JP2651311B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
てアリルアミン化合物を含む、溶液、ゲル、流体ゲル、
乳化ゲルおよびローションなどの局所用医薬組成物に関
するものである。
して含む、局所用医薬組成物を提供するものである。
溶液、乳化ゲルまたはローション(これらは全て液体ま
たは粘性体である)であり得る。
コールとともに前記の式Iの化合物を処理し、適当な場
合他の賦形剤を加えることを含む、局所用医薬組成物の
製造方法を提供するものである。
は、溶液それ自体またはスプレー液、ゲル、流体ゲルで
ある。
えば約50から85重量%の濃度で存在する。
付加塩形であり得る。酸付加塩形は遊離塩基形から常法
で製造され得、その逆もあり得る。適切な酸付加塩形の
例は、塩酸塩、乳酸塩およびアスコルビン酸塩である。
3976およびEP−A−24587から知られる。こ
れはアリールアミン抗真菌剤の類に属する。これはテル
ビナフィン(terbinafine)という一般名を
もち、ラミシル(LAMISIL)という商標名で市販
されている。テルビナフィン(terbinafin
e)は局所用および経口での適用の両方に非常に有効で
あるが、広く一般に使用されている唯一の局所剤型であ
る、薬が有機相に溶解されて入れられているクリームは
限られた症状および皮膚の型に対してのみ好便であるの
で、患者のニーズを一部しか満たさないことが判明し
た。この発明の組成物の形の局所用剤型は、例えば適用
時の特性などで、クリームなどの従来の剤型に比べて、 −媒体から皮膚への薬の放出がより速くより完全にな
り、その結果有効性が高まる。 −適用の際にべたべたせず残留物がなく、したがって毛
の生えた皮膚への適用の好便さが増す。 −皮膚に拡がり易くなり、したがってより広範な皮膚へ
の適用がし易くなり、 −皮膚に対する冷却効果およびその結果皮脂漏の皮膚へ
の適用の好便さが増す。などのいくつかの利点があるの
で非常に適切である。
性を提供する局所用組成物の製造は、式Iの化合物につ
いては、本発明により遊離塩基が対応する酸付加塩より
も水に溶け難いことが判明していることと非イオン系賦
形剤と薬が相互作用することにより、水系への薬の溶解
度が低いこと、酸付加塩型またはオイルベースの乳化ゲ
ルまたはローションで使用されたときに遊離塩基が小滴
または結晶型で媒体から分離することのような性質があ
るので、困難である。水系における薬の可溶性が改善さ
れ得るという理由で、酸付加塩形を使用することが適当
で、それがこの発明の好ましい実施態様でもある。この
発明の組成物の平衡状態からの遊離塩基の分離は、医薬
学的効果の再現性に関して、またこのような生成物の貯
蔵寿命の安定性に関して重大な問題を提供する。
表的な賦形剤である従来のカルボマー増粘剤(ポリアク
リル酸誘導体)と配合した同じ相中の遊離塩基形または
塩形の式Iの化合物を含むゲルなどの1相剤型を製造し
ようとする際に増大する。本発明により、不溶性の複合
体または塩基の結晶化を招く、成分の相互作用の存在が
判明した。したがって、例えば流体ゲルおよびゲルなど
の改善された局所用形が必要である。
発明の1つの態様により、遊離塩基を油相に溶解した乳
液系を製剤することによって回避され得る。しかし、こ
れらの系は、剤型がステアリン酸またはパルミチン酸ポ
リエチレン、ステアリン酸またはパルミチン酸セチル、
ステアリルまたはセチルアルコールなどの脂肪酸、脂肪
酸エステルおよび脂肪アルコールなどの脂肪物質を実質
的にもたない剤型が好ましい数多くの場合のような、あ
る種の皮膚型および疾患状態には適し得ない。透明な溶
液もまた、改善された局所用剤型として非常に望まし
い。したがって、水をベースにし、油類または脂肪類を
含まず、遊離塩基が平衡状態で溶液中に残留している改
善型もまた必要である。
液の場合、水を基にした溶液中の遊離塩基の分離は、例
えば陰イオンの表面活性剤が入っていないような、非イ
オン系の適当な可溶化剤を製剤中に加えることによって
防ぐことができる。これらの剤は、好ましくは水に溶け
るかまたは水に混和でき、薬品の中身および薬剤中に存
在する他の賦型剤と共存できる表面活性剤であり、それ
