TWI656883B - 光敏劑或其前驅藥物的醫藥載體 - Google Patents

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Abstract

一種醫藥載體,其包含:一水相組份、一油相組份、一界面活性劑、及一輔助界面活性劑;水相組份含有水,油相組份含有肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate,IPM)或丙烯乙二醇單辛酸酯(propylene glycol monocaprylate,Caproyl 90),界面活性劑含有Brij 35、Brij 30、Tween 80、Span 20、TPGS、CEL、SLS、BC、CTMB、或其組合,輔助界面活性劑含有C2至C8醇。此外,另提出一種含有上述醫藥載體的醫藥組合物。

Description

光敏劑或其前驅藥物的醫藥載體
本發明關於一種醫藥載體,且特別攸關一種光敏劑或其前驅藥物的醫藥載體。
光動力療法(photodynamic therapy,PDT)為利用特定波長的光照射光敏劑,使其對特定腫瘤細胞或病原體產生毒性來達到療效。舉例而言,原紫質IX(protoporphyrin IX,PPIX)為治療皮膚癌或膀胱癌的光敏劑。於正常細胞內,原紫質IX會與亞鐵離子結合成血質(heme);反之,原紫質IX於腫瘤細胞內代謝不佳,且腫瘤細胞對鐵元素的輸送或調節異常,因而造成原紫質IX於腫瘤細胞內累積。藉此,光照射後便可選擇地破壞腫瘤細胞。生物體內可自行轉化5-胺基乙醯丙酸(5-aminolevulinic acid,ALA)成原紫質IX及轉化甲基胺基乙醯丙酸(methyl aminolevulinate,MAL)成5-胺基乙醯丙酸,故臨床上直接塗抹原紫質IX的前驅藥物甲基胺基乙醯丙酸於患部。甲基胺基乙醯丙酸不易穿透個體,故須與醫藥載體混合成乳劑來使用,如市售乳劑Metvix® cream。然而,此種市售乳劑仍含大量的甲基胺基乙醯丙酸始能提高個體穿透性,如此不僅提高療程成本,臨床上亦顯示會造成其他副作用,如:燒感、刺痛感、結硬皮、紅腫、脫皮、皮膚潰爛、或皮膚變色。
職是之故,改善光敏劑或其前驅藥物個體穿透性不佳的問題確實為本發明所屬技術領域人士及/或業者積極解決的課題之一。
本發明之一目的在於提出一種新穎的醫藥載體,其包含:一水相組份、一油相組份、一界面活性劑、以及一輔助界面活性劑;水相組份含有水,油相組份含有肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate,IPM)或丙烯乙二醇單辛酸酯(propylene glycol monocaprylate,Caproyl 90),界面活性劑含有Brij 35、Brij 30、Tween 80、Span 20、TPGS、CEL、SLS、BC、CTMB、或其組合,輔助界面活性劑含有C2至C8醇。
本發明之另一目的在於提出一種新穎的醫藥組合物,其包含:一如前所述的醫藥載體、以及一光敏劑或其前驅藥物。
為讓本發明上述及/或其他目的、功效、特徵更明顯易懂,下文特舉較佳實施方式,並配合所附圖式,作詳細說明如下:
本發明之第一實施方式提出一種醫藥載體,其可有效地輸送光敏劑或其前驅藥物至體內,特別經皮或口腔頰膜輸送,藉以改善光敏劑或其前驅藥物穿透性不佳的問題並降低光敏劑或其前驅藥物的使用量。所述的醫藥載體至少含有一水相組份、一油相組份、一界面活性劑、以及一輔助界面活性劑。水相組份含有水;油相組份含有肉豆蔻酸異丙酯或丙烯乙二醇單辛酸酯;界面活性劑含有Brij 35、Brij 30、Tween 80、Span 20、TPGS、CEL、SLS、BC、CTMB、或其組合,其實例可為但不限於Tween 80、Brij 35、SLS、BC、CTMB、Brij 35與Brij 30的混合物、Tween 80與Span 20的混合物、TPGS與Brij 30的混合物、或CEL與Brij 30的混合物;輔助界面活性劑含有C2至C8醇,其實例可為但不限於乙醇、丙二醇(propylene glycol)、1,5-戊二醇(1,5-pentanediol)、或卡必醇(carbitol)。