CZ390591A3 - Transdermal adhesive-coated flat material for nitroglycerin administration - Google Patents
Transdermal adhesive-coated flat material for nitroglycerin administration Download PDFInfo
- Publication number
- CZ390591A3 CZ390591A3 CS913905A CS390591A CZ390591A3 CZ 390591 A3 CZ390591 A3 CZ 390591A3 CS 913905 A CS913905 A CS 913905A CS 390591 A CS390591 A CS 390591A CZ 390591 A3 CZ390591 A3 CZ 390591A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- adhesive
- nitroglycerin
- amount
- weight
- percent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Transportní trcfí-adormální 3yotém pro nitroglycerin
TmASíietr-nizxi^C adkertvcKHz p/ůlený plošný ps-o poďovakí nutrogljcer-U
Oblast vynálezu
Vynález se týká náplasti citlivé ns tisk, obsahující nitroglycerin ,/NTG/ v adhezivní části náplssti s způsobu léčení angíny pectoris aznebo regulace hypertenze s/nebo léčení kongestivního srdečního selhání.
Dos svodní stav techniky
Nitroglycerin je známým léčivem, užívaným pro léčbu angíny pectoris, zejména k profylsktické léčbě angíny pectoris.
v
Je známo mnoho systémů,umožňují cích transport nitroglycerinu do kůže a dále, Obecné jsou tyto systémy v
tvořeny zásobníkem a příslušným uvolňujícím systémem. lénohé z těchto systémů používají několika různých vrstev.
Uzavření nitroglycerincvého roztoku do adhezivní 'části náplasti citlivé na tlak je' známé». Jeden takový v
náplastov/ systém je popsán v SPO zveřejněné přihlášce č. 062682. Tato přihláška uvádí adhezivní kopolymery dodecylmethahrylátu s jedním nebo více monomery jako je skrylamiď nebo kyselina akrylová. V této patentové přihlášce EPO je uvedeno, že adhezivní kopolymery alkyl akrylátů nebo alkylmethakrylátů,ve kterých alkylová skupiny obsahují 4 až 12 atomů uhlíku, mají vysokou schopnost absorpce nitroglycerinu a proto neuvolnují dostatečné množství nitroglycerinu do kůže. Proto vynález zveřejněný v přihlášce EPO se vztahuje k zjevnému zjištění, že adhezivní vrstvy připravené z dodecylmethekrylétu poskytují přípravky ze zlepšeným uvolňováním nitroglycerinu z adhezivní vrstvy. Adhezivní vrstvy náplastí dosuc. známých, mohou dále obsa ovát látky označované jako změkčovanía, u kterých se uvádí, že zlepšuji adhe£i na :<uzi s řízeni
-2retence a uvolňování nitroglycerinu.Příkladem takových změkčovadel jsou.estery mastných kyselin o dlouhém řetězci jako je isopropylmyristát a monoglyceridy mastných kyselin jako je glycerinmonostearát. Nitroglycerin je obsazen v adhezivní části o
100 cm náplasti. V několika jsou specifikovány adhezivní nitroglycerin v množství 2 % nost adhezivního kopolymeru.
v množství 1 až 20 mg na. příkladech této přihlášky přípravky,které obsahují hmotnostní vztaženo na hmotUS patent č. 3742951 uvádí transdermální nitroglycerinovou náplast, která obsahuje nitroglycerin v oddělen zásobníkové vrstvě nebo v mikrckapslích. Jako vhodné je také uvedeno použití látek, usnadňujících transport jako -jsou alifatické estery..
US patent č. 44850S7 uvádí ·? r- d r·, η Ί f-o f
v.. 1. C* . i A 1 K.» - O O L>
která je složena ze zadní vrstvy a z adhezivní vrstvy, která může obsahovat různá léčiva včetně nitroglycerinu. adní vrstva umožňuje migraci léčiva, do teto vrstvy a funguje tak jako zásobník pro dané léčivo. Při výrobě .transdermální náplasti se léčivo přidá do adhěziva v Koncentraci vyšší než je rozpustnost léčiva v adhezivu a pne bytel léčiva pak prý migruje do zadní vrstvy. Patent uvádí různá adhěziva včetně adheziv akrylových.
Již dříve bylo navrženo použití glycerinmonolaurátu jako látky, podporující penetraci při transdermálním podávání léčiv.
Známou látkou, podporující penetraci pri mslním podávání léčiv je isopropylmyristát.
transder-3Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje nový adhezivní potažený plošný výrobek, skládající se za/ flexibilní zadní vrstvy a b/ adhezivního potahu eij£tlivého na tlak, obsahujícího homogenní směs i/ adhezivního akrylového polymeru, obsahujícího jako hlavní složku hydrofobní monomerní ester kyseliny akrylové nebo kvseliny methakrylové a alkyl alkoholu, kde alkyl alkohol obsahuje 4 až 10 atomů uhlík u. s ii/nitroglycerinu v množství asi 20 až 45 procent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost adhezivního potahu, tento sdhezivem potažený výrobek je vhodný pro v pod1 * ·*·. r'· v · * Új ”** 4* ·*-» oř. —i , y, · 3- Π ?—» h\ ý* v. f.* τ'* řp Γ* I *C' θ ν' í1 * j dané osobě po prolongovanou dobu v množství terapeuticky účinném pro profylaxi angíny pectoris a/nebo regálsci hypertenze ε/nebo léčbu kor.gestivního srdečního selhání.
Tento vynález také poskytuje nový výhodný sdhezivem potažený plošný výrobek, 'který obsahuje: · ···· ·-· -a/ flexibilní zadní vrstvu a b/ na. tlak citlivý adhezivní potah, obsahující homogenní směs složenou z i/ na tlak citlivého adhezivního akrylového kopolymeru, obsahujícího monomery A a 3:
A je hydrofobní monomerní ester kyseliny akrylové nebo methakrylové s alkvlalkoholem, kde alkyl alkohol obsahuje 4 sž 10 atomů uhlíku a monomer A je přítomen v množství asi 8C až 98 procent hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost všech monomerů v uvedeném kopolymerů a je vyztužený monomer vybraný ze skupiny, obsahující kyselinu akrylovou, kyselinu methakrylovou,
-4alkylakrylát nebo methakrvlát, obsahující 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části, akrylamid, methakrylamid, terciární butylakrylamid, diaceton akrylamid, vinylether, substituovaný ethylen a vinylester, kde S polymer je přítomen v množství asi 2 sž 20 orocent hmotnostních vztaženo na celkovou, hmotnost všech monomerů v kopolymeru a ii/ nitroglycerin v množství asi 20 až 45 orocent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost adhezivního potahu;
Pro tento adhezivem potažen;/ plošný výrobek je vhodný/v podstatě kontinuální transdermslní transoort nitroglycerinu dané osobě po prolongovanou dobu v.množství terapeuticky účinném pro profylektické ošetřování angíny oectoris a/nebc regulaci hypertenze a/nebo léčbu kongestivního srdečního selhání.
Adhezivní potah náplastí podle vynálezu může oopřípsdě obsahovat kombinaci,podporující penetraci kůží složenou i/ z esteru mastné kyseliny, obsahující 14 až 20 atomů uhlíku a alkyl alkoholu, obsahujícího 2 sž asi 6 atomů uhlíku a jeden hydroxyl, a glycervlmonolaurátu, přičemž ester mastné kyseliny je přítomen v množství asi 1 až 30 procent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost adhezivního potahu a glycerylmonolaurát je přítomen v množství asi 0,2 až 5 procent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost adhezivního potahu. Jestliže se použije takováto kombinace,podporující penetraci kůží, může být obsh nitroglycerinu asi 10 až 45 procent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost adhezivního potahu.
Popis výkresů
Pro lepší porozumnění vynálezu je přiložen výkres, který představuje izometrický pohled ha difuzní komůrku pro měření toku mtrorlycerinu kuzi savce.
-5Podrobnv popis vynálezu
Tento vynález se týká adhezivních pásků citlivých na tlak, skládajících se ze zadní vrstvy a z vrstvy adheziva ciltiléfao ns tlak, obsahujícího nitroglycerin, potahující vrstvu zadní. Tento vynález se také týká adheziv pro přípravu takovýchto sdhezivních náolastí citlivých na tlak. Dále se předložený vynález také týká způsobu léčení angíny pectoris.
'•Léčením angíny je míněno podání dávky nitroglycerinu v takovém množství a takovou rychlostí, která eliminuje nebo redukuje angínu pectoris. Regulací hypertenze je míněno podání dávky nitroglycerinu v takovém množství a takovou, rychlostí, která sníží krevní tlak. Léčením kongestivního srdečního selhání je míněno podání dávky nitroglycerinu v množství, které zvýší venozn: kapacitu a tak sníží levý komorový plnící tlak srdce.
Adheziva použitá v praktickém provedení podle vynálezu by měla v podstatě být inertní k nitroglycerinu. Vhodné akrylové adhezivní polymery obsahují jako hlavní složku /tj.nejméně asi 80 $ hmotnostních zé všech'mono-” merů v polymeru/ hydrofobní ester kyseliny akrylové nebo methakrylové a. alkylalkoholu, kde alkylslkohol obsahuje asi 4 až 10 atomů uhlíku. Příklady vhodných monomerů jsou popsány níže v souvislosti s označením A monomer. Tyto adhezivní polymery mohou dále obsahovat menší množství dalších monomerů jako jsou 3 monomery uvedené ní že.
Výhodnými edhezivy jsou adhezivní akrylové kopoly mory citlivé na tlak, obsahující následující monomery A s 3: monomer A je hvdrofobm ester Kyseliny akrylové nebo methakrylové a alkylalkoholu, kde alkylalkohol obs = huje 4 až 10 atomů uhlíku, výhodně 6 až 10 atomů uhlíku, ještě výhodněji 6 až 8 atomů uhlíku a nejvýhodněji 8 atomů uhlíku. Příklad*’· vhodných monomerů A jsou JV-butyl,
-6n-pentyl-n-hexyl, isoheptyl, n-nonyl, n-decyl, isohexyl, 2-ethyloktyl, isookt.yl a 2-ethylhexylakryléty. Nejvýhodnějším A monomerem je isookt.yl akrylát.
Monomer 3 je vyztužený monomer vybraný ze skupiny, z shrnu; alkyl al eí kyselinu akrylovou yláty a methskrylaty, kyselinu me th skrylovou, obsahující ječen až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, akrylamid, methskrylamid, nržší alkyl-substituovaný akrylamid /tj. alkylová skupina, obsahující jeden až asi 4 atomy uhlíku/ jako je terč.butyl akrylamid, diacetonakrylamid, N-vinyl-2-pyrrolidon, vinylethery jako je vinyl-terc.butylether, substituované ethyleny jako jsou deriváty maleinové, fumarové, ita•konové a c i trakonové..kyseliny zahrnující male i anhydrid, dimethylitakonát a monoethylfumarát a vinylestery jako je vinylacetát, vinylformiát a vinyl-perfluor-n-butyrát. Výhodnými B monomery jsou kyselina akrylová, kyselina methakrylová, výše uvedené alkylakryláty a methakryláty, akrylamid, methakrylamid a výše popsané nižším alkylem substituované akrylamidy. Nejvýhodnějším B monomerem je akrylamid.