らは皮膚上によく許容されるものである。
特徴は、皮膚に刺激を与えない、薬の中身の浸透強化効
果である。
反応混合物。このような製品は、所望により例えばDO
S1182388および1518819で開示された方
法により、所望によって製品からのポリエチレングリコ
ールの除去をともない、例えば約1:35から約1:6
0のモル比率の、天然または水素添加ひまし油とエチレ
ンオキシドとの反応によるような、既知の方法で得るこ
とができる。特に適しているのは、クレモフォール(C
remophor)の商標で市販されている色々な表面
活性剤である。特に適当な製品は、 −約50−60のけん化価、酸価<1、ヨウ素価<1、
水含有量(フィッシャー(Fischer))<2%、
約1.453−1.457のnD 60、約14−16のH
LBをもつクレモフォール(Cremophor)RH
40 −約40−50のけん化価、<1の酸価、<1のヨウ素
価、4.5−5.5%の水含有量(フィッシャー(Fi
scher))、約1.453−1.457のnD 25、
および約15−17のHLBをもつクレモフォール(C
remophor)RH60 −約1630の分子量(スチームオスモメーターによ
る)、約65−70のけん化価、約2の酸価、約28−
32のヨウ素価および約1.471のnD 25を持つクレ
モフォール(Cremophor)ELである。
ばニッコールHCO−60のような商標ニッコール(N
ikkol)で市販されている様々な表面活性剤であ
る。ニッコール(Nikkol)HCO−60は下記の
特性を示す、水素添加ひまし油とエチレンオキシドの反
応生成物である。すなわち、酸価が0.3、けん化価は
47.4、水酸価が42.5、pH(5%)が4.6、
カラーAPHAが40、融点が36.0℃、凝固点が3
2.4℃、水含有量(%、KF)が0.03。
(20)モノラウリン酸ソルビタン] ツィーン(Tween)40 [ポリオキシエチレン
(20)モノパルミチン酸ソルビタン] ツィーン(Tween)60 [ポリオキシエチレン
(20)モノステアリン酸ソルビタン] ツィーン(Tween)65 [ポリオキシエチレン
(20)トリステアリン酸ソルビタン] ツィーン(Tween)80 [ポリオキシエチレン
(20)モノオレイン酸ソルビタン] ツィーン(Tween)85 [ポリオキシエチレン
(20)トリオレイン酸ソルビタン] ツィーン(Tween)21 [ポリオキシエチレン
(4)モノラウリン酸ソルビタン] ツィーン(Tween)61 [ポリオキシエチレン
(4)モノステアリン酸ソルビタン]および ツィーン(Tween)81 [ポリオキシエチレン
(5)モノオレイン酸ソルビタン] を含む、例えばツィーン(Tween)(フィードラー
(Fiedler)2巻、1300−1304頁)およ
びアルモタン(Armotan)(フィードラー(Fi
edler)1巻、172頁)の商標で知られ、市販さ
れている型のポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸
エステル類またはポリソルビン酸塩類。
ラー(Fiedler)2巻、834−835頁)の商
標で知られ、市販されている型のポリオキシエチレン
ステアリン酸エステル類およびセチオール(Cetio
l)HE(フィードラー(Fiedler)1巻、28
3−284頁))の商標で知られ、市販されているポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル類のようなポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル。
c)およびエンカリックス(Emkalyx)(フィー
ドラー(Fiedler)2巻、956−958頁)の
商標で知られ、市販されているポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレンコポリマー類。
96のようなブリジ(Brij)(フィードラー(Fi
edler)1巻、222−224頁)、およびセトマ
クロゴル(Cetomacrogol)1000(フィ
ードラー(Fiedler)1巻、284頁)の商標で
知られる型のようなポリオキシエチレンステアリルエー
