JP2651311B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬理学的有効成分とし
てアリルアミン化合物を含む、溶液、ゲル、流体ゲル、
乳化ゲルおよびローションなどの局所用医薬組成物に関
するものである。
てアリルアミン化合物を含む、溶液、ゲル、流体ゲル、
乳化ゲルおよびローションなどの局所用医薬組成物に関
するものである。
【０００２】
【発明の構成】この発明は式Ｉ、
【化２】 で示される化合物および低級アルカノールを有効成分と
して含む、局所用医薬組成物を提供するものである。
して含む、局所用医薬組成物を提供するものである。
【０００３】このような組成物は、例えば、非グリース
溶液、乳化ゲルまたはローション（これらは全て液体ま
たは粘性体である）であり得る。
溶液、乳化ゲルまたはローション（これらは全て液体ま
たは粘性体である）であり得る。
【０００４】別の態様において、この発明は、低級アル
コールとともに前記の式Ｉの化合物を処理し、適当な場
合他の賦形剤を加えることを含む、局所用医薬組成物の
製造方法を提供するものである。
コールとともに前記の式Ｉの化合物を処理し、適当な場
合他の賦形剤を加えることを含む、局所用医薬組成物の
製造方法を提供するものである。
【０００５】この発明の下に提案される局所用溶液の例
は、溶液それ自体またはスプレー液、ゲル、流体ゲルで
ある。
は、溶液それ自体またはスプレー液、ゲル、流体ゲルで
ある。
【０００６】水は好ましくはこの発明の組成物中に、例
えば約５０から８５重量％の濃度で存在する。
えば約５０から８５重量％の濃度で存在する。
【０００７】式Ｉの化合物は例えば遊離塩基形または酸
付加塩形であり得る。酸付加塩形は遊離塩基形から常法
で製造され得、その逆もあり得る。適切な酸付加塩形の
例は、塩酸塩、乳酸塩およびアスコルビン酸塩である。
付加塩形であり得る。酸付加塩形は遊離塩基形から常法
で製造され得、その逆もあり得る。適切な酸付加塩形の
例は、塩酸塩、乳酸塩およびアスコルビン酸塩である。
【０００８】式Ｉの化合物は、例えばＢＥーＰＳ−８５
３９７６およびＥＰ−Ａ−２４５８７から知られる。こ
れはアリールアミン抗真菌剤の類に属する。これはテル
ビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）という一般名を
もち、ラミシル（ＬＡＭＩＳＩＬ）という商標名で市販
されている。テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎ
ｅ）は局所用および経口での適用の両方に非常に有効で
あるが、広く一般に使用されている唯一の局所剤型であ
る、薬が有機相に溶解されて入れられているクリームは
限られた症状および皮膚の型に対してのみ好便であるの
で、患者のニーズを一部しか満たさないことが判明し
た。この発明の組成物の形の局所用剤型は、例えば適用
時の特性などで、クリームなどの従来の剤型に比べて、 −媒体から皮膚への薬の放出がより速くより完全にな
り、その結果有効性が高まる。 −適用の際にべたべたせず残留物がなく、したがって毛
の生えた皮膚への適用の好便さが増す。 −皮膚に拡がり易くなり、したがってより広範な皮膚へ
の適用がし易くなり、 −皮膚に対する冷却効果およびその結果皮脂漏の皮膚へ
の適用の好便さが増す。などのいくつかの利点があるの
で非常に適切である。
３９７６およびＥＰ−Ａ−２４５８７から知られる。こ
れはアリールアミン抗真菌剤の類に属する。これはテル
ビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎｅ）という一般名を
もち、ラミシル（ＬＡＭＩＳＩＬ）という商標名で市販
されている。テルビナフィン（ｔｅｒｂｉｎａｆｉｎ
ｅ）は局所用および経口での適用の両方に非常に有効で
あるが、広く一般に使用されている唯一の局所剤型であ
る、薬が有機相に溶解されて入れられているクリームは
限られた症状および皮膚の型に対してのみ好便であるの
で、患者のニーズを一部しか満たさないことが判明し
た。この発明の組成物の形の局所用剤型は、例えば適用
時の特性などで、クリームなどの従来の剤型に比べて、 −媒体から皮膚への薬の放出がより速くより完全にな
り、その結果有効性が高まる。 −適用の際にべたべたせず残留物がなく、したがって毛
の生えた皮膚への適用の好便さが増す。 −皮膚に拡がり易くなり、したがってより広範な皮膚へ
の適用がし易くなり、 −皮膚に対する冷却効果およびその結果皮脂漏の皮膚へ
の適用の好便さが増す。などのいくつかの利点があるの
で非常に適切である。
【０００９】しかしながら、前記のような改善された特
性を提供する局所用組成物の製造は、式Ｉの化合物につ
いては、本発明により遊離塩基が対応する酸付加塩より
も水に溶け難いことが判明していることと非イオン系賦
形剤と薬が相互作用することにより、水系への薬の溶解
度が低いこと、酸付加塩型またはオイルベースの乳化ゲ
ルまたはローションで使用されたときに遊離塩基が小滴
または結晶型で媒体から分離することのような性質があ
るので、困難である。水系における薬の可溶性が改善さ
れ得るという理由で、酸付加塩形を使用することが適当
で、それがこの発明の好ましい実施態様でもある。この
発明の組成物の平衡状態からの遊離塩基の分離は、医薬
学的効果の再現性に関して、またこのような生成物の貯
蔵寿命の安定性に関して重大な問題を提供する。
性を提供する局所用組成物の製造は、式Ｉの化合物につ
いては、本発明により遊離塩基が対応する酸付加塩より
も水に溶け難いことが判明していることと非イオン系賦
形剤と薬が相互作用することにより、水系への薬の溶解
度が低いこと、酸付加塩型またはオイルベースの乳化ゲ
ルまたはローションで使用されたときに遊離塩基が小滴
または結晶型で媒体から分離することのような性質があ
るので、困難である。水系における薬の可溶性が改善さ
れ得るという理由で、酸付加塩形を使用することが適当
で、それがこの発明の好ましい実施態様でもある。この
発明の組成物の平衡状態からの遊離塩基の分離は、医薬
学的効果の再現性に関して、またこのような生成物の貯
蔵寿命の安定性に関して重大な問題を提供する。
【００１０】前記の障害は、流体ゲルおよび、ゲルの代
表的な賦形剤である従来のカルボマー増粘剤（ポリアク
リル酸誘導体）と配合した同じ相中の遊離塩基形または
塩形の式Ｉの化合物を含むゲルなどの１相剤型を製造し
ようとする際に増大する。本発明により、不溶性の複合
体または塩基の結晶化を招く、成分の相互作用の存在が
判明した。したがって、例えば流体ゲルおよびゲルなど
の改善された局所用形が必要である。
表的な賦形剤である従来のカルボマー増粘剤（ポリアク
