알킬실릴화된 유도체에 대해 수행하여, 통상의 탈보호 반응(들)에 의해 일반식(I)의 화합물로 전환되는 일반식(I)의 상응하는 유도체를 수득할 수 있다.
지금까지 설명한 일반식(I)의 화합물을 수득하는 경로는 24-옥소 화합물로부터 24-하이드록시 그룹을 수득하는 중요한 반응을 포함한다. 예시한 반응 모두는 이 중심에서 부분입체이성체의 혼합물을 형성하는테, 이것은 일반식(I)의 특정 화합물을 혼합물로서 투여할 수 있는 경우를 제외하고는 분리 단계가 필요함을 의미한다. 그러나, 생물학적 결과는 한쌍의 일반식(I)의 C-24 부분입체이성체 화합물중에서 하나의 이성체는 통상적으로 다른 하나의 이성체 보다 더 활성이 크다는 것을 나타낸다. 그러므로, 더욱 활성이 큰 일반식(I)의 화합물에 상응하는 C-24 배위를 갖는 중간체의 비율을 증가시키는 것이 유리하다. 이것은 부분입체-선택성 유기금속 시약(R3가 알킬인 경우) 또는 환원제(R3가 수소인 경우)를 사용함에 의해 이루어질 수 있다. 환원제를 사용하는 경우, 환원적 반응은 특히 오늘날 매우 발전되어 있으며, 특히 22,23-이중결합이 24-옥소 중간체에 존재하는 화합물에 잘 적용할 수 있다.
따라서, 예를들면, 일반식(II) 또는 (III)의 화합물을 환원시켜서 수득한, 혼합물중의 일반식(IV)의 화합물(반응 도식 참조)의 비율은 예를들면 키랄 환원제의 하나 또는 다른 대장체를 사용하여 증가시킬 수 있다. 이러한 형태 또는 반응의 예는 예를들면 하기 문헌에 보고되어 있다[참조 ; "Asymmetric Synthesis", ed. J. D. Morrison, Academic Press, London, Volume 2, 1983].
효율적인 환원 공정에 대한 다른 시도는 목적하는 이성체의 거의 전부 또는 단지 일부만을 분리한 후에 원치않는 C-24 이성체(거의 순수한 형태이거나 소량의 목적하는 이성체와 혼합된 형태)를 재순환시키는것이다. 이러한 재순환은 24-옥소 화합물로의 완화한 역 산화반응에 의해 성취된다. 예를들면, 화합물(26) 또는 (27)(또는 이들의 혼합물)은 활성 이산화망간과의 반응에 의해 화합물(16)으로 용이하게 재전환된다.
그러나, 보다 활성이 큰 이성체와의 혼합물 형태로 존재하는 일반식(I)의 보다 활성이 낮은 C-24 이성체의 소량은 제형화된 약제의 효능을 방해하지 않아야 한다는 것을 주지해야 한다.
일반식(I) 화합물의 두번째의 다른 합성 방법은 분자의 "상부-반쪽(top-half)" 단편(IX)의 임의로 하이드록시-보호된 형태와 보호된 "하부-반쪽(bottom-half)" 단편(X)로부터 유도된 음이온과의 (XI)을 수득하기 위한 커플링 반응, 및 이에 이온 통상의 탈보호 단계(들) 및 필요한 [X]의 변형 방법으로 설명된다.
Figure kpo00010
일반식(IX), (X) 및 (XI)에서, Z'는 보호된 OH, 예를들면 t-BuSiMe2O이고 ; Z는 H이거나 보호된 OH, 예를들면 t-BuSiMe2O이며 ; W는 OH이거나 보호된 OH, 예를들면 t-BuSiMe2O이고 ; [X]는 일반식(I)의 X이거나 X로 전환될 수 있는 그룹이다.
본 발명의 화합물은, 상기에서 언급한 바와 같이 비정상적인 세포-증식 및/ 또는 분화에 의해 특성지워지는 인체 및 가축의 질병을 치료하는데 유용한 약제학적 조성물에서의 용도에 관한 것이다.
치료 효과를 얻는데 필요한 일반식(I) 화합물(이하에서는 "활성 성분"이라 한다)의 양은, 물론, 특정 화합물, 투여 경로, 및 치료될 동물에 따라 달라진다. 본 발명의 화합물은 비경구, 장내 또는 국소 경로로 투여할 수 있다. 이들은 장내로 투여하는 경우 잘 흡수되며 전신성 질병의 치료를 위해 투여하기에 바람직한 형태이다. 건선과 같은 피부과적 질병을 치료하는데 있어서는, 연고제, 크림제 또는 로션제와 같은 국소투여용 형태가 바람직하다. 전신성 질병을 치료하는데 있어서는, 일반식(I)의 화합물을 1일 용량 1 내지 1000㎍, 바람직하게는 2 내지 250㎍으로 투여한다. 피부과적 질병을 국소적으로 치료하는 경우에는, 일반식(I)의 화합물 1 내지 1000㎍/g, 바람직하게는 10 내지 500㎍/g을 함유하는 연고제, 크림제 또는 로션제를 투여한다. 경구투여용 조성물은 바람직하게는, 복용 단위당 일반식(I)의 화합물 0.5 내지 500㎍, 바람직하게는 1 내지 250㎍을 함유하는 정제, 캅셀제 또는 적제로서 제형화한다.
활성 성분은 원료 화합물 단독으로만 투여할 수도 있지만, 활성 성분이 약제학적 제제로서 제조하는 것이 바람직하다. 편리하게는, 활성 성분은 제제의 1중량 ppm 내지 0.1중량%의 양으로 포함된다.
"복용 단위(dosage unit)"란 용어는 단위용량, 즉 환자에게 투여될 수 있고 용이하게 취급 및 포장할 수 있으며 활성 물질을 그 자체로 또는 고체 또는 액체의 약제학적 희석제 또는 담체와의 혼합물 형태로 함유하는 물리적 및 화학적으로 안정한 단위 용량으로 존재하는 단일 용량을 의미한다.
본 발명의, 수의과용 및 인체 의약 둘다의 용도로서의 제제는 활성 성분을 이에 대한 약제학적으로 허용되는 담체 및 임의로 다른 치료목적성분(들)과 함께 함유한다. 담체(들)는 제제의 다른 성분과의 혼합성 견지에서 "허용성(acceptable)"이 있어야 하며 이의 복용자에 대해 유해하지 않아야 한다.
제제는 예를들면 경구, 직장내, 비경구(피하, 근육내 및 정맥내 포함) 및 국소적 투여에 적합한 형태의 제제를 포함한다.
제제는 편리하게는 복용 단위 형태로 존재할 수 있으며 약제학 분야에 잘 알려진 방법중 한 방법에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 또는 그 이상의 부수 성분으로 이루어진 담체와 혼합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균질하게 완전히 혼합한 다음, 필요한 경우, 생성물을 목적하는 제형으로 성형시켜 제조한다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제제는 각각 예정된 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 사킷제, 정제 또는 로젠지제와 같은 독립된 단위의 형태 ; 산제 또는 입제의 형태 ; 용액, 또는 수성 액체 또는 비-수성액체중의 현탁제의 형태 ; 또는 수중유형 유제 또는 유중수형 유제의 형태일 수 있다. 활성성분은 또한 거환제, 연약(electuary) 또는 페이스트의 형태로 투여할 수도 있다.
정제는 활성 성분을 임의로 하나 또는 그 이상의 부가 성분과 함께 압착하거나 성형시켜 제조할 수 있다. 압착 정제는 적합한 기계내에서, 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동형의 활성성분을 압착시켜 제조할 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계내에서, 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 활성 성분과 적합한 담체와의 혼합물을 성형시켜 제조할 수 있다.
