JP2588180B2 - 皮膚浸透ニトログリセリン投薬系 - Google Patents
皮膚浸透ニトログリセリン投薬系Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は、テープの接着剤に、狭心症の治療及び/又
は高血圧症の抑制及び/又はうっ血性心不全の治療に有
用なニトログリセリンを含む感圧性テープに関する。
は高血圧症の抑制及び/又はうっ血性心不全の治療に有
用なニトログリセリンを含む感圧性テープに関する。
ニトログリセリンは狭心症の治療、特に狭心症の予防
用に市販されている公知の薬品である。
用に市販されている公知の薬品である。
ニトログリセリンを皮膚へ及び皮膚を通して投薬する
製剤は数多く公知である。一般にこれらの製剤は複雑な
貯蔵器及び支持された剥離系を必要とする。多くは数個
の異なる層を必要とする。
製剤は数多く公知である。一般にこれらの製剤は複雑な
貯蔵器及び支持された剥離系を必要とする。多くは数個
の異なる層を必要とする。
感圧性テープの接着剤部分にニトログリセリン溶液を
包含することは公知である。そのようなテープ系の一は
公開された欧州公開特許第62682号に記載されている。
この特許願には、ドデシルメタクリレートと一種以上の
アクリルアミド又はアクリル酸のようなモノマーとの接
着剤コポリマーが開示されている。EPO特許願には、ア
ルキル基が4乃至12個の炭素原子を含有するアルキルア
クリレート又はアルキルメタクリレートの接着剤コポリ
マーはニトログリセリンを吸収する能力が高いので十分
な量のニトログリセリンを皮膚に放出しないと述べられ
ている。従って、EPO特許願に示されている発明はドデ
シルメタクリレートから調製された接着剤が接着剤層か
らのニトログリセリンの放出が改良された製剤を提供す
るという明白な発見に関する。先行技術のテープの接着
剤層はまた、皮膚への接着及び保持の制御及びニトログ
リセリンの放出を改良するとされている“軟化剤”と呼
ばれているものを含みうる。そのような軟化剤の例には
イソプロピルミリステートのような長鎖脂肪酸エステル
及びグリセロールモノステアレートのような脂肪酸モノ
グリセリドがある。ニトログリセリンは、テープ100cm2
当り1乃至20mg接着剤に含まれる。この特許願のいくつ
かの例には、接着剤コポリマーの重量に対して2重量%
のニトログリセリンを含む接着剤配合物が明細書に記載
されている。
包含することは公知である。そのようなテープ系の一は
公開された欧州公開特許第62682号に記載されている。
この特許願には、ドデシルメタクリレートと一種以上の
アクリルアミド又はアクリル酸のようなモノマーとの接
着剤コポリマーが開示されている。EPO特許願には、ア
ルキル基が4乃至12個の炭素原子を含有するアルキルア
クリレート又はアルキルメタクリレートの接着剤コポリ
マーはニトログリセリンを吸収する能力が高いので十分
な量のニトログリセリンを皮膚に放出しないと述べられ
ている。従って、EPO特許願に示されている発明はドデ
シルメタクリレートから調製された接着剤が接着剤層か
らのニトログリセリンの放出が改良された製剤を提供す
るという明白な発見に関する。先行技術のテープの接着
剤層はまた、皮膚への接着及び保持の制御及びニトログ
リセリンの放出を改良するとされている“軟化剤”と呼
ばれているものを含みうる。そのような軟化剤の例には
イソプロピルミリステートのような長鎖脂肪酸エステル
及びグリセロールモノステアレートのような脂肪酸モノ
グリセリドがある。ニトログリセリンは、テープ100cm2
当り1乃至20mg接着剤に含まれる。この特許願のいくつ
かの例には、接着剤コポリマーの重量に対して2重量%
のニトログリセリンを含む接着剤配合物が明細書に記載
されている。
米国特許第3,742,951号には、離隔した貯蔵層又はミ
クロカプセルに含有されたニトログリセリンを含むニト
ログリセリン皮膚浸透テープが開示されている。脂肪族
エステルのような輪送助剤も有用であると開示されてい
る。
クロカプセルに含有されたニトログリセリンを含むニト
ログリセリン皮膚浸透テープが開示されている。脂肪族
エステルのような輪送助剤も有用であると開示されてい
る。
米国特許第4,485,087号には、ニトログリセリンを含
む種々の薬剤を含みうる接着剤層及び支持体を含む皮膚
浸透テープが開示されている。支持体は、薬剤の貯蔵器
として機能するように薬剤を移動させるものである。皮
膚浸透テープの製造においては、接着剤における薬剤の
溶解度以上の濃度の薬剤を接着剤に添加する。過剰の薬
剤は支持体に移動するとされている。アクリル系接着剤
を含む種々の接着剤が開示されている。
む種々の薬剤を含みうる接着剤層及び支持体を含む皮膚
浸透テープが開示されている。支持体は、薬剤の貯蔵器
として機能するように薬剤を移動させるものである。皮
膚浸透テープの製造においては、接着剤における薬剤の
溶解度以上の濃度の薬剤を接着剤に添加する。過剰の薬
剤は支持体に移動するとされている。アクリル系接着剤
を含む種々の接着剤が開示されている。
薬剤の皮膚浸透投薬の浸透強化剤としてグリセリルモ
ノラウレートを使用することは既に示唆されている。
ノラウレートを使用することは既に示唆されている。
イソプロピルミリステートは薬剤の皮膚浸透投薬のた
めの公知の浸透強化剤である。
めの公知の浸透強化剤である。
発明の簡単な要約 本発明は、 a)可撓性支持体、及び b)感圧性の接着剤コーティング を含む新規接着剤をコーティングしたシート材料におい
て、 前記感圧性の接着剤コーティングが、 i)主成分として疎水性のモノマーであるアクリル酸又
はメタクリル酸のアルキルアルコールエステル(但し、
アルキルアルコールは約4乃至10個の炭素原子を含む)
を含むアクリル系ポリマー、及び ii)前記接着剤コーティングの全重量の約20乃至45重量
%のニトログリセリン の均質混合物を含み、 狭心症の予防的治療及び/又は高血圧症の抑制及び/又
はうっ血性心不全の治療に治療学上有効である量のニト
ログリセリンを長期間にわたって患者に実質的に連続的
に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤をコーテ
ィングしたシート材料を提供する。
て、 前記感圧性の接着剤コーティングが、 i)主成分として疎水性のモノマーであるアクリル酸又
はメタクリル酸のアルキルアルコールエステル(但し、
アルキルアルコールは約4乃至10個の炭素原子を含む)
を含むアクリル系ポリマー、及び ii)前記接着剤コーティングの全重量の約20乃至45重量
%のニトログリセリン の均質混合物を含み、 狭心症の予防的治療及び/又は高血圧症の抑制及び/又
はうっ血性心不全の治療に治療学上有効である量のニト
ログリセリンを長期間にわたって患者に実質的に連続的
に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤をコーテ
ィングしたシート材料を提供する。
本発明はまた、 a)可撓性支持体、及び b)感圧性の接着剤コーティング を含む新規接着剤をコーティングしたシート材料におい
て、 前記感圧性の接着剤コーティングが、 i)以下に示すA及びBのモノマーを含む感圧性のアク
リル系接着剤コポリマー、及び ii)前記接着剤コーティングの全重量の約20乃至45重量
%のニトログリセン の均質混合物を含み、 狭心症の予防的治療及び/又は高血圧症の抑制及び/又
はうっ血性心不全の治療に治療学上有効である量のニト
ログリセリンを長期間にわたって患者に実質的に連続的
に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤をコーテ
ィングした材料を提供する。モノマーAは疎水性モノマ
ーであるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアルコ
ールエステル(但し、アルキルアルコールは4乃至10個
の炭素原子を含む)であり、前記コポリマー中の全モノ
マーの総重量の約80乃至98重量%存在し、モノマーBは
アクリル酸、メタクリル酸、アルキルアクリレート、ア
ルキルメタクリレート(但し、アルキル基は1乃至3個
の炭素原子を含む)、アクリルアミド、メタクリルアミ
ド、t−ブチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルア
ミド、ビニルエーテル、置換エチレン又はビニルエステ
ルから選択された強化モノマーであり、前記コポリマー
中の全モノマーの総重量の約2乃至20重量%存在する。
て、 前記感圧性の接着剤コーティングが、 i)以下に示すA及びBのモノマーを含む感圧性のアク
リル系接着剤コポリマー、及び ii)前記接着剤コーティングの全重量の約20乃至45重量
%のニトログリセン の均質混合物を含み、 狭心症の予防的治療及び/又は高血圧症の抑制及び/又
はうっ血性心不全の治療に治療学上有効である量のニト
ログリセリンを長期間にわたって患者に実質的に連続的
に皮膚を通して投薬するのに適している接着剤をコーテ
ィングした材料を提供する。モノマーAは疎水性モノマ
ーであるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアルコ
ールエステル(但し、アルキルアルコールは4乃至10個
の炭素原子を含む)であり、前記コポリマー中の全モノ
マーの総重量の約80乃至98重量%存在し、モノマーBは
アクリル酸、メタクリル酸、アルキルアクリレート、ア
ルキルメタクリレート(但し、アルキル基は1乃至3個