リル酸誘導体）と配合した同じ相中の遊離塩基形または
塩形の式Ｉの化合物を含むゲルなどの１相剤型を製造し
ようとする際に増大する。本発明により、不溶性の複合
体または塩基の結晶化を招く、成分の相互作用の存在が
判明した。したがって、例えば流体ゲルおよびゲルなど
の改善された局所用形が必要である。
【００１１】前記で概説したように、この問題は、この
発明の１つの態様により、遊離塩基を油相に溶解した乳
液系を製剤することによって回避され得る。しかし、こ
れらの系は、剤型がステアリン酸またはパルミチン酸ポ
リエチレン、ステアリン酸またはパルミチン酸セチル、
ステアリルまたはセチルアルコールなどの脂肪酸、脂肪
酸エステルおよび脂肪アルコールなどの脂肪物質を実質
的にもたない剤型が好ましい数多くの場合のような、あ
る種の皮膚型および疾患状態には適し得ない。透明な溶
液もまた、改善された局所用剤型として非常に望まし
い。したがって、水をベースにし、油類または脂肪類を
含まず、遊離塩基が平衡状態で溶液中に残留している改
善型もまた必要である。
発明の１つの態様により、遊離塩基を油相に溶解した乳
液系を製剤することによって回避され得る。しかし、こ
れらの系は、剤型がステアリン酸またはパルミチン酸ポ
リエチレン、ステアリン酸またはパルミチン酸セチル、
ステアリルまたはセチルアルコールなどの脂肪酸、脂肪
酸エステルおよび脂肪アルコールなどの脂肪物質を実質
的にもたない剤型が好ましい数多くの場合のような、あ
る種の皮膚型および疾患状態には適し得ない。透明な溶
液もまた、改善された局所用剤型として非常に望まし
い。したがって、水をベースにし、油類または脂肪類を
含まず、遊離塩基が平衡状態で溶液中に残留している改
善型もまた必要である。
【００１２】この発明の別の態様により、例えば局所溶
液の場合、水を基にした溶液中の遊離塩基の分離は、例
えば陰イオンの表面活性剤が入っていないような、非イ
オン系の適当な可溶化剤を製剤中に加えることによって
防ぐことができる。これらの剤は、好ましくは水に溶け
るかまたは水に混和でき、薬品の中身および薬剤中に存
在する他の賦型剤と共存できる表面活性剤であり、それ
らは皮膚上によく許容されるものである。
液の場合、水を基にした溶液中の遊離塩基の分離は、例
えば陰イオンの表面活性剤が入っていないような、非イ
オン系の適当な可溶化剤を製剤中に加えることによって
防ぐことができる。これらの剤は、好ましくは水に溶け
るかまたは水に混和でき、薬品の中身および薬剤中に存
在する他の賦型剤と共存できる表面活性剤であり、それ
らは皮膚上によく許容されるものである。
【００１３】さらに、考慮される可溶化剤の目的とする
特徴は、皮膚に刺激を与えない、薬の中身の浸透強化効
果である。
特徴は、皮膚に刺激を与えない、薬の中身の浸透強化効
果である。
【００１４】局所用溶液に適した可溶化剤の例は、 ａ）天然または水素添加ひまし油とエチレンオキシドの
反応混合物。このような製品は、所望により例えばＤＯ
Ｓ１１８２３８８および１５１８８１９で開示された方
法により、所望によって製品からのポリエチレングリコ
ールの除去をともない、例えば約１：３５から約１：６
０のモル比率の、天然または水素添加ひまし油とエチレ
ンオキシドとの反応によるような、既知の方法で得るこ
とができる。特に適しているのは、クレモフォール（Ｃ
ｒｅｍｏｐｈｏｒ）の商標で市販されている色々な表面
活性剤である。特に適当な製品は、 −約５０−６０のけん化価、酸価＜１、ヨウ素価＜１、
水含有量（フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ））＜２％、
約１．４５３−１．４５７のｎD 60、約１４−１６のＨ
ＬＢをもつクレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ
４０ −約４０−５０のけん化価、＜１の酸価、＜１のヨウ素
価、４．５−５．５％の水含有量（フィッシャー（Ｆｉ
ｓｃｈｅｒ））、約１．４５３−１．４５７のｎD 25、
および約１５−１７のＨＬＢをもつクレモフォール（Ｃ
ｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ６０ −約１６３０の分子量（スチームオスモメーターによ
る）、約６５−７０のけん化価、約２の酸価、約２８−
３２のヨウ素価および約１．４７１のｎD 25を持つクレ
モフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬである。
反応混合物。このような製品は、所望により例えばＤＯ
Ｓ１１８２３８８および１５１８８１９で開示された方
法により、所望によって製品からのポリエチレングリコ
ールの除去をともない、例えば約１：３５から約１：６
０のモル比率の、天然または水素添加ひまし油とエチレ
ンオキシドとの反応によるような、既知の方法で得るこ
とができる。特に適しているのは、クレモフォール（Ｃ
ｒｅｍｏｐｈｏｒ）の商標で市販されている色々な表面
活性剤である。特に適当な製品は、 −約５０−６０のけん化価、酸価＜１、ヨウ素価＜１、
水含有量（フィッシャー（Ｆｉｓｃｈｅｒ））＜２％、
約１．４５３−１．４５７のｎD 60、約１４−１６のＨ
ＬＢをもつクレモフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ
４０ −約４０−５０のけん化価、＜１の酸価、＜１のヨウ素
価、４．５−５．５％の水含有量（フィッシャー（Ｆｉ
ｓｃｈｅｒ））、約１．４５３−１．４５７のｎD 25、
および約１５−１７のＨＬＢをもつクレモフォール（Ｃ
ｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＲＨ６０ −約１６３０の分子量（スチームオスモメーターによ
る）、約６５−７０のけん化価、約２の酸価、約２８−
３２のヨウ素価および約１．４７１のｎD 25を持つクレ
モフォール（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）ＥＬである。
【００１５】この部門での使用に適しているのは、例え
ばニッコールＨＣＯ−６０のような商標ニッコール（Ｎ
ｉｋｋｏｌ）で市販されている様々な表面活性剤であ
る。ニッコール（Ｎｉｋｋｏｌ）ＨＣＯ−６０は下記の
特性を示す、水素添加ひまし油とエチレンオキシドの反
応生成物である。すなわち、酸価が０．３、けん化価は
４７．４、水酸価が４２．５、ｐＨ（５％）が４．６、
カラーＡＰＨＡが４０、融点が３６．０℃、凝固点が３
２．４℃、水含有量（％、ＫＦ）が０．０３。
ばニッコールＨＣＯ−６０のような商標ニッコール（Ｎ
ｉｋｋｏｌ）で市販されている様々な表面活性剤であ
る。ニッコール（Ｎｉｋｋｏｌ）ＨＣＯ−６０は下記の