직장내 투여용 제제는 활성 성분, 및 코코아 버터와 같은 담체가 혼입된 좌제의 형태이거나, 또는 관장제 형태일 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 편리하게는, 바람직하게는 복용자의 혈액과 등장성인 활성성분의 멸균 오일상 또는 수성 제제로 이루어진다.
국소 투여에 적합한 제제는 리니먼트(liniment), 로션제 또는 도포제와 같은 액체 또는 반-액체 제제 ; 크림제, 연고제 또는 페이스트와 같은 수중유형 또는 유중수형 유제 ; 또는 적제와 같은 용액제 또는 현탁제를 포함한다.
상기 언급한 성분외에도, 본 발명의 제제는 희석제, 완충액, 방향제, 결합제, 표면활성제, 농조화제, 윤활제, 방부제, 예를들면 메틸 하이드록시벤조에이트(산화방지제 포함), 유화제 등과 같은 하나 또는 그 이상의 추가 성분을 함유할 수 있다.
조성물은 추가로 상기 언급한 병리학적 상태를 치료하는데 통상적으로 적용되는 다른 치료학적 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본 발명은 하기의 비-제한적 제조실시예 및 실시예로 더 기술된다 ;
제조실시예 및 실시예 일반
제조실시예 및 실시예에서 언급하는 화합물은 반응 도식에서, 또는 Z'가 t-BuMe2SiO이고, 달리 언급하지 않는한 Z가 Z'인 어디에서나 상응하는 일반식을 갖는 번호(표 2에서의 화합물 15 내지 73)로서 나타낸다.
유사한 제조실시예 및 실시예에 대해서는, 단지 방법상의 차이 및 새로운 데이타만 언급한다.
분석용 박층 크로마토그라피(TLC)는 실리카겔 60F254로 예비피복시킨 머크 판(Merck plate)상에서 수행한다. 표시된 대략적인 Rf값은 단지 이성체 쌍 사이의 상대적 관계를 구별하기 위해 사용된 것으로만 이해되어야 한다. 분석용 고성능 액체 크로마토그라피는 리크로소브(Lichrosorb) S ; 60 노르말상(normal phase) 컬럼(4mm i.d.×25cm)상에서 용출제로서 디클로로메탄중의 2% 메탄올을 사용하여 3.5ml/분의 유속으로 수행한다. 표시한 유지 시간(TR)은 단지 이성체 쌍 사이의 상대적 관계를 구별하기 위해 사용된 것이며, 반드시 정확하게 재현시킬 수는 없다. 핵 자기 공명(NMR)(δ) 스펙트럼은 내부 표준으로서 TMS(δ= 0) 또는 CHCI3(δ=7.25)를 사용하여 CDCl3중의 용액에 대해 100MHz에서 수행한다. 커플링 상수(coupling constant)는 헤르쯔(Hertz)로 표기하며 가장 가까운 단위에 근접한다. 질량 스펙트럼(m/z)은 70eV에서 수행하며 단지 가장 높은 질량 시그널 및 기저 피크만 표시한다. 유기 용액은 무수 황산 마그네슘상에서 건조시킨다.
[제조실시예 1]
화합물 5(화합물 1 및/ 또는 2, 3 및 4를 경유)
비타민 D2(12.5g)을 액체 SO2(50ml)에 용해시키고 혼합물을 환류하에서 30분 동안 교반한다. SO2를 증류하고, 잔류물을 진공중에서 건조시켜 포움을 수득한다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(100ml)에 용해시킨 다음 이미다졸(4.5g) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(5g)를 가한다. 혼합물을 N2하에서 90분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시킨후, 에탄올로 연마하고, 여과하고, 진공중에서 건조시켜 화합물 1과 2의 혼합물을 결정성 고체로서 수득한다.
[혼합물의 일부를 크로마토그라피(실리카 ; 용출제 ; 석유 에테르중의 30% 에테르)하여 분리하여 침상결정(디클로로메탄-에탄올로부터)의 극성이 더 작은 이성체인 순수한 화합물 1[δ 0.06(6H,S), 0.67(3H,S), 0.88(9H,S), 1.03(3H,d,J7Hz), 3.64(2H,브로드 S), 4.0(1H,m), 4.4 내지 4.8(2H,2브로드 d,J10Hz) 및 5.2(2H,m) ; m/z 510M+-SO2] 및 119와, 침상결정(디클로로메탄-에탄올로부터)의 극성이 더 큰 이성체인 순수한 화합물 2[δ 0.06(6H,S), 0.58(3H,S), 0.88(9H,S), 1.03(3H,d,J7Hz), 3.65(2H,브로드 S), 3.95(1H,m), 4.5 내지 4.9(2H,2브로드 d,J10Hz), 및 5.2(2H,m) ; m/z 510(M+-SO2)] 및 19를 수득한다.]
생성물(순수한 이성체는 또한 분리하여 사용할 수도 있다)을 96% 에탄올(250ml)에 현탁시키고 탄산수소나트륨(20g)을 가한다. 교반 혼합물을 N2하에 100분 동안 환류하에서 가열한 다음, 냉각시키고, 진공중에서 부분적으로 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켜 순수한 화합물 3을 수득한다 ; (δ 0.07(6H,s), 0.57(3H,s), 0.88(9H,s), 1.02(3H,d,J6Hz), 3.85(1H,m), 4.64(1H,브로드 s), 4.91(1H,브로드 s), 5.2(2H,m), 5.85(1H,d,J11Hz), 및 6.47(1H, d, J11Hz).
이것을 무수 N-메틸 모르폴린 N-옥사이드(15g)를 함유하는 디클로로메탄(160ml)에 용해시킨다. 교반용액을 N2하에 환류하에서 가열하고 메탄올(160ml)중의 이산화셀렌(3g)의 용액을 재빨리 가한다. 환류하에서 50분 동안 계속 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 더 많은 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시켜 다음 단계에서 사용하기에 충분한 순도를 갖는 화합물 4를 수득한다. [분석용 시료는 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제 ; 석유 에테르중의 15% 에테르)하여 수득한다 ; λmax(EtOH) 270nm ; δ 0.07(6H,s), 0.57(3H,s), 0.87(9H,s), 1.02(3H,d,J7Hz), 4.2(1H,m), 4.5(1H,m), 4.94(1H,브로드 s), 5.06(1H, 브로드 s), 5.2(2H,m), 5.86(1H,d,J11Hz), 및 6.51(1H,d,J11Hz).]
이것을 N,N-디메틸포름아미드(80ml)에 용해시키고 이미다졸(3.8g) 및 3급-부틸디메틸실릴 클로라이드(4.5g)를 가한다. 혼합물을 N2하에서 90분 동안 교반한 다음 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고 건조시키고 농축시킨 다음 결정성 고체를 수득한 후, 이 고체를 실리카상에서 크로마토그라피(석유 에테르중의 2% 에테르로 용출)하여 정제하고 에테르-에탄올로부터 재결정화시켜 화합물 5를무색 침상결정으로서 수득한다 ; λmax(EtOH) 270nm ; δ0.07(12H,s),0.57(3H,s), 0.88(9H,s), 0.91(9H,s), 1.03(3H,d,J7), 4.22(1H,브로드 s), 4.54(1H,브로드 dd,J5 및 9Hz), 4.97(2H,m), 5.20(2H,m), 5.82(1H,d,J11Hz), 및 6.47(1H,d,J11Hz) ; m/z 640(M+) 및 248.