テル、オレイルエーテル、またはセチルエーテルのよう
なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類。
よびe)のもの、特にセトマクロゴル(Cetomac
rogol)1000R、クレモフォール(Cremo
phor)RH40Rおよびツィーン(Tween)2
0Rである。特に好ましいものはセトマクロゴル(Ce
tomacrogol)1000R である。
約1:0.5から約1:15、好ましくは重量比で約
1:1から約1:10の比率で存在する。式Iの化合物
は好ましくは重量比で全組成物の約0.1%から約5
%、好ましくは約0.5%から約2%で成り立ってい
る。
溶液は、薬の成分、可溶化剤および低級アルカノール性
溶媒を含むのみである。アルカノール性溶媒は好ましく
は、この発明の組成物に使用される場合、水と混合され
る。この発明の組成物による低級アルカノール性溶媒
は、例えばイソプロパノールまたは好ましくはエタノー
ルのような生理学的に許容され得るC1-4アルコール類
である。組成物中のアルカノールの重量濃度は、例えば
約5%から約90%、例えば約5%から約35%の範囲
にあり得る。代表的な濃度は、流体組成物では例えば2
5から35%のように約25%から約45%、ゲルのよ
うな粘体組成物では約5から約15%、例えば10%で
ある。
すかまたは例えばプラスチックびんのようなより精巧な
装置類に入れるかまたは噴霧装置でプラスチックびんに
入れる。
透明なゲルのような濃溶液が望ましい。これは前記の溶
液に従来の増粘剤を加えることによって得られる。適切
な成分は例えば、 −例えばユーディスパート(Eudispert)(フ
ィードラー(Fiedler)1巻、485−486
頁)の商標で知られ、市販されている型のようなポリア
クリル酸メチル型樹脂類、 −例えばエチル−、プロピル−、メチル−、およびヒド
ロキシプロピルメチル−セルロース類などを含むセルロ
ース誘導体、 −例えばポリビニルアルコール類およびポリビニル−ピ
ロリドン類を含むようなポリビニル樹脂類およびゼラチ
ン、アルギン酸、ペクチン類、トラガカント、アラビア
ゴムおよびキサンタンゴムを含む他の重合体物質、 −シリカゲル、ベントナイト、およびケイ酸マグネシウ
ム−アルミニウムのような物質。
以下、好ましくは10%以下の量で存在するのが適当で
ある。最も適切には組成物の全重量の約0.5%から約
15%、例えば約1.0%から約3.0%の量で存在す
る。
中の溶解剤とともに遊離塩基形または酸付加塩形の式I
の化合物を溶解することおよびさらに適当な賦形剤を加
えることを含む方法によって得られる。濃溶液またはゲ
ルを目的とするなら、増粘剤を常法で系に加える。この
発明の方法は、常法で実施され得る。
ゲルおよびローションが提供される。カルボマー増粘剤
をベースにした乳化ゲルまたはローションが式Iの化合
物を皮膚に投与するのに必要な場合、遊離塩基と陰イオ
ン系ポリマーの相互作用に関連した問題は、原則として
前記の水溶液の場合と同様である。これらの相互作用は
避けられることおよびミリスチン酸イソプロピルのよう
な油層が、好ましくは遊離塩基形の式Iの化合物および
カルボマーに加えられるとき安定した乳化ゲルおよびロ
ーションが得られることが現在判明している。これがゲ
ルの全ての有利な特性をもち、カルボマーとの薬の相互
作用を回避する安定した乳化ゲルおよびローションとな
る。
式Iの化合物および油相は、乳化ゲルおよびローション
中に重量比で約1:5から約1:40、好ましくは約
1:7から約1:20の割合で存在する。油相は好まし
くはミリスチン酸イソプロピルである。それは好ましく
は10重量%の濃度で存在する。
約0.1%から約5%、好ましくは約0.5%から約3
%のから成る。好ましい低級アルカノールの量は、水相
であれ油相であれ、もし存在するならば、組成物の約8
3から96重量%である。従来の他の賦形剤は特に、例
えばカルボポル(Carbopol)934Pまたはカ
ルボポル(Carbopol)1342のようなカルボ
ポル(Carbopol)(フィードラー1巻、206
−207頁)の商標で知られ、市販されているカルボマ
ー類(ポリアクリル酸誘導体類)のような増粘剤であ