須說明的是,術語「Brij 35」與「聚氧乙烯(23)十二烷醚(poly(oxyethylene)(23) lauryl ether)」互為同義,術語「Brij 30」與「聚氧乙烯(4)十二烷醚(poly(oxyethylene)(4) lauryl ether)」互為同義,術語「Tween 80」與「聚山梨醇酯80(polysorbate 80)」互為同義,術語「Span 20」與「山梨醇單月桂酸酯(sorbitan monolaurate)」互為同義,術語「TPGS」與「維生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯(D-α-tocopherol polyethylene glycol succinate)」互為同義,術語「CEL」與「十六醇聚氧乙烯醚蓖麻油(Cremophor EL)」互為同義,術語「SLS」與「月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate)」互為同義,術語「BC」與「氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)」互為同義,術語「CTMB」與「溴化十六烷基三甲銨(cetrimonium bromide)」互為同義。
於本實施方式,醫藥載體可呈油包水(W/O)形式或水包油(O/W)形式。術語「油包水」意指油相組份透過界面活性劑與輔助界面活性劑包覆水相組份以形成水滴,水滴較佳地為微米級水滴或奈米級水滴;術語「水包油」意指水相組份透過界面活性劑與輔助界面活性劑包覆油相組份以形成油滴,油滴較佳地為微米級油滴或奈米級油滴。於微米級水滴或微米級油滴形成的條件下,醫藥載體可視為一微米級載體;於奈米級水滴或奈米級油滴形成的條件下,醫藥載體可視為一奈米級載體。
於本實施方式,界面活性劑的親水親油平衡值(hydrophile-lipophile babance,HLB)可為10至13,較佳地為10.99至12.5。
於本實施方式,若界面活性劑為Brij 35與Brij 30的混合物時,Brij 35與Brij 30間的重量比可為1:1至1:4,較佳地為1:1.47至1:3.7。若界面活性劑為Tween 80與Span 20的混合物時,Tween 80與Span 20間的重量比可為1:1至1:2,較佳地為1:1.5;若界面活性劑為TPGS與Brij 30的混合物時,TPGS與Brij 30間的重量比可為1:1至1:2,較佳地為1:1.35;若界面活性劑為CEL與Brij 30的混合物時,CEL與Brij 30間的重量比可為1:1至1:2,較佳地為1:1.35。
於本實施方式,以醫藥載體的總重量計,水相組份、油相組份、界面活性劑、與輔助界面活性劑的重量百分比可各為35%至65%、2.5%至7.5%、1%至30%、與25%至40%,較佳地各為40%至63.5%、3%至5%、1.5%至25%、與30%至36%。
本發明之第二實施方式提出一種新穎的醫藥組合物,其呈乳劑形式且含有:一如前所述的醫藥載體、以及一光敏劑或其前驅藥物。光敏劑或其前驅藥物可依其性質包含於醫藥載體中的油相組份或水相組份,其實例可為但不限於卟吩姆鈉(porfimer sodium)、維替泊芬(verteporfin)、5-胺基乙醯丙酸、原紫質IX、甲基胺基乙醯丙酸、替莫泊芬(temoporfin)、他拉泊芬(talaporfin)、德克薩卟啉(texaphyrin)、磺酸基鋁酞花菁(sulfonated aluminium phthalocyanine)、或羅培泊芬(rostaporfin)。
於本實施方式,於醫藥載體佔重量份100的前提下,光敏劑或其前驅藥物可佔重量份0.1至20,較佳地佔重量份0.5至16。
於本實施方式,醫藥組合物更可含有一增稠劑,以提升醫藥組合物的黏度從而有效地附著於患部,如:皮膚或口腔頰膜;而其實例可為但不限於甲殼素(chitosan)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、卡波姆940 (Carbopol 940)、或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)。另於醫藥載體佔重量份100的條件下,增稠劑可佔重量份0.5至25,較佳地佔重量份1至20。
茲以下述實施例,以詳細說明本發明的上述實施方式:
乳劑的製備
依表1、2所示,將不同種類且不同重量份(以醫藥載體的重量份為100)的水相組份、油相組份、界面活性劑、與輔助界面活性劑渦漩攪拌以得到醫藥載體。再參照表1、2,加入不同種類且不同重量份(以醫藥載體的重量份為100)的增稠劑至所得的醫藥載體中。最後,如表1、2所示,加入不同重量比(以醫藥載體的重量份為100)的光敏劑前驅藥物至所得的混合物中以得到乳劑。 表1、實施例1至16之乳劑的成分及其相對於醫藥載體的重量份 光敏劑前驅藥物 增稠劑 輔助界面活性劑 界面活性劑 油相組份 水相組份 實施例 甲基胺基乙醯丙酸 聚乙烯吡咯烷酮 卡波姆940 羥丙基甲基纖維素 甲殼素 卡必醇 1,5-戊二醇 B35/B30=3/4.4(HLB值=12.5) CEL/B30=2/2.7(HLB值=10.99) TPGS/B30=2/2.7(HLB值=10.99) T80/S20=2/3(HLB值=11) B35/B30=1/3.7(HLB值=11.01) 肉豆蔻酸異丙酯 水 0.5 - - - - 10.0 20.0 - - - - 15.0 5.0 50.0 1 0.5 - - - - 10.0 20.0 - - - - 20.0 5.0 45.0 2 0.5 - - - - 15.0 15.0 - - - - 20.0 5.0 45.0 3 0.5 - - - - 30.0 - - - - - 20.0 5.0 45.0 4 0.5 - - - - 10.0 20.0 - - - - 18.0 5.0 47.0 5 0.5 - - - - 10.0 20.0 - - - - 25.0 5.0 40.0 6 0.5 - - - - 10.0 20.0 - - - - 20.0 5.0 45.0 7 0.5 - - - - 10.0 20.0 - - - 20.0 - 5.0 45.0 8 0.5 - - - - 10.0 20.0 - - 20.0 - - 5.0 45.0 9 0.5 - - - - 10.0 20.0 - 20.0 - - - 5.0 45.0 10 0.5 - - - - 10.0 20.0 20.0 - - - - 5.0 45.0 11 0.5 - - - 2.0 15.0 15.0 - - - - 20.0 5.0 45.0 12 0.5 - - - 2.0 10.0 20.0 - - - - 20.0 5.0 45.0 13 0.5 - - 10.0 - 10.0 20.0 - - - - 20.0 5.0 45.0 14 0.5 - 1.0 - - 10.0 20.0 - - - - 20.0 5.0 45.0 15 0.5 20.0 - - - 10.0 20.0 - - - - 20.0 5.0 45.0 16 表2、實施例17至32之乳劑的成分及其相對於醫藥載體的重量份 光敏劑前驅藥物 增稠劑 輔助界面活性劑 界面活性劑 油相組份 水相組份 實施例 甲基胺基乙醯丙酸 羥丙基甲基纖維素 卡必醇 1,5-戊二醇 丙二醇 乙醇 CTMB BC SLS B35 T80 丙烯乙二醇單辛酸酯 水 0.5 - - - - 30.0 - - - - 20.0 5.0 45.0 17 0.5 - - - 30.0 - - - - - 20.0 5.0 45.0 18 0.5 - - - - 30.0 - - - 20.0 - 5.0 45.0 19 0.5 - - - 30.0 - - - - 20.0 - 5.0 45.0 20 0.5 - 10.0 20.0 - - - - 1.5 - - 5.0 63.5 21 0.5 - 10.0 20.0 - - - - 2.0 - - 5.0 63.0 22 0.5 - 10.0 20.0 - - - - 3.0 - - 5.0 