JP3209679B2 - ジスルフィド化合物およびその製造法 - Google Patents
ジスルフィド化合物およびその製造法Info
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はジスルフィド化合物
に係り、詳細には、カルバペネム化合物の合成中間体で
あるチオール化合物へ誘導するために有用な化合物であ
る、ジスルフィド化合物およびその酸付加塩、ならびに
その製造法に関する。
に係り、詳細には、カルバペネム化合物の合成中間体で
あるチオール化合物へ誘導するために有用な化合物であ
る、ジスルフィド化合物およびその酸付加塩、ならびに
その製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】これまでに、いわゆるカルバペネム骨格
を有する多くの化合物が見いだされてきており、そのな
かから優れた抗菌活性を有する化合物もいくつか提案さ
れている。本発明者らも、強力な抗菌活性を示し、しか
もβ−ラクタマーゼ阻害作用ならびに腎デヒドロペプチ
ダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）に対する優れた耐性を有する
カルバペネム化合物の検索を検討してきたが、その中で
カルバペネム骨格の２位の置換基として特異的な１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ルチオ基を導入した次式（Ａ）：
を有する多くの化合物が見いだされてきており、そのな
かから優れた抗菌活性を有する化合物もいくつか提案さ
れている。本発明者らも、強力な抗菌活性を示し、しか
もβ−ラクタマーゼ阻害作用ならびに腎デヒドロペプチ
ダーゼ−Ｉ（ＤＨＰ−Ｉ）に対する優れた耐性を有する
カルバペネム化合物の検索を検討してきたが、その中で
カルバペネム骨格の２位の置換基として特異的な１−
（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−３−イ
ルチオ基を導入した次式（Ａ）：
【０００３】
【化９】
【０００４】で示される（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−
３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸を新規に見いだし、提案している（特開平８−５３
４５３号公報）。上記式（Ａ）で示されるカルバペネム
化合物は、それ自体で強力な抗菌活性を示すばかりでな
く、３位のカルボキシ基を特定のエステル残基でエステ
ル化した化合物は、経口投与されることにより消化管か
らの吸収性も良く、しかも生体内で速やかにエステル加
水分解されることにより活性本体に移行することより、
従来には見られない経口投与可能なカルバペネム抗生剤
としてその臨床的応用が広く、開発が望まれている化合
物である。ところで、これまでの上記式（Ａ）で示され
るカルバペネム化合物の製造は、例えば下記反応式
（ａ）で示す方法で行われていた。
［１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジン−
３−イル］チオ−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル］−１−メチル−カルバペン−２−エム−３−カルボ
ン酸を新規に見いだし、提案している（特開平８−５３
４５３号公報）。上記式（Ａ）で示されるカルバペネム
化合物は、それ自体で強力な抗菌活性を示すばかりでな
く、３位のカルボキシ基を特定のエステル残基でエステ
ル化した化合物は、経口投与されることにより消化管か
らの吸収性も良く、しかも生体内で速やかにエステル加
水分解されることにより活性本体に移行することより、
従来には見られない経口投与可能なカルバペネム抗生剤
としてその臨床的応用が広く、開発が望まれている化合
物である。ところで、これまでの上記式（Ａ）で示され
るカルバペネム化合物の製造は、例えば下記反応式
（ａ）で示す方法で行われていた。
【０００５】
【化１０】
【０００６】この従来の化合物（Ａ）の製造において
は、化合物（Ｂ）と反応させる式（ＩＩ）で示される化
合物は、具体的には下記反応式（ｂ）に示すように、式
（ＩＩＩ）の３−メルカプトアゼチジンに式（ＩＶ）の
２−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させる方法
により製造され、かくして製造された式（ＩＩ）の化合
物が、式（Ｂ）で示される化合物との反応に用いられて
いた。
は、化合物（Ｂ）と反応させる式（ＩＩ）で示される化
合物は、具体的には下記反応式（ｂ）に示すように、式
（ＩＩＩ）の３−メルカプトアゼチジンに式（ＩＶ）の
２−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させる方法
により製造され、かくして製造された式（ＩＩ）の化合
物が、式（Ｂ）で示される化合物との反応に用いられて
いた。
【０００７】
【化１１】
【０００８】（式中、Ｌは脱離基を表す） しかしながら、上記反応式（ｂ）に従い製造される式
（ＩＩ）で示される化合物は、かかる製造法では純度的
に純粋な形で得るのが困難であり、必然的に夾雑物が混
在しているものしか得られず、その分離も困難なもので
あった。したがって、この方法で製造された式（ＩＩ）
で示される化合物を用い、式（Ｂ）で示される化合物と
反応させて式（Ｃ）で示される化合物を得る工程での反
応収率には限界があり、工業的な製造法としてはいまだ
問題があり、優れた抗菌活性を有し、臨床的にその開発
が強く望まれている式（Ａ）のカルバペネム化合物を効
率よく得るためには、より純度の高い式（ＩＩ）で示さ
れる化合物の開発ならびにその工業的応用が可能となる
製造法の確立が望まれていた。
（ＩＩ）で示される化合物は、かかる製造法では純度的
に純粋な形で得るのが困難であり、必然的に夾雑物が混
在しているものしか得られず、その分離も困難なもので
あった。したがって、この方法で製造された式（ＩＩ）
で示される化合物を用い、式（Ｂ）で示される化合物と
反応させて式（Ｃ）で示される化合物を得る工程での反
応収率には限界があり、工業的な製造法としてはいまだ
問題があり、優れた抗菌活性を有し、臨床的にその開発
が強く望まれている式（Ａ）のカルバペネム化合物を効
率よく得るためには、より純度の高い式（ＩＩ）で示さ
れる化合物の開発ならびにその工業的応用が可能となる
製造法の確立が望まれていた。
【０００９】本発明者らは上記実情にかんがみ、鋭意検
討を加えた結果、次式（Ｉ）：
討を加えた結果、次式（Ｉ）：
【００１０】
【化１２】
【００１１】で示されるジスルフィド化合物を還元して
式（ＩＩ）で示される化合物へ誘導する場合には、目的
