CZ283019B6

CZ283019B6 - Topická farmaceutická kompozice, způsob její přípravy a způsob léčení fungálních infekcí

Info

Publication number: CZ283019B6
Application number: CS921491A
Authority: CZ
Inventors: Friedrich Dr. Richter; Michel Dr. Steiger
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1991-05-20
Filing date: 1992-05-18
Publication date: 1997-12-17
Also published as: ATA102392A; FI922252A; EP0515310B1; IE70913B1; NO921958L; ITRM920361A1; HK148896A; AT400517B; HU223343B1; DK0515310T3; JP2651311B2; KR920021139A; DE4215450B4; ES2186668T3; ITRM920361A0; IT1260710B; FR2676646B1; HU9201518D0; SA92130087B1; AU1631792A

Abstract

Vynález se týká nemastných topických roztoků, emulzních gelů nebo lotionů, které obsahují sloučeninu vzorce I jako účinnou látku a nižší alkanol a které jako použitelné nosné systémy mohou případně obsahovat solubilizační činidlo nebo olejovou fázi, jakou je isopropylmyristát.ŕ

Description

Topická farmaceutická kompozice

Oblast techniky

Vynález se týká topické farmaceutické kompozice pro léčení fungálních infekcí, která jako účinnou látku obsahuje sloučeninu vzorce I

Dosavadní stav techniky

Sloučenina vzorce I je známa například z patentových spisů BE-PS-853976 a EP-A-24587. Tato sloučenina patří do skupiny antimykoticky účinných allylaminů. Má generický název terbinafine a je komerčně dostupná pod označením Lamisil. Jakkoliv je uvedený terbinafine vysoce účinný při topickém a perorálním podání, bylo nyní zjištěno, ze zatím jediná topická formulace pro všestranné použití, kterou je krém, ve kterém je účinná látka rozpuštěna v organické fázi, splňuje pacientovy požadavky jen částečně a je vhodná jen pro specifická kožní onemocnění a pouze pro některé typy pokožky'.

Vzhledem kvýše uvedenému je tedy žádoucí najít topickou kompozici, která by ve srovnání s klasickými topickými formulacemi, jakými jsou krémy, poskytovala při aplikaci některé výhody, mezi které zejména patří například to, že:

- rychleji a kompletněji uvolňuje účinnou látku zvehikula do pokožky a je tedy takto účinnější,

- po její aplikaci není na kůži přítomna mastnota ani jiný nežádoucí zbytek, pročež je obzvláště vhodná pro aplikaci na pokožku, pokrytou vlasy,

- je lépe roztíratelná na pokožce a vzhledem k tomu je rovněž vhodná pro aplikaci na větší plochy pokožky, a

- při aplikaci chladí a vzhledem k tomu je rovněž vhodná pro aplikaci na seborrhoickou (mazotokovou) pokožku.

Příprava topických kompozic, poskytujících výše uvedené výhody, je však obtížná vzhledem k tomu, že sloučenina vzorce I má vzhledem ke své malé rozpustnosti ve vodných systémech v případě, že je použita ve formě adiční soli s kyselinou nebo ve formě emulzního gelu nebo loutionu na bázi oleje, tendenci oddělovat se z kompozice jako volná báze ve formě kapiček nebo dokonce v krystalické formě, neboť bylo zjištěno, že volná báze je méně rozpustná ve vodě než odpovídající adiční sůl s kyselinou a že účinná látka má tendenci vstupovat do interakce s aniontovými pomocnými látkami. Použití sloučeniny vzorce I ve formě adiční soli s kyselinou je tedy žádoucí a představuje také výhodné provedení vynálezu, poněvadž tím může být dosaženo zlepšení rozpustnosti účinné látky ve vodných systémech. Nicméně odlučování volné báze z rovnovážného stavu, vytvořeného v kompozicích podle vynálezu, představuje vážný

- 1 CZ 283019 B6 problém s ohledem na reprodukovatelnost farmaceutického účinku a na trvanlivost takové kompozice.