[제조실시예 2]
화합물 6 및 7
화합물 5(4.0g)를 디메틸 에테르(10ml) 및 액체 SO2(50ml)에 용해시키고 혼합물을 30분 동안 환류하에서 교반한다. SO2및 에테르를 증류하고, 잔류물을 진공중에서 건조시켜 백색 침상결정을 수득하는데, 박층 크로마토그라피(실리카 ; 용출제 ; 석유 에테르중의 10% 에테르)상의 2개의 반점은 화합물 6(Rf 약 0.25) 및 7(Rf약 0.1)에 상응한다.(C40H72O4S Si2에 대한 원소분석, 계산치 ; C, 68.12 ; H,10.29 ; S,4.55% ; 실측치 ; C, 67.97 ; H, 10.26 ; S, 4.37) ; υmax(CHCl3) 1310 및 1160cm-1; δ0.05(12H,브로드 s), 0.57 및 0.65(3H,2s), 0.87(9H,s), 0.88(9H,s), 3.4 내지 4.1(2H,브로드 ABq,J16Hz), 4.17(1H,m), 4.35(1H,m), 4.7(2H,m) 및 5.2(2H,m). 혼합물의 시료를 크로마토그라피(실리카 ; 용출제 ; 석유 에테르중의 20% 에테르)하여 순수한 화합물 6 및 7을 분리시킨다 ; 화합물 6, δ 0.65(3H,S) 및 4.67(2H,m) ; 화합물 7, δ 0.57(3H,S) 및 4.5 내지 4.9(2H, 2br d,J10).
[제조실시예 3]
화합물 8 및 9
제조실시예 2로부터의 화합물 6 및 7의 혼합물(4.4g)을 디클로로메탄(120ml) 및 메탄올(40ml)에 용해시킨다. 교반 용액을 -60℃로 냉각시킨 다음, TLC로 출발물질이 거의 완전히 소비되었음이 확인될 때까지 오존화 산소로 처리한다. 용액을 N2로 퍼어저한 후 트리페닐 포스핀(2.5g)을 가한다. 실온으로 서서히 가온한 후에, 반응 혼합물을 더 많은 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축한다. 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제 ; 석유 에테르중의 30% 에테르)하여 정제한다. 화합물 8 및 9는 각각 수득하거나 또는 편리하게는, 혼합물로서 수득한 다음, 이를 결정화시켜 직접 제조실시예 6에서 사용한다. 데이타는 분리된 이성체에 관한 것이다. 처음 용출된 것은 백상 침상 결정으로 수득되는 화합물 8이다 ; υmax(CHCl3) 1720(알데하이드),1310 및 1160cm-1; δ 0.06(12H,브로드 S), 0.70(3H, S), 0.87및 0.88(18H,2S), 1.13(3H,d,J7Hz), 3.45 내지 4.1(2H,브로드 ABq,J16Hz), 4.2(1H,m), 4.35(1H,m), 4.7(2H,m), 및 9.58(1H,d,J3Hz). 두번째로 용출된 것은 화합물 9이다 ; υmax(CHCl3) 1720(알데하이드), 1310 및 1160cm-1; δ 0.07(12H,브로드 S), 0.61(3H,S), 0.88 및 0.89(18H,2H), 1.14(3H,d,J7Hz), 3.45 내지 4.1(2H,브로드 ABq,J16Hz), 4.15(1H,m), 4.4(1H,m), 4.5 내지 4.95(2H,2브로드d,J10Hz), 및 9.57(1H,d,J3Hz). 이 제조실시예는 순수한 이성체 화합물 6 및 7을 출발물질로서 사용하여 각각 다른 이성체로부터 유리된 화합물 8 및 9를 수득한다.
[제조실시예 4]
화합물 10
출발물질로서는 제조실시예 3에서의 화합물 6 및/또는 7 대신에 화합물 1(제조실시예 1)(3.6g)을 사용하고, 크로마토그라피 단계에서는 용출제로서 석유 에테르중의 50% 에테르를 사용하여 화합물 10을 수득한다 ; δ0.04(6H,brs), 0.70(3H, s), 0.86(9H, s), 1.13(3H,d, J7), 3.63(2H,br s), 4.0(1H, m), 4.4 내지 4.85(2H,2br,d, J10) 및 9.58(1H,d, J3).
[제조실시예 5]
화합물 11
출발물질로서는 제조실시예 3에서의 화합물 6 및/ 또는 7 대신에 화합물 2(제조실시예 1)(3.5g)를 사용하고, 크로마토그라피 단계에서는 용출제로서 석유 에테르중의 50% 에테르를 사용하여 화합물 11을 수득한다 ; δ 0.04(6H,br s), 0.60(3H,s), 0.87(9H,s), 1.14(3H,d, J7), 3.65(2H,br s), 4.0(1H,m), 4.5 내지 4.95(2H,2br d, J10) 및 0.56(1H,d, J3).
[제조실시예 6]
화합물 12
제조실시예 3으로부터의 화합물 8 및 9의 혼합물(순수한 이성체를 별도로 사용할 수도 있지만, SO2를 제거하면 둘다 화합물 12를 수득하므로 이들을 분리하는 것이 유익하지는 않다) (1.12g)을 96% 에탄올(50ml)에 현탁시킨 다음 탄산수소나트륨(2g)을 가한다. 교반 혼합물을 N2하의 환류하에서 100분 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 진공중에서 부분적으로 농축시킨 후, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기층을물로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 다음 단계에 사용하기에 충분한 순도를 갖는 화합물 12를 수득한다. 분석용 시료는 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제 ; 석유 에테르중의 5% 에테르)하여 에탄올로부터 결정화시킨 후에 침상 결정으로서 수득한다 ; 융점 113 내지 115℃ ; λmax(EtOH) 270nm ; υmax(CHCl3) 1720cm-l(알데하이드) ; δ 0.08(12H, s), 0.61(3H, s), 0.88 및 0.92(18H, 2s), 1.16(3H,d, J7Hz), 4.2(1H, m), 4.5(1H, m), 4.98(2H, m), 5.85(1H,d, J11Hz), 6.46(1H,d, J11Hz), 및 9.60(1H,d, J3Hz), m/z 572(M+) 및 248.
[제조실시예 7]
화합물 13
출발물질로서 제조실시예 6에서의 화합물 8 및/ 또는 9 대신에 화합물 10 또는 11( 또는 이의 혼합물) (0.9g)을 사용하여 화합물 13을 수득한다 ; δ 0.06(6H, s), 0.61(3H, s), 0.88(9H, s), 1.14(3H,d, J7), 3.85(1H,m), 4 .65(1H,br s), 4.91(1H,br s), 5.88(1H,d, J11), 6.48(1H,d, J11), 및 9.59(1H,d, J3).
[제조실시예 8]
브로모아세틸사이클로프로판(B( i))
메탄올(150ml)중의 아세틸 사이클로프로판(A(i))의 교반 빙냉 용액에 온도가 20℃ 이하로. 유지되는 속도로 브롬(40g)을 가한다. 실온에서 30분 동안 계속 교반한 다음 물(75ml)을 가한다. 15분 후에, 혼합물을 물(225ml)로 희석하고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 포화 탄산나트륨 용액 및 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 진공중에서 제거한 후에, 잔류물을 증류하여 B(i)를 수득한다 ; 비점 71 내지 73℃/13mmHg ; δ0.9 내지 1.3(4H, m), 2.05 내지 2.35(1H,m) 및 4.02(2H, s).
[제조실시예 9]
사이클로프로필카보닐메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(C( i ) )
출발물질(B(i)), 및 트리페닐포스핀을 동몰량으로 혼합하고 자발적으로 반응하도록 방치한다. 생성된 고체 케이크를 디클로로메탄에 용해시키고 에테르로 처리하여 순수한 C(i)를 무색 침상결정으로서 수득한다 ; 융점 204 내지 205℃, δ 1.02(4H, m), 2.75(1H, m), 5.89(2H,d, J12Hz), 및 7.45 내지 8.0(15H, m).
[제조실시예 10]
사이클로펜틸카보닐메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(C(ii) )
방법 ; 제조실시예 9와 유사 ; 출발물질 ; 브로모아세틸사이클로펜탄(B(ii))
[제조실시예 11]
사이클로헥실카보닐메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(C(iii) )
방법 ; 제조실시예 9와 유사 ; 출발물질 ; 브로모아세틸사이클로헥산(B(iii)) ; 데이타 ; 융점 244 내지 247℃.