る。他の賦形剤は、例えばモノラウリン酸ソルビタン
(スパン(Span)20R)、ポリソルベイト20
(ツィーン(Tween)20R)のような乳化剤であ
る。しかし、式Iの化合物に関して、カルボマー類は、
特にカルボマーがカルボポル(Carbopol)13
42であるとき、安定した乳化ゲルおよびローション類
を得るのにエマルゲーターがほんの少ししかまたは全然
いらない程度まで乳化剤を安定させることが判った。
上に伸ばしやすく、べたべたしないなどのより優れた化
粧特性を持つ。従来の乳化剤の量を減らすかまたは入れ
ないという点で、それらはまた、優れた医薬学的特性、
特に感染したりしばしば炎症を起こした皮膚につける場
合により良い耐性を持つ。この発明の他の利点は、最終
製品の外見および濃度が製剤中の増粘剤(カルボマー)
の割合を変えることにより自由に調整できることであ
る。
遊離塩基形または酸付加塩形の式Iの化合物および適当
な他の賦形剤を、例えばミリスチン酸イソプロピルなど
の適当な油相中に溶解することを含む方法により得られ
る。
ーおよび適当な別の賦形剤を含む、前もって用意された
濃縮ゲルに組み込まれる。この製造方法は、製造過程に
おける式Iの化合物とカルボマー間の相互作用を防ぐ。
好ましくはカルボマーは油相と混合される前に中和され
る。
塩)のような複合剤、 −香料 −着色剤 などの添加成分を含み得る。
容され得る値にpH値を調整するための添加剤を含み得
る。これは医薬的に許容され得る塩基または酸を加え、
pH値を調整することによるかまたは組成物に医薬的に
許容され得る緩衝系を加えることにより得られる。さら
に、組成物は、例えば組成物全体の0.05から1重量
%の、例えばパルミチン酸アスコルビル、ピロ硫酸ナト
リウム、ヒドロキシアニソル(BHA)、ブチルヒドロ
キシトルエン(BHT)、α−トコフェロール(ビタミ
ンE)などのトコフェロール類、ベンジルアルコール、
プロピル−またはパラヒドロキシ安息香酸メチルのよう
な保存剤および/または酸化防止剤を含み得る。
の局所用組成物について知られているのと同じ症状に対
して、例えば標準臨床試験により確認されたものと同じ
用量で使用できる。代表的な実効用量は、処置される皮
膚組織における活性剤の濃度が1平方センチメートル当
り10および10000ngの間にあるときに得られ
る。好ましい皮膚組織の濃度は、例えば標準医薬学的試
験で指示されているように、例えば1平方センチメート
ル当り1000ngのように、1平方センチメートル当
り500および2000ngの間にある。しかしながら
これより高い用量でも低い用量でも有効で有り得、標準
試験によって測定され得る。例えば処置される皮膚にお
ける有効な濃度は、式Iの化合物を例えば感染箇所に対
して1%のこの発明の組成物のような形で、例えば約1
00平方センチメーターの皮膚に1日につき5mgの活
性剤のように適用することによって得られる。
ある。温度は全て摂氏で表わしている。(r.t.=室
温) 実施例1: 1%局所用溶液(1%スプレー) ──────────────────────────────────── 成分 量(g/100 ──────────────────────────────────── 塩酸塩形の化合物I 1.0 ポリエトキシ−20−セチルステアリルエーテル 2.0 (例えば セトマクロゴル1000) プロピレングリコール 5.0 94重量%エタノール 25.0 脱塩水 67.0 ──────────────────────────────────── 実施例2: 1%ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量(g/100g) ──────────────────────────────────── 塩酸塩形の化合物I 1.00 エデト酸二ナトリウム二水化物 0.02 (例えばコンプレキソンIII) ポリソルベイト20(例えばツィーン20) 2.0 ピロ硫酸ナトリウム 0.02 プロピレングリコール 0.70 ヒドロキシプロピルセルロース 1.50 (例えばクルセルHF) 94%重量エタノール 35.00 脱塩水 59.76 ──────────────────────────────────── 実施例3. 