Aihezivní kopolymer cilivý na tlak, obsahující výše definované monomery A a 3, obsahuje monomer A v množství 80 až 98 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost všech monomerů v kopolymeru. Výhodně monomer A obsažen v množství asi 88 až 96 % hmotnostních a nejvýhodněji v množství 90 až 94 % hmotnostních.
V tomto adhezivním kopolymeru citlivém na tlak je monomer 3 obsažen v množství asi 2 až 20 procent hmotnostních, výhodně asi 6 až 12 procent hmotnostních a nejvyhodněji 6 až 10 procent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost monomerů v tomto kopolymeru.
7Saaozřejmě, že ad&ezivní polymer může obsahovat stopová množství dalších běžných nepodstatných monomerů pokud vlastní monomer nebo podíl tohoto monomeru v kopolymeru významně neovlivní nežádoucím způsobem adhezi ke kůži nebo stabilitu nebo uvolňování nitroglycerinu, nebo nepůsobí dráždivě na kůži áavců.
Adhezivní polymery výše uvedeného typu a způsob jejich přípravy jsou odborníkům známé a jsou popsány například v Ulrichově US patentu δ. RE 24906, který je zde uveden pro úplnost. Jelikož výše popsaná tlakově citlivá adheziva mají sama o sobě gumovitou konzistenci a jsou lepivá a výhodně jsou stabilní vůči teplu a světlu, není nutné přidávat látky,působící lepivost nebo stabilizátory. Nicměpě, .je-li to žádoucí, lze tyto látky přidat.
Nitroglycerin je obsažen v adhezivu ve fa maceuticky účinném množství. Obecně činí toto množství od asi 10 do 45 % hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost adhezivní vrstvy' náplasti citlivé ns tlak a výhodně činí asi 20 až 35 % hmotnostních celkové hmotnosti adhezivní vrstvy .Nejvýhodně jší množství činí .asi 25 až..30 % hmotnostních. Jestliže se nepoužijí látky', podporující 'penetra- ci, tak množství NTG by mělo být asi 20 % až 45 % a výhodně asi 25 % až 35 % hmotnostních.
Zadní vrstva může tvořit okluzivní, neokluzivní nebo prodyšný film. Zadní vrstva může být z jakéhokoliv materiálu používaného pro adhezivní, na tlak citlivé náplasti jako je polyethylen, zvláště polyethylen o nízké hustotě, lineární polyethylen o nízké hustotě, polyethylen o vysoké hustotě, nylonová vlákna s náhodnou orientací, polypropylen, kopolymer ethylen-vinylacetát, polyurethan, umělé hedvábí a podobně. Zadní vrstva může popřípadě obsahovat mikrcpóry nebo makropory, například jak je popsáno v US patentech č. 3121021 a 3214501 uve-8dených zde pro úplnost. Zadní vrstva b.y v podstatě neměla reagovat s nitroglycerinem.
Zadní vrstva má důležitou funkci na rychlost penetrace nitroglycerinkůží. Použití okluzivních zadních vrstev, jako je polyethylen, výrazně zvyšuje penetraci ve srovnání s relativně neokluzivními zadními vrstvami jako je netkaná tkanina z umělého hedvábí nebo prodyšný film jako je polyurethan. Tato variabilita v rychlosti penetrace umožňuje vhodně kombinovat vlastnosti přípravku za použití poměrně omezené skupiny adheziv.
V současnosti je výhodná zadní vrstva tvořena polyethylenem o nízké hustotě.
Výhodné zadní vrstvy z polyethylenu o nízké hustotě byly shledány překvapivě dobré pro použití v náplastech podle vynálezu. Poskytují výbornou bariéru vůči ztrátám NTG při jeho použití v kombinaci adhezivum-NTG podle vynálezu, včetně těch přípravků, které obsahují kombinaci glycerylmonolaurátu a esteru mastné kyseliny. Tyto.zadní vrstvy dovolují pouze minimální příjem nitroglycerinu do vrstvy.
Vhodné jsou také vrstvené zadní vrstvy jako jsou kompozita hliník-polyethylen. T'ato hliníková vrstva může být tvořena potahem jako je potah nanesený v parní fázi, který slouží ke snížení migrace nitroglycerinu.
Eýlo zjištěno, že butylstearát, ethyloleát a jejich ekvivalenty, jako jsou další estery mastných kyselin připravené z mastné kyseliny, obsahující asi 14 až 20 atomů uhlíku a z alkyl alkoholu, obsahujícího 2 až asi 6 atomů uhlíku a jednu hydroxyskupinu, působí v přípravcích podle vanálezu jako látky, podporující penetraci. Poměrně velká množství například n-butylstearátu nebo ethyloeátu, zejmé-9na jsou-li použita v kombinaci s glycerylmonolaurátem výrazně zvyšují in vitro penetraci nitroglycerinu, je-li tato vlastnost měřena na dále popsaném modelu myší kůže bez srsti /alternativně může být použito kůže holé myši/. Výhodná adhezivní náplast podle vynálezu má adhezivní potah, obsahující ester mastné kyseliny v množství od asi 2 do 30 % hmotnostních a výhodně asi 2 až Í!5 % hmotnostních.
%lo zjištěno, že monoglyceridy mastných kyselin jako je glycerylmonolaurát, jsou-li přidány k adhezivu, výrazně zvyšují podpůrný účinek penetrace esteru mastné kyseliny jako je eth.yloleát nebo n-butylstearát, které lze použít jako složky přípravků. Glycerylmonolaurát samotný, bez přítomnosti esteru, mastné kyseliny, vyká- . zuje jen malé zvýšení penetrace nitroglycerinu /RTG/ kůží, což lze částečně přičítat skutečnosti, že glacerinmonolaurát má relativně malou rozpustnost v samotném adhezivním polymeru-Jestliže se glycerylmonolaurát a ester mastné kyseliny přidají do ačheziva náplastí podle vynálezu /v množstvích popsaných výše/ dojde ké značnému' zvětšení penetrace. Výhodné je použití 0,2 až 5 % hmotnostních glycerylmonolaurátu vzhledem k celkové hmotnosti adhezivního potahu, nejvýhodněji se použije asi 0,5 až 2 % hmotnostních. Výhodné také je použití poměru 6 dílů hmotnostních esteru mastné kyseliny k 1 dílu hmotnostnímu glycerylmonolaurátu.
Výhodným esterem mastné kyseliny pro použití v kombinaci s glycerylmonolaurátem je eth.yloleát. Výhodným glycerylmonolaurátem je výrobek obchodně dostupný od firmy Lauricidin lne. /Mouroc,Mich/ pod obchodní značkou lauricidin /destilovaný monoglycerid/.
Ačkoliv o kůži zvířat je známo, že poskytuje významné kvantitativní odchylky v rychlostech penetrace léčiv vzhledem ke kůži lidské, obecně jsou pozorovány
-10pro různá léčiva řádové korelace /M.J.Bárek a J.A.La~ budde v Animal Modes in Dermatology, H.Meibach,Ed. Churchill Livingstone,N.Y. 1975, str. 103-119/. ako snadno dostupná zvířecí kůže pro použití v difuzním článku pro steroidy a malé molekuly byla doporučena myší kůže bez srsti /R.B.Stiughton, Arch.Derm., 99, 753 /1969/, J.L.Cohen a R.B. Stoughton, J.Invest.Derm. 62, 507 /1974/, R.B.Stoughton, v Animal Modes in Dermatology, H.Maibach,Ed.Churchill Livingston,N.Y.,1975, str. 121-131/.
Ve specifickém zkušebním postupu zde použitém se užije myší kůže bez srsti získaná ze samic myší bez srsti /dostupných u Jackson Lsboratory, kmen HRS/J, stáří 25 měsíců/. Kůže se udržuje v ledu až do doby asi.30 minut před použitím. Myší kůže se rozřízne n3půl nebo se kůže použije celá a vloží se do difuzního článku typu znázorněného v nákresu, článek byl sestaven podle typů popsaných v literatuře /např. J.L.Cohen, R.3.Stoughton,
J.Invest.Dermatol. 62,507 /1974/ a R.3.Stoughton,Arch. Derm., 99, 753 /1964/. Jak je znázorněno na nákresu, myší nebo lidská kůže:20 se vloží.epidermální stranou vzhůru mezi horní a dolní části 21 a 22 článku, které' jsou spojeny svorkou s kulovým uložeňím 23« Prostor článku pod kůží se naplní 0,01M roztokem fosfátového pufru o pH asi 6,9 až 7, o iontové síle ustavené na 0,155 pomocí chloridu sodného, který působí jako akceptorová tekutina. Do akceptorového roztoku se přidá azid sodný v koncentraci asi 0,2 g/l k zamezení biologické degradace BITG v roztoku. Akceptorová tekutina se míchá aa použití magnetické míchací tyčinky 24 a magnetického míchadla /není znázorněno/. Vstup vzorku 25 je uzavřen s výjimkou jeho použití.
Známé množství přípravku určeného k hodnocení se nanese na epidermální /horní/ stranu kůže ve stejnoměrné vrstvě následujícím způsobem: požadované množství přípravku nebo plocha náplasti se stanoví přesně tak, aby
-1 1bylo možné určit, přesné množství adheziva aplikovaného v článku. Přípravek se nanese na kůži, která je již vložena do difuzního článku a rozetře se do stejnoměrné vrstvy nebo v případě náplasti se přitlačí tak, aby došlo ke stejnoměrnému kontaktu s kůží.
článek se pak umístí do boxu s udržovanou konstantní teplotou /34 až 35 °C/ a konstantní vlhkostí /obecně v rozmezí vlhkostí 50 až 70 %, výhodně okolo 60 %/, které se udržuje během celého pokusu. 3ox je soojen s výměníkem tepla a lázní o konstantní teplotě pomocí ventilátoru, umožňujícího cirkulaci vzduchu. K udržování vlhkosti se používá nasyceného roztoku dusičnanu vápenatého. Akceptorová tekutina je. během pokusu míchána magnetickou míchací tyčinkou tak, aby se zajistila homogenita vzorku a snižovala se difuzní vrstva na dermální straně kůže. Akceptorová tekutina se ve specifikovaných časových intervalech odebírá a odebrará tekutina je ihned nahrazována čerstvým roztokem pufru. U odebraných podílů se provede stanovení obsahu léčiva běžnou vysoko-úč innou kapelinovou chromatografií a.vypečte* se kumuiováné množství penetrovaného léčiva kůžír Graf kumulativní oenetrace léčiva jako funkce času ooskytuje profil toku léčiva hodnocený v /Ug/cm /h.