[제조실시예 12]
피발로일메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(C(iv) )
방법 ; 제조실시예 9와 유사 ; 출발물질 ; 브로모메틸 3급-부틸 케톤(B(iv)) ; 데이타 ; 융점 234 내지 237℃.
[제조실시예 13]
펜아실메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(C(v ) )
방법 ; 제조실시예 9와 유사 ; 출발물질 ; 펜아실브로마이드(B(v)) ; 번형 ; B(v) 및 트리페닐포스핀을 톨루엔 용액에서 교반하면서 미리 용해시킨 다음 혼합한다. 자발적인 반응후에, C(v)를 여과하고 에테르로 세척한다 ; 데이타 ; 융점 260℃ 이상.
[제조실시예 14]
사이클로프로필카보닐메틸렌트리페닐포스포란(D( i ) )
출발물질(C(i))(3g)을 디클로로메탄(30ml)에 용해시키고, 용액을 수산화나트륨 용액(2N, 20ml)으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 진공중에서 농축시켜 생성물을 수득한 다음, 이것을 디클로로메탄-아세톤으로부터 재결정화시켜 정제하여 D(i)를 침상결정으로서 수득한다 : 융점 181 내지 182℃, δ 0.60(2H,m), 0.85(2H, m), 1.75(1H, m), 3.77(1H,br d, J26) 및 7.l 내지 7.8(15H, m).
[제조실시예 15]
사이클로펜틸카보닐메틸렌트리페닐포스포란 (D ( ii ) )
방법 ; 제조실시예 14와 유사 ; 출발물질 : C(ii) ; 데이타 ; 융점 159 내지 160℃, δ1.3 내지 2.0(8H, m), 2.75(1H, m), 3.7(1H,d, J27) 및 7.2 내지 7.8(15H, m).
[제조실시예 16]
사이클로헥실카보닐메틸렌트리페닐포스포란 (D (iii) )
방법 ; 제조실시예 14와 유사 ; 출발물질 ; C(iii) ; 데이타 ; 융점 159 내지 161℃, δ1.0 내지 2.45(11H, m), 3.65(1H, m), 및 7.2 내지 7.9(15H, m).
[제조실시예 17]
피발로일메틸렌트리페닐포스포란(D(iv ) )
방법 ; 제조실시예 14와 유사 ; 출발물질 : C(iv) ; 데이타 ; 융점 182 내지 183℃, δ1.20(9H, s), 3.78(1H,d, J27) 및 72 내지 7.8(15H, m).
[제조실시예 18]
펜아실메틸렌트리페닐포스포란(D( v ) )
방법 ; 제조실시예 14와 유사 ; 출발물질 : C(v) ; 변형 ; 디클로로메탄-에테르로부터 재결정화 ; 데이타 ; 융점 183 내지 184℃, δ4.41(1H, d, J25) 및 7.2 내지 8.0(20H, m).
[제조실시예 19]
화합물 16
디메틸 설폭사이드(20ml)중의 알데하이드 화합물 12(0.93g) 및 포스포란 D(i)(1g)의 질소하 교반 용액을 95℃에서 90분 동안, 및 이어서 105℃에서 120분 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공중에서 농축시켜 잔류물을 수득한 다음 이를 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제 ; 석유 에테르중의 10% 에테르)하여 정제하여 화합물 16을 무색 플레이트로서(에테르-메탄올로부터) 수득한다 ; 융점 122 내지 123℃ ; λmax(EtOH) 270nm, δ 0.06(12H, S), 0.59(3H, S), 0.87 및 0.90(18H, 2S), 1.13(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.5(1H, m), 4.96(2H, m), 5.8(1H,d, J11Hz), 6.14(1H,d, J16Hz), 6.45(1H,d, J11Hz), 및 6.78(1H,dd, J9 및 16Hz) ; m/z 638(M+) 및 248.
[제조실시예 20]
화합물 15
방법 ; 제조실시예 19와 유사 ; 알데하이드 ; 화합물 13(1.06g) ; 포스포란 : D(i)(1.64g) ; 데이타 ; δ0.06(6H, S), 0.60(3H, S), 0.88(9H, S), 1.13(3H,d, J7), 3.85(1H, m), 4.65(1H,br s), 4.92(1H,br s), 5.85(1H,d, J11) ,6.14(1H,d, J16), 6.47(1H,d, J11) 및 6.78(1H,dd, J9 및 16).
[제조실시예 21]
화합물 17
방법 ; 제조실시예 19와 유사 ; 알데하이드 : 화합물 12(1.62g) ; 포스포란 : D(ii)(2.60g) ; 반응조건 : 110℃에서 16시간 ; 크로마토그라피 용출제 ; 석유 에테르중의 5% 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; δ 0.06(12H, s), 0.58(3H, s), 0.87 및 0.90(각각 9H, s), 1.1(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.5(1H, m), 4.96(2H, m), 5.81(1H,d, J11), 6.44(1H,d, J11) 및 6.79(1H,dd, J9 및 15).
[제조실시예 22]
화합물 18
방법 ; 제조실시예 19와 유사 ; 알데하이드 : 화합물 12(1.0g) ; 포스포란 : D(iii)(1.3g) ; 반응조건 : 100℃에서 4시간, 및 이어서 110℃에서 2시간 ; 크로마토그라피 용출제 ; 석유 에테르중의 5% 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; δ0.06(12H, s), 0.58(3H, s), 0.87 및 0.90(각각 9H, s), 1.1(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.5(1H, m), 4.96(2H, m), 5.81(1H,d, J11), 6.44(1H,d, J11) 및 6.79(1H,dd, J9 및 15).
[제조실시예 23]
화합물 19
방법 ; 제조실시예 19와 유사 ; 알데하이드 : 화합물 12(1.1g) ; 포스포란 : D(iv)(2.1g) ; 반응조건 : 110℃에서 16시간 ; 크로마트그라피 용출제 : 석유 에테르중의 5% 에데르 ; 데이타 ; δ 0.06(12H, s), 0.58(3H, s), 0.87 및 0.90(각각 9H, s), 1.10(3H,d, J7), 1.15(9H, s), 4.2(1H, m), 4.52(1H, m), 4.96(2H, m), 5.81(1H,d, J11), 6.40(1H,d, J15), 6.44(1H,d, J11), 및 6.80(1H,dd, J9 및 15).
[제조실시예 24]
화합물 20
방법 ; 제조 실시예 19와 유사 ; 알데하이드 : 화합물 12(0.96g) ; 포스포란 : (D(V)(1.86g) ; 반응조건 ; 110℃에서 16시간 ; 크로마토그라피 용출제 ; 석유 에테르중의 5% 에테르 ; 데이타 ; δ 0.07(12H, s), 0.56(3H, s), 0.87 및 0.90(각각 9H,s ), 1.17(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.97(2H, m), 5.82(1H,d, J11), 6.45(1H,d, J11), 6.87(2H, m), 7.5(3H, m) 및 7.9(2H, m).
[제조실시예 25]
화합물 21
톨루엔(10ml) 및 물(10ml)중의 화합물 16(200mg), 탄산수소나트륨(0.5g), 나트륨 디티오나이트(Na2S2O4)(0.5g) 및 메틸트리데실암모늄 클로라이드(0.05g)의 혼합물을 질소하에 80℃에서 1시간, 및 이어서 85℃에서 30분 동안 격렬하게 교반한다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 진공중에서 농축시킨다.
잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그라피(용출제 : 석유 에테르중의 10% 에테르)하여 정제하여 화합물 21을 무색 플레이트(에테르-메탄올로부터)로서 수득한다 ; 융점 ; 93 내지 94℃. υmax l700cm-1; δ0.06(12H, s), 0.55(3H, s), 0.87 및 0.90(각각 9H, s), 4.2(1H, m), 4.5(1H, m), 4.96(2H, m), 5.82(1H,d, J11) 및 6.45(1H,d, J11) ; m/z 640(M+) 및 248.