Výše uvedené obtíže jsou ještě prohloubeny v případě, kdy mají být připraveny jednofázové formulace, jakými jsou fluidní gely a gely, obsahující sloučeninu vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou v jedné a téže fázi v kombinaci s klasickými karbomemími zahušťovadly (deriváty kyseliny polyakrylové), které jsou typickými pomocnými látkami pro gely. Nyní bylo nově zjištěno, že zde dochází k interakci složek, mající za následek vytvoření nerozpustného komplexu nebo krystalizaci báze. Existuje tedy potřeba zlepšených topických forem tohoto typu, například fluidních gelů a gelů.

Jak již bylo naznačeno v předcházející části popisu, může být tento problém vyřešen formulováním emulzního systému, ve kterém je volná báze rozpuštěna v olejové fázi. Avšak takové systémy nemusí být vhodné pro některé druhy pokožky a pro některé typy kožních onemocnění, neboť v mnoha případech jsou výhodné formulace, které jsou v podstatě prosté tuků, jakými jsou mastné kyseliny, estery mastných kyselin a mastné alkoholy, například polyethylenstearáty nebo palmitáty, cetylstearáty nebo palmitáty, stearyl- nebo cetylalkoholy. Rovněž vysoce žádoucí je zlepšená topická formulace, tvořená čirým roztokem. Existuje tedy poptávka po zlepšených formulacích uvedeného typu na bázi vody, které neobsahují oleje nebo tuky a ve kterých volná báze, přítomná v rovnovážném stavu, zůstává v roztoku.

Podstata vynálezu

V rámci předloženého vynálezu bylo nyní nově zjištěno, že vylučování volné báze z roztoků na bázi vody může být například v topických roztocích zabráněno přidáním vhodných solubilizačních činidel ve formulacích, které jsou neionogenní, tj. ve kterých není například přítomné žádné aniontové povrchově aktivní činidlo.

Předmětem vynálezu je topická farmaceutická kompozice, zejména ve formě spreje, gelu nebo tekutého gelu, obsahující jako účinnou látku sloučeninu vzorce I

(I), jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu vzorce I v množství 0,1 až 5 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, neionogenní povrchově aktivní činidlo jako jediné povrchově aktivní činidlo, 50 až 85 hmotnostních % vody a 5 až 35 hmotnostních % alkoholu, obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž hmotnostní poměr sloučeniny vzorce I k neionogennímu povrchově aktivnímu činidlu činí 1 : 0,5 až 1 : 15.

Topická farmaceutická kompozice podle vynálezu dále výhodně obsahuje olejovou fázi a případně další pomocné látky. Jako alkohol výhodně obsahuje ethanol. Jako neionogenní povrchově aktivní činidlo obsahuje polyoxyethylenstearylether, polyoxyethylenoleylether nebo polyoxyethylencetylether. Jako olejovou fázi výhodně obsahuje isopropylmyristát. Hmotnostní poměr sloučeniny vzorce I k olejové fázi činí výhodně 1 : 5 až 1 : 40.

Solubilizační činidla, tvořená neionogenními povrchově aktivními činidly, by měla být dobře tolerována pokožkou.

Dalším požadovaným znakem solubilizačního činidla, vhodné ho pro topické kompozice podle vynálezu, je jeho účinek, zvyšující schopnost účinné látky penetrovat do pokožky, aniž by přitom došlo k podráždění pokožky.

Příklady vhodných solubilizačních činidel pro uvedené topické roztoky jsou:

a) reakční produkty přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu. Takové reakční produkty mohou být získány známým způsobem, například reakcí přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje s ethylenoxidem, například v molámím poměru od asi 1 : 35 do asi 1 : 60, za případného odstranění polyethylenglykolové složky z produktu, například použitím postupu, popsaného v patentových spisech DOS 1 182 388 a DOS 518 819. Obzvláště vhodnými jsou různé tenzidy, dostupné pod obchodním označením Cremophor. Obzvláště vhodnými jsou následující produkty:

- Cremophor RH 40, mající číslo zmýdelnění asi 50 až 60, číslo kyselosti menší než 1, jodové číslo menší než 1, obsah vody (Fischer) nižší než 2 %, n⁶⁰ _D rovné asi 1,453 až 1,457 a hodnotu hydrofobně-lipofilní rovnováhy rovnou asi 14 až 16;

- Cremophor RH 60, mající číslo zmýdelnění asi 40 až 50, číslo kyselosti menší než 1, jodové číslo menší než 1, obsah vody (Fischer) 4,5 až 5,5 %, n²⁵ _D rovné asi 1,453 až 1,457 a hodnotu hydrofobně-lipofilní rovnováhy rovnou asi 15 až 17; a

- Cremophor EL, mající molekulovou hmotnost (stanovenou parní osmometrií) asi 1630, číslo zmýdelnění asi 65 až 70, číslo kyselosti rovné asi 2, jodové číslo rovné asi 28 až 32 a n²⁵o rovné asi 1,471.

Pro použití v této kategorii látek jsou rovněž vhodné různé tenzidy, které jsou komerčně dostupné pod označením Nikkol, například Nikkol HCO-60. Nikkol HCO-60 je reakčním produktem hydrogenovaného ricinového oleje a ethylenoxidu, který má následující fyzikální charakteristiky: číslo kyselosti 0,3, číslo zmýdelnění 47,4, hydroxylové číslo 42,5, pH (5%) 4,6, vybarvení APHA = 40, teplotu tání 36,0 °C, teplotu tuhnutí 32,4 °C, obsah vody (%, K.F) = 0,03;

b) estery polyoxyethylensorbitolu a mastných kyselin nebo polysorbity, například ty, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním označením Tween (Fiedler 2, str. 1300-1304) a Armotan (Fiedler I, str. 172), včetně následujících produktů:

Tween 20

Tween 40

Tween 60

Tween 65

Tween 80

Tween 85

Tween 21

Tween 61

Tween 81 /polyoxyethylen(20)sorbitanmonolaurát/, /po lyoxyethy len(2 )sorbitanmonopalm itát/, /polyoxyethylen(20)sorbitanmonostearát/, /polyoxyethylen(20)sorbitantristearát/, /polyoxyethylen(20)sorbitanmonooleát/, /polyoxyethylen(20)sorbitantrioleát/, /polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát/, /po lyoxyethy len(4 )sorb itanmonostearát/ a /polyoxyethylen(5)sorbitanmonooleát;

c) estery polyoxyethylen-mastných kyselin, například estery kyseliny polyoxyethylenstearové, které jsou známé a komerčně dostupné pod označením Myrj (Fiedler 2, str. 834-835), jakož i estery polyoxyethylen- mastných kyselin, které jsou známé a komerčně dostupné pod označením Cetiol HE (Fiedler 1, str. 283-284);

d) kopolymery polyoxyethylenu a polyoxypropylenu, například kopolymery, které jsou známé a komerčně dostupné pod označením Pluronic a Emkalyx (Fiedler 2, str. 956-958);

e) ethery polyoxyethylen-mastných alkoholů, například polyoxyethylenstearylether, oleylether nebo cetylether, které jsou například známé pod obchodním označením Brij (Fiedler 1, str. 222-224), například Brij 78 a 96, a Cetomacrogol 1000 (Fiedler 1, str. 284).

Výhodnými solubilizačními činidly jsou solubilizační činidla, uvedená v odstavcích a), b), c) ae), zejména Cetomacrogol 1000, Cremophor RH40 aTween 20. Obzvláště výhodným solubilizačním činidlem je Cetomacrogol 1000.

V topické roztokové kompozici jsou sloučenina vzorce I a solubilizační činidlo výhodně přítomné v hmotnostním poměru od asi 1:0,5 do asi 1:15, výhodněji v hmotnostním poměru od asi 1:1 do asi 1:10. Sloučenina vzorce Ije výhodně v kompozici obsažena v množství, činícím asi 0,1 až asi 5 % hmotnosti, výhodněji asi 0,5 až asi 2 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Ve své nejjednodušší formě obsahují topické roztoky podle vynálezu pouze účinnou látku, solubilizační činidlo, nižší alkohol a vodu.