Použití dalších druhů kůže jako kůže prasečí a lidské ve výše uvedeném zařízení potvrdilo vhodnost přípravků podle vynálezu.
Delší zkoušky prokázaly na základě přítomnosti nitroglacerinu v krvi prasat, že nitroglycerin je absorbován z přípravků podle vynálezu přes prasečí kůžá ve významných hladinách. Snadno se dosáhne stálých hladin, které se udržují po mnoho hodin.
Pásky podle vynálezu se výhodně připraví přídavkem
-12roztoku nitroglycerinu v ethanolu nebo v ethylacetátu k roztoku adhezivního kopolymeru v organickém rozpouštědle. Výhodnými organickými rozpouštědly pro přípravu roztoku adheziva jsou methanol a ethylacetát. Roztok nitroglycerinu se připraví způsoby známými v oboru, např. extrakcí nitroglycerinu z triturátu NTG/laktoza do rozpouštědla, které je s sdhezivem kompatibilní, jako je ethylacetát /výhodně/ nebo ethanol. Po smísení roztoku adheziva s roztokem nitroglycerinu se přidá látka /látky/ podporující penetraci a zpracuje se míšením do konečného potahovacího roztoku o celkovém obsahu pevných látek v rozmezích od 15 do 40 %/výhodně 20 až /. Zpracování může být odlitím za mokra nebo potažením za mokra nebo'nanesením technikami'stíracího 'nože,za vzniku předem stanovené homogenní tlouštky mokrého adhezivního přípravku na vhodné uvolňující podložce, ^'eto vrstva se pak suší a vrství na nosný zadní materiál běžnými postupy. Výhodné je zpracovaní polyethylenové’ zadní vrstvy, která přijde do styku s adhezivem, výbojem, vhodné ' známé uvolňující - podložky jsou na· bázi·silikonů a.jsou. . dostupné pod.obchodním označením Baúbeřt1642 \firmý Dauoert Co ve formě potahu na poyesterovém filmu.
Tento adhezivem potažený plošný výrobek podle vynálezu může být ve formě pásky, náplasti, obkladu, obvazu nebo v jiných formách známých v oboru, které budou zřejmé odborníkům, Výhodně bude adhezivem potažený plošný výrobek obsahovat asi 5 až 25 mg, výhodněji asi 10 až 10 mg nitroglycerinu na 5 cm plošného výrobku. Dále tento ološný výrobek bude obecně mít rozměr asi 1 az
2 30 cm a výhodně asi 1 až 10 cm .
Obecně se transdermální náplasti podle vynálezu aplikují na horní část trupu savců /výhodně člověka/ a nahrazují se novou náplastí tak, jak vyžsauje udrženi terapeutického účinku. Odborníci snadno stanoví frekvenci,
-13jakou b.y měly být náplasti podle vynálezu vyměňovány, aby se docílilo požadovaného terapeutického účinku.
K další ilustraci tohoto vynálezu jsou uvedeny následující příklady. Díly a procenta jsou hmotnostní, pokud není uvedeno jinak. Rychlosti toku jsou vyjádřeny v mikrogramech NTG na cm2 /kůže/ za hodinu /dále /Ug/cm2/h/ a kumulativní penetrace je vyjádřena v procentech z celkového množství obsaženého v adhezivu, které prošlo kůží během daného časového intervalu. Každý výsledek představuje průměrnou hodnotu několika /např. 3 až 5/ nezávislých stanovení.
Stanovení inherentní - viskozityV následujících příkladech je vhodné uvádět molekulové hmotnosti polymerního adheziva použitého v adhezivních přípravcích. Relativní molekulové hmotnosti se stanoví změřením viskozity zředěných roztoků adheziv připravených podle následujících zásad.
··<··'' i- ·'·~'·· ··· Hódrioty ' inherentní vlškozity j které jsou uváděný' ' v následujících příkladech, byl·/ získány běžným způsobem, který je odborníkům znám. ^ěření viskozity zředěných roztoků adheziva po srovnání s kontrolními pokusy za stejných podmínek, zřetelně prokazují relativní molekulové hmotnosti. Jedná se o relativní hodnoty, které jsou důležité, zatímco absolutní hodnoty nejsou nutné. V příkladech byly hodnoty inherentní viskozity získány měřením průtokového času 10 ml roztoku polymeru /0,2 g polymeru na decilitr tetrahydrofuranu/ za použití viskozimetru Cannon-Fenske č.50 ve vodní lázni udržované na 25 °C. Příklady a kontrolní pokusy provedení pro srovnání byly provedeny za stejných podmínek, -^oužitý zkušební postup a zařízení jsou vysvětleny v práci Textbook of Polymer Science, F.W.3illmeyer, Wiley-interscience,
2.vydání, 1971 pod: Polymer chains and their characterization,D.Solution viskosity and -čolecular Size, str.84
-14a 85.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Obecný postup pro výrobu nitroglycerinových přípravků
Část A
Příprava roztoku nitroglycerinu
Nitroglycerin je obchodně dostupný jako triturát, obsahující 10 % NTG v laktoze. Rozto NTG se získá zředěním triturátu stejným hmotnostním dílem ethylacetátu a intenzivním promísením. Asi po jedné hodině kontaktu za občasného promíchání se NTG roztok oddělí filtrací za použití skleněného sintru, který neabsorbuje NTG a získá se roztok, obsahující 15 až 25 % NTG.
Část B
Příprava směsi nitroglycerin-adhezivum
Ke 40% tuhému roztoku adhezivního kopolymeru v ethylacetátu se přidá přibližně stejný hmotnostní díl roztpků^KTG^pripraýehéhó'^podle 'části ' A. Tato' směs’ šě ' ‘ · · - mísí ve skleněné nádobě po dobu dostatečnou k docílení dokonalého promísení.
Část C
Příprava přípravku, obsahujícího nitroglycerin-adhezivum-látku, podporující penetraci
Ke směsi NTG-adhezivum, připravené podle části B, se přidá jako kombinace, podporující penetraci roztok ethyloleátu a glycerylmonolaurátu. Směs ethyloleátu a glycerylmonolaurátu se připraví míšením obou komponent za tepla dokud nedojde k rovnoměrnému rozdělení a nezíská se čirý roztok těchto složek.
-15Je-li to žádoucí, aby se zvýšila koncentrace NTG, lze v této fázi přidat další podíl roztoku získaného v části A. Po smísení směsi NTG-adhezivum s látkou, podporující penetraci, se nechají bublinky stáním vymizet v uzavřeném systému tak, aby se zabránilo ztrátám rozpouštědla před potahováním.
Část D
Příprava potaženého přípravku, obsahujícího NTG
K nanesení přípravku podle části C do vrstvy o tlouštce asi 0,022 palce na perfluorpolyetherovou uvolňující podložku, se použije stíracího nože. Pak se přípravek navrství na zadní kompozitní vrstvu extrudovaného polyethylen-aluminium-polyethylenu, ScotchpakR 1006 /3M,St.Paul,Minn/o
Přípravek se pak perforuje, vysekává nebo jinak řeže tak, aby vznikly náplasti vhodné k aplikaci na kůži nebo pro zkoušení na transport NTG za použití in vitro nebo in vivo modelů.
příkiad;..2 \7 ^7.^7^..^:7 ' · Aďhexivní'kopolymef citlivý na tlak a obsahující isooktylakrylát a akrylamid /96:4/ se připraví následujícím způsobem:
Do lahve z tmavého skla objemu jednoho kvartu se vnese 3,2 g akrylamidu, 76,8 g isooktylakrylátu, 0,12 g benzoylperoxidu a 120 g ethylacetátu a promísí se. Tento postup se pak opakuje a získá se tak druhá dávka. Lahve se pak probublají dusíkem po dobu 4 minut /při rychlosti průtoku jeden litr za minutu/, uzevřouse a umístí na dobu 24 hodin při 55 °C do launderometru. Vyrobené dávky polymeru mají inherentní viskozitu 1,62 a 1,66.
-16Za použití obecného postupu popsaného v příkladu 1, byly připraveny přípravky uvedené v tabulce 1 za použití roztoku adhezivního kopolymeru výše popsaného. 3yla stanovena penetrace prasečí kůží za použití 4 vzorků kůže na jeden přípravek za použití difuzního zařízení a postupu popsaného výše v popisu a získané výsledky byly zprůměrovány.
Tabulka 1 kumulativní % penetrace
Příoravek 1 1 | I hodin | 24 hodin |
34,5 % NTG 1,4% glycerylmonolaurát 8,2 % ethyloleát 55,9 % adhezivum | 2,7 | 6,4 |
33,5 % NTG 12,0% ethyloleát 5,0 % butylstearát | 1,5 | 4,1 |
49,5 % adhezivum | ||
34ýO %'NTG- |
8,2 % isopropylmyristát 57,8 % adhezivum
Příklad 3
Za použití obecného postupu uvedeného v příkladu 1 byly připraveny čtyři přípravky uvedené v tabulce II níže opět za použití roztoku adhezivního kopolymeru připraveného v příkladu 2. Penetrace NTG lidskou kůží byla změřena pro každý přípravek /5 vzorků pa přípravek/ za použití difuzního článku a postupu již popsaného. Použitým adhezivem byl kopolymer isoóktylakrylát/akrylsaid /96:4/ a byly použity náplasti, mající plochu 2,06 p
cm . Zjištěné rychlosti toku a hmotnostní procenta penet race /’’C%P’’/ jsou uvedeny v tabulce II.
-17Tabulka II hodin
Přípravek_tok_C%p /4/ % NTG 35,7 5,9 % glycerylmonol aurát
12 % | ethyloleát | |
58 % | adhezivum | |
/3/ | ||
27,9 | % | NTG |
12,3 | % | ethyloleát |
59,8 | % | adhezivum |
/C/
28% NTG 29,0 4,9
2,1 % glycerylmonol aurát 69,9%i adhezivum /D/ · - · '··:·—...... · -··. ' / -/--28 %-NTG'· ó 25,4 4,4 % adhezivum hodin 24 hodin tok C%P tok 0%P
39,9 15,9 38,9 31,1
31,1 12,5 30,9 24,9
29,7 12,0 30,2 24,4
26,5 11,0 25,7 21,4
Tento pokus prokázal vyšší celkovou penetraci a rychlost toku pro přípravek, obsahující jak eth.yloleát tak glycerylmonolaurát /Přípravek V ve srovnání s přípravky 3 a C, obsahujícími bud pouze ethylacetát popřípadě glyc erylmonolaurát.
Příklad 4
V in vivo studii byl stanoven transport NTG do krevního řečiště za použití adhezivní pásky podle vynálezu, ve které adhezivní vrstva obsahovala kopolymer isooktylakrylát2.akr.ylamid /93:7/, 30 % nitroglycerinu, 2 % glycerylmonolaurátu a 12 % ethyloleátu. Adhezivní kopolymer bylppřipraven obecným postupem podle příkladu 6.