の炭素原子を含む)、アクリルアミド、メタクリルアミ
ド、t−ブチルアクリルアミド、ジアセトンアクリルア
ミド、ビニルエーテル、置換エチレン又はビニルエステ
ルから選択された強化モノマーであり、前記コポリマー
中の全モノマーの総重量の約2乃至20重量%存在する。
本発明のテープの接着剤コーティングは、皮膚浸透強化
剤の組合せとして、i)約14乃至20個の炭素原子を含む
脂肪酸及び2乃至約6個の炭素原子及び1個のヒドロキ
シル基を含むアルキルアルコールから調製された脂肪酸
エステル、及びii)グリセリルモノラウレートの組合せ
を任意に含む。その際、脂肪酸エステルは前記接着剤コ
ーティングの全重量の約1乃至30重量%存在し、グリセ
リルモノラウレートは前記接着剤コーティングの全重量
の約0.2乃至5重量%存在する。そのような皮膚浸透強
化剤の組合せを用いる場合には、前記接着剤コーティン
グ中のニトログリセリン含量は前記接着剤コーティング
の全重量の約10乃至45重量%でもよい。
剤の組合せとして、i)約14乃至20個の炭素原子を含む
脂肪酸及び2乃至約6個の炭素原子及び1個のヒドロキ
シル基を含むアルキルアルコールから調製された脂肪酸
エステル、及びii)グリセリルモノラウレートの組合せ
を任意に含む。その際、脂肪酸エステルは前記接着剤コ
ーティングの全重量の約1乃至30重量%存在し、グリセ
リルモノラウレートは前記接着剤コーティングの全重量
の約0.2乃至5重量%存在する。そのような皮膚浸透強
化剤の組合せを用いる場合には、前記接着剤コーティン
グ中のニトログリセリン含量は前記接着剤コーティング
の全重量の約10乃至45重量%でもよい。
図面の簡単な説明 本発明は添付図面により更によく理解されよう。図面
は哺乳動物の皮膚を透過するニトログリセリンの束を測
定する拡散セルの実物大の図である。
は哺乳動物の皮膚を透過するニトログリセリンの束を測
定する拡散セルの実物大の図である。
発明の詳細な説明 本発明は、支持体及び支持体上にコーティングされた
ニトログリセリンを含む感圧性の接着剤の層を含む感圧
性の接着剤テープに関する。本発明はまたそのような感
圧性の接着剤テープを調製する接着剤配合物に関する。
更に、本発明はまた狭心症の治療法に関する。
ニトログリセリンを含む感圧性の接着剤の層を含む感圧
性の接着剤テープに関する。本発明はまたそのような感
圧性の接着剤テープを調製する接着剤配合物に関する。
更に、本発明はまた狭心症の治療法に関する。
“狭心症の治療”とは、狭心症を除去又は減少させる
量のニトログリセリンをある速度で服用させることを意
味する。“高血圧症の抑制”とは、血圧を降下させる量
のニトログリセリンをある速度で服用させることを意味
する。“うっ血性心不全の治療”とは、静脈の容量を増
加させて心臓内の左心室充てん圧を低下させる量のニト
ログリセリンを服用させることを意味する。
量のニトログリセリンをある速度で服用させることを意
味する。“高血圧症の抑制”とは、血圧を降下させる量
のニトログリセリンをある速度で服用させることを意味
する。“うっ血性心不全の治療”とは、静脈の容量を増
加させて心臓内の左心室充てん圧を低下させる量のニト
ログリセリンを服用させることを意味する。
本発明の実施において使用される接着剤は、ニトログ
リセリンと実質的に化学的に不活性であるべきである。
適するアクリル系接着剤ポリマーは、主成分として(す
なわち、ポリマー中の全モノマーの少なくとも約80重量
%)疎水性モノマーであるアクリル酸又はメタクリル酸
のアルキルアルコールエステル(但し、アルキルアルコ
ールは約4乃至10個の炭素原子を含む)を含む。適する
モノマーの例は、以下で“Aモノマー”に関連して考察
したものである。これらの接着剤ポリマーは更に少量の
以下に“Bモノマー”として記載するようなその他のモ
ノマーを含みうる。
リセリンと実質的に化学的に不活性であるべきである。
適するアクリル系接着剤ポリマーは、主成分として(す
なわち、ポリマー中の全モノマーの少なくとも約80重量
%)疎水性モノマーであるアクリル酸又はメタクリル酸
のアルキルアルコールエステル(但し、アルキルアルコ
ールは約4乃至10個の炭素原子を含む)を含む。適する
モノマーの例は、以下で“Aモノマー”に関連して考察
したものである。これらの接着剤ポリマーは更に少量の
以下に“Bモノマー”として記載するようなその他のモ
ノマーを含みうる。
好ましい接着剤は以下に示すA及びBのモノマーを含
むアクリル系の感圧性の接着剤コポリマーである。モノ
マーAは疎水性モノマーであるアクリル酸又はメタクリ
ル酸のアルキルアルコールエステルであり、アルキルア
ルコールは4乃至10個の炭素原子、好ましくは6乃至10
個の炭素原子、更に好ましくは6乃至8個の炭素原子、
最も好ましくは8個の炭素原子を含む。適するAモノマ
ーの例はアクリル酸のn−ブチル、n−ペンチル、n−
ヘキシル、イソヘプチル、n−ノニル、n−デシル、イ
ソヘキシル、2−エチルオクチル、イソオクチル及び2
−エチルヘキシルエステルである。最も好ましいAモノ
マーはイソオクチルアクリレートである。
むアクリル系の感圧性の接着剤コポリマーである。モノ
マーAは疎水性モノマーであるアクリル酸又はメタクリ
ル酸のアルキルアルコールエステルであり、アルキルア
ルコールは4乃至10個の炭素原子、好ましくは6乃至10
個の炭素原子、更に好ましくは6乃至8個の炭素原子、
最も好ましくは8個の炭素原子を含む。適するAモノマ
ーの例はアクリル酸のn−ブチル、n−ペンチル、n−
ヘキシル、イソヘプチル、n−ノニル、n−デシル、イ
ソヘキシル、2−エチルオクチル、イソオクチル及び2
−エチルヘキシルエステルである。最も好ましいAモノ
マーはイソオクチルアクリレートである。
モノマーBは、アクリル酸;メタクリル酸;アルキル
基内に1乃至3個の炭素原子を含むアルキルアクリレー
ト及びメタクリレート;アクリルアミド;メタクリルア
ミド;t−ブチルアクリルアミドのような低級アルキル置
換アクリルアミド(すなわち、アルキル基は1乃至約4
個の炭素原子を含む);ジアセトンアクリルアミド;N−
ビニル−2−ピロリドン;ビニルt−ブチルエーテルの
ようなビニルエーテル;無水マレイン酸、ジメチルイタ
コネート及びモノエチルフマレートを含むマレイン酸、
フマル酸、イタコン酸、及びシトラコン酸の誘導体のよ
うな置換エチレン;及び酢酸ビニル、蟻酸ビニル及びペ
ルフルオロ−n−酪酸ビニルのようなビニルエステルか
ら成る群から選択される強化剤モノマーである。好まし
いBモノマーはアクリル酸、メタクリル酸、前述のアル
キルアクリレート及びメタクリレート、アクリルアミ
ド、メタクリルアミド、及び前述の低級アルキル置換ア
クリルアミドである。最も好ましいBモノマーはアクリ
ルアミドである。
基内に1乃至3個の炭素原子を含むアルキルアクリレー
ト及びメタクリレート;アクリルアミド;メタクリルア
ミド;t−ブチルアクリルアミドのような低級アルキル置
換アクリルアミド(すなわち、アルキル基は1乃至約4
個の炭素原子を含む);ジアセトンアクリルアミド;N−
ビニル−2−ピロリドン;ビニルt−ブチルエーテルの
ようなビニルエーテル;無水マレイン酸、ジメチルイタ
コネート及びモノエチルフマレートを含むマレイン酸、
フマル酸、イタコン酸、及びシトラコン酸の誘導体のよ
うな置換エチレン;及び酢酸ビニル、蟻酸ビニル及びペ
ルフルオロ−n−酪酸ビニルのようなビニルエステルか
ら成る群から選択される強化剤モノマーである。好まし
いBモノマーはアクリル酸、メタクリル酸、前述のアル
キルアクリレート及びメタクリレート、アクリルアミ
ド、メタクリルアミド、及び前述の低級アルキル置換ア
クリルアミドである。最も好ましいBモノマーはアクリ
ルアミドである。
前述のA及びBモノマーを含む感圧性の接着剤コポリ
マーは、コポリマー中の全モノマーの総重量に対して約
80乃至98重量%のAモノマーを含む。Aモノマーは好ま
しくは約88乃至96重量%、最も好ましくは90乃至94重量
%存在する。
マーは、コポリマー中の全モノマーの総重量に対して約
80乃至98重量%のAモノマーを含む。Aモノマーは好ま
しくは約88乃至96重量%、最も好ましくは90乃至94重量
%存在する。
そのようなコモノマー中のBモノマーは、コモノマー
中の全モノマーの総重量に対して約2乃至20重量%、好
ましくは約6乃至12重量%、更に好ましくは6乃至10重
量%が感圧性の接着剤コポリマー中に存在する。
中の全モノマーの総重量に対して約2乃至20重量%、好
ましくは約6乃至12重量%、更に好ましくは6乃至10重
量%が感圧性の接着剤コポリマー中に存在する。
もちろん、接着剤コポリマーは、モノマー自体又はは
モノマーの使用量が皮膚との接着又はニトログリセリン
の放出安定性に逆効果を及ぼさないかぎり、あるいは哺
乳動物の皮膚を刺激しないかぎり微量のその他の従来の
非本質的なモノマーを含みうる。
モノマーの使用量が皮膚との接着又はニトログリセリン
の放出安定性に逆効果を及ぼさないかぎり、あるいは哺
乳動物の皮膚を刺激しないかぎり微量のその他の従来の
非本質的なモノマーを含みうる。
前述の種類の接着剤コポリマーは公知であり、その調
製法は当業者には公知であり、たとえば本明細書におい
ても参考にしているウルリッヒ(Ulrich)による米国特
許RE第24,906号に記載されている。前述の感圧性の接着
剤はもともとゴム状で粘着性であり、かつ熱及び光に対
して適度に安定であるため、粘着付与剤又は安定剤を添
加する必要はない。しかしながら、所望であればそのよ
うなものを添加してもよい。
製法は当業者には公知であり、たとえば本明細書におい