1%流体ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量(g/100g) ──────────────────────────────────── 塩酸塩形の化合物I 1.00 エデト酸二ナトリウム二水化物 0.02 (例えばコンプレキソンIII) ピロ硫酸ナトリウム 0.02 ポリエトキシ−40−水素添加ひまし油 1.00 (例えばクレモフォールRH40) ヒドロキシプロピルセルロース(例えばクルセルGF) 2.00 94%重量エタノール 35.00 脱塩水 60.96 ──────────────────────────────────── 実施例4: 1%乳化ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量(g/100g) ──────────────────────────────────── A) 遊離塩基形の化合物I 1.00 B) ブチルヒドロキシトルエン 0.02 C) 水酸化ナトリウムペレット 0.10 D) ベンジルアルコール 1.00 G) カルボマー934(例えばカルボポル934p) 1.00 E) モノラウリン酸ソルビタン(例えばスパン20) 1.00 F) ポリソルベート20 (例えばツィーン20) 5.00 H) 94重量%エタノール 10.00 B) ミリスチン酸イソプロピル 10.00 脱塩水 70.88 ──────────────────────────────────── 製造法を下記の段階で実施すると、医薬的に許容され得
る乳化ゲルが前記の成分から得られる。 I.A、B、C、D、EおよびFを、全ての固体粒子が
溶解するまで少しづつ温めながら混合する。 II.攪拌器およびホモジナイザーを含む適当な容器ま
たはプロセッサーの中で水の約半分を60−70℃に加
熱する。 III.Iを、適当なサイズの小滴をもつ均一な乳液が
得られるまで攪拌し、均一化しながら、IIに加える。 IV.別の容器に塩基性カルボマーゲルを、水素および
残り半分の水の中のカルボマーを分散し、Iで中和する
ことによって製造する。 V.塩基性乳液IIIを塩基性ゲルに加え、全体を均一
な乳化ゲルが得られるまで室温で攪拌する。 実施例5: 1%乳化ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量(g/100g) ──────────────────────────────────── A) 遊離塩基形の化合物I 1.00 C) ブチルヒドロキシトルエン 0.02 I) 水酸化ナトリウムペレット 0.10 D) ベンジルアルコール 0.50 G) カルボマー 934(例えばカルボポル934P) 1.00 E) モノラウリン酸ソルビタン(例えばスパン20) 1.00 F) ポリソルベート20(例えばツィーン20) 5.00 H) 94%重量エタノール 10.00 B) ミリスチン酸イソプロピル 10.00 脱塩水 71.33 ──────────────────────────────────── 製造法を下記の段階で実施すると、医薬的に許容され得
る乳化ゲルが前記の成分から得られる。 I.A、B、C、D、EおよびFを、全ての固体粒子が
溶解するまで少しづつ温めながら混合する。 II.攪拌器およびホモジナイザーを含む、適当な容器
または加工器の中で約半分の水を60−70℃に加熱す
る。 III.Iを、適当な小滴サイズをもつ均質な乳液が得
られるまで攪拌し、均一化しながら、ゆっくりとIIに
加える。 IV.別の容器に、塩基性カルボマーゲルを、水素およ
び残り半分の水の中にカルボマーを分散しIで中和する
ことによって製造する。 V.塩基性乳液IIIを塩基性ゲルに加え、全体を均質
な乳化ゲルが得られるまで室温で攪拌する。 実施例6: 1%ローション ──────────────────────────────────── 成分 量(g/100g) ──────────────────────────────────── A) 遊離塩基形の化合物I 1.00 C) パラヒドロキシ安息香酸プロピル 0.03 D) パラヒドロキシ安息香酸メチル 0.10 G) 25重量%アンモニア溶液 0.36 F) カルボマー(例えばカルボポル1342) 0.60 B) ミリスチン酸イソプロピル 5.00 H) 94%重量エタノール 10.00 E) 脱塩水 82.91 ──────────────────────────────────── 製造法を下記の段階で実施すると、医薬的に許容され得