-18Pro přípravu adhezivní pásky za použití výše uvedeného adhezivního kopolymeru byl použit postup podle příkladu 1. Náplast měla plochu 19,5 cm2 a byla umístěna za ucho. Náplasti byly vyměňovány každých 24 hodin. Analýzou plasmy bylo zjištěno, že tok poskytnutý adhezivní páskou podle tohoto příkladu poskytuje 2 až 8 nanngramů NTG na mililitr séra po 12 hodinách.
Příklad 5
Příprava adhezivního kopolymeru
Adhezivní kopolymer cií^tivý na tlak, obsahující isooktylakrylát a akry1amid /92:8/ se připraví následujícím způsobem:
81,9 g akrylamidu a 2,05 g benzo.ylperoxidu se rozpustí ve směsi 1332,4 ethylacetátu a 153,6 g methanolu. K výslednému roztoku se přidá 942,1 g isooktylakrvlátu a roztok se míchá. Pět podílů výše uvedeného roztoku po 500 g bylo vneseno do pěti 1 kvartových lahví, z hnědého skla a probubláváno dusíkem při průtoku jeden litr ža’ minutu po dobu dvou minut. Postup byl pak opakován a-byla získána druhá várka polymeru. Lahve pak byly uzavřeny a umístěny do laundrometru, pracujícího při 55 °C po dobu 24 hodin. U vzorků polymeru, odebraných z jedné kvartové lahve od každé várky, byla stanovena inherentní viskozita, která byla 6,93 a 1,01.
Příprava transdermální náplasti Část A
25-30 procentní tuhý roztok isocktylakrylát/akrylamidového /92:8/ adhezivního kopolymeru ve směsi ethylacetát/methenol /90:10/ byl nanesen na dvojitou uvolňující podložku zs použití stíracího nože, přičemž nanesený roztok vytvořil potah o tlouštce 20 milů. Laminát potažený adhezivem byl nejprve sušen při 180 °F po dobu 3 minut a pak při 240 °F po dobu 3 minut. Vysušený adhe-19živní podíl byl pak oddělen od uvolňující podložky a vbesen do malé skleněné lahve. K obsahu lahve bylo přidáno dostatečné množství směsi ethylacetát/methanol /90:10/ tak, aby vznikl 3θ% tuhý roztok adhěziva. Tento postup má za následek snížení obsahu rezióuálního monomeru, který může být v adhezivním kopolymeru obsažen.
Část 3 •‘•riturát 10 % nitroglycerinu v laktoze /6'bchodně dostupný pod obchodním označením od 1CI Americas, lne./ byl smíseb se stejným hmotnostním dílem ethylacetátu.
Po asi jedné hodině kontaktu za příležitostného promíchání byl roztok nitroglycerinu addělen filtrací za použití skleněného sintrového filtru za získání roztoku nitroglycerinu, obsahujícího 16,2 % nitroglycerinu.
Část C
Šest cílů ethylacetátu a ječen díl glycerylmonolaurátu byly smíseny za- zahřívání až do vzniku čirého .roztoku.,-,, -,.:,,-. .. .
Část D
Ke 185,03 g 38% tuhého roztoku adhěziva, který byl získán v části A,bylo přidáno 240,71 g roztoku nitroglycerinu, získaného v části B a 10,8 g směsi ethyloleátglycerylmonolaurát, získané v části C. Tato směs pak byla míšena ve skleněné nádobě po dobu asi 16 hodin tak, aby bylo dosaženo dokonalého promísení. Po tomto intenzivním promísení byla nádoba uzavřena aby se zabránilo ztrátám rozpouštědla a nechaly se vymizet bublinky.
část Ξ
Směs získaná podle části D byla nanesena na polyesterovou uvolňovací podložku 5-mil Daubert 1b4 Z pomocí stíracího nože za vzniku potahu o tlouštce asi 20 milů.
-20Laminát pak byl sušen nejprve při 125 °P po dobu 4 minut a pak při 210 °F po dobu 2 minut. Po odstavení na dobu asi jedné hodiny byl suchý adhezivní přípravek převrstven na zadní vrstvu z polyethylenu o nízké hustotě o tlouštce 3 milů, která bvla předem zpracována koronou. Výsledný laminát složený ze zadní vrstvy-adheziva-uvolnující podložky byl oak rozřezán lisem na náoiasti o ološe 0,07 cm , u kterých byl zjištěn obsah 14,33 mg nitroglycerinu v jedné náplasti /30,96 % nitroglvcerinu vztaženo na hmotnost adhezivního potahu/.
část | F | |
Z náplastí | při' | |
něna | uvolňující | ped |
vány | na myší ků | ži b |
a postupu již dříve popsaných a byly jící rychlosti toku a kumulativní % děných časových intervalech:
zjištěny penetrace
S byla očstrapak aplikozařízení následu/C%?/ v uve4. hodiny 4 8. hodin _ 12 hodin 24, hodin
.. tok C%P_tok CÍP__tok C%P tok C%P
31,45,1% 47,0 15,4% 52,725,9% 45 44,1%
Příklad 6
Příprava adhezivního kopolymeru
Adhezivní kopolymer ciltivý na tlak, obsahující isooktylakrvlát a akrylamid /93:7/ bvl připraven postupem podle příkladu 5 za použití následujících komponent: 952,3 g isooktylakrylátu, 71,7 g áfcrylamidu, 2,05 g benzoylperoxidu, 1382,4 g ethylacetátu a 153,° g methanolu. Rovněž byla připravena druhá várka polymeru, U vzorků polymeru, odebraných z ječné kvartové lahve od každé várky byla stanovena inherentní viskozita, která byla 1,29 a 1,30.
-21Příprava transdermální náplasti část A až 30 procentní tuhý roztok adhezivního kopolymeru isooktylát/akrylamid /93:7/ ve směsi ethylacetát/methanol /90:10/ byl nanesen na uvolňující podložku, vysušen a zhovu rozpuštěn ve směsi ethylacetát/methanol /90:10/ tak, jak je popsáno v příkladu 5, část A za vzniku 38,7% tuhého roztoku adheziva.
obsahu
Alternativně, ke snížení/reziduálního monomeru, může být 5% tuhý roztok adhezivního kopolymeru nanesen na uvolňující podložku v tlouštce 5 milů s následným sušením při 250 °P pc dobu 30 minut. VySU§ené a řezivům pak může být znovu rozpuštěno ve směsi ethylacetát: methanol /90:10/, jak je popsáno výše. Tento .alternativní postup však v tomto ani v následujících příkladech nebyl použit.
Část B
K 195,99 g roztoku adheziva získaného v části A tohoto příkladu bylo přidáno 242,69 g roztoku nitroglycérinu, připraveného podle příkladu 5 část B /s výjimkou toho, že roztok ňitroglycerinu obsahoval 16 % nitroglycerinu/ a 8,41 g roztoku ethyloleát/glycerylmonolaurát, získaného podle příkladu 5,část C. Tato směs byla míchána ve skleněné nádobě po dobu asi 16 hodin a pak ponechána k odstranění bublinek jak je uvedeno v příkladu 5, část D.
Část C
Postupem podle příkladu 5,část E byly připraveny náplasti, obsahující sdhezivní směs připravenou v části
B tohoto příkladu s výjimkou toho, že náplasti měly plochu 2,06 cm . Bylo zjištěno, že obsah nitroglyčeřinu vztažený na hmotnost adhezivního potahu je 31,25 %·
-22část D
Pro náplasti získané podle části C tohoto příkladu byly pak stanoveny postupem podle příkladu 5,část F s výjimkou toho, že byla použita lidská kůže, kumulativní % penetrace /C%P/. Získané výsledky v uvedených časových intervalech jsou uvedeny níže:
hodiny 6 hodin 10 hodin 24 hodin C%P_C%P_C%P_C%P
4,9 % 11,4% 19,3 % 43,2 %
Příklad 7 část A až 30 procentní tuhý roztok adhezivního kopolymeru.. i sook ty lakry lát/akrylamid /98:2/ ve směsi.ethylacetát/methanol /90:10/ /připravený způsobem uvedeným v přív kladu ?/ byl nanesen na dvoustrannou uvolňující podložku v tlouštce 20 milů a sušen nejprve při 180 °F po dobu, 3 minut a pak při 240 °F po dobu 3. minut,. Potažený sdhezivní laminát pak-byl pro výhodnost přeložen přes >· sebe. -.Adhezivní potah byl uvolněn z uvolňující podlož- . ky. Adhezivum bylo zpracováno výše popsaným způsobem s cílem redukce reziduálního monomeru, který může být v adhezivu přítomen.
Část 3
Do malé skleněné lahve byly vneseny následující složky: 76,61 g adhezivního kopolymeru získaného v části A tohoto příkladu, 200,00 g roztoku nitroglycerinu připraveného postupem podle příkladu 5,část B, s tou výjimkou, že získaný roztok obsahoval 16,2 % nitroglycerinu, 10,82 g roztoku ethyloleát-glycerylmonolaurát, přioraveného v příkladu 9 část C a 125,99 g směsi ethyl— acetátmethanol /90:10/.Skleněná láhev pax byla uzavřena a třepána za vzniku homogenní směsi·
-23část C
Směs získaná v části B tohoto příkladu byla nanesena na 5 mil polyesterovou uvolňující podložku Daubert 164Z ve tlouštce 20 mil a sušena nejprve při 125 F po dobu 4 minut a pak při 210 °F po dobu 2 minut. Potom se vrstva nechala v klidu stát po dobu asi jedné hodiny a poté se převrstvila na zadní vrstvu z polyethylenu o nízké hustotě o síle 3 mil, která byla předem zpracována koronou. Výsledný laminát složený ze zadní vrstvy-adheziva-uvolňující podložky byl pak rozřezán lisem za vzniku náplastí o rozměrech 5,07 cm , u kterých byl stanoven obsah 25,56 % nitroglycerinu vutaženo na hmotnost adhezivního potahu.
Část D
Náplasti připravené výše uvedeným způsobem byly zkoušeny postupem uvedeným v příkladu 5 část G a v uvedených časových intervalech byly zjištěny následující hodnoty rychlosti toku:
hodiny hodin hodin 24 hodin
28,4
45,8 48,1 45,6
Příklad 8
Část A až 30 procentní roztok adhezivního kopolymeru isooktylakrylát/akrylamid /93:7/ ve směsi ethylacetát: methanol /90:10//připravený postupem podle příkladu 6/ byl zpracován podle postupu příkladu 7,část A.
Část B
V souladu s postupem uvedeným v příkladu 7,část 3 byly smíseny následující složky: 79,47 g adhezi'.ního kopolymeru získaného v části A tohoto přikladu, 200,00 g roztoku nitroglycerinu připraveného postupem uvedeným v příkladu 5,část 3, 8,41 g roztoku ethyloleatu-glycerylmonol e.urátu připraveného v příkladu 5, část C, a
-24130,26 g směsi ethylacetát:methanol /90:10/.