とする式（ＩＩ）の化合物の収率がほぼ定量的なもので
あるとともに、不純物の混在もなく、かくして製造され
た式（ＩＩ）の化合物を反応式（ａ）に従い化合物
（Ｂ）と反応させ、式（Ｃ）で示される化合物へ誘導す
る場合には、化合物（Ｃ）の反応収率が飛躍的に上昇す
ることが判明し、工業的な製造方法として極めて有用な
ものであることを新規に見いだした。したがって本発明
は、カルバペネム化合物の合成中間体であるチオール化
合物へ誘導するのに有用な上記式（Ｉ）で示される化合
物およびその製造法を提供するものである。
式（ＩＩ）で示される化合物へ誘導する場合には、目的
とする式（ＩＩ）の化合物の収率がほぼ定量的なもので
あるとともに、不純物の混在もなく、かくして製造され
た式（ＩＩ）の化合物を反応式（ａ）に従い化合物
（Ｂ）と反応させ、式（Ｃ）で示される化合物へ誘導す
る場合には、化合物（Ｃ）の反応収率が飛躍的に上昇す
ることが判明し、工業的な製造方法として極めて有用な
ものであることを新規に見いだした。したがって本発明
は、カルバペネム化合物の合成中間体であるチオール化
合物へ誘導するのに有用な上記式（Ｉ）で示される化合
物およびその製造法を提供するものである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、次式
（Ｉ）：
（Ｉ）：
【００１３】
【化１３】
【００１４】で示されるジスルフィド化合物およびその
酸付加塩を提供する。また本発明は、上記式（Ｉ）で示
されるジスルフィド化合物の製造法を提供するものであ
り、具体的には、次式（ＩＩ）：
酸付加塩を提供する。また本発明は、上記式（Ｉ）で示
されるジスルフィド化合物の製造法を提供するものであ
り、具体的には、次式（ＩＩ）：
【００１５】
【化１４】
【００１６】で示される３−メルカプト−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンまたはその酸付加
塩を酸化反応に付すことにより式（Ｉ）の化合物を得る
製造法を提供する。さらに本発明は、式（Ｉ）のジスル
フィド化合物の別の製造法を提供するものであり、具体
的には次式（ＩＩＩ）：
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンまたはその酸付加
塩を酸化反応に付すことにより式（Ｉ）の化合物を得る
製造法を提供する。さらに本発明は、式（Ｉ）のジスル
フィド化合物の別の製造法を提供するものであり、具体
的には次式（ＩＩＩ）：
【００１７】
【化１５】
【００１８】で示される３−メルカプトアゼチジンに、
次式（ＩＶ）：
次式（ＩＶ）：
【００１９】
【化１６】
【００２０】（式中、Ｌは脱離基を表す）で示される２
−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させ、次式
（ＩＩ）：
−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させ、次式
（ＩＩ）：
【００２１】
【化１７】
【００２２】で示される３−メルカプト−１−（１，３
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを得、次いで得ら
れる式（ＩＩ）の化合物を反応液から単離することなく
そのまま酸化反応に付すことにより、式（Ｉ）の化合物
を得る製造法を提供する。また本発明は、式（Ｉ）のジ
スルフィド化合物の更に別の製造法を提供するものであ
り、具体的には、次式（Ｖ）：
−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを得、次いで得ら
れる式（ＩＩ）の化合物を反応液から単離することなく
そのまま酸化反応に付すことにより、式（Ｉ）の化合物
を得る製造法を提供する。また本発明は、式（Ｉ）のジ
スルフィド化合物の更に別の製造法を提供するものであ
り、具体的には、次式（Ｖ）：
【００２３】
【化１８】
【００２４】で示される化合物に、次式（ＩＶ）：
【００２５】
【化１９】
【００２６】（式中、Ｌは脱離基を表す）で示される２
−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させることに
よる式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。更に本発明
の別の態様は、式（Ｉ）のジスルフィド化合物へ誘導す
る原料となる化合物の提供にも係り、具体的には次式
（ＶＩ）：
−置換−１，３−チアゾリン誘導体を反応させることに
よる式（Ｉ）の化合物の製造法を提供する。更に本発明
の別の態様は、式（Ｉ）のジスルフィド化合物へ誘導す
る原料となる化合物の提供にも係り、具体的には次式
（ＶＩ）：
【００２７】
【化２０】
【００２８】（式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ保護
基を表す）で示される化合物を提供する。以上の本発明
が提供する式（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物およ
びその酸付加塩は、還元反応に付すことにより純度よく
式（ＩＩ）で示されるチオール化合物へ定量的に誘導さ
れ、かくして誘導された式（ＩＩ）のチオール化合物を
用い、優れた抗菌活性を有し、エステル化により経口投
与も可能となる前記式（Ａ）で示されるカルバペネム化
合物を、工業的規模でしかも収率よく製造することがで
きる。
基を表す）で示される化合物を提供する。以上の本発明
が提供する式（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物およ
びその酸付加塩は、還元反応に付すことにより純度よく
式（ＩＩ）で示されるチオール化合物へ定量的に誘導さ
れ、かくして誘導された式（ＩＩ）のチオール化合物を
用い、優れた抗菌活性を有し、エステル化により経口投
与も可能となる前記式（Ａ）で示されるカルバペネム化
合物を、工業的規模でしかも収率よく製造することがで
きる。
【００２９】
【発明の実施の形態】以下に本発明を詳細に説明する
が、本発明の式（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物
は、以下の反応式（ｃ）で示す方法で製造することがで
きる。
が、本発明の式（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物
は、以下の反応式（ｃ）で示す方法で製造することがで
きる。
【００３０】
【化２１】
【００３１】（式中、Ｌは脱離基を表し、Ｒ2 はアミノ
保護基を表す。また［ ］内の数字は説明の便宜のため
の反応工程を示す） 本明細書中において，Ｌによって表される「脱離基」と