特性を示す、水素添加ひまし油とエチレンオキシドの反
応生成物である。すなわち、酸価が０．３、けん化価は
４７．４、水酸価が４２．５、ｐＨ（５％）が４．６、
カラーＡＰＨＡが４０、融点が３６．０℃、凝固点が３
２．４℃、水含有量（％、ＫＦ）が０．０３。
【００１６】ｂ）製品 ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０ ［ポリオキシエチレン
（２０）モノラウリン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）４０ ［ポリオキシエチレン
（２０）モノパルミチン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）６０ ［ポリオキシエチレン
（２０）モノステアリン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）６５ ［ポリオキシエチレン
（２０）トリステアリン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ ［ポリオキシエチレン
（２０）モノオレイン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）８５ ［ポリオキシエチレン
（２０）トリオレイン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２１ ［ポリオキシエチレン
（４）モノラウリン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）６１ ［ポリオキシエチレン
（４）モノステアリン酸ソルビタン］および ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）８１ ［ポリオキシエチレン
（５）モノオレイン酸ソルビタン］ を含む、例えばツィーン（Ｔｗｅｅｎ）（フィードラー
（Ｆｉｅｄｌｅｒ）２巻、１３００−１３０４頁）およ
びアルモタン（Ａｒｍｏｔａｎ）（フィードラー（Ｆｉ
ｅｄｌｅｒ）１巻、１７２頁）の商標で知られ、市販さ
れている型のポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸
エステル類またはポリソルビン酸塩類。
（２０）モノラウリン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）４０ ［ポリオキシエチレン
（２０）モノパルミチン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）６０ ［ポリオキシエチレン
（２０）モノステアリン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）６５ ［ポリオキシエチレン
（２０）トリステアリン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ ［ポリオキシエチレン
（２０）モノオレイン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）８５ ［ポリオキシエチレン
（２０）トリオレイン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２１ ［ポリオキシエチレン
（４）モノラウリン酸ソルビタン］ ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）６１ ［ポリオキシエチレン
（４）モノステアリン酸ソルビタン］および ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）８１ ［ポリオキシエチレン
（５）モノオレイン酸ソルビタン］ を含む、例えばツィーン（Ｔｗｅｅｎ）（フィードラー
（Ｆｉｅｄｌｅｒ）２巻、１３００−１３０４頁）およ
びアルモタン（Ａｒｍｏｔａｎ）（フィードラー（Ｆｉ
ｅｄｌｅｒ）１巻、１７２頁）の商標で知られ、市販さ
れている型のポリオキシエチレン−ソルビタン−脂肪酸
エステル類またはポリソルビン酸塩類。
【００１７】ｃ）例えばミルジ（Ｍｙｒｊ）（フィード
ラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）２巻、８３４−８３５頁）の商
標で知られ、市販されている型のポリオキシエチレン
ステアリン酸エステル類およびセチオール（Ｃｅｔｉｏ
ｌ）ＨＥ（フィードラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）１巻、２８
３−２８４頁））の商標で知られ、市販されているポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル類のようなポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル。
ラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）２巻、８３４−８３５頁）の商
標で知られ、市販されている型のポリオキシエチレン
ステアリン酸エステル類およびセチオール（Ｃｅｔｉｏ
ｌ）ＨＥ（フィードラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）１巻、２８
３−２８４頁））の商標で知られ、市販されているポリ
オキシエチレン脂肪酸エステル類のようなポリオキシエ
チレン脂肪酸エステル。
【００１８】ｄ）例えばプルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉ
ｃ）およびエンカリックス（Ｅｍｋａｌｙｘ）（フィー
ドラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）２巻、９５６−９５８頁）の
商標で知られ、市販されているポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレンコポリマー類。
ｃ）およびエンカリックス（Ｅｍｋａｌｙｘ）（フィー
ドラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）２巻、９５６−９５８頁）の
商標で知られ、市販されているポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレンコポリマー類。
【００１９】ｅ）例えばブリジ（Ｂｒｉｊ）７８および
９６のようなブリジ（Ｂｒｉｊ）（フィードラー（Ｆｉ
ｅｄｌｅｒ）１巻、２２２−２２４頁）、およびセトマ