るローションを前記の成分から得る。 I.Aを室温でB中に溶解する。 II.攪拌器および効率的なホモジナイザーを含む適当
な加工器の中で、CおよびDを、90℃に加熱しなが
ら、E中に溶解する。 III.FをII中に分散する。次に均一な分散体をG
で中和し、乳白色の濃溶液になる。 IV.次に有機溶液Iを適当な小滴サイズ(2から20
μm)をもつローションが得られるまで攪拌し、均一化
することによって乳化して濃溶液IIIにする。 V.最後に水素をIVに加え、全体を最終生成物が得ら
れるまで攪拌する。
Claims (19)
- 【請求項1】 有効成分として遊離塩基形または酸付加
塩形の式I: 【化1】 で示される化合物、水、低級アルカノールおよび水溶解
性または水混和性非イオン系表面活性剤を含み、アニオ
ン系表面活性剤を含まないことを特徴とする、局所用医
薬組成物。 - 【請求項2】 50〜85重量%の水を含む、請求項1
記載の組成物。 - 【請求項3】 5〜35重量%の低級アルカノールを含
む、請求項1〜2のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項4】 アルカノールがエタノールである、請求
項3記載の組成物。 - 【請求項5】 実質的に脂肪物質を含まない、請求項1
〜4のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項6】 溶液、ローション、ゲルまたは流体ゲル
である、請求項1〜5のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項7】 非イオン系表面活性剤がポリオキシエチ
レン脂肪アルコールエーテルである、請求項1〜6のい
ずれかに記載の組成物。 - 【請求項8】 式Iの化合物と非イオン系表面活性剤の
重量比が1:0.5〜1:15である、請求項1〜7の
いずれかに記載の組成物。 - 【請求項9】 有効成分である式Iの化合物を油相およ
び必要に応じ賦形剤と共に含む、請求項1記載の組成
物。 - 【請求項10】 油相がミリスチン酸イソプロピルを含
む、請求項9に記載の組成物。 - 【請求項11】 式Iの化合物と油相の重量比が1:5
〜1:40である、請求項9〜10のいずれかに記載の
組成物。 - 【請求項12】 式Iの化合物が組成物に対し0.1〜
5重量%の量で存在する、請求項1〜11のいずれかに
記載の組成物。 - 【請求項13】 有効成分として遊離塩基形または酸付
加塩形の式I: 【化2】 で示される化合物、油相、C1〜C4アルカノールおよ
びカーボマー増粘剤を含むエマルジョンゲルまたはロー
ションの状態にあることを特徴とする、局所用医薬組成
物。 - 【請求項14】 油相がミリスチン酸イソプロピルを含
む、請求項13記載の組成物。 - 【請求項15】 式Iの化合物と油相の重量比が1:5
〜1:40である、請求項13〜14のいずれかに記載
の組成物。 - 【請求項16】 式Iの化合物が組成物に対し0.1〜
5重量%の量で存在する、請求項13〜15のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項17】 更に水を含み、アルカノール、水およ
び油相の量が組成物の83〜96重量%である、請求項
13〜16のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項18】 アルカノールがエタノールである、請
求項13〜17のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項19】 式Iの化合物が遊離塩基形である、請
求項13〜18のいずれかに記載の組成物。
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