しては、例えば、アジド基；塩素、臭素、フッ素等のハ
ロゲン原子；アセトキシ、プロピオニルオキシ基等の低
級アルカノイルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、
トシルオキシ、メタンスルホニルオキシ基等のスルホニ
ルオキシ基；メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ
基；メチルチオ、エチルチオ等の低級アルキルチオ基を
挙げることができる。
保護基を表す。また［ ］内の数字は説明の便宜のため
の反応工程を示す） 本明細書中において，Ｌによって表される「脱離基」と
しては、例えば、アジド基；塩素、臭素、フッ素等のハ
ロゲン原子；アセトキシ、プロピオニルオキシ基等の低
級アルカノイルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、
トシルオキシ、メタンスルホニルオキシ基等のスルホニ
ルオキシ基；メトキシ、エトキシ等の低級アルコキシ
基；メチルチオ、エチルチオ等の低級アルキルチオ基を
挙げることができる。
【００３２】またＲ1 またはＲ2 によって表される「ア
ミノ保護基」としては、ペプチド化学の分野においてア
ミノ基の保護基としてそれ自体公知の任意の保護基であ
る。具体的には、例えば、(1) フタロイル；ベンゾイ
ル、またはクロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、
ｐ−tert−ブチルベンゾイル、トリオイルなどのハロゲ
ン、ニトロもしくは低級アルキルで置換されたベンゾイ
ル；ナフトイル；フェニルアセチル；フェノキシアセチ
ル；ベンゼンスルホニル、ｐ−tert−ブチルベンゼンス
ルホニル、トルエンスルホニルなどの低級アルキルベン
ゼンスルホニル等；(2) 脂肪族またはハロゲン化脂肪族
カルボン酸アシル基：例えば、カンファスルホニル、メ
タンスルホニル、ホルミル、アセチル、バレリル、カプ
リル、ｎ−デカノイル、アクリロイル、ピバロイル、ハ
ロゲノアセチル（例、モノクロロアセチル、モノブロモ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル）
等；(3) エステル化されたカルボキシ基：例えば、エト
キシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
フェニルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル等；(4) カルバモイルまたはチオカル
バモイル基：例えば、メチルカルバモイル、フェニルカ
ルバモイル、ナフチルカルバモイル等もしくはこれらに
対応するチオカルバモイル基、等が挙げられる。
ミノ保護基」としては、ペプチド化学の分野においてア
ミノ基の保護基としてそれ自体公知の任意の保護基であ
る。具体的には、例えば、(1) フタロイル；ベンゾイ
ル、またはクロロベンゾイル、ｐ−ニトロベンゾイル、
ｐ−tert−ブチルベンゾイル、トリオイルなどのハロゲ
ン、ニトロもしくは低級アルキルで置換されたベンゾイ
ル；ナフトイル；フェニルアセチル；フェノキシアセチ
ル；ベンゼンスルホニル、ｐ−tert−ブチルベンゼンス
ルホニル、トルエンスルホニルなどの低級アルキルベン
ゼンスルホニル等；(2) 脂肪族またはハロゲン化脂肪族
カルボン酸アシル基：例えば、カンファスルホニル、メ
タンスルホニル、ホルミル、アセチル、バレリル、カプ
リル、ｎ−デカノイル、アクリロイル、ピバロイル、ハ
ロゲノアセチル（例、モノクロロアセチル、モノブロモ
アセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチル）
等；(3) エステル化されたカルボキシ基：例えば、エト
キシカルボニル、tert−ブチルオキシカルボニル、アリ
ルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、
フェニルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニル等；(4) カルバモイルまたはチオカル
バモイル基：例えば、メチルカルバモイル、フェニルカ
ルバモイル、ナフチルカルバモイル等もしくはこれらに
対応するチオカルバモイル基、等が挙げられる。
【００３３】本発明が提供する式（Ｉ）および（ＩＩ）
示される化合物等はいずれも任意の酸付加塩として単離
することができる。そのような付加し得る酸のうち有機
酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフ
ルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香
酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換もしくは未置換の安息
香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−
トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換もしくは
未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有
機リン酸を例示することができる。また無機酸として
は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
ホウフッ化水素酸、過塩素酸、硝酸等を例示することが
できる。
示される化合物等はいずれも任意の酸付加塩として単離
することができる。そのような付加し得る酸のうち有機
酸としては、例えば酢酸、プロピオン酸、酪酸、トリフ
ルオロ酢酸、トリクロロ酢酸等の低級脂肪酸；安息香
酸、ｐ−ニトロ安息香酸等の置換もしくは未置換の安息
香酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン
酸等の（ハロ）低級アルキルスルホン酸；ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−ニトロベンゼンスルホン酸、ｐ−ブロモベ
ンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、２，４，６−
トリイソプロピルベンゼンスルホン酸等の置換もしくは
未置換のアリールスルホン酸；ジフェニルリン酸等の有
機リン酸を例示することができる。また無機酸として
は、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
ホウフッ化水素酸、過塩素酸、硝酸等を例示することが
できる。
【００３４】以下に本発明を、上記反応式（ｃ）におけ