Roztoky mohou být potom plněny do konvenčních skleněných lékovek, opatřených kapátky, nebo do komplexnějších zásobníků, jakými jsou například plastikové nádobky, které jsou případně opatřeny rozprašovacím zařízením.

Vzhledem ke snadnější aplikaci zahuštěného roztoku, kterým je například fluidní gel nebo transparentní gel, mohou být formulace tohoto typu obzvláště žádanými formulacemi. Taková formulace může být získána tím, že se k výše popsaným roztokům přidají konvenční zahušťovadla. Vhodné komponenty tohoto typu například zahrnují:

- polymethylakrylátové pryskyřice, například pryskyřice, které jsou známé a komerčně dostupné pod označením Eudispert (Fiedler 1, str. 485-486),

- celulózové deriváty, zahrnující například ethylcelulózu, propylcelulózu, methylcelulózu a hydroxypropylcelulózu,

- polyvinylové pryskyřice, které například zahrnují polyvinylalkoholy a polyvinylpyrrolidony, jakož i ostatní polymerní materiály, včetně želatiny, alginátů, pektinů, tragantu, arabské gumy a xanthanové gumy, a

- látky jako silikagel, bentonit a hlinitokřemičitan hořečnatý.

V případě, že jsou tyto komponenty v kompozici podle vynálezu přítomné, potom jsou vhodně přítomné v množství až do 20 %, výhodněji v množství až do 10 %, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice. Nej vhodněji jsou tyto komponenty přítomné v množství od asi 0,5 do asi 15 %, například v množství od asi 1,0 do asi 3,0 %, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Topické roztokové kompozice podle vynálezu mohou být získány postupem, který spočívá v tom, že se sloučenina I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou rozpustí společně se solubilizačním činidlem ve vhodném vehikulu, načež se k takto získanému roztoku přidají podle potřeby další vhodné pomocné látky. Jestliže je žádoucí připravit zahuštěný roztok nebo gel,

-4CZ 283019 B6 potom se do uvedeného systému konvenčním způsobem přidá zahušťovadlo. Tento způsob podle vynálezu může být prováděn konvenčním způsobem.

Dalším předmětem vynálezu jsou stabilní emulzní gely a lotiony. V případě, že je žádoucí získat emulzní gel nebo lotion na bázi karbomerového zahušťovadla za účelem podání sloučeniny vzorce lna pokožku, potom zde dochází k problémům, vyplývajícím z interakce volné báze s aniontovým polymerem, které jsou v podstatě stejné jako problémy, zmíněné u výše uvedených roztoků. Nyní bylo zjištěno, že těmto interakcím může být zabráněno a že mohou být získány stabilní emulzní gely a lotiony v případě, že se ke sloučenině vzorce I, výhodně ve formě volné báze, a karbomerovému zahušťovadlu přidá olejová fáze, jakou je isopropylmyristát. To má za následek vytvoření stabilního emulzního gelu a lotionu, které mají všechny blahodárné vlastnosti gelu, přičemž se takto zabrání nežádoucí interakci účinné látky s karbomerovým zahušťovadlem.

V emulzních gelech a lotionech podle vynálezu jsou sloučenina vzorce I a olejová fáze přítomné ve hmotnostním poměru od asi 1:5 do asi 1:40, výhodně od asi 1:7 do asi 1:20. Olejovou fází je výhodně isopropylmyristát. Tato fáze je výhodně přítomna v koncentraci 10 % hmotnosti.