クロゴル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）１０００（フィ
ードラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）１巻、２８４頁）の商標で
知られる型のようなポリオキシエチレンステアリルエー
テル、オレイルエーテル、またはセチルエーテルのよう
なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類。
９６のようなブリジ（Ｂｒｉｊ）（フィードラー（Ｆｉ
ｅｄｌｅｒ）１巻、２２２−２２４頁）、およびセトマ
クロゴル（Ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）１０００（フィ
ードラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）１巻、２８４頁）の商標で
知られる型のようなポリオキシエチレンステアリルエー
テル、オレイルエーテル、またはセチルエーテルのよう
なポリオキシエチレン脂肪アルコールエーテル類。
【００２０】好ましい可溶化剤は、ａ）、ｂ）、ｃ）お
よびｅ）のもの、特にセトマクロゴル（Ｃｅｔｏｍａｃ
ｒｏｇｏｌ）１０００R、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ）ＲＨ４０Rおよびツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２
０Rである。特に好ましいものはセトマクロゴル（Ｃｅ
ｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）１０００R である。
よびｅ）のもの、特にセトマクロゴル（Ｃｅｔｏｍａｃ
ｒｏｇｏｌ）１０００R、クレモフォール（Ｃｒｅｍｏ
ｐｈｏｒ）ＲＨ４０Rおよびツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２
０Rである。特に好ましいものはセトマクロゴル（Ｃｅ
ｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）１０００R である。
【００２１】式Ｉの化合物および化溶化剤は好ましくは
約１：０．５から約１：１５、好ましくは重量比で約
１：１から約１：１０の比率で存在する。式Ｉの化合物
は好ましくは重量比で全組成物の約０．１％から約５
％、好ましくは約０．５％から約２％で成り立ってい
る。
約１：０．５から約１：１５、好ましくは重量比で約
１：１から約１：１０の比率で存在する。式Ｉの化合物
は好ましくは重量比で全組成物の約０．１％から約５
％、好ましくは約０．５％から約２％で成り立ってい
る。
【００２２】最も単純な形において、この発明の局所用
溶液は、薬の成分、可溶化剤および低級アルカノール性
溶媒を含むのみである。アルカノール性溶媒は好ましく
は、この発明の組成物に使用される場合、水と混合され
る。この発明の組成物による低級アルカノール性溶媒
は、例えばイソプロパノールまたは好ましくはエタノー
ルのような生理学的に許容され得るＣ1-4アルコール類
である。組成物中のアルカノールの重量濃度は、例えば
約５％から約９０％、例えば約５％から約３５％の範囲
にあり得る。代表的な濃度は、流体組成物では例えば２
５から３５％のように約２５％から約４５％、ゲルのよ
うな粘体組成物では約５から約１５％、例えば１０％で
ある。
溶液は、薬の成分、可溶化剤および低級アルカノール性
溶媒を含むのみである。アルカノール性溶媒は好ましく
は、この発明の組成物に使用される場合、水と混合され
る。この発明の組成物による低級アルカノール性溶媒
は、例えばイソプロパノールまたは好ましくはエタノー
ルのような生理学的に許容され得るＣ1-4アルコール類
である。組成物中のアルカノールの重量濃度は、例えば
約５％から約９０％、例えば約５％から約３５％の範囲
にあり得る。代表的な濃度は、流体組成物では例えば２
５から３５％のように約２５％から約４５％、ゲルのよ
うな粘体組成物では約５から約１５％、例えば１０％で
ある。
【００２３】従来のガラスびんに溶液を滴下装置で満た
すかまたは例えばプラスチックびんのようなより精巧な
装置類に入れるかまたは噴霧装置でプラスチックびんに
入れる。
すかまたは例えばプラスチックびんのようなより精巧な
装置類に入れるかまたは噴霧装置でプラスチックびんに
入れる。
【００２４】より簡便な適用のために、流体ゲルまたは
透明なゲルのような濃溶液が望ましい。これは前記の溶
液に従来の増粘剤を加えることによって得られる。適切
な成分は例えば、 −例えばユーディスパート（Ｅｕｄｉｓｐｅｒｔ）（フ
ィードラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）１巻、４８５−４８６
頁）の商標で知られ、市販されている型のようなポリア
クリル酸メチル型樹脂類、 −例えばエチル−、プロピル−、メチル−、およびヒド
ロキシプロピルメチル−セルロース類などを含むセルロ
ース誘導体、 −例えばポリビニルアルコール類およびポリビニル−ピ
ロリドン類を含むようなポリビニル樹脂類およびゼラチ
ン、アルギン酸、ペクチン類、トラガカント、アラビア
ゴムおよびキサンタンゴムを含む他の重合体物質、 −シリカゲル、ベントナイト、およびケイ酸マグネシウ
ム−アルミニウムのような物質。
透明なゲルのような濃溶液が望ましい。これは前記の溶
液に従来の増粘剤を加えることによって得られる。適切
な成分は例えば、 −例えばユーディスパート（Ｅｕｄｉｓｐｅｒｔ）（フ
ィードラー（Ｆｉｅｄｌｅｒ）１巻、４８５−４８６
頁）の商標で知られ、市販されている型のようなポリア
クリル酸メチル型樹脂類、 −例えばエチル−、プロピル−、メチル−、およびヒド
ロキシプロピルメチル−セルロース類などを含むセルロ
ース誘導体、 −例えばポリビニルアルコール類およびポリビニル−ピ
ロリドン類を含むようなポリビニル樹脂類およびゼラチ
ン、アルギン酸、ペクチン類、トラガカント、アラビア
ゴムおよびキサンタンゴムを含む他の重合体物質、 −シリカゲル、ベントナイト、およびケイ酸マグネシウ
ム−アルミニウムのような物質。
【００２５】これらの成分は、組成物の全重量の２０％
以下、好ましくは１０％以下の量で存在するのが適当で
ある。最も適切には組成物の全重量の約０．５％から約
１５％、例えば約１．０％から約３．０％の量で存在す
る。
以下、好ましくは１０％以下の量で存在するのが適当で
ある。最も適切には組成物の全重量の約０．５％から約
１５％、例えば約１．０％から約３．０％の量で存在す
る。
【００２６】この発明の局所用溶液製品は、適当な媒体