Část C
V souladu s postupem příkladu 7,část C byly ze směsi získané v části B tohoto příkladu připraveny náplasti.
%1 nalezen obsah nitroglycerinu 25,55 % vztaženo na hmotnost adhezivního potahu.
Část D
Náplasti připravené výše uvedeným způsobem byly zkoušeny postupem podle příkladu 5 část θ a v uvedených časových intervalech byly zjištěny následující hodnoty r.ychlosti toku:
hodiny 8 hodin 12 hodin 24. hodin
28,4 48,1 51,1 50,9
Příklad 9 . 15% tuhý roztok polybutylakrylátu o inherentní viskozitě 2,0 --2,8 byl pomocí stírecího nože nanesen na uvolňující podložku v tlouštce asi 20 mil.· Vrstva se po-, nechala přes noc vysušit na vzduchu a suché adhezivum bylo pak z podložky sejmuto. Adhezivní přípravek byl pák připraven z následujících složek: 7,67 g vysušeného polymerního aóheziva, 15,63 g roztoku nitroglycerinu, obsahujícího 15,9 % nitroglycerinu v ethylacetátu a 26,10 g směsi ethylacetát: methanol /90:10/. Výše uvedená směs byla nanesena na uvolňující podložku v tlouštce 20 mil za použití stírecího nože. navrstvená vrstva byla pak sušena a opět vrstvena na zadní vrstvu a řezána lisem tak, jak je popsáno v příkladu 7,část C za vzniku náplastí o ploše 5,07 cm^, u kterých bylo stanoveno, že obsahují 24,4 % nitroglycerinu vztaženo na hmotnost adhezivního potahu.
-25Při hodnocení zs použití myší kůže a zařízení a postupu výše popsaného byly získány následující hodnoty rychlosti toku a kumulativní % penetrace /%/ v uvedených časových intervalech.
hodin 17 hodin tok C%P_ tok C%P
4,73 3,2%
5,40 6,3 %
Claims (25)
1 . /ddhezivem potažený plošný mateři jící se tím, že obsahuje a/ flexibilní zadní vrstvu a b/ adhezivní potah citlivý na tlak, obsahující homogenní směs i/ akrylového polymeru, obsahujícího jako hlavní složku hydrofobní monomemí ester akrylové nebo methakrylové kyseliny a alkyl alkoholu, majícího od 4 do 10 atomů uhlíku a ii/nitroglycerin v množství asi 25 sž 45' procent hmotnostních vztaženo na celkovou hmotnost tohoto adhezivního potahu, tento plošný materiál je vhodný pro v podstatě kontinuální transdermální transport nitroglycerinu subjektu po prolongovanou dobu v množství, které je terapeuticky účinné pro profylaxi angíny pectoris a/nebo regulaci hypertenze a/nebo léčbu kongestivního srdečního.selhání..
2. Způsob léčení angíny a/nebo regulace hypertenze a/nebo léčby kongestivního srdečního selhání, při kterém se na kůži sevce aplikuje adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 1.
3. Způsob přípravy adhezivem potaženého plošného materiálu podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje stupně a/ vytvoření homogenní směsi, obsahující nitroglycerin a uvedený akrylový polymer, kde nitroglycerin je přítomen ve směsi v množství dostatečném k tomu, že na tlak citlivý adhezivní potah adhezivem potaženého plošného materiálu obsahuje nitroglycerin v množství
-27hmotnostně asi 25 sž 45 procent celkové hmotnosti uvedeného na tlak citlivého adhezivního potahu, b/ nanesení za mokra nebo potažení homogenní směsi získané ve stupni a/ na uvolňující podložku, c/ sušení za mokra nanesené nebo potažené homogenní směsi získané ve stupni b/ a d/ navrstvení sušené homogenní směsi získané ve stupni c/ na uvedenou flexibilní zadní vrstvu.
4. Adhezivem potažený plošný materiál, vyznačující se tím, že obsahuje s/ flexibilní krycí vrstvu, b/ na tlak citlivý adhezivní potah, obsahující homogenní směs i/ akrylového polymeru, obsahujícího jako hlavní složKu hydrofobní monomerní ester akrylové nebo methakrylové kyseliny s alkyl alkoholem, obsahujícím 4 až 10 atomů uhlíku, ii/ kombinaci, zvyšující penetraci kůží, obsahující ''' ’ 1 / ethyloieát v’množství hmotnostně . asi 2 sž 1
5
- procent celkové hmotnosti adhezivního- potahu a„ 2/ glycerylmonolaurát v množství hmotnostně asi
0,2 až 5 procent celkové hmotnosti adhezivního potahu, relativní množství ethyloleátu a glycerylmonolaurátu jsou taková, že glycerylmonolaurát zdůrazňuje účinek zlepšení penetrace ethyloleátu a iii/ nitroglycerin v množství hmotnostně asi 10 až 45 procent celkové hmotnosti adhezivního pot ahu, kde plošný materiál je vhodný pro v podstatě kontinuální transdermální transport nitroglycerinu subjektu během prolongované doby v množství, které je terapeuticky účinné pro profylaxi snginv pectoris a/nebo regulaci hypertenze a/nebo léčbu kongestivního srdečního selhání.
-285. Způsob léčby angíny a/nebo regulace hypertenze a/nebo léčby kongestivního srdečního selhání, při kterém se adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 4 aplikuje a přilepí ke kůži savce.
6. Adhezivem potažený plošný materiál, vyznačující se tím, že obsahuje a/ flexibilní zadní vrstvu a b/ na tlak ci^tlivý adhezivní potah, obsahující homogenní směs i/ na tlak ciltivý akrylový adhezivní kopolymer, obsahující A a 3 monomery, kde A je hydrofobní monomerní ester akrylové nebo methakrylové kyseliny s alkylalkoholem, obsahujícím 4 až 10 atomů uhlíku, kde A monomer je přítomen v množství hmotnostně asi 80 až 98 procent celkové hmotnosti všech monomerů v uvedeném kopolymeru a
3 je vyztužený monomer, vybraný ze skupiny, zahrnujÍQÍ .akrylovou ky.selin.u, methakrylovou, kyselinu, . alkylakrylát nebo. methakrylát, obsahující jeden až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, methakrylamid, nižší alkyl-substituovaný akrylamid, diacetonakrylamid , N-vinyl-2-pyrrolidon, vinylether, substituovaný ethylen a vinylester, kde monomer 3 je přítomen v množství hmotnostně asi 2 až 20 procent celkové hmotnosti všech monomerů v uvedeném kopolymeru a ii/ nitroglycerin v množství hmotnostně asi 25 sž 45 procent celkové hmotnosti uvedeného adhezivního potahu, uvedený plošný materiál je vhodný pro v podstatě Kontinuální transdermální transport nitrcglycerinu subjektu během
-29prolongované doby v množství, které je terapeuticky účinné pro profylaxi angíny pectoris a/nebo regulaci hypertenze a/nebo kongestivního srdečního selhání.
7. Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku
6,vy značující se tím, že uvedený adhezivn kopolymer obsahuje asi 2 až 10 % hmotnostních akrylamidu a asi 90 až 95 % hmotnostních alkylakrylátů, kde alkylová skupina obsahuje šest až deset atomu uhlíku.
8. Způsob léčení angíny a/nebo regulace hypertenze a/nebo léčení kongestivního srdečního selhání, při kterém se adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 6 aplikuje a nalepí ha kůži savce.
9. Způsob přípravy adhezivem potaženého plošného materiálu podle nároku 6,vyznačující se tím, že zahrnuje stupně a/ tvorby homogenní směsi, obsahující nitroglycerin· a uvedeny akrylový, polymer, kde nitroglycerin je.pří- . tomen.ye směsi v. množství dostačujícím k tomu, že na tlak citlivý adhezivní potah adhezivamhpotaženého plošného materiálu obsahuje nitroglycerin v množství hmotnostně asi 25 až 45 procent celkové hmotnosti uvedeného na tlak citlivého adhezivního potahu, b/ nanesení za vlhka nebo potažení homogenní směsi získané ve stupni a/ na uvolňující podložku, c/ sušení na vlhka nanesené nebo potažené homogenní směsi získané ve stupni b/ a d/ navrstvení sušené homogenní směsi získané ve stupni c/ na flexibilní zadní vrstvu.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se t í si, že flexibilní krycí vrstva je v podstatě nepermeabilní pro nitroglycerin.
-3011. Adhezivam potažený plošný materiál, vyznaču jící se t í m, že obsahuje s/ flexibilní zadní vrstvu a b/ na tlak citlivý adhezivní potah, obsahující homogenní směs
1/ na tlak citlivého akrylového adhezivního kopolymeru, obsahujícího A a B monomery, kde A je hydrofobní monomerní ester akrylové nebo methakrylové kyseliny a alkyl alkoholu, obsahujícího xxeIx 4 sž 10 atomů uhlíku, kde A monomer je přítomen v množství hmotnostně asi 80 až 98 procent celkové hmotnosti všech monomerů v kopolymeru a
3 je vyztužený monomer vybraný ze skupiny, zahrnující akrylovou kyselinu, methykrylovou kyselinu, alkylskrylét nebo methakrylát, obsahující jeden až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, akry1 amid, methakrylamid, nižší-alkyl-substituovaný akrylamid, diacetonakrylamid, N-vinyl-2-pyrrolidon, v,. _ _ .. vinyle the r_,, s u.b s,t it uoy aný. ethylen... a y iny4,e s t e£, ...
. kde.3 monomer je .přítomen v množství, hmotnostně .
asi 2 až 20 procent celkové hmotnosti uvedeného kopolymeru, ii/ kombinaci zvyšující penetraci kůží, obsahující 1/ ethyloleát v množství hmotnostně asi 2 až 15 procent celkové hmotnosti adhezivního potahu a 2/ glycerylmonolaurát, který je přítomen v množství hmotnostně asi 0,2 až 5 procent celkové hmotnosti uvedeného adhezivního potahu, relativní množství ethyloleátu a glycerylmonolaurátu je takové, že glycerylmonolaurát zdůrazňuje účinek zvyšování penetrace ethyloleátu a iii/ nitroglycerin v množství hmotnostně asi 10 až 45 pro cent celkové hmotnosti uvedeného adhezivního potahu,
-31uvedený plošný materiál je vhodný pro v podstatě kontinuální transdermální transport nitroglycerinu subjektu něhem prolongované doby v množství, které je terapeuticky účinné pro pofylaxi angíny pectoris a/nebo regulaci hypertenze a/nebo léčbu kongestivního srdečního selhání.
12. Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku
11,vyznačuj ící se tím, že glycerylmonolaurét je přítomen v množství hmotnostně asi 0,5 až 2 procenta.