Sloučenina vzorce I tvoří asi 0,1 až asi 5 %, výhodněji asi 0,5 až asi 3 % hmotnosti z celkové hmotnosti kompozice. Výhodně množství nižšího alkanolu, vody a případně přítomné olejové fáze představuje asi 83 až asi 96 % hmotnosti z celkové hmotnosti kompozice. Dalšími konvenčními pomocnými látkami jsou zejména zahušťovadla, jakými jsou například karbomerová zahušťovadla (deriváty polyakrylové kyseliny), která jsou známá a komerčně dostupná pod označením Carbopol (Fiedler 1, str. 206-207), například Carbopol 934 P nebo Carbopol 1342. Dalšími pomocnými látkami jsou například emulgátory, jakými jsou sorbitanmonolaurát (Spán 20) a polysorbát 20 (Tween 20). Vzhledem k tomu, že bylo pozorováno, že karbomery stabilizují emulzi se sloučeninou vzorce I dostatečnou měrou, je k dosažení stabilního emulzního gelu nebo lotionu, zejména v případě použití karbomerového zahušťovadla, tvořeného Carbopolem 1342, zapotřebí pouze malého množství emulgátoru, anebo tento emulgátor není vůbec zapotřebí.

Rezultující emulzní gely a lotiony mají zlepšené kosmetické vlastnosti, spočívající zejména v tom, že se snadněji roztírají po kůži a že po sobě nezanechávají na kůži mastnotu; vzhledem ke sníženému obsahu anebo nepřítomnosti konvenčních emulgátorů vykazují tyto emulzní gely nebo lotiony zlepšené farmakologické vlastnosti, zejména lepší snášenlivost pokožkou, zejména v případě, kdy jsou aplikovány na infikovanou nebo zanícenou kůži. Další výhodou, které se dosahuje vynálezem, je to, že vzhled a konzistence finální formulace mohou být snadno a v široké míře regulovány obsahem zahušťovadla (karbomer) ve formulaci.

Emulzní gely a lotiony podle vynálezu mohou být získány způsobem, který spočívá v tom, že se sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě adiční soli s kyselinou a případné další pomocné látky rozpustí například ve vhodné olejové fázi, jakou je isopropylmyristát.

Tato olejová fáze může být emulgována ve vhodné vodné fázi a potom zabudována do předem připraveného gelového koncentrátu, obsahujícího karbomer a další případné pomocné látky. Tímto způsobem přípravy se zabrání interakci mezi sloučeninou vzorce I a karbomerem v průběhu přípravy emulzních gelů a lotionů. Výhodně se karbomer před smíšením neutralizuje olejovou fází.

Uvedené příklady mohou obsahovat další přísady, například

- komplexotvomá činidla, například ethylendiamintetraacetát (dvojsodná sůl),

- aromatizační přísady a

- barvicí přísady.

-5 CZ 283019 B6

Kompozice podle vynálezu mohou rovněž obsahovat konvenční přísady pro nastavení pH na hodnotu, která je přijatelná pro ošetření pokožky. Toho může být dosaženo přidáním farmaceuticky přijatelné báze nebo kyseliny a nastavením hodnoty pH nebo přidáním farmaceuticky přijatelného pufrovacího systému ke kompozici. Kromě toho mohou tyto kompozice obsahovat konzervační činidla a/nebo antioxidační přísady, například askorbylpalmitát, dvojsiřičitan sodný, butylhydroxyanisol (BHA), butyl-hydroxytoluen (BHT), tokoferoly, například alfa-tokoferol (vitamin E), benzylalkohol a propyl- nebo methyl-p-hydroxybenzoát, přičemž množství těchto přísad se například pohybuje od 0,05 do 1 %, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice.

Kompozice podle vynálezu jsou indikované pro stejné typy onemocnění, pro které se používají i ostatní topické kompozice, například pro léčení fungálních infekcí, a jsou používané v dávkách, které byly například stanoveny standardními klinickými testy. Typické dávkování se dosáhne v případě, kdy koncentrace účinné látky na ošetřené kůži se pohybuje mezi 10 a 10 000 ng na čtvereční centimetr pokožky. Výhodné koncentrace účinné látky na pokožce se pohybují mezi 500 a 2000 ng na čtvereční centimetr pokožky, například 1000 ng účinné látky na čtvereční centimetr pokožky. Nicméně účinnými mohou být i vyšší nebo nižší dávky účinné látky, které mohou být stanoveny standardními testy. Tak například účinné koncentrace účinné látky v ošetřované pokožce může být dosaženo v případě, kdy se na infikovanou pokožku aplikuje sloučenina vzorce I například ve formě 1 % kompozice, například v množství 5 mg účinné látky za den a na plochu pokožky, rovnou asi 100 čtverečním centimetrům.