中の溶解剤とともに遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉ
の化合物を溶解することおよびさらに適当な賦形剤を加
えることを含む方法によって得られる。濃溶液またはゲ
ルを目的とするなら、増粘剤を常法で系に加える。この
発明の方法は、常法で実施され得る。
中の溶解剤とともに遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉ
の化合物を溶解することおよびさらに適当な賦形剤を加
えることを含む方法によって得られる。濃溶液またはゲ
ルを目的とするなら、増粘剤を常法で系に加える。この
発明の方法は、常法で実施され得る。
【００２７】この発明の別の態様により、安定した乳化
ゲルおよびローションが提供される。カルボマー増粘剤
をベースにした乳化ゲルまたはローションが式Ｉの化合
物を皮膚に投与するのに必要な場合、遊離塩基と陰イオ
ン系ポリマーの相互作用に関連した問題は、原則として
前記の水溶液の場合と同様である。これらの相互作用は
避けられることおよびミリスチン酸イソプロピルのよう
な油層が、好ましくは遊離塩基形の式Ｉの化合物および
カルボマーに加えられるとき安定した乳化ゲルおよびロ
ーションが得られることが現在判明している。これがゲ
ルの全ての有利な特性をもち、カルボマーとの薬の相互
作用を回避する安定した乳化ゲルおよびローションとな
る。
ゲルおよびローションが提供される。カルボマー増粘剤
をベースにした乳化ゲルまたはローションが式Ｉの化合
物を皮膚に投与するのに必要な場合、遊離塩基と陰イオ
ン系ポリマーの相互作用に関連した問題は、原則として
前記の水溶液の場合と同様である。これらの相互作用は
避けられることおよびミリスチン酸イソプロピルのよう
な油層が、好ましくは遊離塩基形の式Ｉの化合物および
カルボマーに加えられるとき安定した乳化ゲルおよびロ
ーションが得られることが現在判明している。これがゲ
ルの全ての有利な特性をもち、カルボマーとの薬の相互
作用を回避する安定した乳化ゲルおよびローションとな
る。
【００２８】この発明の乳化ゲルおよびローション中の
式Ｉの化合物および油相は、乳化ゲルおよびローション
中に重量比で約１：５から約１：４０、好ましくは約
１：７から約１：２０の割合で存在する。油相は好まし
くはミリスチン酸イソプロピルである。それは好ましく
は１０重量％の濃度で存在する。
式Ｉの化合物および油相は、乳化ゲルおよびローション
中に重量比で約１：５から約１：４０、好ましくは約
１：７から約１：２０の割合で存在する。油相は好まし
くはミリスチン酸イソプロピルである。それは好ましく
は１０重量％の濃度で存在する。
【００２９】式Ｉの化合物は、重量ベースで全組成物の
約０．１％から約５％、好ましくは約０．５％から約３
％のから成る。好ましい低級アルカノールの量は、水相
であれ油相であれ、もし存在するならば、組成物の約８
３から９６重量％である。従来の他の賦形剤は特に、例
えばカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４Ｐまたはカ
ルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）１３４２のようなカルボ
ポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（フィードラー１巻、２０６
−２０７頁）の商標で知られ、市販されているカルボマ
ー類（ポリアクリル酸誘導体類）のような増粘剤であ
る。他の賦形剤は、例えばモノラウリン酸ソルビタン
（スパン（Ｓｐａｎ）２０R）、ポリソルベイト２０
（ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０R）のような乳化剤であ
る。しかし、式Ｉの化合物に関して、カルボマー類は、
特にカルボマーがカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）１３
４２であるとき、安定した乳化ゲルおよびローション類
を得るのにエマルゲーターがほんの少ししかまたは全然
いらない程度まで乳化剤を安定させることが判った。
約０．１％から約５％、好ましくは約０．５％から約３
％のから成る。好ましい低級アルカノールの量は、水相
であれ油相であれ、もし存在するならば、組成物の約８
３から９６重量％である。従来の他の賦形剤は特に、例
えばカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）９３４Ｐまたはカ
ルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）１３４２のようなカルボ
ポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）（フィードラー１巻、２０６
−２０７頁）の商標で知られ、市販されているカルボマ
ー類（ポリアクリル酸誘導体類）のような増粘剤であ
る。他の賦形剤は、例えばモノラウリン酸ソルビタン
（スパン（Ｓｐａｎ）２０R）、ポリソルベイト２０
（ツィーン（Ｔｗｅｅｎ）２０R）のような乳化剤であ
る。しかし、式Ｉの化合物に関して、カルボマー類は、
特にカルボマーがカルボポル（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）１３
４２であるとき、安定した乳化ゲルおよびローション類
を得るのにエマルゲーターがほんの少ししかまたは全然
いらない程度まで乳化剤を安定させることが判った。
【００３０】生成した乳化ゲルおよびローションは皮膚
上に伸ばしやすく、べたべたしないなどのより優れた化
粧特性を持つ。従来の乳化剤の量を減らすかまたは入れ
ないという点で、それらはまた、優れた医薬学的特性、
特に感染したりしばしば炎症を起こした皮膚につける場
合により良い耐性を持つ。この発明の他の利点は、最終
製品の外見および濃度が製剤中の増粘剤（カルボマー）
の割合を変えることにより自由に調整できることであ
る。
上に伸ばしやすく、べたべたしないなどのより優れた化
粧特性を持つ。従来の乳化剤の量を減らすかまたは入れ
ないという点で、それらはまた、優れた医薬学的特性、
特に感染したりしばしば炎症を起こした皮膚につける場
合により良い耐性を持つ。この発明の他の利点は、最終
製品の外見および濃度が製剤中の増粘剤（カルボマー）
の割合を変えることにより自由に調整できることであ
る。
【００３１】この発明の乳化ゲルおよびローションは、
遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物および適当
な他の賦形剤を、例えばミリスチン酸イソプロピルなど
の適当な油相中に溶解することを含む方法により得られ