る各工程を説明することにより行なう。工程［１］ ：本工程は、式（ＩＩ）で示される３−メル
カプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチ
ジンを酸化反応に付し、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物へ誘導する工程で
ある。反応は、式（ＩＩ）の化合物を適当な溶媒中、ク
ロム酸、四酢酸鉛、有機過酸、Ｈ2 Ｏ2 、Ｉ2 、ジメチ
ルスルホキシド等の酸化剤を用いる方法、あるいは三塩
化鉄等の触媒の存在下に、反応液中に空気を通じる空気
酸化を行なう方法により達成される。使用する溶媒とし
ては、かかる酸化反応に影響を与えない溶媒、すなわち
反応に不活性な溶媒であれば良く、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどの
アルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ペンタン、シクロペンタン等の炭
化水素系溶媒；酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステ
ル等のエステル系溶媒；ジクロルメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の溶媒が使用でき、なかでもアルコー
ル系溶媒が好ましく、特にメタノール、エタノールがと
りわけ好ましい。この場合、式（ＩＩ）の化合物として
は、その酸付加塩を用いることも可能であり、かかる場
合にあっては、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等のアルカリ金属炭酸水素化合物；炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸化合物；水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属
化合物；トリエチルアミン等の第三有機級アミン等を反
応系内に共存させることにより空気酸化が実施される。
また、三塩化鉄等の触媒の添加量は、所望の酸化反応が
効率よく終了するのに十分な量でよく、一般にごくわず
かな触媒量であれば良い。かかる触媒のなかでも三塩化
鉄が特に好ましい。反応温度は特に限定されず、０℃〜
１００℃、好ましくは室温下にて数時間空気酸化を行な
うことにより式（ＩＩ）の化合物は純度良く、ほぼ定量
的に目的とする式（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物
へ変換される。
る各工程を説明することにより行なう。工程［１］ ：本工程は、式（ＩＩ）で示される３−メル
カプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチ
ジンを酸化反応に付し、本発明の目的化合物である式
（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物へ誘導する工程で
ある。反応は、式（ＩＩ）の化合物を適当な溶媒中、ク
ロム酸、四酢酸鉛、有機過酸、Ｈ2 Ｏ2 、Ｉ2 、ジメチ
ルスルホキシド等の酸化剤を用いる方法、あるいは三塩
化鉄等の触媒の存在下に、反応液中に空気を通じる空気
酸化を行なう方法により達成される。使用する溶媒とし
ては、かかる酸化反応に影響を与えない溶媒、すなわち
反応に不活性な溶媒であれば良く、例えば、メタノー
ル、エタノール、プロパノール、ｎ−ブタノールなどの
アルコール系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランなどのエーテル系溶媒；ｎ−ヘプタン、ｎ−ヘキサ
ン、シクロヘキサン、ペンタン、シクロペンタン等の炭
化水素系溶媒；酢酸メチルエステル、酢酸エチルエステ
ル等のエステル系溶媒；ジクロルメタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン系溶媒；アセトニトリル、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド等の溶媒が使用でき、なかでもアルコー
ル系溶媒が好ましく、特にメタノール、エタノールがと
りわけ好ましい。この場合、式（ＩＩ）の化合物として
は、その酸付加塩を用いることも可能であり、かかる場
合にあっては、例えば、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナ
トリウム等のアルカリ金属炭酸水素化合物；炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸化合物；水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属
化合物；トリエチルアミン等の第三有機級アミン等を反
応系内に共存させることにより空気酸化が実施される。
また、三塩化鉄等の触媒の添加量は、所望の酸化反応が
効率よく終了するのに十分な量でよく、一般にごくわず
かな触媒量であれば良い。かかる触媒のなかでも三塩化
鉄が特に好ましい。反応温度は特に限定されず、０℃〜
１００℃、好ましくは室温下にて数時間空気酸化を行な
うことにより式（ＩＩ）の化合物は純度良く、ほぼ定量
的に目的とする式（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物
へ変換される。
【００３５】工程［２］：本工程は、工程［１］におい
て酸化反応に付す式（ＩＩ）で示される３−メルカプト
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを
得る工程であり、具体的には、式（ＩＩＩ）の３−メル
カプトアゼチジンと、式（ＩＶ）で示される２−置換−
１，３−チアゾリン誘導体とを反応させる工程である。
本工程は、式（ＩＩＩ）の３−メルカプトアゼチジンと
式（ＩＶ）で示される２−置換−１，３−チアゾリン誘
導体とを、前記したなかから適宜選択される反応に不活
性な溶媒、好ましくはメタノール、エタノール等のアル
コール系溶媒中で、適当な塩基、例えば、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素化
合物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属
炭酸化合物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシド等の塩基の存在、あるいは不存在下に反応さ
せることにより実施される。
て酸化反応に付す式（ＩＩ）で示される３−メルカプト
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンを
得る工程であり、具体的には、式（ＩＩＩ）の３−メル
カプトアゼチジンと、式（ＩＶ）で示される２−置換−
１，３−チアゾリン誘導体とを反応させる工程である。
本工程は、式（ＩＩＩ）の３−メルカプトアゼチジンと
式（ＩＶ）で示される２−置換−１，３−チアゾリン誘
導体とを、前記したなかから適宜選択される反応に不活
性な溶媒、好ましくはメタノール、エタノール等のアル
コール系溶媒中で、適当な塩基、例えば、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属炭酸水素化
合物、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属
炭酸化合物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属ア
ルコキシド等の塩基の存在、あるいは不存在下に反応さ
せることにより実施される。
【００３６】反応温度は厳密に制限されるものではな
く、使用する溶媒、式（ＩＶ）の化合物における脱離基
Ｌの種類、さらにはその使用量により適宜変更できる
が、一般には室温〜約１００℃、好ましくは室温〜約８
０℃の範囲内の温度で行なうことができ、かかる条件下
で反応は約１〜約２４時間で終了させることができる。
なお、本工程により得られる式（ＩＩ）で示される３−
メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジンは、そのまま前記した反応式（ａ）における式
（Ｂ）の化合物と反応させ、抗菌活性を有するカルバペ
ネム化合物へ誘導できる化合物でもあるが、本工程
［２］により得られる式（ＩＩ）の化合物は、純度的に
満足いくものではなく、夾雑物が混在し、その分離も困
難である。したがって、その点を鑑み、本発明は式（Ｉ
Ｉ）の化合物を酸化して式（Ｉ）の化合物へいったん誘
導したのち、更に還元することにより純度良く、かつほ
ぼ定量的に式（ＩＩ）の化合物へ戻すことを目的とする
ものであり、別の観点から見れば、本発明は式（ＩＩ）
の化合物の工業的な精製方法ととらえることも可能であ
る。
く、使用する溶媒、式（ＩＶ）の化合物における脱離基
Ｌの種類、さらにはその使用量により適宜変更できる
が、一般には室温〜約１００℃、好ましくは室温〜約８
０℃の範囲内の温度で行なうことができ、かかる条件下
で反応は約１〜約２４時間で終了させることができる。
なお、本工程により得られる式（ＩＩ）で示される３−
メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）ア
ゼチジンは、そのまま前記した反応式（ａ）における式
（Ｂ）の化合物と反応させ、抗菌活性を有するカルバペ
ネム化合物へ誘導できる化合物でもあるが、本工程
［２］により得られる式（ＩＩ）の化合物は、純度的に
満足いくものではなく、夾雑物が混在し、その分離も困
難である。したがって、その点を鑑み、本発明は式（Ｉ
Ｉ）の化合物を酸化して式（Ｉ）の化合物へいったん誘
導したのち、更に還元することにより純度良く、かつほ
ぼ定量的に式（ＩＩ）の化合物へ戻すことを目的とする
ものであり、別の観点から見れば、本発明は式（ＩＩ）
の化合物の工業的な精製方法ととらえることも可能であ
る。
【００３７】工程 [３] ：本工程は、本発明の式（Ｉ）
で示されるジスルフィド化合物の別の製造方法にかかる
工程であり、式（Ｖ）で示される化合物に、上記工程
［２］でも使用する式（ＩＶ）で示される２−置換−
１，３−チアゾリン誘導体とを反応させて、目的とする
式（Ｉ）の化合物を得る工程である。かかる工程では、
上記した工程［２］の反応条件等がそのまま適用され
る。
で示されるジスルフィド化合物の別の製造方法にかかる
工程であり、式（Ｖ）で示される化合物に、上記工程
［２］でも使用する式（ＩＶ）で示される２−置換−
１，３−チアゾリン誘導体とを反応させて、目的とする
式（Ｉ）の化合物を得る工程である。かかる工程では、
上記した工程［２］の反応条件等がそのまま適用され
る。
【００３８】工程［４］および［５］：本工程［４］お
よび工程［５］は、上記工程［３］で使用する式（Ｖ）
で示される化合物を得るために、式（ＶＩＩ）で示され
る３−メルカプト−１−アミノ保護基置換−アゼチジン
を酸化し、式（ＶＩ）で示されるジスルフィド化合物と
した後、式（ＶＩ）のアミノ保護基を脱離して得る工程
である。この場合、式（ＶＩＩ）で示される３−メルカ
プト−１−アミノ保護基置換−アゼチジンを酸化し、式
（ＶＩ）で示されるジスルフィド化合物とする工程
［５］は、上記した工程［１］における酸化反応の条件
をそのまま適宜変更して適用することができる。しかし
て、かかる工程に用いる式（ＶＩＩ）で示される３−メ
ルカプト−１−アミノ保護基置換−アゼチジンとして
は、先に例示した各種のアミノ保護基が置換された化合
物であり、この中でもアミノ保護基としてはアセチル等
の脂肪族アシル残基であるものが特に好ましい。本発明
は、この工程により得られた式（ＶＩ）の化合物をも提
供するものであり、したがって本発明が目的とするこれ
ら化合物は、Ｒ2 として先に例示したアミノ保護基が導
入された化合物を包含することはいうまでもない。さら
に工程［４］における脱アミノ保護基反応を行なうにあ
たっては、ペプチド化学で汎用されている脱アミノ保護
基反応が適用される。例えば先に例示した反応に不活性
な適当な溶媒中、例えば酸による分解等が好ましい。
よび工程［５］は、上記工程［３］で使用する式（Ｖ）
で示される化合物を得るために、式（ＶＩＩ）で示され
る３−メルカプト−１−アミノ保護基置換−アゼチジン
を酸化し、式（ＶＩ）で示されるジスルフィド化合物と
した後、式（ＶＩ）のアミノ保護基を脱離して得る工程
である。この場合、式（ＶＩＩ）で示される３−メルカ
プト−１−アミノ保護基置換−アゼチジンを酸化し、式
（ＶＩ）で示されるジスルフィド化合物とする工程
［５］は、上記した工程［１］における酸化反応の条件
をそのまま適宜変更して適用することができる。しかし
て、かかる工程に用いる式（ＶＩＩ）で示される３−メ
ルカプト−１−アミノ保護基置換−アゼチジンとして
は、先に例示した各種のアミノ保護基が置換された化合
物であり、この中でもアミノ保護基としてはアセチル等
の脂肪族アシル残基であるものが特に好ましい。本発明
は、この工程により得られた式（ＶＩ）の化合物をも提
供するものであり、したがって本発明が目的とするこれ
ら化合物は、Ｒ2 として先に例示したアミノ保護基が導
入された化合物を包含することはいうまでもない。さら
に工程［４］における脱アミノ保護基反応を行なうにあ
たっては、ペプチド化学で汎用されている脱アミノ保護
基反応が適用される。例えば先に例示した反応に不活性
な適当な溶媒中、例えば酸による分解等が好ましい。
【００３９】かくして製造される式（Ｉ）で示されるジ
スルフィド化合物は、例えばトリフェニルホスフィンを
用い、先に例示した反応に不活性な適当な溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エ
タノール等の溶媒中、例えば１Ｎ−塩酸水溶液を用いた
酸性条件下にて処理する還元反応により、純度良くかつ
またほぼ定量的に式（ＩＩ）で示される３−メルカプト
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンに
変換することができる。このようにして純度良く得られ
た式（ＩＩ）の化合物は、先に示した反応式（ａ）にお
ける式（Ｂ）の化合物と反応させ、次いで脱保護反応を
行なうことにより、式（Ａ）で示される抗菌活性を有す
るカルバペネム化合物へ誘導される。なお、本発明の工
程［２］により、式（ＩＩ）の化合物を得ることができ
るが、かかる工程で得た式（ＩＩ）の化合物は、夾雑物
が混在し、純度的に満足行くものでなく、その精製も困
難である。したがって、本発明は工程［２］で得られた
式（ＩＩ）の化合物を一旦酸化して式（Ｉ）の化合物へ
誘導したのち、更に還元することから、一見無駄な処理
を加えているように思えるが、全工程の収率からみれば
それほど遜色はなく、むしろ式（ＩＩ）の化合物と式
（Ｂ）の化合物との反応収率が格段に向上する点から判
断して、工業的にはよりすぐれた方法となる。特に、式
（Ｂ）で示される化合物が高価なものである点を考える
と、純度の良い化合物を使用する点での工業的メリット
は極めて大きなものといえる。
スルフィド化合物は、例えばトリフェニルホスフィンを
用い、先に例示した反応に不活性な適当な溶媒、例えば
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、メタノール、エ
タノール等の溶媒中、例えば１Ｎ−塩酸水溶液を用いた
酸性条件下にて処理する還元反応により、純度良くかつ
またほぼ定量的に式（ＩＩ）で示される３−メルカプト
−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンに
変換することができる。このようにして純度良く得られ
た式（ＩＩ）の化合物は、先に示した反応式（ａ）にお
ける式（Ｂ）の化合物と反応させ、次いで脱保護反応を
行なうことにより、式（Ａ）で示される抗菌活性を有す
るカルバペネム化合物へ誘導される。なお、本発明の工
程［２］により、式（ＩＩ）の化合物を得ることができ
るが、かかる工程で得た式（ＩＩ）の化合物は、夾雑物
が混在し、純度的に満足行くものでなく、その精製も困
難である。したがって、本発明は工程［２］で得られた
式（ＩＩ）の化合物を一旦酸化して式（Ｉ）の化合物へ
誘導したのち、更に還元することから、一見無駄な処理
を加えているように思えるが、全工程の収率からみれば
それほど遜色はなく、むしろ式（ＩＩ）の化合物と式
（Ｂ）の化合物との反応収率が格段に向上する点から判
断して、工業的にはよりすぐれた方法となる。特に、式
（Ｂ）で示される化合物が高価なものである点を考える
と、純度の良い化合物を使用する点での工業的メリット
は極めて大きなものといえる。
【００４０】
【実施例】以下に実施例および参考例により本発明を更
に詳細に説明するが、これらの記載によってなんらの限
定がなされるものではない。なお、（ ）内の数字は化
合物番号を示す。実施例１ ：
に詳細に説明するが、これらの記載によってなんらの限
定がなされるものではない。なお、（ ）内の数字は化
合物番号を示す。実施例１ ：
【００４１】
【化２２】
【００４２】３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジン・塩酸塩（８．６０ｍｍｏ
ｌ）（１）１．８１ｇのメタノール２０ｍｌ溶液中に、
炭酸水素カリウム２．０ｇを加え、空気を通気した後、
触媒量の三塩化鉄を加え、室温にて１時間撹拌を行なっ
た。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を水２００ｍｌ
中に滴下し、生成する結晶を濾取した。得られた結晶を
水にて洗浄し、室温にて減圧乾燥し、目的とするジスル
フィド化合物（２）を純度換算収率で定量的に得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ：３．３８（ｔ，４
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８３〜４．０１（ｍ，６
Ｈ），４．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３
５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） この化合物を下記の条件によるＨＰＬＣで純度測定をし
た結果、その純度はほぼ定量的なものであった。 ＨＰＬＣ測定条件： カラム：Ｕｌｔｒｏｎ ＶＸ−ｏｃｔｙｌ（４．６×２
５０ｍｍ） 移動層：０．０１Ｍドデシル硫酸ナトリウム−アセトニ
トリル水溶液１：１ｖ／ｖ（リン酸にてｐＨを２．２に
調整） 流速：１．４ｍｌ／分 測定波長：２１６ｎｍ リテンション時間：４．１分 注入量：２０μｌ実施例２ ：
ン−２−イル）アゼチジン・塩酸塩（８．６０ｍｍｏ
ｌ）（１）１．８１ｇのメタノール２０ｍｌ溶液中に、
炭酸水素カリウム２．０ｇを加え、空気を通気した後、
触媒量の三塩化鉄を加え、室温にて１時間撹拌を行なっ
た。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を水２００ｍｌ
中に滴下し、生成する結晶を濾取した。得られた結晶を
水にて洗浄し、室温にて減圧乾燥し、目的とするジスル
フィド化合物（２）を純度換算収率で定量的に得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ：３．３８（ｔ，４
Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），３．８３〜４．０１（ｍ，６
Ｈ），４．０３（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．３
５（ｔ，４Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ） この化合物を下記の条件によるＨＰＬＣで純度測定をし
た結果、その純度はほぼ定量的なものであった。 ＨＰＬＣ測定条件： カラム：Ｕｌｔｒｏｎ ＶＸ−ｏｃｔｙｌ（４．６×２
５０ｍｍ） 移動層：０．０１Ｍドデシル硫酸ナトリウム−アセトニ
トリル水溶液１：１ｖ／ｖ（リン酸にてｐＨを２．２に
調整） 流速：１．４ｍｌ／分 測定波長：２１６ｎｍ リテンション時間：４．１分 注入量：２０μｌ実施例２ ：
【００４３】
【化２３】
【００４４】３−メルカプトアゼチジン・塩酸塩（３）
２．３９ｇ（１９．０４ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍ
ｌ溶液中に、２−メチルチオ−１，３−チアゾリン
（４）２．４１ｍｌを加え、４時間還流した。反応終了
後、生成した３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジン・塩酸塩（１）を反応液から
単離することなく、そのままの反応液を用い、これに炭
酸水素カリウム３．６ｇを加え、空気を通気した後、触
媒量の三塩化鉄を加え、室温にて１時間撹拌を行なっ
た。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を水３００ｍｌ
中に滴下し、生成する結晶を濾取した。得られた結晶を
水にて洗浄し、室温にて減圧乾燥し、目的とするジスル
フィド化合物（２）を純度換算収率で定量的に得た。こ
のもののＮＭＲデータは実施例１で得られたものと同一
であった。また、同様ＨＰＬＣによる純度測定を行なっ
たが、ほぼ定量的含有量であった。実施例３ ：
２．３９ｇ（１９．０４ｍｍｏｌ）のメタノール４０ｍ
ｌ溶液中に、２−メチルチオ−１，３−チアゾリン
（４）２．４１ｍｌを加え、４時間還流した。反応終了
後、生成した３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリ
ン−２−イル）アゼチジン・塩酸塩（１）を反応液から
単離することなく、そのままの反応液を用い、これに炭
酸水素カリウム３．６ｇを加え、空気を通気した後、触
媒量の三塩化鉄を加え、室温にて１時間撹拌を行なっ
た。反応終了後、反応液を濾過し、濾液を水３００ｍｌ
中に滴下し、生成する結晶を濾取した。得られた結晶を
水にて洗浄し、室温にて減圧乾燥し、目的とするジスル
フィド化合物（２）を純度換算収率で定量的に得た。こ
のもののＮＭＲデータは実施例１で得られたものと同一
であった。また、同様ＨＰＬＣによる純度測定を行なっ
たが、ほぼ定量的含有量であった。実施例３ ：
【００４５】
【化２４】
【００４６】化合物（５）１．８６ｇ（１０．７５ｍｍ
ｏｌ）のメタノール２７ｍｌ溶液にナトリウムメトキシ
ド２．１９ｇを加え、室温にて３０分撹拌した。次いで
６Ｎ−塩酸水溶液２．１５ｍｌを加え、１５分間撹拌し
た。かくして化合物（６）を得、このものを単離するこ
となくこの反応液に炭酸水素カリウム２．１５ｇを加
え、空気を通気しながら、触媒量の三塩化鉄を加え、室
温にて２時間撹拌を行なった。反応終了後、反応液を濾
過し、濾液を濃縮し、化合物（７）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ：１．８８（ｓ、６
Ｈ），３．７９〜３．９９（ｍ，４Ｈ），４．０１〜
４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．３６（ｍ，２
Ｈ），４．４０〜４．５０（ｍ，２Ｈ） 得られた化合物（７）に３Ｎ−塩酸水溶液４．３ｍｌを
加え、１時間加熱還流した。室温に放冷後、塩酸層を酢
酸エチル３．６１ｍｌおよび水３．６１ｍｌを加えて洗
浄し、水層を減圧濃縮した後、残留物を室温にて１８時
間減圧乾燥すると、固形物として化合物（８）を１．２
ｇ得た。次いでこの化合物（８）をメタノール２７ｍｌ
に溶解し、この溶液に３−メルカプトアゼチジン１．２
１ｍｌを加え、４時間還流した。反応終了後、メタノー
ルを減圧留去し、得られた残留物に酢酸エチル１３．５
ｍｌおよび水５４ｍｌを加え、水層を分離した。水層に
メタノール１０ｍｌを加え、室温にて撹拌し、さらに１
０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍｌを加え撹拌を
行なうと結晶が析出した。得られた結晶を濾取し、水に
て洗浄後、室温にて１８時間減圧乾燥し、木手とするジ
スルフィド化合物（２）を１．１８ｇ得た。このものの
ＮＭＲデータは実施例１のものと同一であり、その純度
は、同様ＨＰＬＣ法により行ない、ほぼ定量的な純度で
あった。参考例１ ：
ｏｌ）のメタノール２７ｍｌ溶液にナトリウムメトキシ
ド２．１９ｇを加え、室温にて３０分撹拌した。次いで
６Ｎ−塩酸水溶液２．１５ｍｌを加え、１５分間撹拌し
た。かくして化合物（６）を得、このものを単離するこ
となくこの反応液に炭酸水素カリウム２．１５ｇを加
え、空気を通気しながら、触媒量の三塩化鉄を加え、室
温にて２時間撹拌を行なった。反応終了後、反応液を濾
過し、濾液を濃縮し、化合物（７）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ）δ：１．８８（ｓ、６
Ｈ），３．７９〜３．９９（ｍ，４Ｈ），４．０１〜
４．１５（ｍ，２Ｈ），４．２５〜４．３６（ｍ，２
Ｈ），４．４０〜４．５０（ｍ，２Ｈ） 得られた化合物（７）に３Ｎ−塩酸水溶液４．３ｍｌを
加え、１時間加熱還流した。室温に放冷後、塩酸層を酢
酸エチル３．６１ｍｌおよび水３．６１ｍｌを加えて洗
浄し、水層を減圧濃縮した後、残留物を室温にて１８時
間減圧乾燥すると、固形物として化合物（８）を１．２
ｇ得た。次いでこの化合物（８）をメタノール２７ｍｌ
に溶解し、この溶液に３−メルカプトアゼチジン１．２
１ｍｌを加え、４時間還流した。反応終了後、メタノー
ルを減圧留去し、得られた残留物に酢酸エチル１３．５
ｍｌおよび水５４ｍｌを加え、水層を分離した。水層に
メタノール１０ｍｌを加え、室温にて撹拌し、さらに１
０Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液１．３ｍｌを加え撹拌を
行なうと結晶が析出した。得られた結晶を濾取し、水に
て洗浄後、室温にて１８時間減圧乾燥し、木手とするジ
スルフィド化合物（２）を１．１８ｇ得た。このものの
ＮＭＲデータは実施例１のものと同一であり、その純度
は、同様ＨＰＬＣ法により行ない、ほぼ定量的な純度で
あった。参考例１ ：
【００４７】
【化２５】
【００４８】３−メルカプトアゼチジン・塩酸塩（３）
７２０ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に２−メチルチオ
−１，３−チアゾリン（４）０．６７ｍｌを加え、３時
間還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣に水１５ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで２回
洗浄し、水層を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニ
トリル１ｍｌを加え撹拌し、テトラヒドロフラン６ｍｌ
を２０分を要して滴下し、結晶を析出させた。得られた
結晶を濾取し、室温にて１８時間減圧乾燥し、目的とす
る３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン・塩酸塩（１）を１．０５ｇ得た。この
ものの純度換算収率は８４．８％であり、純度は８６．
７％であった。参考例２ ：
７２０ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液に２−メチルチオ
−１，３−チアゾリン（４）０．６７ｍｌを加え、３時
間還流した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られ
た残渣に水１５ｍｌを加え、酢酸エチル１０ｍｌで２回
洗浄し、水層を減圧濃縮した。得られた残渣にアセトニ
トリル１ｍｌを加え撹拌し、テトラヒドロフラン６ｍｌ
を２０分を要して滴下し、結晶を析出させた。得られた
結晶を濾取し、室温にて１８時間減圧乾燥し、目的とす
る３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イ
ル）アゼチジン・塩酸塩（１）を１．０５ｇ得た。この
ものの純度換算収率は８４．８％であり、純度は８６．
７％であった。参考例２ ：
【００４９】
【化２６】
【００５０】方法（ａ）：実施例１で得たジスルフィド
化合物（２）２．６２ｇのテトラヒドロフラン溶液に１
Ｎ−塩酸水溶液を加え、そこにトリフェニルホスフィン
１．８９ｇを加え、５０〜６０℃にて２時間撹拌した。
反応終了後、酢酸エチル１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加
え、水層を分取し、減圧濃縮した。得られた残渣にメタ
ノール１．２ｍｌを加え撹拌し、そこへ酢酸エチル２４
ｍｌを１５分を要して滴下し、結晶を析出させた。得ら
れた結晶を濾取し、室温にて１８時間減圧乾燥し、目的
とする３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２
−イル）アゼチジン・塩酸塩（１）を２．６２ｇ得た。
このものの純度換算収率は９４％であり、純度は９６．
７％であった。 方法（ｂ）：実施例１で得たジスルフィド化合物（２）
６９３．１ｍｇのアセトニトリル４ｍｌ溶液に水０．０
４３ｍｌおよび１４．６Ｎ−塩酸のメタノール溶液０．
３４ｍｌを加え、さらにトリフェニルホスフィン６２
９．５ｍｇを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応
終了後、テトラヒドロフラン４０ｍｌを滴下し、室温に
て３時間撹拌し、結晶を析出させた。得られた結晶を濾
取し、室温にて１８時間減圧乾燥し、目的とする３−メ
ルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン・塩酸塩（１）を８３７ｍｇ得た。このものの純
度換算収率は９６．８％であり、純度は９７．５％であ
った。
化合物（２）２．６２ｇのテトラヒドロフラン溶液に１
Ｎ−塩酸水溶液を加え、そこにトリフェニルホスフィン
１．８９ｇを加え、５０〜６０℃にて２時間撹拌した。
反応終了後、酢酸エチル１０ｍｌおよび水１０ｍｌを加
え、水層を分取し、減圧濃縮した。得られた残渣にメタ
ノール１．２ｍｌを加え撹拌し、そこへ酢酸エチル２４
ｍｌを１５分を要して滴下し、結晶を析出させた。得ら
れた結晶を濾取し、室温にて１８時間減圧乾燥し、目的
とする３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２
−イル）アゼチジン・塩酸塩（１）を２．６２ｇ得た。
このものの純度換算収率は９４％であり、純度は９６．
７％であった。 方法（ｂ）：実施例１で得たジスルフィド化合物（２）
６９３．１ｍｇのアセトニトリル４ｍｌ溶液に水０．０
４３ｍｌおよび１４．６Ｎ−塩酸のメタノール溶液０．
３４ｍｌを加え、さらにトリフェニルホスフィン６２
９．５ｍｇを加え、室温にて１．５時間撹拌した。反応
終了後、テトラヒドロフラン４０ｍｌを滴下し、室温に
て３時間撹拌し、結晶を析出させた。得られた結晶を濾
取し、室温にて１８時間減圧乾燥し、目的とする３−メ
ルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼ
チジン・塩酸塩（１）を８３７ｍｇ得た。このものの純
度換算収率は９６．８％であり、純度は９７．５％であ
った。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 417/14 C07D 205/04 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (5)
- 【請求項１】 次式（Ｉ）： 【化１】 で示されるジスルフィド化合物およびその酸付加塩。
- 【請求項２】 次式（ＩＩ）： 【化２】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンまたはその酸付加塩を酸化反応
に付すことを特徴とする、請求項１記載の式（Ｉ）で示
されるジスルフィド化合物またはその酸付加塩の製造
法。 - 【請求項３】 次式（ＩＩＩ）： 【化３】 で示される３−メルカプトアゼチジンに、次式（Ｉ
Ｖ）： 【化４】 （式中、Ｌは脱離基を表す）で示される２−置換−１，
３−チアゾリン誘導体を反応させて次式（ＩＩ）： 【化５】 で示される３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン
−２−イル）アゼチジンを得、次いで得られる式（Ｉ
Ｉ）の化合物を反応液から単離することなくそのまま酸
化反応に付すことを特徴とする、請求項１記載の式
（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物またはその酸付加
塩の製造法。 - 【請求項４】 次式（Ｖ）： 【化６】 で示される化合物に、次式（ＩＶ）： 【化７】 （式中、Ｌは脱離基を表す）で示される２−置換−１，
３−チアゾリン誘導体を反応させることを特徴とする、
請求項１記載の式（Ｉ）で示されるジスルフィド化合物
またはその酸付加塩の製造法。 - 【請求項５】 次式（ＶＩ）： 【化８】 （式中、Ｒ1 は水素原子またはアミノ保護基を表す）で
示される化合物。
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1996
- 1996-04-05 JP JP10860296A patent/JP3209679B2/ja not_active Expired - Lifetime
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