[제조실시예 26]
화합물 24 및 25
테트라하이드로푸란(3ml)중의 화합물 21(225mg)의 빙냉 교반 용액을 메탄올(8ml)로 희석하고 5분에 걸쳐 나트륨 보로하이드라이드(140mg) 소량씩으로 처리한다. 10분후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에테르-메탄올로부터 결정화시켜 화합물 24 및 25를 침상 결정으로서 수득한다. 화합물 24 및 25는 거의 동일한 NMR-스펙트럼을 갖는다 ; δ0.06(12H, s), 0.15 내지 0.65(4H, m), 0.55(3H, s), 0.86 및 0.90(각각 9H, s), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.81(1H,d, J11.5) 및 6.46(1H,d, J11.5).
[제조실시예 27]
화합물 26 및 27
질소하의 테트라하이드로푸란(10ml)중의 출발물질 화합물 16(100mg)의 빙냉 교반 용액에 TLC에 의해 출발물질이 거의 소비되었음이 확인될 때까지 나트륨 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드(톨루엔중의 70% 용액)를 적가한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수산화나트륨 용액(1N) 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제 ; 석유에테르중의 10% 에틸 아세테이트)하여 정제하여 표제 화합물을 수득한다. 처음 용출된 이성체는 화합물 26이다 ; δ0.06(12H, s), 0.15 내지 0.65(4H, m), 0.57(3H, s), 0.87 및 0.90(18H, 2s), 1.05(3H,d, J7Hz), 3.45(1H, m), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.51(2H,m), 5.82(1H,d, J11Hz) 및 6.47(1H,d, J11Hz). 다음에는 극성이 더 큰 이성체 화합물 27이 용출된다 ; δ0.06(12H, S), 0.15 내지 0.65(4H, m), 0.57(3H,S), 0.87 및 0.90(18H, 2S), 1.05(3H,d, J7Hz), 3.45(1H, m), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.47(2H, m), 5.82(1H,d, J11Hz) 및 6.47(1H,d, J11Hz). [NMR 스펙트럼에 있어서 두 양자 다중선 δ 약 5.5의 위치 및 패턴의 특성 사이의 차이점이 24-에피머 26/27, 38/39, 54/55 및 58/59의 각쌍에 대하여 관찰됨이 두드러진다.] 화합물 26 및 27은 석유 에테르-메탄올로부터 각각 침상결정으로서 수득되는데, 이들의 융점은 각각 17 내지 118℃ 및 122 내지 123℃이다.
[제조 실시예 28]
화합물 26 및 27(다른 방법)
테트라하이드로푸란(1ml)중의 출발물질 화합물 16(0.82g)의 빙냉 교반 용액물 메탄올(4ml)중의 0.4NCeCl3ㆍ6H2O 및 이어서 메탄올(2ml)로 희석하고, 나트륨 보로하이드라이드(0.15g)로 5분에 걸쳐 소량씩 처리한다. 10분 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 제조 실시예 27에서 기술한 바와 같이 정제하여 각각의 결정성 화합물 26 및 27을 수득한다.
[제조 실시예 29]
화합물 22 및 23
방법 ; 제조 실시예 27과 유사 ; 출발물질 : 화합물 25 ; 데이타 ; 화합물 22(극성이 더 작은 이성체) ; δ0.07(6H, s), 0.57(3H, s), 0.15 내지 0.65(4H, m), 0.88(9H, s), 1.05(3H,d, J7), 3.45(1H, m), 3.85(1H, m), 4.64(1H,브로드 s), 4.91(1H,브로드 s), 5.50(2H, m), 5.85(1H,d, J11) 및 6.47(1H,d, J11) ; 화합물 23(극성이 더 큰 이성체), δ0.07(6H, S), 0.57(3H, s), 0.15 내지 0.65(4H, m), 0.88(9H, s), 1.05(3H,d, J7), 3.45(1H, m), 3.85(1H, m), 4.64(1H,브로드 s), 4.91(1H,브로드 s), 5.45(2H, m), 5.85(1H,d, J11) 및 6.47(1H,d, J11).
[제조실시예 30]
화합물 28 및 29
방법 ; 제조 실시예 28과 유사 ; 출발물질 ; 화합물 17(0.65g) ; 데이타 ; 화합물 28(극성이 더 작은 이성체) ; 침상결정(에테르-메탄올로부터) ; δ0.06(12H, s), 0.56(3H, s), 0.87 및 0.90 (각각 9H, s), 1.04(3H,d, J7), 3.81(1H, m), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.46(2H, m), 5.82(1H,d, J11) 및 6.45(1H,d, J11) ; 화합물 29(극성이 더 큰 이성체) ; 침상결정(에테르-메탄올로부터) ; δ0.06(12H, s), 0.56(3H, s), 0.87 및 0.90(각각 9H, s), 1.05(3H,d, J7), 3.78(1H, m), 4.2(1H, m), 4.55(1H,m), 4.96(2H, m), 5.42(2H, m), 5.82(1H,d, J11) 및 6.45(1H,d, J11).
[제조실시예 31]
화합물 30 및 31
방법 ; 제조 실시예 28과 유사 ; 출발물질 ; 화합물 18(0.6g) : 데이타 ; 화합물 30(극성이 더 작은 이성체) ; 침상 결정(메탄올로부터), 융점 107 내지 108℃ ; δ0.06(12H, s), 0.56(3H, s), 0.87 및 0.90(각각 9H, s), 1.05(3H,d, J7), 3.75(1H, m), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.44(2H, m), 5.81(1H,d, J11) 및 6.45(1H,d, J11) : 화합물 31(극성이 더 큰 이성체) ; 침상졀정(메탄올로부터), 융점 85 내지 86℃ ; δ0.06(12H, s), 0.56(3H, s), 0.87 및 0.90(각각 9H, s), 1.05(3H,d, J7), 3.73(1H, m), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.41(2H,m), 5.81(1H,d, J11) 및 6.45(1H,d, J11).
[제조실시예 32]
화합물 32 및 33
방법 ; 제조 실시예 28과 유사 ; 출발물질 : 화합물 19(0.5g) ; 데이타 ; 화합물 32(극성이 더 작은 이성체) ; 침상결정(메탄올로부터) ; δ0,06(12H, s), 0.57(3H, s), 0.87(9H, s), 0.90(18H, s), 1.05(3H,d, J7), 3.7(1H, m), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.48(2H, m), 5.82(1H,d, J11) 및 6.45(1H,d, J11) ; 화합물 33(극성이 더 큰 이성체) ; 침상결정(메탄올로부터) ; δ0.06(12H, s), 0.57(3H, s), 0.87(9H, s), 0.90(18H, s), 1.05(3H,d, J7), 3.65(1H, m), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.45(2H,m), 5.82(1H,d, J11) 및 6.45(1H,d, J11).
[제조실시예 33]
화합물 34 및 35
방법 ; 제조 실시예 28과 유사 ; 출발물질 : 화합물 20(197mg) ; 변형 ; 단지 CeCl3용액 2ml만 사용 ; 데이타 ; 화합물 34(극성이 더 작은이성체 ; δ0.06(12H, s), 0.57(3H, s), 0.87 및 0.91(각각 9H, s), 1.06(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.16(1H, m), 5.63(2H, m), 5.81(1H, d, J11), 6.46(1H,d, J11) 및 7.4(5H, m) ; 화합물 35(극성이 더 큰 이성체) ; δ0.06(12H, s), 0.55(3H, s), 0.87 및 0.91(각각 9H, s), 1.08(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.16(1H, m), 5.61(2H, m), 5.81(1H,d, J11), 6.46(1H,d, J11) 및 7.34(5H, m).