る。
遊離塩基形または酸付加塩形の式Ｉの化合物および適当
な他の賦形剤を、例えばミリスチン酸イソプロピルなど
の適当な油相中に溶解することを含む方法により得られ
る。
【００３２】油相は適当な水相で乳化され得、カルボマ
ーおよび適当な別の賦形剤を含む、前もって用意された
濃縮ゲルに組み込まれる。この製造方法は、製造過程に
おける式Ｉの化合物とカルボマー間の相互作用を防ぐ。
好ましくはカルボマーは油相と混合される前に中和され
る。
ーおよび適当な別の賦形剤を含む、前もって用意された
濃縮ゲルに組み込まれる。この製造方法は、製造過程に
おける式Ｉの化合物とカルボマー間の相互作用を防ぐ。
好ましくはカルボマーは油相と混合される前に中和され
る。
【００３３】製剤は、 −例えばエチレンジアミンテトラ酢酸（ジナトリウム
塩）のような複合剤、 −香料 −着色剤 などの添加成分を含み得る。
塩）のような複合剤、 −香料 −着色剤 などの添加成分を含み得る。
【００３４】この発明の組成物はまた、皮膚の手当に許
容され得る値にｐＨ値を調整するための添加剤を含み得
る。これは医薬的に許容され得る塩基または酸を加え、
ｐＨ値を調整することによるかまたは組成物に医薬的に
許容され得る緩衝系を加えることにより得られる。さら
に、組成物は、例えば組成物全体の０．０５から１重量
％の、例えばパルミチン酸アスコルビル、ピロ硫酸ナト
リウム、ヒドロキシアニソル（ＢＨＡ）、ブチルヒドロ
キシトルエン（ＢＨＴ）、α−トコフェロール（ビタミ
ンＥ）などのトコフェロール類、ベンジルアルコール、
プロピル−またはパラヒドロキシ安息香酸メチルのよう
な保存剤および／または酸化防止剤を含み得る。
容され得る値にｐＨ値を調整するための添加剤を含み得
る。これは医薬的に許容され得る塩基または酸を加え、
ｐＨ値を調整することによるかまたは組成物に医薬的に
許容され得る緩衝系を加えることにより得られる。さら
に、組成物は、例えば組成物全体の０．０５から１重量
％の、例えばパルミチン酸アスコルビル、ピロ硫酸ナト
リウム、ヒドロキシアニソル（ＢＨＡ）、ブチルヒドロ
キシトルエン（ＢＨＴ）、α−トコフェロール（ビタミ
ンＥ）などのトコフェロール類、ベンジルアルコール、
プロピル−またはパラヒドロキシ安息香酸メチルのよう
な保存剤および／または酸化防止剤を含み得る。
【００３５】この発明の組成物は、菌感染症のような他
の局所用組成物について知られているのと同じ症状に対
して、例えば標準臨床試験により確認されたものと同じ
用量で使用できる。代表的な実効用量は、処置される皮
膚組織における活性剤の濃度が１平方センチメートル当
り１０および１００００ｎｇの間にあるときに得られ
る。好ましい皮膚組織の濃度は、例えば標準医薬学的試
験で指示されているように、例えば１平方センチメート
ル当り１０００ｎｇのように、１平方センチメートル当
り５００および２０００ｎｇの間にある。しかしながら
これより高い用量でも低い用量でも有効で有り得、標準
試験によって測定され得る。例えば処置される皮膚にお
ける有効な濃度は、式Ｉの化合物を例えば感染箇所に対
して１％のこの発明の組成物のような形で、例えば約１
００平方センチメーターの皮膚に１日につき５ｍｇの活
性剤のように適用することによって得られる。
の局所用組成物について知られているのと同じ症状に対
して、例えば標準臨床試験により確認されたものと同じ
用量で使用できる。代表的な実効用量は、処置される皮
膚組織における活性剤の濃度が１平方センチメートル当
り１０および１００００ｎｇの間にあるときに得られ
る。好ましい皮膚組織の濃度は、例えば標準医薬学的試
験で指示されているように、例えば１平方センチメート
ル当り１０００ｎｇのように、１平方センチメートル当
り５００および２０００ｎｇの間にある。しかしながら
これより高い用量でも低い用量でも有効で有り得、標準
試験によって測定され得る。例えば処置される皮膚にお
ける有効な濃度は、式Ｉの化合物を例えば感染箇所に対
して１％のこの発明の組成物のような形で、例えば約１
００平方センチメーターの皮膚に１日につき５ｍｇの活
性剤のように適用することによって得られる。
【００３５】以下の実施例はこの発明を説明するもので
ある。温度は全て摂氏で表わしている。（ｒ．ｔ．＝室
温） 実施例１： １％局所用溶液（１％スプレー） ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ ──────────────────────────────────── 塩酸塩形の化合物Ｉ １．０ ポリエトキシ−２０−セチルステアリルエーテル ２．０ （例えば セトマクロゴル１０００） プロピレングリコール ５．０ ９４重量％エタノール ２５．０ 脱塩水 ６７．０ ──────────────────────────────────── 実施例２： １％ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── 塩酸塩形の化合物Ｉ １．００ エデト酸二ナトリウム二水化物 ０．０２ （例えばコンプレキソンＩＩＩ） ポリソルベイト２０（例えばツィーン２０） ２．０ ピロ硫酸ナトリウム ０．０２ プロピレングリコール ０．７０ ヒドロキシプロピルセルロース １．５０ （例えばクルセルＨＦ） ９４％重量エタノール ３５．００ 脱塩水 ５９．７６ ──────────────────────────────────── 実施例３． １％流体ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── 塩酸塩形の化合物Ｉ １．００ エデト酸二ナトリウム二水化物 ０．０２ （例えばコンプレキソンＩＩＩ） ピロ硫酸ナトリウム ０．０２ ポリエトキシ−４０−水素添加ひまし油 １．００ （例えばクレモフォールＲＨ４０） ヒドロキシプロピルセルロース（例えばクルセルＧＦ） ２．００ ９４％重量エタノール ３５．００ 脱塩水 ６０．９６ ──────────────────────────────────── 実施例４： １％乳化ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── Ａ） 遊離塩基形の化合物Ｉ １．００ Ｂ） ブチルヒドロキシトルエン ０．０２ Ｃ） 水酸化ナトリウムペレット ０．１０ Ｄ） ベンジルアルコール １．００ Ｇ） カルボマー９３４（例えばカルボポル９３４ｐ） １．００ Ｅ） モノラウリン酸ソルビタン（例えばスパン２０） １．００ Ｆ） ポリソルベート２０ （例えばツィーン２０） ５．００ Ｈ） ９４重量％エタノール １０．００ Ｂ） ミリスチン酸イソプロピル １０．００ 脱塩水 ７０．８８ ──────────────────────────────────── 製造法を下記の段階で実施すると、医薬的に許容され得