ても参考にしているウルリッヒ(Ulrich)による米国特
許RE第24,906号に記載されている。前述の感圧性の接着
剤はもともとゴム状で粘着性であり、かつ熱及び光に対
して適度に安定であるため、粘着付与剤又は安定剤を添
加する必要はない。しかしながら、所望であればそのよ
うなものを添加してもよい。
ニトログリセリンは、接着剤中には製薬学的に有効な
量だけ存在する。一般的にはこの量はテープの感圧性接
着剤層の全重量に対して約10乃至45重量%であり、好ま
しくは接着剤層の全重量の約20乃至35重量%である。最
も好ましくは約25乃至30重量%である。浸透強化剤を含
まない場合には、存在するNTGの量は約20乃至45重量
%、好ましくは約25乃至35%であるべきである。
量だけ存在する。一般的にはこの量はテープの感圧性接
着剤層の全重量に対して約10乃至45重量%であり、好ま
しくは接着剤層の全重量の約20乃至35重量%である。最
も好ましくは約25乃至30重量%である。浸透強化剤を含
まない場合には、存在するNTGの量は約20乃至45重量
%、好ましくは約25乃至35%であるべきである。
テープの支持体は吸蔵性でも非吸蔵性でもよく、通気
性フィルムでもよい。支持体は、ポリエチレン、特に低
密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、高密度ポ
リエチレン、ランダム配向ナイロン繊維、ポリプロピレ
ン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリウレタン、
レーヨン等のような通常の感圧性接着剤テープの支持体
材料のいずれでもよい。支持体は微孔質でもマクロ孔質
でも任意であり、それらの例は本明細書においても参考
にしている米国特許第3,121,021号及び第3,214,501号に
記載されている。支持体は実質的にニトログリセリンと
非反応性であるべきである。
性フィルムでもよい。支持体は、ポリエチレン、特に低
密度ポリエチレン、線状低密度ポリエチレン、高密度ポ
リエチレン、ランダム配向ナイロン繊維、ポリプロピレ
ン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリウレタン、
レーヨン等のような通常の感圧性接着剤テープの支持体
材料のいずれでもよい。支持体は微孔質でもマクロ孔質
でも任意であり、それらの例は本明細書においても参考
にしている米国特許第3,121,021号及び第3,214,501号に
記載されている。支持体は実質的にニトログリセリンと
非反応性であるべきである。
支持体はニトログリセンの皮膚浸透速度に重要な役割
を果すであろう。ポリエチレンのような吸蔵性支持体を
用いる場合には、レーヨン不織ウェブのような比較的非
吸蔵性の支持体又はポリウレタンのような通気性フィル
ムに比べて浸透を増大させるであろう。このように浸透
速度を変えうるために、比較的限られた接着剤群を使用
する場合には配合物の性質に都合よく合わせることがで
きる。
を果すであろう。ポリエチレンのような吸蔵性支持体を
用いる場合には、レーヨン不織ウェブのような比較的非
吸蔵性の支持体又はポリウレタンのような通気性フィル
ムに比べて浸透を増大させるであろう。このように浸透
速度を変えうるために、比較的限られた接着剤群を使用
する場合には配合物の性質に都合よく合わせることがで
きる。
現在好ましい支持体は低密度ポリエチレンである。
本発明の好ましい低密度ポリエチレン支持体は、驚く
べきことに本発明のテープに使用するのに良好である。
それは、グリセリルモノラウレートと脂肪酸エステルの
組合せを含む配合物を含む、本発明の接着剤−NTG配合
物と組み合わせて使用すると、NTGの損失に対して優れ
たバリヤーを提供する。これらの支持体はまた極わずか
しかニトログリセリンを吸収しない。
べきことに本発明のテープに使用するのに良好である。
それは、グリセリルモノラウレートと脂肪酸エステルの
組合せを含む配合物を含む、本発明の接着剤−NTG配合
物と組み合わせて使用すると、NTGの損失に対して優れ
たバリヤーを提供する。これらの支持体はまた極わずか
しかニトログリセリンを吸収しない。
ポリエチレン−アルミニウム−ポリエチレン複合材料
のような層状の支持体も適する。アルミニウム層はまた
ニトログリセリンの移動を減少させるように作用する蒸
気コーティングのようなコーティングでもよい。
のような層状の支持体も適する。アルミニウム層はまた
ニトログリセリンの移動を減少させるように作用する蒸
気コーティングのようなコーティングでもよい。
ブチルステアレート、エチルオレエート及び、約14乃
至20個の炭素原子を含む脂肪酸と2乃至約6個の炭素原
子及び1個のヒドロキシル基を含むアルキルアルコール
から調製したその他の脂肪酸エステルのような前二者の
同様なものが本発明の配合物の浸透強化剤として作用す
ることが見い出された。比較的多量の、たとえばn−ブ
チルステアレート又はエチルオレエートを特にグリセリ
ルモノラウレートと組合せて使用する場合には、以下に
記載するような無毛のハツカネズミの皮膚モデル(無毛
のハツカネズミの皮膚もかわりに使用しうる)を用いて
ニトログリセリンの浸透現像を測定する生体外実験にお
いて非常にニトログリセリンの浸透を強める。本発明の
好ましい接着剤テープは、約2乃至30重量%、好ましく
は約2乃至15重量%の脂肪酸エステルを含む。
至20個の炭素原子を含む脂肪酸と2乃至約6個の炭素原
子及び1個のヒドロキシル基を含むアルキルアルコール
から調製したその他の脂肪酸エステルのような前二者の
同様なものが本発明の配合物の浸透強化剤として作用す
ることが見い出された。比較的多量の、たとえばn−ブ
チルステアレート又はエチルオレエートを特にグリセリ
ルモノラウレートと組合せて使用する場合には、以下に
記載するような無毛のハツカネズミの皮膚モデル(無毛
のハツカネズミの皮膚もかわりに使用しうる)を用いて
ニトログリセリンの浸透現像を測定する生体外実験にお
いて非常にニトログリセリンの浸透を強める。本発明の
好ましい接着剤テープは、約2乃至30重量%、好ましく
は約2乃至15重量%の脂肪酸エステルを含む。
グリセリルモノラウレートのような脂肪酸モノグリセ
リドは、接着剤に添加された場合、配合物の成分として
使用しうるエチルオレエート又はn−ブチルステアレー
トのような脂肪酸エステルの浸透強化効果を強めること
が見い出された。そのような脂肪酸エステルの不在下で
はグリセリルモノラウレート自体はニトログリセリン
(NTG)の皮膚浸透をほとんど強めない。このことは、
たぶんいくぶんかはグリセリルモノラウレートの接着剤
ポリマー自体における溶解度が比較的低いためである。
グリセリルモノラウレート及び(前述の量の)脂肪酸エ
ステルを本発明のテープの接着剤に添加し、組合せる
と、大きな浸透強化効果が観察された。接着剤コーティ
ングの全重量の0.2乃至5重量%、最も好ましくは約0.5
乃至2重量%のグリセリルモノラウレートを使用するの
が好ましい。また、グリセリルモノラウレート1重量部
に対して脂肪酸エステルを6重量部の割合で使用するの
が好ましい。
リドは、接着剤に添加された場合、配合物の成分として
使用しうるエチルオレエート又はn−ブチルステアレー
トのような脂肪酸エステルの浸透強化効果を強めること
が見い出された。そのような脂肪酸エステルの不在下で
はグリセリルモノラウレート自体はニトログリセリン
(NTG)の皮膚浸透をほとんど強めない。このことは、
たぶんいくぶんかはグリセリルモノラウレートの接着剤
ポリマー自体における溶解度が比較的低いためである。
グリセリルモノラウレート及び(前述の量の)脂肪酸エ
ステルを本発明のテープの接着剤に添加し、組合せる
と、大きな浸透強化効果が観察された。接着剤コーティ
ングの全重量の0.2乃至5重量%、最も好ましくは約0.5
乃至2重量%のグリセリルモノラウレートを使用するの
が好ましい。また、グリセリルモノラウレート1重量部
に対して脂肪酸エステルを6重量部の割合で使用するの
が好ましい。
グリセリルモノラウレートと共に使用するのに好まし
い脂肪酸エステルはエチルオレエートである。好ましい
グリセリルモノラウレートは、lauricidin(蒸留したモ
ノグリセリド)という商標名でLauricidin Inc.(ミシ
ガン州モンロー)から市販されているものである。
い脂肪酸エステルはエチルオレエートである。好ましい
グリセリルモノラウレートは、lauricidin(蒸留したモ
ノグリセリド)という商標名でLauricidin Inc.(ミシ
ガン州モンロー)から市販されているものである。
動物の皮膚は、ヒトの皮膚と比較すると薬品の浸透速
度においては非常に定量的に異なることが知られている
が、順序の関係は種々の薬品について一般的に観察され
ている(1975年ニューヨークのチャーチル・リビングス
トン(Churchil Livingstone)により出版されたエイチ
・メイバッハ(H.Maibach)編の“アニマル・モーズ・
イン・ダーマトロジィ(Animal Modes in Dermatolog
y)“における第103乃至119頁のエム・ジェィ・バーテ
ク(M.J.Bartek)及びジェイ・エイ・ラブドル(J.A.La
Budde)による文献)。無毛のハツカネズミの皮膚は、
ステロイド及び低分子の拡散セル中で使用するのに容易
に入手しうる動物の皮膚として推挙されている(アール
・ビー・スタウトン(R.B.Stoughton)によるArch.Der
m.第99巻第753頁(1969年)、ジェィ・エル・コーヘン
(J.L.Cohen)及びアール・ビー・スタウトンによるJ.l