[제조 실시예 34]
화합물 36 및 37
질소하의 테트라하이드로푸란(4ml)중의 화합물 16(146mg)의 교반 용액을 약 -20℃로 냉각시키고 TLC에 의해 출발 물질이 거의 완전히 소비되었음이 확인될 때까지 메틸-리튬(약 에테르중의 1M 용액)으로 적가 처리한다. 반응 혼합물을 에테르와 물 사이에 분배시키고 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 미량의 트리에틸아민을 함유하는 에테르-메탄올로부터 결정화시켜 화합물 36 및 37을 침상결정으로서 수득한다. 화합물 36 및 37은 거의 동일한 NMR 스펙트럼을 갖는다 ; δ0.06(12H, s), 0.15 내지 0.65(4H, m), 0.56(3H, s), 0.87 및 0.90(각각 9H, s), 1.03(3H,d, J7), 1.27(3H, s), 4.2(1H, m), 4.55(1H, m), 4.96(2H, m), 5.31(1H,d, J16), 5.54(1H,dd, J7,16), 5.81(1H,d, J11) 및 6.46(1H,d, J11).
[제조 실시예 35]
화합물 16(화합물 26 및 27을 재순환시킴으로부터)
디클로로메탄(30ml)중의 화합물 26 또는 27, 또는 이들 두 화합물의 혼합물(0.5g) 용액을 질소하 실온에서 6시간 동안 활성 이산화망간(4.0g)과 함께 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음, 잔류물을 제조 실시예 19에서와 같이 정제하여 결정성 화합물 16을 수득한다.
[제조 실시예 36]
화합물 38
파이렉스 플라스크(Pyrex flask)내에서 N2하에 톨루엔(5ml)중의 출발물질 화합물 26(21mg), 안트라센(4mg) 및 트리에틸아민(1방울)의 용액을 고압 자외선 램프, 타입 TQ 150Z2(Hanau)로부터의 광선을 실온에서 100분 동안 조사한다. 용액을 여과하고, 진공중에서 농축시키고 잔류물을 크로마토그라피(실리카 겔 ; 용출제 ; 석유 에테르중의 15% 에틸 아세테이트)하여 정제하여 화합물 38을 수득한다 ; δ0.06(12H, s), 0.15 내지 0.65(4H, m), 0.55(3H, s), 0.88(18H, s), 1.05(3H,d, J7Hz), 3.5(1H, m), 4.2(H, m), 4.35(1H, m), 4.85(1H, m), 5.17(1H, m), 5.50(2H, m), 5.99(1H,d, J12Hz) 및 6.24(1H,d, J12Hz).
상기에서 명시한 용출제 시스템에 있어서, 화합물 38은 화합물 39보다 극성이 더 작으며 이는 TLC상에서 구별가능함을 인지해야 한다.
[제조 실시예 37 내지 51]
화합물 39 내지 53
제조 실시예 36의 방법을 사용하여, 다음의 출발 물질(IV)(20 내지 30mg)을 상응하는 생성물(V)로 전환시키고, 각각 상기에서 명시한 용출제 시스템('용출제'컬럼으로의 도입은 석유 에테르 혼합물중의 에틸 아세테이트(EtOAc) 또는 에테르(Ei2O)의 극성이 더 큰 성분의 %를 나타낸다)을 사용하여 크로마토그라피하여 정제한다 ;
Figure kpo00011
[제조실시예 52]
화합물 14a(Z=Z'=OSiMe2But)
방법 ; 제조 실시예 36과 유사 : 출발물질 : 화합물 12(28mg) : 변형 : 트리에틸아민은 제외 : 크로마토그라피용출제 : 석유 에테르중의 5% 에테르 : δ0.06(12H, s), 0.59(3H, s), 0.88(18H, s), 1.14(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 4.86(1H, m), 5.17(1H, m), 5.99(1H,d, J12), 6.24(1H,d, J12) 및 9.58(1H,d, J3).
[제조실시예 53]
화합물 14b(Z=H, Z'=OSiMe2BUt)
방법 ; 제조 실시예 36과 유사 : 출발물질 : 화합물 13(24mg) : 변형 : 트리에틸아민은 제외 : 크로마토그라피용출제 : 석유 에테르중의 5% 에테르 : δ0.06(6H, s), 0.60(3H, s), 0.88(9H, s), 1.14(3H,d, J7), 3.85(1H, m), 4.78(18H, m), 4.99(1H, m), 6.1(2H,ABq, J11) 및 9.59(1H,d, J3).
[제조실시예 54]
화합물 54
테트라하이드로푸란(5ml)중의 출발물질 화합물 26(30mg) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(60mg)의 용액을 N2하의 60℃에서 60분 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트와 2% 탄산수소나트륨용액 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제 ; 에틸 아세테이트)하여 정제하여 화합물 54를 수득한다 ;
λmax(EtOH) 270nm, δ0.15 내지 0.65(4H, w), 0.58(3H, S), 0.8 내지 1.1(1H, m), 1.05(3H,d, J7), 3.5(1H, m), 4.2(1H, m), 4.5(1H, m), 4.97(1H, m), 5.11(1H, m), 5.51(2H, m), 5.88(1H,d, J11) 및 6.57(1H,d, J11).
[제조실시예 55]
화합물 55
방법 ; 제조 실시예 54와 유사 ; 출발물질 : 화합물 27(26mg) ; λmas(EtOH) 270nm, δ0.15 내지 0.65(4H, w), 0.58(3H, S), 0.8 내지 1.1(1H, m), 1.05(3H,d, J7), 3.45(1H, m), 4.5(1H, m), 4.97(1H, m), 5.11(1H, m), 5.48(2H, w), 5.88(1H,d, J11) 및 6.57(1H,d, J11).
[제조실시예 56]
화합물 59 및 73의 평형
에탄올(20ml)중의 화합물 59(73mg)의 용액을 질소하의 환류하에서 40분 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제 ; 에틸 아세테이트)하여 정제하여 화합물 59를 회수한 다음 극성이 더 큰 화합물 73을 수득한다 :
δ0.15 내지 0.65(4H, m), 0.72(3H, s), 0.8 내지 1.1(1H, m), 1.05(3H,d, J7), 3.45(1H, m), 4.2(1H, m), 5.47(3H, m) 및 5.83(2H, m).
(1'E,3R,5Z,7E,20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-3-하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 A(화합물 56)
테트라하이드로푸란(4ml)중의 출발물질 화합물 40(37mg) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(90mg)의 용액을 N2하의 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트와 2% 탄산수소나트륨용액 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, 건조시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 : 용출제 : 석유 에테르중의 50% 에틸 아세테이트)하여 정제하여 화합물 56을 수득한다 :
λmax(EtOH)265nm, δ0.15 내지 0.65(4H, m), 0.55(3H, s), 1.05(3H,d, J7), 3.5(1H, m), 3.94(1H, m), 4.81(1H, m), 5.02(1H, m), 5.50(2H, m), 6.01(1H,d, J11) 및 6.24(1H,d, J11).
[실시예 2]
(1'E,3R,5Z,7E,20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-3-하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 B(화합물 57)
방법 ; 실시예 1과 유사 : 출발물질 ; 화합물 41(40mg) : 데이타 ; λmax(EtOH)265nm, δ0.15 내지 0.65(4H, m), 0.55(3H, s), 1.05(3H, d, J7), 3.45(1H, m), 3.94(1H, m), 4.81(1H, m), 5.02(1H, m), 5.47(2H, m), 6.01(1H,d, J11) 및 6.24(1H,d, J11).
[실시예 3]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시 프로프-1'-엔일)-3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 A(화합물 58)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 : 화합물 38(15mg) ; 크로마토그라피 용출제 : 에틸 아세테이트 ; 데이타 : TR 10.4분, λmax(EtOH)265nm ; δ0.15 내지 0.65(4H, m), 0.56(3H, S), 0.75 내지 1.1(1H, m), 1.05(3H,d, J7Hz), 3.47(1H, m), 4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 4.99(1H, m), 5.31(1H, m), 5.50(2H, m), 5.99(1H,d, J11Hz), 및 6.36(1H,d, J11Hz) ; m/z 412(M+) 및 134.
[실시예 4]
화합물 58(다른 방법)
파이렉스 플라스크내의 N2하의 톨루엔(5ml)중의 화합물 54(15mg), 안트라센(4mg) 및 트리에틸아민(20mg)의 용액을 고압 자외선 램프, 타입 TQ 150Z2(Hanau)로부터의 광선을 실온에서 100분 동안 조사한다. 용액을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제 ; 에틸아세테이트)하여 정제하여 화합물 58을 수득한다.
[실시예 5]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-사이클로프로필- 3'-하이드록시 프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 B(화합물 59)
테트라하이드로푸란(4ml)중의 화합물 39(45mg) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(90mg)의 용액을 N2하의 환류하에서 60분 동안 가열한다. 냉각시킨 후에, 반응 용액을 에틸 아세테이트와 2% 탄산수소나트륨용액 사이에 분배시키고, 유기층을 물로 세척하고, 전조시킨 다음 농축시킨다. 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 : 용출제 : 에틸 아세테이트)하여 정제한 다음, 메틸 포르메이트로부터 결정화시켜 화합물 59를 침상결정으로서 수득한다 ; 융점 166 내지 168℃, TR9.2분, λmax(EtOH)265nm, δ0.15 내지 0.65(4H,m), 0.56(3H, S), 0.75 내지 1.1(1H, m), 1.05(3H,d, J7Hz), 3.45(1H, m), 4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 4.99(1H, m), 5.31(1H, m), 5.47(2H, m), 5.99(1H,d, J11Hz), 및 6.36(1H,d, J11Hz) ; m/z 412(M+) 및 134.
[실시예 6]
화합물 59(다른 방법)
파이렉스 플라스크내의 N2하의 톨루엔(5ml)중의 화합물 55(15mg), 안트라센(4mg) 및 트리에틸아민(20mg)의 용액을 고압 자외선 램프, 타입 TQ 150Z2(Hanau)로 부터의 광선을 실온에서 100분 동안 조사한다. 용액을 진공중에서 농축시키고 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 : 용출제 : 에틸 아세테이트)하여 정제하여 화합물 59를 수득한다.
[실시예 7]
화합물 59(또 다른 방법)
에테르(9ml)중의 화합물 73(125mg)의 용액을 암실중 질소하의 약 20℃에서 10일 동안 보존한다. 용매를 진공중에서 제거하고, 잔류물을 크로마토그라피(실리카겔 ; 용출제 ; 에틸 아세테이트)하여 정제한후 메틸포르메이트로부터 결정화시켜 화합물 59를 수득한다.
[실시예 8]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코20(3'-사이클로펜틸-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7-10(19)-트리엔, 이성체 A(화합물 60)
방법 ; 실시예 1과 유사 ; 출발물질 : 화합물 42(49mg) ; 크로마토그라피 용출제 : 에틸 아세티이트 ; 데이타 ; λmax(EtOH)265nm : δ0.56(3H, s), 1.03(3H,d, J7), 3.8(1H, m), 4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 4.98(1H, m), 5.31(1H, m), 5.45(2H, m), 5.99(1H,d, J12) 및 6.36(1H,d, J12) ; m/z 440(M+) 및 134 ; TR8.2분.
[실시예 9]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-사이클로펜틸-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)- 1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 B(화합물 61)
방법 ; 실시예 1과 유사 ; 출발물질 ; 화합물 43(31mg) ; 크로마토트그라피 용출제 : 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; λmax(EtOH)265nm ; δ0.55(3H, s), 1.03(3H,d, J7), 3.77(1H, m) ,4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 4.98(1H, m), 5.31(1H, m), 5.41(2H, m), 5.99(1H,d, J12) 및 6.36(1H,d, J12) ; m/z 440(M+) 및 134 ; TR 6.6분.
[실시예 10]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-사이클로헥실-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 A(화합물 62)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 : 화합물 44(40mg) : 크로마토그라피 용출제 : 에틸 아세테이트 ; 데이타 λmax(EtOH)265nm ; δ0.56(3H, s), 1.04(3H,d, J7), 3.75(1H, m), 4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 4.98(1H, m), 5.31(1H, m), 5.43(2H, m), 5.99(1H,d, J12), 6,36(1H,d, J12) ; m/z 454(M+) 및 134 ; TR7.2분.
[실시예 11]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-사이클로헥실-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 B(화합물 63)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 ; 화합물 45(41mg) ; 크로마토그라피 용출제 ; 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; λmax(EtOH)265nm ; δ0.56(3H, s), 1.04(3H,d, J7), 3.73(1H, m), 4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 4.98(1H, m), 5.31(1H, m), 5.40(2H, m), 5.99(1H,d, J12), 6.36(1H,d, J12) ; m/z 454(M+) 및 134 ; TR5.8분.
[실시예 12]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(4',4'-디메틸-3'-하이드록시부트-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7-10(19)-트리엔, 이성체 A(화합물 64)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 ; 화합물 46(29mg) : 크로마토그라피 용출제 ; 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; TR8.2분, λmax(EtOH)265nm, δ0.56(3H, s), 0.89(9H, s), 1.04(3H,d, J7), 3.67(1H, m), 4.2(1H, m), 4.41(1H, m), 4.99(1H,br, s), 5.31(1H, m), 5.47(2H, m), 6.00(1H,d, J11) 및 6.37(1H,d, J11).
[실시예 13]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(4',4'-디메틸-3'-하이드록시부트-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7-10(19)-트리엔, 이성체 B(화합물 65)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 : 화합물 47(27mg) ; 크로마토그라피 용출제 ; 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; TR6.8분, λmax(EtOH)265nm, δ0.56(3H, s), 0.89(9H, s), 1.04(3H,d, J7), 3.63(1H, m), 4.2(1H, m), 4.40(1H, m), 4.99(1H,br, s), 5.31(1H, m), 5.43(2H, m), 6.00(1H,d, J11) 및 6.36(1H,d, J11).
[실시예 14]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-하이드록시-3-페닐프로프-1'-엔일)-l,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 A(화합물 66)
방법 ; 실시예 1과 유사 ; 출발물질 ; 화합물 48(29mg) ; 크로마토그라피 용출제 ; 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; TR8.2분, λmax(EtOH)265nm, δ0.56(3H, s), 1.04(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.40(1H, m), 4.98(1H, m), 5.12(1H, m), 5.31(1H, m), 5.60(2H, m), 6.00(1H,d, J11), 6.36(1H,d, J11) 및 7.33(5H,m).
[실시예 15]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-하이드록시-3-페닐프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 B(화합물 67)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 : 화합물 49(42mg) ; 크로마토그라피 용출제 : 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; TR7.2분, λmax(EtOH)265nm, δ0.54(3H, s), 1.06(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.42(1H, m), 4.97(1H, m), 5.13(1H, m), 5.30(1H, m), 5.59(2H, m), 5.99(1H,d, J11), 6.36(1H,d, J11) 및 7.33(5H,m).
[실시예 16]
(1S,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로필) -1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 A(화합물 68)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 : 화합물 50(40mg) : 크로마토그라피 용출제 : 에틸 아세테이트 ; 데이타 : λmax(EtOH)265nm, δ0.15 내지 0.65(4H, m), 0.54(3H, s), 0.93(3H,d, J7), 4.2(1H, m). 4.4(1H, m), 4.99(1H, m), 5.31(1H, m), 5.99(1H,d, J12) 및 6.36(1H,d, J12).
[실시예 17]
(1S,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로필)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 B(화합물 69)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 : 화합물 51(22mg) : 크로마토그라피 용출제 : 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; λmax(EtOH)265nm, δ0.15 내지 0.65(4H, m), 0.54(3H, s), 0.93(3H,d, J7), 4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 4.99(1H, m), 5.31(1H, m), 5.99(1H,d, J12) 및 6.36(1H,d, J12).
[실시예 18]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록 시-부트 1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 A(화합물 70)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 : 화합물 52(19mg) : 크로마토그라피 용출제 : 에틸 아세테이트 ; 데이타 : λmax(EtOH)265nm, δ0.15 내지 0.65(4H, m) ,0.55(2H, S), 1.02(3H,d, J7), 1.26(3H, S), 4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 5.31(1H,d, J16), 5.31(1H, m), 5.54(1H,dd, J7 및 16), 5.99(1H,d, J12) 및 3.36(1H,d, J12).
[실시예 19]
(1S,1'E,3R,5Z,7E,20R)-(9,10)-세코-20(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시-부트-1'-엔일)1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔, 이성체 B(화합물 71)
방법 : 실시예 1과 유사 ; 출발물질 ; 화합물 53(17mg) ; 크로마토그라피 용출제 ; 에틸 아세테이트 ; 데이타 ; λmax(EtOH)265nm, δ0.15 내지 0.65(4H, m), 0.55(3H, S), 1.02(3H,d, J17), 1.26(3H, S), 4.2(1H, m), 4.4(1H, m), 5.31(1H,d, J16), 5.31(1H, m), 5.54(1H,dd, J7 및 16), 5,99(1H,d, J12) 및 6.36(1H, d, J12).
[실시예 20]
화합물 59를 함유하는 피부과용 크림제
아먼드 유 1g에 화합물 59 1mg을 용해시킨다. 이 용액에 광유 40g 및 자가 유화성 밀랍 20g을 가한다. 혼합물을 가열하여 액화시킨다. 온수 40ml를 가한 후에, 혼합물을 잘 혼합한다. 목적하는 크림제는 크림 1g당 화합물 59 대략 10㎍을 함유한다.
[실시예 21]
화합물 59를함유하는 캅셀제
화합물 59를 중간 쇄 지방산의 트리글리세라이드에 최종농도가 오일 ml당 화합물 59가 50㎍이 되게 용해시킨다. 젤라틴 10중량부, 글리세린 5중량부, 칼륨 소르베이트 0.08중량부, 및 증류수 14중량부를 가열하면서 혼합한 다음 연질 젤라틴 캅셀을 형성시킨다. 이어서 이들을 각각 오일 용액중의 화합물 59 100㎕로, 각각의 캅셀제가 화합물 59 5㎍을 함유하도록 채운다.

Claims (20)

  1. 일반식(IV)의 화합물을 삼중선-증감성 광이성화(triplet-sensitized photoisomerisation)시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 생물학적 가역성 유도체를 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서, X는 수소, C1-C6-일킬, 할로겐 또는 하이드록시이고 ; Y는 수소 또는 하이드록시이며 ; R1및 R2는, 동일하거나 상이할 수 있으며, 할로겐 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬이거나(단, X가 C1-C6-알킬이 아닌 경우에는, R1및 R2가 둘다 메틸일 수는 없다), 또는 R1및 R2가 25번 탄소원자와 함께는, 어떤 가능한 위치(들)에서라도 C1-C6-알킬, 할로겐 또는 하이드록시에 의해 임의로 치환될 수 있는 포화 또는 불포화 C3-C9카보사이클릭 환(방향족 환 포함)을 형성할 수 있고 ; R3는 수소 또는 C1-C6-알킬이며 ; R4및 R5는 각각 수소이거나, 또는 함께는 결합을 형성하여 22번 탄소원자와 23번 탄소원자 사이를 연결하는 이중결합을 형성시키고 ; [X]는 상기에서 정의한 바와 같은 X이거나, 또는 후에 X로 전환될 수 있는 보호되거나 차폐된 유도체이며, Z'는 임의로 보호된 하이드록시 그룹이고, Z 는H 또는 임의로 보호된 하이드록시 그룹이다.
  2. 일반식(N)의 화합물을 일반식(D)의 화합물과 반응시킨 다음 24-옥소 화합물을 환원제(R3수소인 경우) 또는 유기 금속 시약(R3가 알킬인 경우)으로 처리하여 일반식(IV)의 24-하이드록시 화합물로 전환시킴을 특징으로 하여, 제 6 항의 일반식(IV)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, R5, [X], Z' 및 Z는 제 1 항에서 정의한 바와 같다.
  3. 임의로 하나 또는 그 이상의 보호된 하이드록시 그룹을 갖는, 상응하는 하기 일반식(Ⅷ)의 전-비타민을 열이성화시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5및 [X]는 제 1 항에 정의된 바와 같다.
  4. 하나 또는 그 이상의 제 1 항의 일반식(I) 화합물의 유효량을, 약제학적으로 허용되는 무독성 담체, 보조제 또는 이들의 혼합물과 함께 함유하는, 비정상적인 세포-증식, 세포-분화 또는 둘다에 의해 특징지워지는 수의학적 질병을 치료하기 위한 수의약 제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 국소용 형태인 수의약 제제.
  6. 제 4 항에 있어서, 경구용 형태인 수의약 제제.
  7. 제 4 항에 따르는 제제를 치료를 요하는, 사람을 제외한 포유동물에게 투여함을 특징으로 하여, 비정상적인 세포-증식, 세포-분화 또는 둘다에 의해 특징지워지는 질병을 앓고 있는, 사람을 제외한 포유동물을 치료하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 건선을 앓는, 사람을 제외한 포유동물을 제 5 항에 따르는 제제로 치료하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서, 추가로 하이드록시그룹(들)을 탈보호시킴을 포함하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 결정형인 화합물인 방법.
  11. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물에서 R3가 수소 또는 메틸인 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물에서 R4및 R5가 함께 결합을 형성하며, 그 결과 형성된 22,23 이중결합이 트란스 배위를 갖는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (1'E, 3S, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-3-하이이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이 드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로펜틸-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로헥실-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레 그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(4',4'-디메틸-3'-하이드록시펜트-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-페닐-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로필)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; 및 (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시부트-1'-엔일) -1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 3'R 및 3'S 이성체로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물인 방법.
  14. 제 2 항에 있어서, 일반식(N)의 화합물이 (3S, 5E, 7E, 20S)-9,10-세코-20-포르밀-3-(3급-부틸디메틸실릴옥시)-프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 3R, 3E, 7E, 20S)-9,10-세코-20-포르밀-1,3-비스(3급-부틸디메 틸실릴옥시)프레그나-5,7,10(19)-트리엔인 방법.
  15. 제 2 항에 있어서, 추가로 22, 23-이중결합을 환원시킴을 포함하는 방법.
  16. 제 3 항에 있어서, 추가로 하이드록시 그룹을 탈보호시킴을 포함하는 방법.
  17. 제 3 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 결정형인 화합물인 방법.
  18. 제 3 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물에서 R3가 수소 또는 메틸인 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물에서 R4및 R5가 함께 결합을 형성하며, 그 결과 형성된 22, 23이중결합이 트란스 배위를 갖는 방법.
  20. 제 3 항에 있어서, 일반식(I)의 화합물이 (1'E, 3S, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-3-하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로펜틸-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로헥실-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19) -트리엔 ; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(4',4'-디메틸-3'-하이드록시펜트-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔; (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-페닐-3'-하이드록시프로프-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; (1S, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시프로필)-l,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔 ; 및 (1S, 1'E, 3R, 5Z, 7E, 20R)-9,10-세코-20-(3'-사이클로프로필-3'-하이드록시부트-1'-엔일)-1,3-디하이드록시프레그나-5,7,10(19)-트리엔의 3'R 및 3'S 이성체로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물인 방법.
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