る乳化ゲルが前記の成分から得られる。 Ｉ．Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦを、全ての固体粒子が
溶解するまで少しづつ温めながら混合する。 ＩＩ．攪拌器およびホモジナイザーを含む適当な容器ま
たはプロセッサーの中で水の約半分を６０−７０℃に加
熱する。 ＩＩＩ．Ｉを、適当なサイズの小滴をもつ均一な乳液が
得られるまで攪拌し、均一化しながら、ＩＩに加える。 ＩＶ．別の容器に塩基性カルボマーゲルを、水素および
残り半分の水の中のカルボマーを分散し、Ｉで中和する
ことによって製造する。 Ｖ．塩基性乳液ＩＩＩを塩基性ゲルに加え、全体を均一
な乳化ゲルが得られるまで室温で攪拌する。 実施例５： １％乳化ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── Ａ） 遊離塩基形の化合物Ｉ １．００ Ｃ） ブチルヒドロキシトルエン ０．０２ Ｉ） 水酸化ナトリウムペレット ０．１０ Ｄ） ベンジルアルコール ０．５０ Ｇ） カルボマー ９３４（例えばカルボポル９３４Ｐ） １．００ Ｅ） モノラウリン酸ソルビタン（例えばスパン２０） １．００ Ｆ） ポリソルベート２０（例えばツィーン２０） ５．００ Ｈ） ９４％重量エタノール １０．００ Ｂ） ミリスチン酸イソプロピル １０．００ 脱塩水 ７１．３３ ──────────────────────────────────── 製造法を下記の段階で実施すると、医薬的に許容され得
る乳化ゲルが前記の成分から得られる。 Ｉ．Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦを、全ての固体粒子が
溶解するまで少しづつ温めながら混合する。 ＩＩ．攪拌器およびホモジナイザーを含む、適当な容器
または加工器の中で約半分の水を６０−７０℃に加熱す
る。 ＩＩＩ．Ｉを、適当な小滴サイズをもつ均質な乳液が得
られるまで攪拌し、均一化しながら、ゆっくりとＩＩに
加える。 ＩＶ．別の容器に、塩基性カルボマーゲルを、水素およ
び残り半分の水の中にカルボマーを分散しＩで中和する
ことによって製造する。 Ｖ．塩基性乳液ＩＩＩを塩基性ゲルに加え、全体を均質
な乳化ゲルが得られるまで室温で攪拌する。 実施例６： １％ローション ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── Ａ） 遊離塩基形の化合物Ｉ １．００ Ｃ） パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０３ Ｄ） パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．１０ Ｇ） ２５重量％アンモニア溶液 ０．３６ Ｆ） カルボマー（例えばカルボポル１３４２） ０．６０ Ｂ） ミリスチン酸イソプロピル ５．００ Ｈ） ９４％重量エタノール １０．００ Ｅ） 脱塩水 ８２．９１ ──────────────────────────────────── 製造法を下記の段階で実施すると、医薬的に許容され得
るローションを前記の成分から得る。 Ｉ．Ａを室温でＢ中に溶解する。 ＩＩ．攪拌器および効率的なホモジナイザーを含む適当
な加工器の中で、ＣおよびＤを、９０℃に加熱しなが
ら、Ｅ中に溶解する。 ＩＩＩ．ＦをＩＩ中に分散する。次に均一な分散体をＧ
で中和し、乳白色の濃溶液になる。 ＩＶ．次に有機溶液Ｉを適当な小滴サイズ（２から２０
μｍ）をもつローションが得られるまで攪拌し、均一化
することによって乳化して濃溶液ＩＩＩにする。 Ｖ．最後に水素をＩＶに加え、全体を最終生成物が得ら
れるまで攪拌する。
ある。温度は全て摂氏で表わしている。（ｒ．ｔ．＝室
温） 実施例１： １％局所用溶液（１％スプレー） ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ ──────────────────────────────────── 塩酸塩形の化合物Ｉ １．０ ポリエトキシ−２０−セチルステアリルエーテル ２．０ （例えば セトマクロゴル１０００） プロピレングリコール ５．０ ９４重量％エタノール ２５．０ 脱塩水 ６７．０ ──────────────────────────────────── 実施例２： １％ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── 塩酸塩形の化合物Ｉ １．００ エデト酸二ナトリウム二水化物 ０．０２ （例えばコンプレキソンＩＩＩ） ポリソルベイト２０（例えばツィーン２０） ２．０ ピロ硫酸ナトリウム ０．０２ プロピレングリコール ０．７０ ヒドロキシプロピルセルロース １．５０ （例えばクルセルＨＦ） ９４％重量エタノール ３５．００ 脱塩水 ５９．７６ ──────────────────────────────────── 実施例３． １％流体ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── 塩酸塩形の化合物Ｉ １．００ エデト酸二ナトリウム二水化物 ０．０２ （例えばコンプレキソンＩＩＩ） ピロ硫酸ナトリウム ０．０２ ポリエトキシ−４０−水素添加ひまし油 １．００ （例えばクレモフォールＲＨ４０） ヒドロキシプロピルセルロース（例えばクルセルＧＦ） ２．００ ９４％重量エタノール ３５．００ 脱塩水 ６０．９６ ──────────────────────────────────── 実施例４： １％乳化ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── Ａ） 遊離塩基形の化合物Ｉ １．００ Ｂ） ブチルヒドロキシトルエン ０．０２ Ｃ） 水酸化ナトリウムペレット ０．１０ Ｄ） ベンジルアルコール １．００ Ｇ） カルボマー９３４（例えばカルボポル９３４ｐ） １．００ Ｅ） モノラウリン酸ソルビタン（例えばスパン２０） １．００ Ｆ） ポリソルベート２０ （例えばツィーン２０） ５．００ Ｈ） ９４重量％エタノール １０．００ Ｂ） ミリスチン酸イソプロピル １０．００ 脱塩水 ７０．８８ ──────────────────────────────────── 製造法を下記の段階で実施すると、医薬的に許容され得
る乳化ゲルが前記の成分から得られる。 Ｉ．Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦを、全ての固体粒子が
溶解するまで少しづつ温めながら混合する。 ＩＩ．攪拌器およびホモジナイザーを含む適当な容器ま