nvest.Derm.第62巻第507頁(1974年)、1975年ニューヨ
ークのチャーチル・リビングストンで出版されたエイチ
・メイバッハ編の“アニマル・モーズ・イン・ダーマト
ロジィ”における第121乃至131頁のアール・ビー・スタ
ウトンによる文献)。
度においては非常に定量的に異なることが知られている
が、順序の関係は種々の薬品について一般的に観察され
ている(1975年ニューヨークのチャーチル・リビングス
トン(Churchil Livingstone)により出版されたエイチ
・メイバッハ(H.Maibach)編の“アニマル・モーズ・
イン・ダーマトロジィ(Animal Modes in Dermatolog
y)“における第103乃至119頁のエム・ジェィ・バーテ
ク(M.J.Bartek)及びジェイ・エイ・ラブドル(J.A.La
Budde)による文献)。無毛のハツカネズミの皮膚は、
ステロイド及び低分子の拡散セル中で使用するのに容易
に入手しうる動物の皮膚として推挙されている(アール
・ビー・スタウトン(R.B.Stoughton)によるArch.Der
m.第99巻第753頁(1969年)、ジェィ・エル・コーヘン
(J.L.Cohen)及びアール・ビー・スタウトンによるJ.l
nvest.Derm.第62巻第507頁(1974年)、1975年ニューヨ
ークのチャーチル・リビングストンで出版されたエイチ
・メイバッハ編の“アニマル・モーズ・イン・ダーマト
ロジィ”における第121乃至131頁のアール・ビー・スタ
ウトンによる文献)。
本明細書において使用した特定の試験方法において
は、メスの無毛のハツカネズミから除去した無毛のハツ
カネズミの皮膚(ジャックソン(Jackson)実験室から
入手、種族HRS/J、年齢2〜5々月)を使用する。使用
前に約30分氷上に保持する。ハツカネズミの皮膚を半分
に切断して各半分を図面に示した種類の拡散セル上に載
せるか、又は皮膚全体を使用する。セル文献に記載され
ているようなものを経過してモデル化された(たとえ
ば、ジエイ・エル・コーヘン及びアール・ビー・スタウ
トンによるJ.Invest.Derm.第62巻第507頁(1974年)及
びアール・ビー・スタウトンによるArch.Derm.第99巻第
753頁(1964年)参照)。図面に示すように、ハツカネ
ズミ又はヒトの皮膚(20)を、玉継手クランプ(23)で
保持されているセル(21)及び(22)の上方及び下部部
分間に表皮側を上にして載せる。皮膚の下のセルには、
“アクセプター”流体として作用するようにpll約6.9乃
至7、塩化ナトリウムでイオン強度を0.155に調整した
0.01Mの燐酸塩緩衝液を満たす。アクセプター溶液中に
おけるNTGの生物学的分解を防ぐために約0.2g/の濃度
のナトリウムアジドを添加する。アクセプター流体は電
磁撹拌棒(24)及び電磁撹拌器(図示せず)を用いて撹
拌する。
は、メスの無毛のハツカネズミから除去した無毛のハツ
カネズミの皮膚(ジャックソン(Jackson)実験室から
入手、種族HRS/J、年齢2〜5々月)を使用する。使用
前に約30分氷上に保持する。ハツカネズミの皮膚を半分
に切断して各半分を図面に示した種類の拡散セル上に載
せるか、又は皮膚全体を使用する。セル文献に記載され
ているようなものを経過してモデル化された(たとえ
ば、ジエイ・エル・コーヘン及びアール・ビー・スタウ
トンによるJ.Invest.Derm.第62巻第507頁(1974年)及
びアール・ビー・スタウトンによるArch.Derm.第99巻第
753頁(1964年)参照)。図面に示すように、ハツカネ
ズミ又はヒトの皮膚(20)を、玉継手クランプ(23)で
保持されているセル(21)及び(22)の上方及び下部部
分間に表皮側を上にして載せる。皮膚の下のセルには、
“アクセプター”流体として作用するようにpll約6.9乃
至7、塩化ナトリウムでイオン強度を0.155に調整した
0.01Mの燐酸塩緩衝液を満たす。アクセプター溶液中に
おけるNTGの生物学的分解を防ぐために約0.2g/の濃度
のナトリウムアジドを添加する。アクセプター流体は電
磁撹拌棒(24)及び電磁撹拌器(図示せず)を用いて撹
拌する。
評価すべき公知の量の配合物を以下のようにして均一
層中の皮膚の表皮(上部)側に塗布する。所望量の配合
物又は所望面積のテープ配合物を正確に測定して、セル
に塗布される接着剤の量を正確に測定しうるようにす
る。拡散セルにすでにのせられた皮膚に配合物を塗布
し、伸ばして均一な層とするか、テープの場合には加圧
して皮膚に均一に接触するようにする。
層中の皮膚の表皮(上部)側に塗布する。所望量の配合
物又は所望面積のテープ配合物を正確に測定して、セル
に塗布される接着剤の量を正確に測定しうるようにす
る。拡散セルにすでにのせられた皮膚に配合物を塗布
し、伸ばして均一な層とするか、テープの場合には加圧
して皮膚に均一に接触するようにする。
次いでセルを一定温度(34乃至35℃)及び一定湿度の
室(一般に50乃至70%、好ましくは約60%の湿度に保持
されている)中に置き、実験中保持する。室は空気を循
環させるファンを具備し、一定温度槽に連結した熱交換
器を用いる。湿度の保持には飽和した硝酸カルシウム溶
液を使用する。アクセプター溶液は実験中電磁撹拌棒に
より撹拌し、皮膚の真皮側に均一な試料と拡散を減じた
層を確保する。特定時間の後アクセプター流体を除去
し、回収した流体のかわりにただちに新しい緩衝液を添
加する。回収したアリコートを従来の高圧液体クロマト
グラフィーにより薬品含量について分析し、皮膚を透過
した薬品の累積量を計算する。累積的な薬品の透過量を
時間の関数としてプロットしたものから、薬品束のプロ
フィールがμg/cm2/時間単位で求められる。
室(一般に50乃至70%、好ましくは約60%の湿度に保持
されている)中に置き、実験中保持する。室は空気を循
環させるファンを具備し、一定温度槽に連結した熱交換
器を用いる。湿度の保持には飽和した硝酸カルシウム溶
液を使用する。アクセプター溶液は実験中電磁撹拌棒に
より撹拌し、皮膚の真皮側に均一な試料と拡散を減じた
層を確保する。特定時間の後アクセプター流体を除去
し、回収した流体のかわりにただちに新しい緩衝液を添
加する。回収したアリコートを従来の高圧液体クロマト
グラフィーにより薬品含量について分析し、皮膚を透過
した薬品の累積量を計算する。累積的な薬品の透過量を
時間の関数としてプロットしたものから、薬品束のプロ
フィールがμg/cm2/時間単位で求められる。
豚の皮膚及びヒトの皮膚のようなその他の皮膚を前述
の装置に使用した場合にも、本発明の配合物の有用性が
確認された。
の装置に使用した場合にも、本発明の配合物の有用性が
確認された。
更に別の試験では、豚の血液中のニトログリセリンの
存在により、本発明の配合物から有意量のニトログリセ
リンが豚の皮膚を通して吸収されることが示された。定
常状態量には容易に達し、長時間保持される。
存在により、本発明の配合物から有意量のニトログリセ
リンが豚の皮膚を通して吸収されることが示された。定
常状態量には容易に達し、長時間保持される。
本発明のテープは、好ましくは接着剤コポリマーを含
む有機溶液にニトログリセリンのエタノール又は酢酸エ
チル溶液を添加することにより調製する。接着剤溶液を
調製する好ましい有機溶媒はメタノール及び酢酸エチル
である。ニトログリセリン溶液は当業者には公知の方
法、たとえば、NTG/ラクトース粉薬(triturata)から
ニトログリセリンを抽出し、(好ましくは)酢酸エチル
又はエタノールのような接着剤と相溶性の溶媒に溶かす
ことにより調製する。接着剤溶液とニトログリセリン溶
液とを混合した後、配合物に浸透強化剤を添加して混合
し、全固体含量が15乃至40%(好ましくは20乃至30%)
の最終コーティング溶液を調製する。配合物を湿式キャ
スト又はナイフ塗布技術により湿式キャスト又はコーテ
ィングして、所定の均一の厚さの湿った接着剤配合物を
適する剥離ライナー上に提供する。次いでこのシートを
乾燥して、従来の方法を用いて支持体材料上に積層す
る。接着剤と接触させる予定のポリエチレン支持体の表
面はコロナ処理することが好ましい。適する剥離ライナ
ーは、Daubert164Zの商標名でDaubert Co.から市販され
ている、ポリエステルフィルムにコーティングされてい
るような公知のシリコーン型剥離ライナーである。
む有機溶液にニトログリセリンのエタノール又は酢酸エ
チル溶液を添加することにより調製する。接着剤溶液を
調製する好ましい有機溶媒はメタノール及び酢酸エチル
である。ニトログリセリン溶液は当業者には公知の方
法、たとえば、NTG/ラクトース粉薬(triturata)から
ニトログリセリンを抽出し、(好ましくは)酢酸エチル
又はエタノールのような接着剤と相溶性の溶媒に溶かす
ことにより調製する。接着剤溶液とニトログリセリン溶
液とを混合した後、配合物に浸透強化剤を添加して混合
し、全固体含量が15乃至40%(好ましくは20乃至30%)
の最終コーティング溶液を調製する。配合物を湿式キャ
スト又はナイフ塗布技術により湿式キャスト又はコーテ
ィングして、所定の均一の厚さの湿った接着剤配合物を
適する剥離ライナー上に提供する。次いでこのシートを
乾燥して、従来の方法を用いて支持体材料上に積層す
る。接着剤と接触させる予定のポリエチレン支持体の表
面はコロナ処理することが好ましい。適する剥離ライナ
ーは、Daubert164Zの商標名でDaubert Co.から市販され
ている、ポリエステルフィルムにコーティングされてい
るような公知のシリコーン型剥離ライナーである。
本発明の接着剤をコーティングしたシート材料は、テ
ープ、パッチ、シート、包帯又は当業者には公知のその
他の形状でもよい。好ましくは、接着剤をコーティング
した材料は、シート材料5cm2当り約5乃至25mg、好まし
くは約10乃至18mgのニトログリセリンを含む。更に、シ
ート材料は一般に約1乃至30cm2、好ましくは約1乃至1
0cm2である。
ープ、パッチ、シート、包帯又は当業者には公知のその
他の形状でもよい。好ましくは、接着剤をコーティング
した材料は、シート材料5cm2当り約5乃至25mg、好まし
くは約10乃至18mgのニトログリセリンを含む。更に、シ
ート材料は一般に約1乃至30cm2、好ましくは約1乃至1
0cm2である。
一般的には、本発明の皮膚浸透パッチは哺乳動物(好
ましくはヒト)の胴体上部にはる。治療学上の効果を保
持する必要がある場合には新しいパッチにはりかえる。
所望の治療学上の効果を得るために本発明のパッチをと
りかえる頻度は、当業者には容易に決定しうる。
ましくはヒト)の胴体上部にはる。治療学上の効果を保
持する必要がある場合には新しいパッチにはりかえる。
所望の治療学上の効果を得るために本発明のパッチをと
りかえる頻度は、当業者には容易に決定しうる。
本発明の説明のために以下の例を提供する。部及び%
は指定がなければ重量部及び%である。束速度は1時間
当りの(皮膚の)1cm2当りのNTGのμgの単位(以下μg
/cm2/時間と記載)で表わし、累積透過量は、特定時間
に皮膚を通過する接着剤中に含まれるNTGの総量の%単
位で表わす。各結果は、いくつか(たとえば、3乃至
5)の独立した測定の平均値を表わす。
は指定がなければ重量部及び%である。束速度は1時間
当りの(皮膚の)1cm2当りのNTGのμgの単位(以下μg
/cm2/時間と記載)で表わし、累積透過量は、特定時間
に皮膚を通過する接着剤中に含まれるNTGの総量の%単
位で表わす。各結果は、いくつか(たとえば、3乃至
5)の独立した測定の平均値を表わす。
固有粘度測定 以下の例においては、接着剤配合物に使用する接着剤
ポリマーの分子量を調べることが有用である。比較分子
量は本発明の教示に従って調製した接着剤の希釈溶液の
粘度の測定により決定される。
ポリマーの分子量を調べることが有用である。比較分子
量は本発明の教示に従って調製した接着剤の希釈溶液の
粘度の測定により決定される。
以下の例中に報告されている固有粘度値は、当業者に
使用されている従来の方法により得られた。接着剤の希
薄溶液の粘度測定は、同一条件下の対照標準と比較する
と明らかに相対分子量を示す。重要であるのは比較値で
あり、絶対値は必要ない。例においては、25℃に制御さ
れている水浴中でCannon−Fenske#50粘度計を用い、ポ
リマー溶液(ポリマーの0.2g/dlテトラヒドロフラン溶
液)10mlの流動時間を測定することにより固有粘度値が
得られた。例及び対照標準の実験は同一条件下で実験し
た。試験方法及び使用した装置は、1971年ウィリー・イ
ンターサイエンス(Wiley−Interscience)出版(第2
版)のエフ・ダブリュー・ビルマイヤー(F.W.Billmeye
r)によるテキストブック・オブ・ポリマー・サイエン
スTextbook of polymer Science)中の高分子鎖及びそ
れらの特定決定、D.溶液粘度及び分子の寸法第84及び85
頁に詳細に説明されている。
使用されている従来の方法により得られた。接着剤の希
薄溶液の粘度測定は、同一条件下の対照標準と比較する
と明らかに相対分子量を示す。重要であるのは比較値で
あり、絶対値は必要ない。例においては、25℃に制御さ
れている水浴中でCannon−Fenske#50粘度計を用い、ポ
リマー溶液(ポリマーの0.2g/dlテトラヒドロフラン溶
液)10mlの流動時間を測定することにより固有粘度値が
得られた。例及び対照標準の実験は同一条件下で実験し
た。試験方法及び使用した装置は、1971年ウィリー・イ
ンターサイエンス(Wiley−Interscience)出版(第2
版)のエフ・ダブリュー・ビルマイヤー(F.W.Billmeye
r)によるテキストブック・オブ・ポリマー・サイエン
スTextbook of polymer Science)中の高分子鎖及びそ
れらの特定決定、D.溶液粘度及び分子の寸法第84及び85
頁に詳細に説明されている。
例 1 ニトログリセリン配合物調製の一般的な方法 A.ニトログリセリン溶液の調製 ニトログリセリンは、10%のNTGをラクトースに加え
た粉薬として市販されている。NTG溶液は、粉薬を等量
の酢酸エチルで希釈し、十分混合することにより得られ
る。時々撹拌しながら約1時間飽和させた後、NTGを吸
収しない焼結ガラスを用いた濾過によりNTG溶液を分離
し、15乃至25%のNTG溶液を提供する。
た粉薬として市販されている。NTG溶液は、粉薬を等量
の酢酸エチルで希釈し、十分混合することにより得られ
る。時々撹拌しながら約1時間飽和させた後、NTGを吸
収しない焼結ガラスを用いた濾過によりNTG溶液を分離
し、15乃至25%のNTG溶液を提供する。
B.ニトログリセリン−接着剤混合物の調製 接着剤コポリマーを酢酸エチルに溶解させた40%の固
体の溶液に、ほぼ同じ重量のAで調製したNTG溶液を添
加した。混合物を、十分混合するためにガラス容器内で
約16時間混合した。
体の溶液に、ほぼ同じ重量のAで調製したNTG溶液を添
加した。混合物を、十分混合するためにガラス容器内で
約16時間混合した。
C.ニトログリセリン−接着剤−強化剤配合物の調製 Bで調製したNTG−接着剤混合物に、浸透強化剤とし
てエチルオレエートとグリセリルモノラウレートの溶液
を添加した。エチルオレエートとグリセリルモノラウレ
ートが均一に分布して二成分の透明な溶液が得られるま
で、二成分を混合しながら暖めることにより二成分の混
合物を調製した。
てエチルオレエートとグリセリルモノラウレートの溶液
を添加した。エチルオレエートとグリセリルモノラウレ
ートが均一に分布して二成分の透明な溶液が得られるま
で、二成分を混合しながら暖めることにより二成分の混
合物を調製した。
NTGの濃度を増加させることが望ましい場合には、A
で調製した溶液をこの時更に添加してもよい。NTG−接
着剤混合物と強化剤を混合した後、コーティングする前
の溶媒損失を防ぐために密封系に放置することにより気
泡を消散させた。
で調製した溶液をこの時更に添加してもよい。NTG−接
着剤混合物と強化剤を混合した後、コーティングする前
の溶媒損失を防ぐために密封系に放置することにより気
泡を消散させた。
D.コーティングしたNTG配合物の調製 Cで調製した配合物をペルフルオロポリエーテル剥離
のライナーの層上に約0.022インチの厚さでコーティン
グするのにナイフ塗布機を使用した。次いで配合物を、
押出されたポリエチレン−アルミニウム−ポリエチレン
複合材料であるScotchpak1006(3M、セント・ポール、M
N)の支持体上に積層した。
のライナーの層上に約0.022インチの厚さでコーティン
グするのにナイフ塗布機を使用した。次いで配合物を、
押出されたポリエチレン−アルミニウム−ポリエチレン
複合材料であるScotchpak1006(3M、セント・ポール、M
N)の支持体上に積層した。
この配合物を内抜くか又は切断して皮膚に使用するた
めの、あるいは生体外又は生体内モデルを用いるNTG放
出試験のためのパッチを提供した。
めの、あるいは生体外又は生体内モデルを用いるNTG放
出試験のためのパッチを提供した。
例 2 イソオクチルアクリレート及びアクリルアミドを含む
(96:4)感圧性接着剤コポリマーを以下のようにして調
製した。
(96:4)感圧性接着剤コポリマーを以下のようにして調
製した。
3.2gのアクリルアミド、76.8gのイソオクチルアクリ
レート、0.12gの過酸化ベンゾイル及び120gの酢酸エチ
ルを褐色の1クォート入りのびんに入れ混合した。次い
で前述の手順を繰返し、第二のバッチを得た。びんを4
分間窒素パージし、(1/分の速度で)、密封して、
55℃において24時間ラウンダロメーター(launderomete
r)内に置いた。得られたポリマーのロケットの固有粘
度は1.62及び1.66であった。
レート、0.12gの過酸化ベンゾイル及び120gの酢酸エチ
ルを褐色の1クォート入りのびんに入れ混合した。次い
で前述の手順を繰返し、第二のバッチを得た。びんを4
分間窒素パージし、(1/分の速度で)、密封して、
55℃において24時間ラウンダロメーター(launderomete
r)内に置いた。得られたポリマーのロケットの固有粘
度は1.62及び1.66であった。
例1に記載した一般的な方法を用い、前述のようにし
て得られた接着剤コポリマー溶液を用いて第1表に示す
配合物を調製した。豚の皮膚の透過について、明細書内
に記載した拡散装置及び方法を用い配合物当り4試料の
皮膚を使用して測定し、結果の平均値を求めた。
て得られた接着剤コポリマー溶液を用いて第1表に示す
配合物を調製した。豚の皮膚の透過について、明細書内
に記載した拡散装置及び方法を用い配合物当り4試料の
皮膚を使用して測定し、結果の平均値を求めた。
例 3 例1の一般的な方法を用い、例2で調製した接着剤コ
ポリマー溶液を使用して以下の第II表に示す4つの配合
物を調製した。前述の拡散セル及び方法を用い各配合物
についてヒトの皮膚(配合物当り5試料)を透過するNT
Gを測定した。使用した接着剤はイソオクチルアクリレ
ート:アクリルアミド(96:4)のコポリマーであり、2.
06cm2のパッチを使用した。測定された束速度及び累積
%透過(“C%P")は第II表に示した値であった。
ポリマー溶液を使用して以下の第II表に示す4つの配合
物を調製した。前述の拡散セル及び方法を用い各配合物
についてヒトの皮膚(配合物当り5試料)を透過するNT
Gを測定した。使用した接着剤はイソオクチルアクリレ
ート:アクリルアミド(96:4)のコポリマーであり、2.
06cm2のパッチを使用した。測定された束速度及び累積
%透過(“C%P")は第II表に示した値であった。
この実験は、エチルオレエートとグリセリルモノラウ
レートの双方が存在する(配合物A)透過量及び束速度
の方が、エチルオレエート及びグリセリルモノラウレー
トのそれぞれ一方しか含まれない配合物B及びCと比較
して高い値であることを示す。
レートの双方が存在する(配合物A)透過量及び束速度
の方が、エチルオレエート及びグリセリルモノラウレー
トのそれぞれ一方しか含まれない配合物B及びCと比較
して高い値であることを示す。
例 4 接着剤層が、イソオクチルアクリレート:アクリルア
ミド(93:7)のコポリマー、30%のニトログリセリン、
2%のグリセリルモノラウレート及び12%のエチルオレ
エートを含む本発明の接着剤テープを用い、生体内研究
においてNTGの豚の血液流への放出を測定した。接着剤
コポリマーは例6に記載したようにして調製した。前述
の接着剤コポリマーを用いた接着剤テープの調製には、
例1の方法を用いた。パッチの面積は19.5cm2であり、
耳の後にはった。パッチは24時間毎にとりかえた。血し
ょうの分析により、この例の接着剤テープにより示され
た束速度は、12時間後血清1ml当り2乃至8ngのNTGであ
った。
ミド(93:7)のコポリマー、30%のニトログリセリン、
2%のグリセリルモノラウレート及び12%のエチルオレ
エートを含む本発明の接着剤テープを用い、生体内研究
においてNTGの豚の血液流への放出を測定した。接着剤
コポリマーは例6に記載したようにして調製した。前述
の接着剤コポリマーを用いた接着剤テープの調製には、
例1の方法を用いた。パッチの面積は19.5cm2であり、
耳の後にはった。パッチは24時間毎にとりかえた。血し
ょうの分析により、この例の接着剤テープにより示され
た束速度は、12時間後血清1ml当り2乃至8ngのNTGであ
った。
例 5 接着剤コポリマーの調製 イソオクチルアクリレート及びアクリルアミド(92:
8)を含む感圧性の接着剤コポリマーを以下のようにし
て調製した。
8)を含む感圧性の接着剤コポリマーを以下のようにし
て調製した。
81.9gのアクリルアミド及び2.05gの過酸化ベンゾイル
を、1382.4gの酢酸エチル及び153.6gのメタノールの混
合物に溶解させた。次いで得られた溶液に942.1gのイソ
オクチルアクリレートを添加し、混合した。それらを5
個の500gのポーションに分け、各々を1クオート入りの
琥珀色のびんに入れ、1/分の速度で2分間窒素でパ
ージした。この方法を繰返し、第二のパッチのポリマー
を得た。びんを密封し、55℃で作動するラウンダロメー
ター中に24時間置いた。各ロッドの1クオート入りのび
んの1本からとり出したポリマー試料について測定した
固有粘度は0.98及び1.01であった。
を、1382.4gの酢酸エチル及び153.6gのメタノールの混
合物に溶解させた。次いで得られた溶液に942.1gのイソ
オクチルアクリレートを添加し、混合した。それらを5
個の500gのポーションに分け、各々を1クオート入りの
琥珀色のびんに入れ、1/分の速度で2分間窒素でパ
ージした。この方法を繰返し、第二のパッチのポリマー
を得た。びんを密封し、55℃で作動するラウンダロメー
ター中に24時間置いた。各ロッドの1クオート入りのび
んの1本からとり出したポリマー試料について測定した
固有粘度は0.98及び1.01であった。
皮膚浸透パッチの調製 A. イソオクチルアクリレート:アクリルアミド(92:8)
接着剤コポリマーを酢酸エチル/メタノール(90:10)
に溶解させた、固体が25乃至30%の溶液を、ナイフ塗布
機を用いて剥離ライナーの二面に20ミルの厚さでコーテ
ィングした。接着剤をコーティングしたラミネートをま
ず180゜Fにおいて3分間、次いで240゜Fにおいて3分間
乾燥させた。次いで乾燥した接着剤のコーティングを剥
離ライナーから剥ぎ取り、小さなガラスびんに入れた。
びんの内容物に十分な量の酢酸エチル/メタノール(9
0:10)混合物を添加し、固体が38%の接着剤溶液とし
た。この方法の結果、接着剤コポリマー中に含有されう
る残存モノマーの量が減少する。
接着剤コポリマーを酢酸エチル/メタノール(90:10)
に溶解させた、固体が25乃至30%の溶液を、ナイフ塗布
機を用いて剥離ライナーの二面に20ミルの厚さでコーテ
ィングした。接着剤をコーティングしたラミネートをま
ず180゜Fにおいて3分間、次いで240゜Fにおいて3分間
乾燥させた。次いで乾燥した接着剤のコーティングを剥
離ライナーから剥ぎ取り、小さなガラスびんに入れた。
びんの内容物に十分な量の酢酸エチル/メタノール(9
0:10)混合物を添加し、固体が38%の接着剤溶液とし
た。この方法の結果、接着剤コポリマー中に含有されう
る残存モノマーの量が減少する。
B. 10%のニトログリセリンをラクトースに加えた粉薬
(ICI Americas,Inc.から市販されている)を等重量の
酢酸エチルと混合した。時々撹拌しながら約1時間飽和
させた後、焼結ガラスフィルターを用いた濾過によりニ
トログリセリン溶液を分離し、16.2%のニトログリセリ
ンを含むニトログリセリン溶液を得る。
(ICI Americas,Inc.から市販されている)を等重量の
酢酸エチルと混合した。時々撹拌しながら約1時間飽和
させた後、焼結ガラスフィルターを用いた濾過によりニ
トログリセリン溶液を分離し、16.2%のニトログリセリ
ンを含むニトログリセリン溶液を得る。
C. 6部のエチルオレエート及び1部のグリセリルモノラ
ウレートを透明の溶液が得られるまで暖めながら混合し
た。
ウレートを透明の溶液が得られるまで暖めながら混合し
た。
D. Aで得られた38%の固体を含む接着剤溶液185.03g
に、Bで得られたニトログリセリン溶液240.71g、及び
Cで得られたエチルオレエート−グリセリルモノラウレ
ート混合物10.8gを添加した。十分混合するために、混
合物をガラス容器中で約16時間混合した。十分混合した
後、溶媒の損失を防ぐために密封した容器内で気泡を消
散させた。
に、Bで得られたニトログリセリン溶液240.71g、及び
Cで得られたエチルオレエート−グリセリルモノラウレ
ート混合物10.8gを添加した。十分混合するために、混
合物をガラス容器中で約16時間混合した。十分混合した
後、溶媒の損失を防ぐために密封した容器内で気泡を消
散させた。
E. Dで得られた混合物を、ナイフ塗布機を用いて5ミル
のDaubert164Zポリエステル剥離ライナーにコーティン
グし、厚さ約20ミルのコーティングとした。ラミネート
をまず125゜Fにおいて4分、次いで210゜Fにおいて2分
乾燥させた。約1時間放置した後、乾燥した接着剤配合
物を、コロナ処理した3ミルの低密度ポリエチレン支持
体上にラミネートした。次いで得られた支持体−接着剤
−剥離ライナーラミネートを打抜き、パッチ当り14.33m
gのニトログリセリンを含む(接着剤コーティングの重
量に対して30.96%のニトログリセリン)5.07cm2のパッ
チを得た。
のDaubert164Zポリエステル剥離ライナーにコーティン
グし、厚さ約20ミルのコーティングとした。ラミネート
をまず125゜Fにおいて4分、次いで210゜Fにおいて2分
乾燥させた。約1時間放置した後、乾燥した接着剤配合
物を、コロナ処理した3ミルの低密度ポリエチレン支持
体上にラミネートした。次いで得られた支持体−接着剤
−剥離ライナーラミネートを打抜き、パッチ当り14.33m
gのニトログリセリンを含む(接着剤コーティングの重
量に対して30.96%のニトログリセリン)5.07cm2のパッ
チを得た。
F. Eで得られたパッチから剥離ライナーを除去し、次い
でパッチをメスの無毛のハツカネズミの皮膚にはった。
前述のセルを用い、前述のようにして、示した時間間隔
で束速度及び累積%透過(“C%P")を測定した。
でパッチをメスの無毛のハツカネズミの皮膚にはった。
前述のセルを用い、前述のようにして、示した時間間隔
で束速度及び累積%透過(“C%P")を測定した。
例 6 接着剤コポリマーの調製 952.3gのイソオクチルアクリレート、71.7gのアクリ
ルアミド、2.05gの過酸化ベンゾイル、1382.4gの酢酸エ
チル、及び153.6gのメタノールを用い、例5の方法に従
ってイソオクチルアクリレート及びアクリルアミド(9
3:7)を含む感圧性の接着剤コポリマーを調製した。第
二のバッチのポリマーも調製した。各ロットの1クオー
ト入りのびんの1本からとり出したポリマーの試料の固
有粘度は1.29及び1.30であった。
ルアミド、2.05gの過酸化ベンゾイル、1382.4gの酢酸エ
チル、及び153.6gのメタノールを用い、例5の方法に従
ってイソオクチルアクリレート及びアクリルアミド(9
3:7)を含む感圧性の接着剤コポリマーを調製した。第
二のバッチのポリマーも調製した。各ロットの1クオー
ト入りのびんの1本からとり出したポリマーの試料の固
有粘度は1.29及び1.30であった。
皮膚浸透パッチの調製 A. イソオクチルアクリレート、アクリルアミド(93:7)
接着剤コポリマーを酢酸エチル/メタノール(90:10)
に溶解させた、固体が25乃至30%の溶液を、剥離ライナ
ーにコーティングし、乾燥して例5のAに記載したよう
にして酢酸エチル/メタノール(90:10)に再び溶解さ
せ、固体が38.7%の接着剤溶液を得た。
接着剤コポリマーを酢酸エチル/メタノール(90:10)
に溶解させた、固体が25乃至30%の溶液を、剥離ライナ
ーにコーティングし、乾燥して例5のAに記載したよう
にして酢酸エチル/メタノール(90:10)に再び溶解さ
せ、固体が38.7%の接着剤溶液を得た。
あるいは、残存モノマーの量を低下させるために、固
体が5%の接着剤溶液を剥離ライナー上に5ミルの厚さ
にコーティングし、250゜Fにおいて30分間乾燥させ、次
いで乾燥した接着剤を前述のようにして酢酸エチルメタ
ノール溶液に再び溶解させてもよい。しかしながら、こ
の方法はこの例でも以下の例でも使用しなかった。
体が5%の接着剤溶液を剥離ライナー上に5ミルの厚さ
にコーティングし、250゜Fにおいて30分間乾燥させ、次
いで乾燥した接着剤を前述のようにして酢酸エチルメタ
ノール溶液に再び溶解させてもよい。しかしながら、こ
の方法はこの例でも以下の例でも使用しなかった。
B. この例のAで得られた接着剤溶液195.99gに、例5の
Bに記載してあるようにして調製したニトログリセリン
溶液242.69g(ここではニトログリセリン溶液は16%の
ニトログリセリンを含有)、及び例5のCで得られたエ
チルオレエート−グリセリルモノラウレート混合物8.41
gを添加した。混合物をガラス容器中で約16時間混合
し、例5のDで考察したように気泡を消散させた。
Bに記載してあるようにして調製したニトログリセリン
溶液242.69g(ここではニトログリセリン溶液は16%の
ニトログリセリンを含有)、及び例5のCで得られたエ
チルオレエート−グリセリルモノラウレート混合物8.41
gを添加した。混合物をガラス容器中で約16時間混合
し、例5のDで考察したように気泡を消散させた。
C. 次いでこの例のBで調製した接着剤混合物を含むパッ
チを例5の方法に従って調製した(ここでは2.06cm2の
パッチが得られた)。ニトログリセリン含量は接着剤コ
ーティングの重量に対して31.25%であった。
チを例5の方法に従って調製した(ここでは2.06cm2の
パッチが得られた)。ニトログリセリン含量は接着剤コ
ーティングの重量に対して31.25%であった。
D. 次いでこの例のCで得られたパッチについて、ヒトの
皮膚を用いること以外例5のFの方法に従って累積%透
過(“C%P")を測定した。示した時間間隔において測
定された結果は以下のとおりであった。3時間 6時間 10時間 24時間 C%P C%P C%P C%P 4.9% 11.4% 19.3% 43.2% 例 7 A. イソオクチルアクリレート:アクリルアミド(92:8)
接着剤コポリマーを酢酸エチル/メタノール(90:10)
に溶解させた、固体が25乃至30%の溶液(例5に記載し
たようにして調製した)を20ミルの厚さで剥離ライナー
の二面にコーティングし、最初に180゜Fにおいて3分
間、次いで240゜Fにおいて3分間乾燥させた。コーティ
ングした接着剤ラミネートを便宜上巻き取った。剥離ラ
イナーから接着剤コーティングを除去した。前述のよう
にして接着剤を処理し、接着剤中に存在しうる残存モノ
マーを減少させた。
皮膚を用いること以外例5のFの方法に従って累積%透
過(“C%P")を測定した。示した時間間隔において測
定された結果は以下のとおりであった。3時間 6時間 10時間 24時間 C%P C%P C%P C%P 4.9% 11.4% 19.3% 43.2% 例 7 A. イソオクチルアクリレート:アクリルアミド(92:8)
接着剤コポリマーを酢酸エチル/メタノール(90:10)
に溶解させた、固体が25乃至30%の溶液(例5に記載し
たようにして調製した)を20ミルの厚さで剥離ライナー
の二面にコーティングし、最初に180゜Fにおいて3分
間、次いで240゜Fにおいて3分間乾燥させた。コーティ
ングした接着剤ラミネートを便宜上巻き取った。剥離ラ
イナーから接着剤コーティングを除去した。前述のよう
にして接着剤を処理し、接着剤中に存在しうる残存モノ
マーを減少させた。
B. 以下のものを小さなガラスびんに添加した。すなわ
ち、この例のAで得られた接着剤コポリマー76.61g、溶
液が16.2%のニトログリセリンを含有する以外、例5の
Bに記載してあるようにして調製したニトログリセリン
溶液200.00g、例9のCで調製したエチルオレエート−
グリセリルモノラウレート溶液10.82g、及び酢酸エチ
ル:メタノール(90:10)125.99gを添加した。ガラスび
んを密封し、振盪すると均質混合物が得られた。
ち、この例のAで得られた接着剤コポリマー76.61g、溶
液が16.2%のニトログリセリンを含有する以外、例5の
Bに記載してあるようにして調製したニトログリセリン
溶液200.00g、例9のCで調製したエチルオレエート−
グリセリルモノラウレート溶液10.82g、及び酢酸エチ
ル:メタノール(90:10)125.99gを添加した。ガラスび
んを密封し、振盪すると均質混合物が得られた。
C. この例のBで得られた混合物を、20ミルの厚さで5ミ
ルのDaubert164Zポリエステル剥離ライナーにコーティ
ングし、最初に125゜Fにおいて4分間、次いで210゜Fに
おいて2分間乾燥させた。約1時間放置した後、ラミネ
ートをコロナ処理した3ミルの低密度ポリエチレン支持
体にラミネートした。得られた支持体−接着剤−剥離ラ
イナーラミネートを打抜くと、接着剤コーティングの重
量に対して25.56%のニトログリセリンを含む5.07cm2の
パッチが得られた。
ルのDaubert164Zポリエステル剥離ライナーにコーティ
ングし、最初に125゜Fにおいて4分間、次いで210゜Fに
おいて2分間乾燥させた。約1時間放置した後、ラミネ
ートをコロナ処理した3ミルの低密度ポリエチレン支持
体にラミネートした。得られた支持体−接着剤−剥離ラ
イナーラミネートを打抜くと、接着剤コーティングの重
量に対して25.56%のニトログリセリンを含む5.07cm2の
パッチが得られた。
D. 前述のようにして調製したパッチを例5のFの方法に
従って試験した結果、示した時間間隔において以下の束
速度が得られた。4時間 8時間 12時間 24時間 28.4 45.8 48.1 45.6 例 8 A. イソオクチルアクリレート:アクリルアミド(93:7)
接着剤コポリマーを酢酸エチル:メタノール(90:10)
に溶解させた、固体が25乃至30%の溶液(例6に記載し
たようにして調製した)を、例7のAの方法に従って処
理した。
従って試験した結果、示した時間間隔において以下の束
速度が得られた。4時間 8時間 12時間 24時間 28.4 45.8 48.1 45.6 例 8 A. イソオクチルアクリレート:アクリルアミド(93:7)
接着剤コポリマーを酢酸エチル:メタノール(90:10)
に溶解させた、固体が25乃至30%の溶液(例6に記載し
たようにして調製した)を、例7のAの方法に従って処
理した。
B. 以下のものを例7のBの方法に従って混合した。すな
わち、この例のAで得られた接着剤コポリマー79.47g、
例5のBに記載してあるようにして調製したニトログリ
セリン溶液200.00g、例5のCで調製したエチルオレエ
ート−グリセリルモノラウレート溶液8.41g、及び酢酸
エチル:メタノール(90:10)130.26gを混合した。
わち、この例のAで得られた接着剤コポリマー79.47g、
例5のBに記載してあるようにして調製したニトログリ
セリン溶液200.00g、例5のCで調製したエチルオレエ
ート−グリセリルモノラウレート溶液8.41g、及び酢酸
エチル:メタノール(90:10)130.26gを混合した。
C. この例のBで得られた混合物を用い、例7のCの方法
に従ってパッチを調製した。ニトログリセリン含量は接
着剤コーティングの重量に対して25.55%であった。
に従ってパッチを調製した。ニトログリセリン含量は接
着剤コーティングの重量に対して25.55%であった。
D. 前述のようにして調製したパッチを例5のFの方法に