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrativní význam a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1% Topický roztok (1 % sprej)

Složka	Obsah (g/100 g)
Sloučenina vzorce I ve formě hydrochloridu	1,0
Polyethoxy-20-cetylstearylether
(například Cetomacrogol 1000)	2,0
Propylenglykol	5,0
94% Ethanol (hm./hm.)	25,0
Demineralizovaná voda	67,0
Příklad 2
l%Gel
Složka	Obsah (g/100 g)

Sloučenina vzorce I ve formě hydrochloridu 1,00

Edetatdihydrát disodný (například Komplexon III) 0,02

-6CZ 283019 B6

Polysorbit 20 (například Tween 20)	2,0
Dvojsiřičitan sodný	0,02
Propylenglykol	0,70
Hydroxypropylcelulóza
(například Klucel HF)	1,50
94% Ethanol (hm./hm.)	35,00
Demineralizovaná voda	59,76

Příklad 3

1% Fluidní gel

Složka	Obsah (g/100 g)
Sloučenina vzorce I ve formě hydrochloridu	1,00
Edetatdihydrát disodný
(například Komplexon III)	0,02
Dvojsiřičitan sodný	0,02
Po lyethoxy-40-hydrogenovaný ric inový
olej (například Cremophor RH40)	1,00
Hydroxypropylcelulóza (např. Klucel GF)	2,00
94% Ethanol (hm./hm.)	35,00
Demineralizovaná voda	60,96

Příklad 4 % Emulzní gel

Složka	Obsah (g/100 g)
A) Sloučenina vzorce I ve formě
volné báze	1,00
C) Butylhydroxytoluen	0,02
I) Pelety hydroxidu sodného	0,10
D) Benzylalkohol	1,00
G) Carbomer 934 (například
Carbopol 934 P)	1,00
E) Sorbitanmonolaurát (např. Spán 20)	1,00
F) Polysorbit 20 (např. Tween 20)	5,00
H) 94% Ethanol (hm./hm.)	10,00
B) Isopropylmyristát	10,00
Demineralizovaná voda	70,88

Emulzní farmaceuticky přijatelný gel se připraví z výše uvedených složek následujícím způsobem:

I) složky A, B, C, D, E a F se sloučí a mísí za mírného zahřívání až do okamžiku, kdy se rozpustí veškeré pevné částice;

Π) asi polovina z celkového množství vody se zahřeje ve vhodné nádobě, opatřené 20 míchadlem a homogenizérem, na teplotu 60 až 70 °C;

III) se pomalu přidá k II za míchání a homogenizace až do okamžiku, kdy se získá homogenní emulze s vhodnou velikostí emulgovaných kapiček; tato koncentrovaná emulze se potom ochladí na okolní teplotu;

IV) separátní nádobě se připraví základní karbomerový gel dispergováním výše uvedeného karbomerového zahušťovadla v komponentě H a ve druhé polovině vody a neutralizací komponentou I;

V) základní emulze III se přidá k základnímu gelu a získaná směs se míchá při okolní teplotě až do okamžiku, kdy se získá homogenní emulzní gel.