たはプロセッサーの中で水の約半分を６０−７０℃に加
熱する。 ＩＩＩ．Ｉを、適当なサイズの小滴をもつ均一な乳液が
得られるまで攪拌し、均一化しながら、ＩＩに加える。 ＩＶ．別の容器に塩基性カルボマーゲルを、水素および
残り半分の水の中のカルボマーを分散し、Ｉで中和する
ことによって製造する。 Ｖ．塩基性乳液ＩＩＩを塩基性ゲルに加え、全体を均一
な乳化ゲルが得られるまで室温で攪拌する。 実施例５： １％乳化ゲル ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── Ａ） 遊離塩基形の化合物Ｉ １．００ Ｃ） ブチルヒドロキシトルエン ０．０２ Ｉ） 水酸化ナトリウムペレット ０．１０ Ｄ） ベンジルアルコール ０．５０ Ｇ） カルボマー ９３４（例えばカルボポル９３４Ｐ） １．００ Ｅ） モノラウリン酸ソルビタン（例えばスパン２０） １．００ Ｆ） ポリソルベート２０（例えばツィーン２０） ５．００ Ｈ） ９４％重量エタノール １０．００ Ｂ） ミリスチン酸イソプロピル １０．００ 脱塩水 ７１．３３ ──────────────────────────────────── 製造法を下記の段階で実施すると、医薬的に許容され得
る乳化ゲルが前記の成分から得られる。 Ｉ．Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、ＥおよびＦを、全ての固体粒子が
溶解するまで少しづつ温めながら混合する。 ＩＩ．攪拌器およびホモジナイザーを含む、適当な容器
または加工器の中で約半分の水を６０−７０℃に加熱す
る。 ＩＩＩ．Ｉを、適当な小滴サイズをもつ均質な乳液が得
られるまで攪拌し、均一化しながら、ゆっくりとＩＩに
加える。 ＩＶ．別の容器に、塩基性カルボマーゲルを、水素およ
び残り半分の水の中にカルボマーを分散しＩで中和する
ことによって製造する。 Ｖ．塩基性乳液ＩＩＩを塩基性ゲルに加え、全体を均質
な乳化ゲルが得られるまで室温で攪拌する。 実施例６： １％ローション ──────────────────────────────────── 成分 量（ｇ／１００ｇ） ──────────────────────────────────── Ａ） 遊離塩基形の化合物Ｉ １．００ Ｃ） パラヒドロキシ安息香酸プロピル ０．０３ Ｄ） パラヒドロキシ安息香酸メチル ０．１０ Ｇ） ２５重量％アンモニア溶液 ０．３６ Ｆ） カルボマー（例えばカルボポル１３４２） ０．６０ Ｂ） ミリスチン酸イソプロピル ５．００ Ｈ） ９４％重量エタノール １０．００ Ｅ） 脱塩水 ８２．９１ ──────────────────────────────────── 製造法を下記の段階で実施すると、医薬的に許容され得
るローションを前記の成分から得る。 Ｉ．Ａを室温でＢ中に溶解する。 ＩＩ．攪拌器および効率的なホモジナイザーを含む適当
な加工器の中で、ＣおよびＤを、９０℃に加熱しなが
ら、Ｅ中に溶解する。 ＩＩＩ．ＦをＩＩ中に分散する。次に均一な分散体をＧ
で中和し、乳白色の濃溶液になる。 ＩＶ．次に有機溶液Ｉを適当な小滴サイズ（２から２０
μｍ）をもつローションが得られるまで攪拌し、均一化
することによって乳化して濃溶液ＩＩＩにする。 Ｖ．最後に水素をＩＶに加え、全体を最終生成物が得ら
れるまで攪拌する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/107 Ａ６１Ｋ 9/107 Ｑ Ｓ 9/12 9/12 Ｌ 47/08 47/08 Ｈ Ｎ 47/10 47/10 Ｎ ＡＤＡ ＡＤＡＥ 47/14 47/14 Ｇ Ｎ 47/32 47/32 Ｆ Ｎ
Claims (19)
- 【請求項１】 有効成分として遊離塩基形または酸付加
塩形の式Ｉ： 【化１】 で示される化合物、水、低級アルカノールおよび水溶解
性または水混和性非イオン系表面活性剤を含み、アニオ
ン系表面活性剤を含まないことを特徴とする、局所用医
薬組成物。 - 【請求項２】 ５０〜８５重量％の水を含む、請求項１
記載の組成物。 - 【請求項３】 ５〜３５重量％の低級アルカノールを含
む、請求項１〜２のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項４】 アルカノールがエタノールである、請求
項３記載の組成物。 - 【請求項５】 実質的に脂肪物質を含まない、請求項１
〜４のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項６】 溶液、ローション、ゲルまたは流体ゲル
である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項７】 非イオン系表面活性剤がポリオキシエチ
レン脂肪アルコールエーテルである、請求項１〜６のい
ずれかに記載の組成物。 - 【請求項８】 式Ｉの化合物と非イオン系表面活性剤の
重量比が１：０．５〜１：１５である、請求項１〜７の
いずれかに記載の組成物。 - 【請求項９】 有効成分である式Ｉの化合物を油相およ
び必要に応じ賦形剤と共に含む、請求項１記載の組成
物。 - 【請求項１０】 油相がミリスチン酸イソプロピルを含
む、請求項９に記載の組成物。 - 【請求項１１】 式Ｉの化合物と油相の重量比が１：５
〜１：４０である、請求項９〜１０のいずれかに記載の
組成物。 - 【請求項１２】 式Ｉの化合物が組成物に対し０．１〜
５重量％の量で存在する、請求項１〜１１のいずれかに
記載の組成物。 - 【請求項１３】 有効成分として遊離塩基形または酸付
加塩形の式Ｉ： 【化２】 で示される化合物、油相、Ｃ１〜Ｃ４アルカノールおよ
びカーボマー増粘剤を含むエマルジョンゲルまたはロー
ションの状態にあることを特徴とする、局所用医薬組成
物。 - 【請求項１４】 油相がミリスチン酸イソプロピルを含
む、請求項１３記載の組成物。 - 【請求項１５】 式Ｉの化合物と油相の重量比が１：５
〜１：４０である、請求項１３〜１４のいずれかに記載
の組成物。 - 【請求項１６】 式Ｉの化合物が組成物に対し０．１〜
５重量％の量で存在する、請求項１３〜１５のいずれか
に記載の組成物。 - 【請求項１７】 更に水を含み、アルカノール、水およ
び油相の量が組成物の８３〜９６重量％である、請求項
１３〜１６のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１８】 アルカノールがエタノールである、請
求項１３〜１７のいずれかに記載の組成物。 - 【請求項１９】 式Ｉの化合物が遊離塩基形である、請
求項１３〜１８のいずれかに記載の組成物。
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