13· Způsob léčby angíny a/nebo regulace hypertenze a/nebo léčby kongestivního srdečního selhání, při kterém se adhezivem potažený plošný materiál podle nároku aplikuje a přilepí na kůži savce.
14. Adhezivní kompozice, vyznačující se t í m, že obsahuje homogenní směs i/ ha ’ tl ak c itlivého'adhezivního 'fekřylbvěhb^^ópoi.ýmerfí, ‘ '' ’ který obsahuje'následující Á a H monomery*......
A je hydrofobní monomerní ester akrylové nebo methakrylové kyseliny a alkylalkoholu, kde alkyl alkohol obsahuje 4 až 10 atomů uhlíku,kde A monomer je přítomen v množství hmotnostně od asi 80 do 98 procent celkové hmotnosti všech monomerů v uvedeném kopolymeru a
3 je vyztužený monomer vybraný ze skupiny, zahrnující akrylovou kyselinu, methakrylovou kyselinu, alkylakrylát nebo methakrylát, obsahující jeden až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, akrylamid, methakrylamid, nižší alkvl-substituovaný akrylamid, diaceton skryl amid, N-vinyl-2-pyrrolidon, vinylether, substituovaný ethylen a vinylester, kde monomer B je přítomen hmotnostně v množství asi 2 až 20 procent celkové hmotnosti všech monomerů v uvedeném kopolymeru a
-32ii/ nitroglycerin hmotnostně v množství asi 25 až 45 procent, celkové hmotnosti uvedeného adhezivního kopolymeru a nitroglycerinu, uvedený adhezivní kompozice je vhodná pro v podstatě kontinuální transdermální transport nitroglycerinu do subjektu po prolongovanou dobu v množství, které je terapeuticky účinné pro profylaxi anginy pectoris a/nebo regulace hypertenze a/nebo léčbu kongestivního srdečního selhání.
15* Adhezivní kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje i/ na tlak citlivý akrylový adhezivní kopolymer, obsahující monomery A a 3, kde
A je hydrofobní monomerní ester akrylové kyseliny nebo methakrylcvé kyseliny a alkyl alkoholu, kde alkylalkohol obsahuje 4 až 10 atomů uhlíku, kde A monomer je přítomen v množství hmotnostně asi 80 až 98 celkové hmotnosti všech monomerů v uvedeném kopoly seru 8 ' '
3 je vyztužený monomer vybraný, ze. skupiny, obsahující ... akrylovou kyselinu, methakrylovou kyselinu, slkylakrylát nebo methakrylát, obsahující jeden až 3 atomy uhlíku v alkylové skupině, akrylamid-methakrylamiď, nižší alkyl-substituovaný akrylamid, diacetonakrylamiff, N-vinyl-2-pyrrolidon, vin.ylether, substituovaný ethylen a vin.ylester, kde 3 monomer je přítomen v množství hmotnostně asi 2 až 20 procent celkové hmotnosti všech monomerů v uvedeném kopolymeru, ii/ kombinaci zvyšující penetraci kůží, obsahující 1/ ethyloleát a 2/ glycerylmonolaurát a iii/ nitroglycerin,
-33kde ethyloleát, glycerylmonolaurát a nitroglycerin jsou přítomny v množství hmotnostně asi 2 až 15 procent, asi θ,2 až 5 procent a asi 10 až 45 procent, vztaženo na celkovou hmotnost uvedeného akrylového kopolymeru, esteru mastné kyseliny, glycerylmonolaurátu a nitroglycerinu, relativní množství ethyloleátu a glycerylmonolaurátu jsou taková, že glycerylmonolaurát zdůrazňuje účinek zvyšování penetrace ethyloleátu, uvedená adhezivní kompozice je vhodná pro v podstatě kontinuální transdermální transport nitroglycerinu do subjektu během prolongované doby v množství, které je terapeuticky účinné pro profylaxi angíny a/nebo regulaci hypertenze a/nebo léčbu kongestivního srdečního selhání.
16. Adhezivem potažený plošný materiál, v y z, n ačující se tím, že obsahuje a/ flexibilní zadní vrstvu a b/ na tlak ciltlivý adhezivní potah styčně přilepený k jednomu povrchu flexibilní zadní vrstvy a obsahující . i/. akrylový polymer, obs.ahující jako, hlavní složku ·'·.... - hydrofobní monomerní .ester ...akrylové nebo ,methakry- ...
lové kyseliny a alkylalkoholu, kde alkylalkohol obsahuje 4 až 10 atomů uhlíku a ii/ nitroglycerin v množství hmotnostně asi 25 až 45 procent celkové hmotnosti adhezivního potahu, kde uvedená flexibilní zadní vrstva je v podstatě nepermeabilní pro nitroglycerin, obsažený v adhezivním potahu a v podstatě nepřijímá žádný nitroglycerin z uvedeného adhezivního potahu a uvedený plošný materiál je vhodný pro v podstatě kontinuální transdermální transport nitroglycerinu do subjektu po prolongovanou dovu v množství, které je terapeuticky účinné pro profylaxi angíny pectoris a/nebo regulaci hypertenze a/nebo lecbu kongestivního srdečního selhání.
-3417. Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 16, vyznačující se t 1 m, že uvedený na tlak citlivý adhezivní potah dále obsahuje ester mastné kyseliny připravený z i/ mastné kyseliny, obsahující asi 14 až 20 atomů uhlíku a ii/ alkylalkoholu, obsahujícího 2 až asi 6 atomů uhlíku a jednu hydroxyskupinu, kde uvedený ester mastné kyseliny je přítomen v množství hmotnostně asi 2 až 30 % celkové hmotnosti uvedeného adhezivního potahu a vede ke zvýšené penetraci nitroglycerinu ve srovnání s penetrací, kdy není přítomen ester mastné kyseliny.
18. Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 17, v y z n a č u j í c í se t í m, že uvedeným esterem mastné kyseliny je ethyloleát, který je přítomen v množství hmotnostně asi 2 až 15 % celkové hmotnosti uvedenébadhezivního potahu a kde uvedený na tlak pitlivý .adhezivní potah dále obsahuje gly červ Imonplaurát,-y. množství hmot no stně asi. Q, 2 ?až 5,.%.. celkové ., , .... hmotnosti uvedeného adhezivního potahu, relativní množství uvedeného ethyloleátu a glycerylmonolaurátu jsou taková, že uvedený glycerylmonolaurát zdůrazňuje účinek zvýšení penetrace uvedeného esteru mastné kyseliny.
19. Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 16, vyznačující se tím, že nitroglycerin je přítomen v množství hmotnostně asi 25 nž 35 % celkové hmotnosti uvedeného adhezivního potahu.
-3520. Alhezivem potažený plošný materiál podle nároku 14,v yznačujici se tím, že obsahuje nitroglycerin v adhezivním potahu v množství, které poskytuje 5 až 25 mg nitroglycerinu na 5 cm uvedeného plošného materiálu.
21 . Aihezivem potažený plošný materiál podle nároku 16,vyznačující se tím, že uvedená zadní vrstva je okluzuvní.
22. Adhezivem potažený plošný materiál,v y z n ačující se tím, že obsahuje a/ flexibilní zadní vrstvu a b/ na tlak citlivý adhezivní potah styčně přilepený k jedné ploše uvedené flexibilní zadní vrstvy a ob' sáhující homogenní směs,' obsahující i/ na tlak citlivý akrylový adhezivní kopolymer, obsahující monomery A a 3, kde A je hydrofobní monomerní ·--··--··.....methakrylové kyseliny s ’ · 'alkyl alkohol? bbs^ahujb^' přičemž uvedený monomer ství hmotnostně asi 80 až 98 procent celkové hmotnosti uvedeného kopolymeru a 3 je vyztužený monomer, vybraný ze skupiny, zahrnující akrylovou kyselinu, methakrylovou kyselinu, alkylakrylát nebi methakrylát, obsahující v alkylové skupině jeden až 3 atomy uhlíku, akrylamid, methakr,yl amid, nižší alkyl-substituovaný akrylamid, diacetonskrylamid, N-vinyl-2pyrrolidon, vinylether, substituovaný ethylen a vinylester, kde monomer -3 je přítomen ve hmotnestním množství asi 2 až 20 procent celkové hmotnosti všech monomerů v uvedeném kopolymeru a ester akrylové nebo alkyl alkoholem, kde .··-··-. 'εζν 1 0 átbmů''’’úhlíku,'''' ?'‘ A'je ořitomen v množ- 1 ϋ/ nitroglycerin hmotnostně v množství asi 25 až 45 procent celkové hmotnosti uvedeného sdhezivního potahu, kde uvedená flexibilní vadní vrstva je v podstatě nepermeabilní pro nitroglycerin, obsažený v uvedeném adhezivním potahu a nevykazuje v podstatě žádný příjem nitroglycerinu z uvedeného adhezivního ootshu a uvedený plošný materiál je vhodný pro c podstatě kontinuální transdermální transport nitroglycerinu do subjektu během prodloužené doby v množství, které je terapeuticky účinné pro profylaktické ošetření anginy pectoris a/nebo kontrolu srdečního selhání.
. · » ·«->/’--··· ·. ’ί-· ·«.}'· ·6,*γ ;
23· Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku
22, vyznačující se t í m, že. uvedený na tlak citlivý adhezivní potah dále obsahuje ester mast>· -'Λ.* A' Λ».' *?!* - - β·-ϊ-.·««·'- ·*«.-.«*-·.»·./»'·* -ΐ·ΛιΊ.νΡί'Ύ«,*·· ·! -λ .,·*.'*, -χ·^- »- —· · ..·. - -- /- *·.«·· —-λ <-·- - - ?·. .-·· .
ne Kyseliny připraveny z . i/ mastné_^seliny.^;,o^s ώυ^ίζί . asi,.,1 4 až . gO... atomů uhlí-. .. ku a ' ii/ alkyl alkoholu, obsahujícího 2 až asi 6 atomů uhlíku a jednu hydroxyskupinu, uvedený ester mastné kyseliny je přítomen hmotnostně v množství asi 2 až 30 % celkové hmotnosti uvedeného adhezivního potahu a vede ke zvýšené penetraci nitroglycerinu ve srovníní s penetrací,kdy není přítomen ester mastné kyseliny.
.Adhezivem potažený plošný materiál podle ná-37roku 23,vyznačující se tím, že uvedeným esterem mastné kyseliny je ethyloleét, který je přítomen v množství hmotnostně asi 2 až 15 % celkové hmotnosti uvedeného adhezivního potahu a kde uvedený na tlak citlivý adhezivní potah dále. obsahuje glycerylmonolaurát v množství hmotnostně asi 0,2 až 5 % celkové hmotnosti uvedeného adhezivního potahu, relativní množství uvedeného ethyloleétu a glycerylmonolaurátu jsou taková, že uvedený glycerylmonolaurát zdůrazňuje účinek zlepšení penetrace uvedeného esteru mastné kyseliny.
25· Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 22, vyznačující se t í m, že nitroglycerin je přítomen v množství hmotnostně asi 25 sž 35 % celkové hmotnosti uvedeného adhezivního potahu.
. .
26, .·. . .( Adheziyempotažený plošný... materiál podle.. .....·.
........... rpku' 22., .·,¥< ,y.w zn.-a j.· í :.·./>. í.. . ., s .. e : ..· .t Í m, že uvedený··r plošný materiál obsahuje nitroglycerin v uvedeném adhezivním potahu v množství, poskytujícím asi 5 až 25 o mg nitroglycerinu na 5 cm uvedeného plošného materuálu.
27· Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 22,vyznačující se tím, že uvedená zadní vrstva je okluzivní.
-382§» Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 22, vyznačující se tím, že uvedený alkylalkohol v monomeru A obsahuje 6 až 10 atomů uhlíku.
29, Adhezivem potažený plošný materiál podle nároku 22,vyznačující se tím, že uvedený monomer A je přítomen v množství hmotnostně asi 88 až 96 procent celkové hmotnosti všech monomerů v uvedeném kopolymeru.
30. Způsob podle nároku 28, vyznačující se t í m, že uvedená flexibilní krycí vrstva je v podstatě nepermeabilní pro nitroglycerin.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/725,215 US4751087A (en) | 1985-04-19 | 1985-04-19 | Transdermal nitroglycerin delivery system |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ390591A3 true CZ390591A3 (en) | 1993-07-14 |
Family
ID=24913627
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS913905A CZ390591A3 (en) | 1985-04-19 | 1991-12-19 | Transdermal adhesive-coated flat material for nitroglycerin administration |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4751087A (cs) |
EP (1) | EP0219539B1 (cs) |
JP (1) | JP2588180B2 (cs) |
AT (1) | ATE76736T1 (cs) |
AU (1) | AU593810B2 (cs) |
CA (1) | CA1273871A (cs) |
CZ (1) | CZ390591A3 (cs) |
DE (1) | DE3685545T2 (cs) |
ES (1) | ES8802370A1 (cs) |
IE (1) | IE59725B1 (cs) |
IL (1) | IL78527A (cs) |
NZ (1) | NZ215746A (cs) |
WO (1) | WO1986006281A1 (cs) |
ZA (1) | ZA862945B (cs) |
Families Citing this family (99)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5422118A (en) * | 1986-11-07 | 1995-06-06 | Pure Pac, Inc. | Transdermal administration of amines with minimal irritation and high transdermal flux rate |
US4746515A (en) * | 1987-02-26 | 1988-05-24 | Alza Corporation | Skin permeation enhancer compositions using glycerol monolaurate |
JPH0696529B2 (ja) * | 1987-03-31 | 1994-11-30 | 積水化学工業株式会社 | ニトログリセリン貼付剤およびその製造方法 |
US4906475A (en) | 1988-02-16 | 1990-03-06 | Paco Pharmaceutical Services | Estradiol transdermal delivery system |
US5223261A (en) * | 1988-02-26 | 1993-06-29 | Riker Laboratories, Inc. | Transdermal estradiol delivery system |
JP2931002B2 (ja) * | 1988-02-26 | 1999-08-09 | ライカー ラボラトリース インコーポレーテッド | 皮膚透過エストラジオールデリバリーシステム |
US5300291A (en) * | 1988-03-04 | 1994-04-05 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Method and device for the release of drugs to the skin |
US4994278A (en) * | 1988-03-04 | 1991-02-19 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Breathable backing |
US5719197A (en) * | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
DE3823070A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-02-22 | Kettelhack Riker Pharma Gmbh | Selbstklebendes heftpflaster |
CA2000401C (en) * | 1988-10-11 | 1996-05-28 | Masato Azuma | Percutaneous pharmaceutical preparation |
US5008110A (en) * | 1988-11-10 | 1991-04-16 | The Procter & Gamble Company | Storage-stable transdermal patch |
US5736553A (en) * | 1988-12-15 | 1998-04-07 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo 4,5-C!quinolin-4-amine |
US5238944A (en) * | 1988-12-15 | 1993-08-24 | Riker Laboratories, Inc. | Topical formulations and transdermal delivery systems containing 1-isobutyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amine |
US5332577A (en) * | 1988-12-27 | 1994-07-26 | Dermamed | Transdermal administration to humans and animals |
US5241925A (en) * | 1988-12-27 | 1993-09-07 | Dermamed | Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments |
US5091186A (en) * | 1989-08-15 | 1992-02-25 | Cygnus Therapeutic Systems | Biphasic transdermal drug delivery device |
US5262165A (en) * | 1992-02-04 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers |
US5324521A (en) * | 1989-12-18 | 1994-06-28 | Dermamed | Systems for transdermal administration of medicaments |
US5204109A (en) * | 1989-12-28 | 1993-04-20 | Nitto Denko Corporation | Percutaneous gel preparation |
DE69026361T2 (de) * | 1989-12-28 | 1996-08-14 | Nitto Denko Corp | Gelpräparat für die perkutane Verabreichung |
US5057500A (en) * | 1990-02-12 | 1991-10-15 | Dermatologic Research Corporation | Treatment of pruritis with esters and amides |
JP2820306B2 (ja) * | 1990-02-27 | 1998-11-05 | 積水化学工業株式会社 | 経皮吸収製剤 |
JPH07116032B2 (ja) * | 1990-04-06 | 1995-12-13 | 積水化学工業株式会社 | ニトログリセリン貼付剤 |
CA2039586A1 (en) * | 1990-05-02 | 1991-11-03 | Marian R. Appelt | Crosslinked pressure-sensitive adhesives tolerant of alcohol-based excipients used in transdermal delivery devices and method of preparing same |
GB9021674D0 (en) * | 1990-10-05 | 1990-11-21 | Ethical Pharma Ltd | Transdermal device |
US5202125A (en) * | 1990-12-10 | 1993-04-13 | Theratech, Inc. | Method and systems for administering nitroglycerin transdermally at enhanced transdermal fluxes |
US5122383A (en) * | 1991-05-17 | 1992-06-16 | Theratech, Inc. | Sorbitan esters as skin permeation enhancers |
ATE126434T1 (de) | 1991-06-10 | 1995-09-15 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Nitroglycerin-pflaster und verfahren zu seiner herstellung. |
US5273756A (en) * | 1991-08-23 | 1993-12-28 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using a membrane-protected microporous membrane to achieve delayed onset |
US5234690A (en) * | 1991-08-23 | 1993-08-10 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using an unfilled microporous membrane to achieve delayed onset |
US5273755A (en) * | 1991-08-23 | 1993-12-28 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal drug delivery device using a polymer-filled microporous membrane to achieve delayed onset |
US5278192A (en) * | 1992-07-02 | 1994-01-11 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of vasodilator therapy for treating a patient with a condition |
GB2273044B (en) * | 1992-12-02 | 1997-04-09 | Pacific Chem Co Ltd | Medicinal patches for percutaneous administration |
US5762952A (en) * | 1993-04-27 | 1998-06-09 | Hercon Laboratories Corporation | Transdermal delivery of active drugs |
JP2539330B2 (ja) * | 1993-05-11 | 1996-10-02 | 日東電工株式会社 | 医療用粘着剤及びこれを用いて形成された医療用外用材 |
EP0707465A4 (en) * | 1993-07-08 | 1997-04-16 | Cygnus Therapeutic Systems | MONOLITHIC MATRIX TRANSDERMAL DELIVERY SYSTEM |
US5385736A (en) * | 1993-07-12 | 1995-01-31 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal melatonin delivery system |
US5494680A (en) * | 1993-12-08 | 1996-02-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal delivery device |
GB2292520B (en) * | 1994-08-25 | 1998-09-02 | Univ Sheffield | Transdermal dressings for animals |
JP3604177B2 (ja) * | 1994-09-14 | 2004-12-22 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収製剤 |
CA2198390C (en) * | 1994-09-14 | 2009-08-11 | James E. Garbe | Matrix for transdermal drug delivery |
US5702720A (en) * | 1995-12-22 | 1997-12-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of flurbiprofen |
AU732803B2 (en) * | 1996-01-17 | 2001-05-03 | National Starch And Chemical Investment Holding Corporation | Adhesives resistant to skin-penetration enhancers |
JP3628809B2 (ja) * | 1996-06-10 | 2005-03-16 | アルケア株式会社 | 薬剤徐放性医療用配合物及びその製造方法 |
DE69833254T2 (de) | 1997-06-23 | 2006-11-02 | Cellegy Pharmaceuticals, Inc., Brisbane | Microdosistherapie von gefässbedingten erscheinungen durch no-donoren |
EP1021204B1 (en) | 1997-09-26 | 2005-12-28 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents |
US20040018241A1 (en) * | 1997-09-26 | 2004-01-29 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Bioadhesive compositions and methods for topical administration of active agents |
WO1999032153A1 (en) * | 1997-12-22 | 1999-07-01 | Alza Corporation | Monoglyceride and ethyl palmitate permeation enhancer compositions |
DE19818955C2 (de) * | 1998-04-28 | 2000-06-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zusammensetzung, enthaltend Polyacrylat, Polyterpen, Nitroglycerin und wahlweise Polyvinylacetat |
DE19830648A1 (de) * | 1998-07-09 | 2000-01-13 | Lohmann Therapie Syst Lts | Glyceroltrinitrathaltige Zusammensetzung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung |
US6160086A (en) * | 1998-07-30 | 2000-12-12 | 3M Innovative Properties Company | Process for removing impurities from polymers |
MXPA01001752A (es) * | 1998-08-20 | 2002-04-08 | 3M Innovative Properties Co | Parche en aerosol y sistema de aplicacion de medicamento. |
US6383511B1 (en) * | 1999-10-25 | 2002-05-07 | Epicept Corporation | Local prevention or amelioration of pain from surgically closed wounds |
US20020086065A1 (en) * | 2000-10-31 | 2002-07-04 | Katz David P. | Methods and compositions for the benefit of those suffering from polycystic ovary syndrome with chromium complexes |
US6682757B1 (en) | 2000-11-16 | 2004-01-27 | Euro-Celtique, S.A. | Titratable dosage transdermal delivery system |
US6638981B2 (en) * | 2001-08-17 | 2003-10-28 | Epicept Corporation | Topical compositions and methods for treating pain |
JP4575667B2 (ja) | 2002-03-08 | 2010-11-04 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 医薬として有用な大環状化合物 |
CN100340395C (zh) * | 2002-08-30 | 2007-10-03 | 阿尔扎公司 | 多层层压背衬结构体 |
KR101128317B1 (ko) * | 2003-06-24 | 2012-03-23 | 니프로 패치 가부시키가이샤 | 의료용 경피 흡수 테이프 제제용 비수성 점착제 및 의료용 경피 흡수 테이프 제제 및 그 제조법 |
DE10340428B4 (de) | 2003-09-02 | 2015-02-12 | Acino Ag | Opioides Analgetikum enthaltende transdermale Formulierung |