Příklad 5

1% Emulzní gel

Složka Obsah (g/100 g)

A) Sloučenina vzorce I ve formě

volné báze	1,00
C) Butylhydroxytoluen	0,02
I) Pelety hydroxidu sodného	0,10
D) Benzylalkohol	0,50
G) Carbomer 934 (např. Carbopol 934 P)	1,00
E) Sorbitanmonolaurát (např. Spán 20)	1,00
F) Polysorbit 20 (např. Tween 20)	5,00
H) 94% Ethanol (hm./hm.)	10,00
B) Isopropylmyristát	10,00
Demineralizovaná voda	71,33

Z výše uvedených složek se připraví farmaceuticky přijatelný emulzní gel následujícím způsobem:

II) asi polovina z celkového množství vody se zahřeje ve vhodné nádobě, opatřené míchadlem a homogenizérem, na teplotu 60 až 70 °C;

III) I se pomalu přidá k II za míchání a homogenizace až do okamžiku, kdy se získá homogenní emulze s vhodnou velikostí emulgovaných kapiček; tato koncentrovaná emulze se potom ochladí na okolní teplotu;

IV) v separátní nádobě se připraví základní karbomerový gel dispergováním výše uvedeného karbomerového zahušťovadla ve složce H a ve druhé polovině vody a neutralizací složkou I,

Příklad 6

1% Lotion

Složka Obsah (g/100 g)

A) Sloučenina vzorce I ve formě volné báze 1,00

-8CZ 283019 B6

C)	Propyl-p-hydroxybenzoát	0,03
D)	Methyl-p-hydroxybenzoát	0,10
G)	25% Roztok amoniaku (hm./hm.)	0,36
F)	Carbomer (například Carbopol 1342)	0,60
B)	Isopropylmyristát	5,00
H)	94% Ethanol (hm./hm.)	10,00
E)	Demineralizovaná voda	82,91

Farmaceuticky přijatelný lotion se připraví z výše uvedených složek následujícím způsobem:

I) složka A se rozpustí ve složce B při okolní teplotě;

II) ve vhodné nádobě, opatřené míchadlem a účinným homogenizérem, se složky C a D rozpustí ve složce E za zahřívání až na teplotu 90 °C; získaný roztok se potom ochladí na teplotu asi 30 až 40 °C;

III) složka F se disperguje v roztoku, získaném ve stupni II; homogenní disperze se potom neutralizuje složkou G, čímž se získá opalescentní zahuštěný roztok;

IV) organický roztok ze stupně I se potom emulguje v zahuštěném roztoku ze stupně III mícháním a homogenizací až do okamžiku, kdy se získá lotion s příslušnou velikostí emulgovaných kapiček;

V) nakonec se k lotionu ze stupně IV přidá složka H a získaná směs se míchá až do okamžiku, kdy se získá finální produkt.

Příklady 7 až 12

Připraví se topické farmaceutické kompozice, které jsou analogické s kompozicemi, připravenými v příkladech 1 až 6 a které jsou od těchto kompozic odlišné tím, že při jejich přípravě se namísto ethanolu použije isopropanol.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Topická farmaceutická kompozice, zejména ve formě spreje, gelu nebo fluidního gelu, obsahující jako účinnou látku sloučeninu vzorce I (I), vyznačená tím, že obsahuje sloučeninu vzorce I v množství 0,1 až 5 hmotnostních %, vztaženo na celkovou hmotnost kompozice, neionogenní povrchově aktivní činidlo jako jediné povrchově aktivní činidlo, 50 až 85 hmotnostních % vody a 5 až 35 hmotnostních % alkoholu,

-9CZ 283019 B6 obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy, přičemž hmotnostní poměr sloučeniny vzorce I k neionogennímu povrchově aktivnímu činidlu činí 1: 0,5 až 1:15.
2. Topická farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obsahuje olejovou fázi a případně další pomocné látky.
3. Topická farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jako alkohol obsahuje ethanol.
4. Topická farmaceutická kompozice podle nároků 1 až 3, vyznačená tím, že jako neionogenní povrchově aktivní činidlo obsahuje polyoxyethylenstearylether, polyoxyethylenoleylether nebo polyoxyethylencetylether.
5. Topická farmaceutická kompozice podle nároků 2až4, vyznačená tím, že jako olejovou fázi obsahuje isopropylmyristát.
6. Topická farmaceutická kompozice podle nároků 2 až 5, vyznačená tím, že hmotnostní poměr sloučeniny vzorce I k olejové fázi činí 1:5 až 1:40.