従って試験した結果、示した時間間隔において以下の流
速が得られた。4時間 8時間 12時間 24時間 28.4 48.2 51.1 50.9 例 9 固有粘度2.0乃至2.8の固体が15%のポリブチルアクリ
レート溶液を、ナイフ塗布機を用い約20ミルの厚さで剥
離ライナーにコーティングした。ラミネートを一昼夜空
気乾燥し、次いで乾燥した接着剤をラミネートから除去
した。次いで以下の成分を用い、接着剤配合物を調製し
た。すなわち乾燥した接着剤ポリマー7.67g、酢酸エチ
ル中に15.9%のニトログリセリンを含むニトログリセリ
ン溶液15.63g、及び酢酸エチル:メタノールブレンド
(90:10)26.10gを用いた。前記の混合物を、ナイフ塗
布機を用い20ミルの厚さで剥離ライナーにコーティング
した。次いで例7のCに記載してあるようにしてラミネ
ートを乾燥し、支持体にラミネートし、打抜いて、接着
剤コーティングの重量に対して24.4%のニトログリセリ
ンを含む5.07cm2のパッチを得た。
従って試験した結果、示した時間間隔において以下の流
速が得られた。4時間 8時間 12時間 24時間 28.4 48.2 51.1 50.9 例 9 固有粘度2.0乃至2.8の固体が15%のポリブチルアクリ
レート溶液を、ナイフ塗布機を用い約20ミルの厚さで剥
離ライナーにコーティングした。ラミネートを一昼夜空
気乾燥し、次いで乾燥した接着剤をラミネートから除去
した。次いで以下の成分を用い、接着剤配合物を調製し
た。すなわち乾燥した接着剤ポリマー7.67g、酢酸エチ
ル中に15.9%のニトログリセリンを含むニトログリセリ
ン溶液15.63g、及び酢酸エチル:メタノールブレンド
(90:10)26.10gを用いた。前記の混合物を、ナイフ塗
布機を用い20ミルの厚さで剥離ライナーにコーティング
した。次いで例7のCに記載してあるようにしてラミネ
ートを乾燥し、支持体にラミネートし、打抜いて、接着
剤コーティングの重量に対して24.4%のニトログリセリ
ンを含む5.07cm2のパッチを得た。
ハツカネズミの皮膚及び前述の拡散セル及び方法を用
いて試験した結果、示した時間間隔において以下の束速
度及び累積%透過(“C%P")が得られた。 10時間 17時間 束速度 C%P 束速度 C%P 4.73 3.2% 5.40 6.3%
いて試験した結果、示した時間間隔において以下の束速
度及び累積%透過(“C%P")が得られた。 10時間 17時間 束速度 C%P 束速度 C%P 4.73 3.2% 5.40 6.3%
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 A61K 47/14 A61K 47/14 E
Claims (6)
- 【請求項1】接着剤をコーティングしたシート材料であ
って、前記材料が、 a)可撓性支持体、及び b)感圧性の接着剤コーティングであって、以下の成
分: i)主成分として疎水性のモノマーであるアクリル酸又
はメタクリル酸のアルキルアルコールエステル(アルキ
ルアルコールは4乃至10個の炭素原子を含む)を含むア
クリル系ポリマー、及び ii)皮膚浸透強化剤の組合せとして、(1)16乃至26個
の炭素原子を含み、前記接着剤コーティングの全重量の
1乃至30重量%存在する脂肪酸エステル、及び(2)前
記接着剤コーティングの全重量の0.2乃至5重量%存在
するグリセリルモノウラレート、及び iii)前記接着剤コーティングの全重量の10乃至45重量
%のニトログリセリン、 の均質混合物を含む感圧性接着剤コーティング、 を含み、前記シート材料が狭心症の予防的治療及び/又
は高血圧症の抑制及び/又はうっ血性心不全の治療に治
療学上有効である量のニトログリセリンを長期間にわた
って患者に実質的に連続的に皮膚を通して投薬するのに
適している接着剤コーティング材料。 - 【請求項2】接着剤をコーティングしたシート材料であ
って、前記材料が a)可撓性支持体、及び b)感圧性の接着剤コーティングであって、以下の成
分: i)A及びBモノマーを含む感圧性のアクリル系接着剤
コポリマー、すなわち、前記コポリマー中の全モノマー
の総重量に対して80乃至98重量%存在する、疎水性モノ
マーであるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアル
コールエステル(アルキルアルコールは4乃至10個の炭
素原子を含む)であるAモノマー、及び前記コポリマー
中の全モノマーの総重量に対して2乃至20重量%存在す
る、アクリル酸、メタクリル酸、アルキルアクリレー
ト、アルキルメタクリレート(アルキル基には1乃至3
個の炭素原子が含まれる)、アクリルアミド、メタクリ
ルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセト
ンアクリルアミド、N−ビニル−2−ピロリドン、ビニ
ルエーテル、置換エチレン、又はビニルエステルである
強化モノマーであるBモノマー、 ii)皮膚浸透強化剤の組合せとして、(1)前記接着剤
コーティングの全重量の1乃至30重量%存在する、14乃
至20個の炭素原子を含む脂肪酸と2乃至6個の炭素原子
及び1個のヒドロキシル基を含むアルキルアルコールの
脂肪酸エステル、及び(2)前記接着剤コーティングの
全重量の0.2乃至5重量%存在するグリセリルモノラウ
レート、及び iii)前記接着剤コーティングの全重量の10乃至45重量
%のニトログリセリン、 の均質混合物を含む感圧接着剤コーティング、 を含む、前記シート材料が狭心症の予防的治療及び/又
は高血圧症の抑制及び/又はうっ血性心不全の治療に治
療学上有効である量のニトログリセリンを長時間にわた
って患者に実質的に連続的に皮膚を通して投薬するのに
適している請求の範囲1項に記載の接着剤コーティング
シート材料。 - 【請求項3】前記脂肪酸エステルが2乃至15重量%存在
する請求の範囲第2項記載の接着剤コーティングシート
材料。 - 【請求項4】前記グリセリルモノラウレートが0.5乃至
2重量%存在する請求の範囲第2項記載の接着剤コーテ
ィングシート材料。 - 【請求項5】感圧性接着剤組成物であって、前記組成物
が均質混合物として、 i)主成分として疎水性のモノマーであるアクリル酸又
はメタクリル酸のアルキルアルコールエステル(アルキ
ルアルコールは4乃至10個の炭素原子を含む)を含むア
クリル系ポリマー、及び ii)皮膚浸透強化剤の組合せとして、(1)16乃至26個
の炭素原子を含み、前記接着剤組成物の全重量の1乃至
30重量%存在する脂肪酸エステル、及び(2)前記接着
剤組成物の全重量の0.2乃至5重量%存在するグリセリ
ルモノウラレート、及び iii)前記接着剤組成物の全重量の10乃至45重量%のニ
トログリセリン、 を含み、前記接着剤組成物が狭心症の予防的治療及び/
又は高血圧症の抑制及び/又はうっ血性心不全の治療に
治療学上有効である量のニトログリセリンを長時間にわ
たって患者に実質的に連続的に皮膚を通して投薬するの
に適している接着剤組成物。 - 【請求項6】接着剤組成物であって、前記組成物が均質
混合物として、 i)A及びBのモノマーを含む感圧性のアクリル系接着
剤コポリマー、すなわち前記コポリマー中の全モノマー
の総重量に対して80乃至98重量%存在する、疎水性モノ
マーであるアクリル酸又はメタクリル酸のアルキルアル
コールエステル(アルキルアルコールは4乃至10個の炭
素原子を含む)であるAモノマー、及び前記コポリマー
中の全モノマーの総重量に対して2乃至20重量%存在す
る、アクリル酸、メタクリル酸、アルキルアクリレー
ト、アルキルメタクリレート(アルキル基には1乃至3
個の炭素原子が含まれる)、アクリルアミド、メタクリ
ルアミド、低級アルキル置換アクリルアミド、ジアセト
ンアクリルアミド、N−ビニル−2−ピロリドン、ビニ
ルエーテル、置換エチレン、又はビニルエステルである
強化モノマーであるBモノマー、 ii)皮膚浸透強化剤の組合せとして(1)14乃至20個の
炭素原子を含む脂肪酸と2乃至6個の炭素原子及び1個
のヒドロキシル基を含むアルキルアルコールの脂肪酸エ
ステル、及び(2)グリセリルモノラウレート、及び iii)ニトログリセリン を含み、前記脂肪酸エステル、前記グリセリルモノラウ
レート及びニトログリセリンが前記アクリル系コポリマ
ー、前記脂肪酸エステル、グリセリルモノラウレート及
びニトログリセリンの総重量に対してそれぞれ1乃至30
重量%、0.2乃至5重量%、及び10乃至45重量%に存在
し、 前記接着剤組成物が狭心症の予防的治療及び/又は高血
圧症の抑制及び/又はうっ血性心不全の治療に治療学上
有効である量のニトログリセリンを長時間にわたって患
者に実質的に連続的に皮膚を通して投薬するのに適して
いる請求の範囲第5項に記載の接着剤組成物。
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