62.0 23 0.5 - 10.0 20.0 - - - - 5.0 - - 5.0 60.0 24 0.5 - 10.0 20.0 - - - - 8.0 - - 5.0 57.0 25 0.5 - 10.0 20.0 - - - 2.0 - - - 5.0 63.0 26 0.5 - 10.0 20.0 - - 2.0 - - - - 5.0 63.0 27 0.5 1.0 10.0 20.0 - - - - 2.0 - - 5.0 63.0 28 0.5 2.0 10.0 20.0 - - - - 2.0 - - 5.0 63.0 29 0.5 3.0 10.0 20.0 - - - - 2.0 - - 5.0 63.0 30 16.0 2.0 10.0 20.0 - - - - 2.0 - - 5.0 63.0 31 16.0 2.0 10.0 20.0 - - - 2.0 - - - 5.0 63.0 32 表3、實施例33至43之乳劑的成分及其相對於醫藥載體的重量份 光敏劑前驅藥物 輔助界面活性劑 界面活性劑 油相組份 水相組份 實施例 5-胺基乙醯丙酸 卡必醇 乙醇 CEL T80/S20=2/3(HLB值=11) B35/B30=1/3.7(HLB值=11.01) 肉豆蔻酸異丙酯 水 0.5 - 36.0 - - 12.0 3.0 49.0 33 0.5 36.0 - - - 12.0 3.0 49.0 34 0.5 - 36.0 - 12.0 - 3.0 49.0 35 0.5 - 36.0 12.0 - - 3.0 49.0 36 0.5 36.0 - 12.0 - - 3.0 49.0 37 0.5 - 30.0 - - 20.0 5.0 45.0 38 0.5 - 30.0 - 20.0 - 5.0 45.0 39 0.5 - 30.0 20.0 - - 5.0 45.0 40 0.5 32.0 - - - 15.0 5.0 48.0 41 0.5 30.0 - - - 20.0 5.0 45.0 42 0.5 - 30.0 - - 20.0 5.0 45.0 43 表4、實施例44至47之乳劑的成分及其相對於醫藥載體的重量份 光敏劑前驅藥物 增稠劑 輔助界面活性劑 界面活性劑 油相組份 水相組份 實施例 5-胺基乙醯丙酸 羥丙基甲基纖維素 卡必醇 1,5-戊二醇 BC SLS 丙烯乙二醇單辛酸酯 水 0.5 - 10.0 20.0 - 1.5 5.0 63.5 44 0.5 - 10.0 20.0 - 2.0 5.0 63.0 45 0.5 - 10.0 20.0 2.0 - 5.0 63.0 46 20.0 2.0 10.0 20.0 - 2.0 5.0 63.0 47
藥物的穿透性分析
利用Franz擴散器(diffusion cell)進行以下試驗,試驗時搭配循環水槽控制水溫。首先,將鼠皮或其口腔頰膜自-20℃冰箱中取出並回溫至室溫。將鼠皮或其口腔頰膜裁切成適當尺寸後,置於供應腔室(donor chamber)與接受腔室(receptor chamber)間的平面上。接著,緊密供應腔室與接受腔室後,Na 2HPO 3.2H 2O-檸檬酸緩衝液(pH5.5)經取樣口(sampling port)填入接受腔室,且接受腔室配置有攪拌子。於供應腔室給1毫升乳劑後,以parafilm封口膜密封供應腔室的上開口。最後,於給藥後的特定時間點,自接受腔室取0.5毫升緩衝液進行高效液相色譜法(high performance liquid chromatography,HPLC)分析以進行成分分析,並於取出後立即加入0.5毫升新鮮緩衝液至接受腔室內。
如圖1至4所示,分別呈現實施例1至30之乳劑給藥後6小時的甲基胺基乙醯丙酸穿透累積量與皮內沉積量。
如圖5至7所示,分別呈現實施例31之乳劑與市售品Metvix® cream(每公克含160毫克甲基胺基乙醯丙酸)給藥後6小時的甲基胺基乙醯丙酸穿透累積量與皮內沉積量。
如圖8、9所示,分別呈現實施例32之乳劑與市售品Metvix® cream給藥後6小時的甲基胺基乙醯丙酸穿透累積量與皮內沉積量。
如圖10、11所示,分別呈現實施例33至47之乳劑給藥後6小時的5-胺基乙醯丙酸穿透累積量與皮內沉積量。
綜上所述,證實本發明的醫藥載體可有效地經皮或口腔頰膜輸送光敏劑或其前驅藥物至體內。如此,可改善光敏劑或其前驅藥物穿透性不佳的問題並降低光敏劑或其前驅藥物的使用量。
雖然本發明已以較佳實施例揭露於上,然其並非用以限定本發明,本發明所屬技術領域中具有通常知識者,在不脫離本發明之精神及範圍內,當可作些許之更動與潤飾,因此本發明的保護範圍當視後附之申請專利範圍所請求者為準。
圖1為一統計長條圖,說明著實施例1至16之乳劑給藥後6小時的藥物穿透累積量。 圖2為一統計長條圖,說明著實施例1至16之乳劑給藥後6小時的藥物皮內沉積量。 圖3為一統計長條圖,說明著實施例17至30之乳劑給藥後6小時的藥物穿透累積量。 圖4為一統計長條圖,說明著實施例17至30之乳劑給藥後6小時的藥物皮內沉積量。 圖5為一折線圖,說明著市售乳劑Metvix® cream給藥後不同時間的藥物穿透累積量。 圖6為一折線圖,說明著實施例31之乳劑給藥後不同時間的藥物穿透累積量。 圖7為一統計長條圖,說明著實施例31之乳劑與市售乳劑Metvix® cream給藥後6小時的藥物皮內沉積量。 圖8為一統計長條圖,說明著實施例32之乳劑與市售乳劑Metvix® cream給藥後6小時的藥物穿透累積量。 圖9為一統計長條圖,說明著實施例32之乳劑與市售乳劑Metvix® cream給藥後6小時的藥物皮內沉積量。 圖10為一統計長條圖,說明著實施例33至47之乳劑給藥後6小時的藥物穿透累積量。 圖11為一統計長條圖,說明著實施例33至47之乳劑給藥後6小時的藥物皮內沉積量。

Claims (7)

  1. 一種醫藥組合物,係包括:一醫藥載體,包含:一水相組份,係含有水,其重量百分比為63%;一油相組份,係丙烯乙二醇單辛酸酯(propylene glycol monocaprylate,Caproyl 90),其重量百分比為5%;一界面活性劑,選自由月桂基硫酸鈉(sodium lauryl sulfate,SLS)、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride,BC)、或其組合所組成之群組,其重量百分比為2%;以及一輔助界面活性劑,係含有C2至C8醇,其重量百分比為30%;及一光敏劑或其前驅藥物。
  2. 如請求項第1項所述之醫藥組合物,其中該輔助界面活性劑為乙醇、丙二醇(propylene glycol)、1,5-戊二醇(1,5-pentanediol)、或卡必醇(carbitol)。
  3. 如請求項第1項所述之醫藥組合物,其中該光敏劑或其前驅藥物為卟吩姆鈉(porfimer sodium)、維替泊芬(verteporfin)、5-胺基乙醯丙酸(5-aminolevulinic acid,ALA)、原紫質IX(protoporphyrin IX,PPIX)、甲基胺基乙醯丙酸(methyl aminolevulinate,MAL)、(temoporfin)、他拉泊芬(talaporfin)、德克薩卟啉(texaphyrin)、磺酸基鋁酞花菁(sulfonated aluminium phthalocyanine)、或羅培泊芬(rostaporfin)。
  4. 如請求項第1項所述之醫藥組合物,其中於該醫藥載體佔重量份100的前提下,該光敏劑或其前驅藥物佔重量份0.1至20。
  5. 如請求項第1項所述之醫藥組合物,更包括:一增稠劑。
  6. 如請求項第5項所述之醫藥組合物,其中該增稠劑為甲殼素(chitosan)、羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose,HPMC)、卡波姆940(Carbopol 940)、或聚乙烯吡咯烷酮(polyvinylpyrrolidone,PVP)。
  7. 如請求項第5項所述之醫藥組合物,其中於該醫藥載體佔重量份100的條件下,該增稠劑佔重量份0.5至25。
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