US20050065062A1 (en) * | 2003-09-24 | 2005-03-24 | 3M Innovative Properties Company | Method of formulating a pharmaceutical composition |
WO2005067910A1 (ja) * | 2004-01-20 | 2005-07-28 | Saitama Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | ツロブテロール貼付剤 |
ES2650188T3 (es) | 2004-06-10 | 2018-01-17 | 3M Innovative Properties Company | Dispositivo y kit de aplicación de parches |
US20060029654A1 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-09 | Cassel R D | Analgesic patch for sports injury rehabilitation medicine and method to alleviate pain |
CA2583963C (en) * | 2004-10-19 | 2013-10-01 | 3M Innovative Properties Company | Method for the manufacture of pressure sensitive adhesives |
CN101080244B (zh) | 2004-12-15 | 2011-06-08 | 尼普洛外用药品株式会社 | 医用贴剂 |
US8080560B2 (en) * | 2004-12-17 | 2011-12-20 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations containing oleic acid and methods |
US20060223786A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Smith David J | Transdermal pain control method and device |
GT200600396A (es) * | 2005-09-07 | 2007-04-23 | Dispositivos para la aplicacion de medicamentos transdermicos conteniendo o-desmetil venlafaxina (odv) o sus sales | |
US8889154B2 (en) | 2005-09-15 | 2014-11-18 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Packaging for 1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-4-amine-containing formulation |
US20070259026A1 (en) * | 2006-04-20 | 2007-11-08 | Robert Ang | Vasodialating dressing for use with intravenous catheters |
US20070248657A1 (en) * | 2006-04-25 | 2007-10-25 | Smith David J | Multi-compartment transdermal pain control device |
WO2008010963A2 (en) * | 2006-07-18 | 2008-01-24 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier formulations |
US8124096B2 (en) * | 2006-07-31 | 2012-02-28 | 3M Innovative Properties Company | Immune response modifier compositions and methods |
AU2007345952C1 (en) * | 2007-01-31 | 2017-06-08 | Chongxi Yu | Positively charged water-soluble prodrugs of 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-amines and related compounds with very high skin penetration rates |
DE102007021549A1 (de) | 2007-05-08 | 2008-11-13 | Novosis Ag | Transdermales therapeutisches System enthaltend mindestens zwei Opioide |
US20090304776A1 (en) * | 2008-06-06 | 2009-12-10 | Totada Shantha | Transmucosal delivery of therapeutic agents and methods of use thereof |
US7883487B2 (en) * | 2008-06-16 | 2011-02-08 | Shantha Totada R | Transdermal local anesthetic patch with injection port |
US20100160368A1 (en) * | 2008-08-18 | 2010-06-24 | Gregory Jefferson J | Methods of Treating Dermatological Disorders and Inducing Interferon Biosynthesis With Shorter Durations of Imiquimod Therapy |
US20100221313A1 (en) * | 2008-12-01 | 2010-09-02 | Innovative Pharmaceuticals, Llc | Transdermal reservoir patch |
EA201100984A1 (ru) | 2008-12-19 | 2012-01-30 | Грэйсуэй Фармасьютикалс, Ллс | Композиции с более низким содержанием имиквимода и короткие режимы дозирования для лечения актинического кератоза |
EP2453747B1 (en) | 2009-07-13 | 2017-08-30 | Medicis Pharmaceutical Corporation | Lower dosage strength imiquimod formulations and short dosing regimens for treating genital and perianal warts |
RU2543639C2 (ru) * | 2009-09-07 | 2015-03-10 | Нипро Пэтч Ко., Лтд. | Чрескожно всасывающийся препарат |
US20110319811A1 (en) | 2010-06-25 | 2011-12-29 | Nordsiek Michael T | Combination therapy with cryosurgery and low dosage strength imiquimod to treat actinic keratosis |
WO2013090353A1 (en) | 2011-12-16 | 2013-06-20 | 3M Innovative Properties Company | Foldable adhesive composite dressing |
US9144671B2 (en) | 2011-12-21 | 2015-09-29 | 3M Innovative Properties Company | Transdermal adhesive patch assembly with removable microneedle array and method of using same |
WO2013096027A1 (en) | 2011-12-21 | 2013-06-27 | 3M Innovative Properties Company | Adhesive patch assembly with overlay liner and system and method for making same |
US20140004204A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-02 | University Of South Florida | Biocompatible polyacrylate compositions and methods of use |
EP2906284B8 (en) | 2012-10-10 | 2021-01-20 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin |
EP2919849B1 (en) | 2012-11-16 | 2021-01-06 | Kindeva Drug Delivery L.P. | Force-controlled applicator for applying a microneedle device to skin |
US20160271380A1 (en) | 2013-03-22 | 2016-09-22 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle applicator comprising a counter assembly |
SG11201509722PA (en) | 2013-05-31 | 2015-12-30 | 3M Innovative Properties Co | Microneedle injection apparatus comprising a dual cover |
KR102274902B1 (ko) | 2013-05-31 | 2021-07-07 | 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 | 마이크로니들 주사 및 주입 장치 및 그의 사용 방법 |
WO2014193729A1 (en) | 2013-05-31 | 2014-12-04 | 3M Innovative Properties Company | Microneedle injection apparatus comprising an inverted actuator |
EP3033056B1 (en) | 2013-08-12 | 2020-01-15 | 3M Innovative Properties Company | Peptides for enhancing transdermal delivery |
EP3020398A1 (en) | 2014-11-17 | 2016-05-18 | Nitto Denko Corporation | Compounds and formulations for reducing scarring |
CN108601749A (zh) | 2016-02-05 | 2018-09-28 | 3M创新有限公司 | 具有氟代硅氧烷剥离衬件的透皮药物递送体系 |
EP3287462A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-02-28 | Nitto Denko Corporation | Isosorbide derivatives to treat bacterial biofilms |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3742951A (en) * | 1971-08-09 | 1973-07-03 | Alza Corp | Bandage for controlled release of vasodilators |
DE2528516A1 (de) * | 1974-07-05 | 1976-01-22 | Sandoz Ag | Neue galenische zubereitung |
DE2920500A1 (de) * | 1979-05-21 | 1980-11-27 | Boehringer Sohn Ingelheim | Pharmazeutische zubereitung in form eines polyacrylatfilmes |
JPS5777617A (en) * | 1980-10-20 | 1982-05-15 | Nichiban Co Ltd | Plaster for cardiac disease |
JPS5843368B2 (ja) * | 1980-10-30 | 1983-09-27 | 日東電工株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
JPS6059207B2 (ja) * | 1981-03-13 | 1985-12-24 | 日東電工株式会社 | 複合製剤の製法 |
JPS58913A (ja) * | 1981-06-26 | 1983-01-06 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 局所系医薬製剤 |
US4542013A (en) * | 1981-07-08 | 1985-09-17 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Trinitroglycerol sustained release vehicles and preparation therefrom |
US4585452A (en) * | 1983-04-12 | 1986-04-29 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal systemic dosage forms |
JPS59199628A (ja) * | 1983-04-25 | 1984-11-12 | Sekisui Chem Co Ltd | 貼付剤 |
US4588580B2 (en) * | 1984-07-23 | 1999-02-16 | Alaz Corp | Transdermal administration of fentanyl and device therefor |
EP0190262B1 (en) * | 1984-07-24 | 1990-12-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Adhesive transdermal dosage layer |
-
1985
- 1985-04-19 US US06/725,215 patent/US4751087A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-09 NZ NZ215746A patent/NZ215746A/xx unknown
- 1986-04-16 IL IL78527A patent/IL78527A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 AU AU57725/86A patent/AU593810B2/en not_active Expired
- 1986-04-18 WO PCT/US1986/000789 patent/WO1986006281A1/en active IP Right Grant
- 1986-04-18 CA CA000507068A patent/CA1273871A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 ZA ZA862945A patent/ZA862945B/xx unknown
- 1986-04-18 AT AT86902978T patent/ATE76736T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 ES ES554144A patent/ES8802370A1/es not_active Expired
- 1986-04-18 DE DE8686902978T patent/DE3685545T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 IE IE103586A patent/IE59725B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-04-18 JP JP61502454A patent/JP2588180B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-04-18 EP EP86902978A patent/EP0219539B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-19 CZ CS913905A patent/CZ390591A3/cs unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1273871A (en) | 1990-09-11 |
ATE76736T1 (de) | 1992-06-15 |
NZ215746A (en) | 1989-08-29 |
AU593810B2 (en) | 1990-02-22 |
IL78527A0 (en) | 1986-08-31 |
JP2588180B2 (ja) | 1997-03-05 |
ES554144A0 (es) | 1988-05-16 |
US4751087B1 (cs) | 1993-03-02 |
JPS62502965A (ja) | 1987-11-26 |
DE3685545T2 (de) | 1992-12-24 |
AU5772586A (en) | 1986-11-18 |
EP0219539B1 (en) | 1992-06-03 |
ES8802370A1 (es) | 1988-05-16 |
EP0219539A1 (en) | 1987-04-29 |
IL78527A (en) | 1991-07-18 |
IE59725B1 (en) | 1994-03-23 |
IE861035L (en) | 1986-10-19 |
DE3685545D1 (de) | 1992-07-09 |
US4751087A (en) | 1988-06-14 |
ZA862945B (en) | 1987-12-30 |
WO1986006281A1 (en) | 1986-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ390591A3 (en) | Transdermal adhesive-coated flat material for nitroglycerin administration | |
US5223261A (en) | Transdermal estradiol delivery system | |
JP2931002B2 (ja) | 皮膚透過エストラジオールデリバリーシステム | |
AU735944B2 (en) | Transdermal device for the delivery of testosterone | |
US5744162A (en) | Transdermal therapeutic formulation and a method of administration thereof | |
FI119358B (fi) | Estradiolipitoinen laastari | |
KR19990029891A (ko) | 방출제어 및 서방형 경피 투여용 신규 조성물 | |
CA2602534C (en) | Transdermal patch | |
WO1994023713A1 (en) | Transdermal antiinflammatory composition | |
JPH0827003A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
JPH0424324B2 (cs) | ||
EP0708643A1 (en) | Transdermal melatonin delivery system | |
KR100835074B1 (ko) | 멜록시캄 경피 흡수제 조성물 및 그의 제조 방법 | |
NZ228533A (en) | Adhesive-coated sheet material for transdermal estradiol delivery | |
EP1293198B1 (en) | Device for transdermal administration for the treatment of urinary tract disorders | |
WO2000021582A1 (en) | Coumarin-based or melilot-based transdermal plasters | |
JP4988078B2 (ja) | 経皮吸収型製剤 | |
MXPA99007771A (en) | Transdermal device for the delivery of testosterone |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |