JP2024510434A - Ｂｃｌ－２阻害剤として（（３－ニトロフェニル）スルホニル）アセトアミドを有する化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は概して、前記酵素によって調節される疾患および障害の治療に有用であり、式（Ｉ）を有するＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤に関する：JPEG2024510434000183.jpg31123

Description

（関連発明の相互参照）
本出願は、２０２１年３月１９日に出願された米国仮出願６３／１６３，３２６号の優先権およびその利益を主張し、その内容はその全体が参照をもって本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）タンパク質の阻害剤に関する。本明細書に記載の阻害剤は、ＢＣＬ－２に関連する疾患または障害の治療に有用であり得る。特に、本発明は、ＢＣＬ－２を阻害する化合物および医薬組成物、ＢＣＬ－２に関連する疾患または障害を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関する。
アポトーシス、またはプログラム細胞死は、胚の発生と組織の恒常性の維持にとって重要な生理学的プロセスである。
アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病、および虚血などの神経変性疾患に関連している。逆に、アポトーシスの実行の欠陥は、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびウイルス感染症における癌の発生とその化学療法抵抗性において重要な役割を果たす。したがって、アポトーシスの欠如は癌の表現型の特徴の１つである（Ｈａｎａｈａｎ、Ｄ． ｅｔ ａｌ．,Ｃｅｌｌ,２０００,１００、５７－７０）。
ＢＣＬ－２ファミリーのタンパク質は腫瘍形成において主要な役割を果たす。ＢＣＬ－２タンパク質は、ＢＣＬ－２相同性（ＢＨ）ドメインの存在に基づいて特徴付けられる。抗アポトーシスタンパク質には、ＢＨ１－４ドメインすべてが含まれる。プロアポトーシスタンパク質には、ＢＨ３ドメインのみ、または複数のＢＨドメインが含まれる。ＢＨ３ドメインは、これらのタンパク質のアポトーシス促進機能を実行するのに必要である。抗アポトーシスタンパク質では、ＢＨ３ドメインは他のＢＨドメインの中に隠れたまま、または埋もれたままであり、したがってそれらはもっぱら細胞生存の保護因子として機能する。ＢＣＬ－２タンパク質はＢＨドメインを使って互いにインタラクションする。抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質は、プロアポトーシスメンバーとインタラクションし、細胞の恒常性を維持するためにその機能を阻害する。抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質とプロアポトーシスＢＣＬ－２タンパク質のバランスの変化こそが、癌細胞の運命を決めるのかもしれない。
ＢＣＬ－２ファミリーを標的とする癌治療薬は、主に低分子阻害剤を用いてその機能を阻害するか、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてその発現を抑制することにより、１つ以上の抗アポトーシスメンバーを中和することに焦点が当てられてきた。そのコンセプトは、抗アポトーシスＢＣＬ－２メンバーの機能を阻害し、そしてプロアポトーシスメンバーが癌細胞の細胞死を誘導できるようにすることであった。しかし、ＢＣＬ－２阻害剤で治療した癌細胞は、細胞の生存に関与する他の抗アポトーシスＢＣＬ－２または非ＢＣＬ－２ファミリータンパク質をアップレギュレートし、治療抵抗性をもたらすことがわかった。
ＢＣＬ－２の発現が増加している腫瘍または癌において細胞死を誘導することができる治療剤が必要とされている。本発明は、現在のＢＣＬ－２阻害療法に関連するこの満たされていないニーズを満たすことを意図している。
本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または互変異性体に関し、式中：
Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｌは、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキレニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニレニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニレニル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ－、－ＮＲＬ－、および－Ｏ－から選択され；
ＲＬは、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され；
Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－員～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、Ｒ１が－Ｎ（Ｒ６）２である場合、Ｌは、－ＮＲＬ－または－Ｏ－ではなく；
Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、３－員～１５－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１つ以上Ｒ７で任意選択的に置換され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され、アリールは、１つ以上のＲ８で任意選択的に置換される；
またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換されるＣ６－Ｃ１６アリールを形成し；
Ｒ４は、Ｈおよび－ＯＨから選択され；
Ｒ５は、アリールおよび５－員～１０－員のヘテロアリールから選択され、アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意選択的に置換され；
各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１５、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｏＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、オキソ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールで任意選択的に置換され；
各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、アリール、およびヘテロアリールから選択され、アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択的に置換され；
各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－ＯＨから選択され；
各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｏＯＲ１２、－ＯＨ、オキソ、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２から選択され；
各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１４で任意選択的に置換され；
各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＯＲ１５、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
各Ｒ１５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｑ－アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
各ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、独立して、０、１および２から選択される整数である。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含むことができる。
本発明の別の態様は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２などのＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２を含むが、これらに限定されないＢＣＬ－２タンパク質を阻害する方法に関する。方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防する方法に関する。方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。
本発明の別の態様は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２などのＢＣＬ－２タンパク質を阻害するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２などのＢＣＬ－２タンパク質を阻害することに関連する疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬組成物の使用に関する。
本発明の別の態様は、本明細書に開示される疾患または障害の治療における、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬組成物の使用に関する。
本発明はさらに、癌および転移を含む、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害の少なくとも１つに罹患している患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。
本発明は、癌および転移のような疾患の治療における治療薬であるＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤を提供する。
本発明はさらに、既知のＢＣＬ－２タンパク質阻害剤と比較して改善された有効性および安全性プロファイルを有する化合物および組成物を提供する。本開示はまた、癌および転移を含む様々な種類の疾患の治療において、ＢＣＬ－２タンパク質に対する新規な作用機序を有する薬剤を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法（例えば、一般スキームＡ～Ｆに記載される１つ以上のステップを含む方法）によって得ることができる、またはそれによって得られる化合物を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法における使用に好適である、本明細書に記載される中間体を提供する（例えば、中間体は、実施例１～１５に記載される中間体から選択される）。
いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。
いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される１つ以上のステップを含む、化合物の調製方法を提供する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書では、文脈上明らかにそうでない場合を除き、単数形には複数形も含まれる。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料は、本開示の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料は、以下に記載される。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用した文献は、請求項に記載された発明の先行技術であるとは認められない。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が支配するであろう。さらに、材料、方法、および例示は例示的なものに過ぎず、限定的であることを意図していない。本明細書に開示された化合物の化学構造と名称が矛盾する場合は、化学構造が優先される。
本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる。
（発明の詳細な説明）
本開示は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２を含むがこれらに限定されないＢＣＬ－２タンパク質の活性を阻害することができる化合物および組成物に関する。本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することによって、ＢＣＬ－２が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、または改善する方法を特徴とする。本発明の方法は、ＢＣＬ－２タンパク質の活性を阻害することによって、種々のＢＣＬ－２媒介性疾患および障害の治療に使用され得る。ＢＣＬ－２の阻害は、癌および転移を含むがこれらに限定されない疾患の治療、予防、または改善に対する効果的なアプローチとなり得る。ＢＣＬ－２活性を低下させることは、癌の突然変異誘発を抑制し、腫瘍の進化を抑制し、ならびに／または薬剤耐性および／または転移のような有害な転帰の確率を低下させることができる。
本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物：
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体および互変異性体が説明され、式中、Ｘ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびｎは、本明細書に記載される。
本発明の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用され得るが、ここでは例示的な方法および材料が説明される。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかになる。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数形も含む。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で引用されるすべての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
定義
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法上の目的語の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」とは、１つの要素または複数の要素を意味する。
本開示において、「および／または」という用語は、特に断りのない限り、「および」または「または」のいずれかを意味する。
用語「任意選択的に置換される」は、所定の化学部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合することができる（がする必要はない）ことを意味すると理解される。例えば、任意選択的に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意選択的に置換されるアルキル基が、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、鎖に沿った任意の点で、それは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される他の置換基に結合され得る。従って、「任意選択的に置換される」という用語は、所定の化学部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基を有さないことを意味する。記載された基の任意の置換に使用される好適な置換基は、限定されないが、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ２ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルキル、（Ｃ１－Ｃ６）ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）、－Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）２（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２を含む。置換基はそれ自体任意選択的に置換され得る。本明細書で使用される「任意選択的に置換される」とは、置換または非置換を意味し、その意味は以下に記載される。
本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、特定の基または部位が１つ以上の適切な置換基を有することを意味し、置換基は１つ以上の位置で特定の基または部位に連結し得る。例えば、シクロアルキルで置換されるアリールは、シクロアルキルがアリールの１つの原子に結合でまたはアリールと縮合して２つ以上の共通原子を共有することによって連結するかを示す。
本明細書において、「非置換」という用語は、特定の基が置換基を有していないことを意味する。
特に定義しない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルなどの単環式または二環式基を含む、１～３個の芳香環を有する環状の芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（２環式など）を含む場合、アリール基の芳香環は、１点で結合するか（例えば、ビフェニル）、または縮合する（例えば、ナフチル）ことができる。アリール基は、任意の結合点で、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基によって任意選択的に置換され得る。例示的な置換基としては、－Ｈ、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２－Ｃ６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－ＮＨ２、ＮＨ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２、－Ｓ（Ｏ）２－（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６）アルキル、および－Ｓ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１－Ｃ６）アルキル）２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基はそれ自体任意選択的に置換され得る。さらに、２つ以上の縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全不飽和芳香環と縮合した飽和または部分不飽和環を有していてもよい。これらのアリール基の環系の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニル、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ａ，ｄ］［７］アヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
特に定義しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５～２４個の環原子の一価の単環式または多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む三環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、任意選択的に、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリニル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル、およびその誘導体を含むが、これらに限定されない。さらに、２つ以上の縮合環を含む場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和もしくは部分不飽和環、例えばＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、もしくはＢから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５－員のヘテロ芳香環、または１～３個のニトロゲンを含む６－員のヘテロ芳香環を有してもよく、ここで、飽和または部分不飽和環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される０～４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のオキソで置換されている。２つ超の縮合環を含むヘテロアリール環系では、飽和または部分不飽和環が、本明細書に記載の飽和または部分不飽和環とさらに縮合していてもよい。これらのヘテロアリール基の例示的な環系は、例えば、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、インドリニル、オキシインドリル、インドリル、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、８Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３－ｅ］ピリジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンリル、３，４－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－１（２Ｈ）－オニル、またはベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オリルを含む。
「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。
「アルキル」とは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ１－Ｃ６）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびイソヘキシルを含むが、これらに限定されない。
「アルコキシ」とは、鎖中に末端「Ｏ」を含む１～１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素、すなわち－Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、またはペントキシ基を含むが、これらに限定されない。
「アルケニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は非共役でも、または別の不飽和基と共役でもよい。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉｓｏ－ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルを含む。アルケニル基は、非置換または置換され得る。本明細書において定義されるアルケニルは、直鎖または分枝であり得る。
「アルキニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルケニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、ｉｓｏ－ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを含む。アルキニル基は、無置換または置換され得る。
「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、２価のアルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のうちのいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであり得る。本明細書で定義するように、アルキレンは、Ｃ１－Ｃ６アルキレンであり得る。アルキレンはさらに、Ｃ１－Ｃ４アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－などを含むが、これらに限定されない。
「アルケニレン」または「アルケニレニル」という用語は、２価のアルケニルラジカルを指す。上記の一価アルケニル基のうちのいずれかは、アルケニルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであり得る。本明細書で定義するように、アルケニレンは、Ｃ２－Ｃ６アルケニレンであり得る。アルケニレンはさらに、Ｃ２－Ｃ４アルケニレンであり得る。典型的なアルケニレン基は、－ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２－などを含むが、これらに限定されない。
「アルキニレン」または「アルキニレニル」という用語は、２価のアルキニルラジカルを指す。上記の一価アルキニル基のうちのいずれかは、アルキニルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであり得る。本明細書で定義するように、アルキニレンは、Ｃ２－Ｃ６アルキニレンであり得る。アルキニレンはさらに、Ｃ２－Ｃ４アルキニレンであり得る。典型的なアルケニレン基は、－Ｃ≡Ｃ－、－ＣＨ２Ｃ≡Ｃ－、－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ≡Ｃ－などを含むが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」とは、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ３－Ｃ１２、Ｃ３－Ｃ１０、またはＣ３－Ｃ８）を有する飽和または部分不飽和炭化水素単環式または多環式（例えば、縮合環、架橋環、またはスピロ環）系を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ－１，４－ジエニル、シクロヘキサ－１，３－ジエニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，３ａ－テトラヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、６－メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アダマンチル、およびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルの場合、シクロアルキルの環の１つだけが非芳香族である必要がある。
「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」とは、他に規定されない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢなど）、例えば、１もしくは１～２もしくは１～３もしくは１～４もしくは１～５もしくは１～６個のヘテロ原子、または例えば、１、２、３、４、５もしくは６個のヘテロ原子、を有する飽和または部分不飽和の３～１０員単環式、７～１２員二環式（縮合環、架橋環、またはスピロ環）、または１１～１４員三環式環系（縮合環、橋かけ環、またはスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オニル、２－アザスピロ［３．４］オクタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イルおよびなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどを含むが、これらに限定されない。
本明細書で使用される「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわちＣ≡Ｎを意味する。
本明細書で使用される「アミン」という用語は、第一級（Ｒ－ＮＨ２、ＲはＨではない）、第二級（Ｒ２－ＮＨ、Ｒ２はＨではない）および第三級（Ｒ３－Ｎ、ＲはＨではない）アミンを指す。置換アミンは、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されるアミンを意味することを意図している。
本明細書で使用される「アミノ」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含む置換基を意味する。具体的には、－ＮＨ２、－ＮＨ（アルキル）またはアルキルアミノ、－Ｎ（アルキル）２またはジアルキルアミノ、アミド－、カルバミド－、尿素、およびスルファミド置換基が「アミノ」という用語に含まれる。
「溶媒和物」という用語は、溶質と溶媒によって形成されるさまざまな化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げ得るものではない。適切な溶媒の例は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびＡｃＯＨを含むが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、通常、水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含む組成物、ならびに可変量の水を含む組成物を含む。
「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。構造上の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関しては、式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じ得る。
本発明はまた、同位体標識された式Ｉの化合物（例えば、２Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）を企図する。重水素化（すなわち、２ＨまたはＤ）同位体および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、調製の容易さと検出可能性の点で特に好ましい。さらに、重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、生体内半減期の増加または必要な用量の減少）に起因する特定の治療上の利点をもたらし得、したがって状況によっては好ましい場合がある。式Ｉの同位体標識された化合物は概して、非同位体標識された試薬を適切な同位体標識された試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順と同様の手順に従って調製され得る。
本開示はまた、有効量の開示された化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む。代表的な「薬学的に許容される塩」は、例えば、水溶性塩および水不溶性塩、例えば、アセテート、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウレート、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩を含む。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルである。
「有効量」は、化合物と関連して使用される場合、本明細書に記載の対象における疾患または障害を治療または予防するのに有効な量である。
本開示で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から、別の臓器または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。
対象に関する「治療する」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することには、障害を治癒、改善、または少なくとも部分的に改善することを含む。
本開示において、「障害」という用語は、特に断りのない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するために使用され、また疾患、状態、または病気という用語と互換的に使用される。
本開示で使用される「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示された化合物または開示された化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物を対象に直接投与するか、あるいは化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体を対象に投与し、対象の体内で等価量の活性化合物を形成し得ることのいずれかを指す。
本開示で使用される「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解）によって、開示された化合物に生体内で変換可能な化合物を意味する。
本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質、例えばアイソフォーム１およびアイソフォーム２を阻害することができる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体に関し、これらはＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患および障害の治療に有用である。本発明はさらに、ＢＣＬ－２を阻害するのに有用な化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ’）の構造：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または互変異性体を有し、式中
Ｘ’は、ＮおよびＣＨから選択され；
Ｗは、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１２）２、および－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２から選択され；
Ｙは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択される；
または、ＷおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、５－員または６－員のヘテロアリールを形成し；
ｒは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＮＨＲ１６である。
いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｙは、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＣＮである。
いくつかの実施形態では、ＷおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、５－員のヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、ＷおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、６－員のヘテロアリールを形成する。
いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。いくつかの実施形態では、ｒは、５である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、もしくは（Ｉ－Ａ－３）の構造：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ａ－１）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ａ－２）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ａ－３）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｂ－１）もしくは（Ｉ－Ｂ－２）の構造：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｂ－１）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｂ－２）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｃ－１）もしくは（Ｉ－Ｃ－２）の構造：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｃ－１）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｃ－２）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、（Ｉ－Ｄ－４）、（Ｉ－Ｄ－５）、（Ｉ－Ｄ－６）、もしくは（Ｉ－Ｄ－７）の構造：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有し、Ｘ’は、ＮおよびＣＨから選択され、ｒ、ｓおよびｔは、出現ごとに、それぞれ独立して、０、１、２、３、４および５から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｄ－１）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｄ－２）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｄ－３）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｄ－４）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｄ－５）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｄ－６）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｄ－７）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。いくつかの実施形態では、ｒは、５である。
いくつかの実施形態では、ｓは、０である。いくつかの実施形態では、ｓは、１である。いくつかの実施形態では、ｓは、２である。いくつかの実施形態では、ｓは、３である。いくつかの実施形態では、ｓは、４である。いくつかの実施形態では、ｓは、５である。
いくつかの実施形態では、ｔは、０である。いくつかの実施形態では、ｔは、１である。いくつかの実施形態では、ｔは、２である。いくつかの実施形態では、ｔは、３である。いくつかの実施形態では、ｔは、４である。いくつかの実施形態では、ｔは、５である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は（Ｉ－Ｅ－１）、（Ｉ－Ｅ－２）、（Ｉ－Ｅ－３）、（Ｉ－Ｅ－４）、（Ｉ－Ｅ－５）、（Ｉ－Ｅ－６）、（Ｉ－Ｅ－７）、（Ｉ－Ｅ－８）、（Ｉ－Ｅ－９）、もしくは（Ｉ－Ｅ－１０）の構造：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有し、Ｘ’は、ＮおよびＣＨから選択され、ｒ、ｕおよびｖは、出現ごとに、それぞれ独立して、０、１、２、３、４および５から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－１）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－２）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－３）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－４）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－５）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－６）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－７）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－８）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－９）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ－１０）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。いくつかの実施形態では、ｒは、５である。
いくつかの実施形態では、ｕは、０である。いくつかの実施形態では、ｕは、１である。いくつかの実施形態では、ｕは、２である。いくつかの実施形態では、ｕは、３である。いくつかの実施形態では、ｕは、４である。いくつかの実施形態では、ｕは、５である。
いくつかの実施形態では、ｖは、０である。いくつかの実施形態では、ｖは、１である。いくつかの実施形態では、ｖは、２である。いくつかの実施形態では、ｖは、３である。いくつかの実施形態では、ｖは、４である。いくつかの実施形態では、ｖは、５である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－１）、（Ｉ－Ｆ－２）、（Ｉ－Ｆ－３）、（Ｉ－Ｆ－４）、（Ｉ－Ｆ－５）、（Ｉ－Ｆ－６）、（Ｉ－Ｆ－７）、（Ｉ－Ｆ－８）、もしくは（Ｉ－Ｆ－９）の構造：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有し、Ｘ’は、ＮおよびＣＨから選択され、ｒ、ｗおよびｔは、出現ごとに、それぞれ独立して、０、１、２、３、４および５から選択される整数であり、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－員～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－１）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－２）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－３）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－４）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－５）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－６）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－７）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－８）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｆ－９）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｘ’は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ’は、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。いくつかの実施形態では、ｒは、５である。
いくつかの実施形態では、ｗは、０である。いくつかの実施形態では、ｗは、１である。いくつかの実施形態では、ｗは、２である。いくつかの実施形態では、ｗは、３である。いくつかの実施形態では、ｗは、４である。いくつかの実施形態では、ｗは、５である。
いくつかの実施形態では、ｘは、０である。いくつかの実施形態では、ｘは、１である。いくつかの実施形態では、ｘは、２である。いくつかの実施形態では、ｘは、３である。いくつかの実施形態では、ｘは、４である。いくつかの実施形態では、ｘは、５である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｇ－１）、（Ｉ－Ｇ－２）、（Ｉ－Ｇ－３）、もしくは（Ｉ－Ｇ－４）の構造：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｇ－１）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｇ－２）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｇ－３）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｇ－４）の構造を有する。
いくつかの実施形態では、Ｘは、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘは、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｌは、結合である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ１－Ｃ６アルキレニルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、メチレニルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、エチレニルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、プロピレニルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ２－Ｃ６アルケニレニルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、Ｃ２－Ｃ６アルキニレニルである。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－ＮＲＬ－である。いくつかの実施形態では、Ｌは、－Ｏ－である。
いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｈである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、Ｃ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、メチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、エチルである。いくつかの実施形態では、ＲＬは、プロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｎ（Ｒ６）２であり、Ｌは、－ＮＲＬ－または－Ｏ－ではない。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換される３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換される６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、少なくとも１つのＯ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換される少なくとも１つのＯ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されるピラニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ジオキサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されるジオキサニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されるピペリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されるピロリジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されるピペラジニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、モルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されるモルホリニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、１つ以上のＲ６で置換されるヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）２、
から選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換されるＣ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｃ６シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換されるＣ６シクロアルケニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換される３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、二環式である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、スピロ環式である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、８－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換される８－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、８－員のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、二環式およびスピロ環式である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１３－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換される１３－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１３－員のヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、三環式およびスピロ環式である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、少なくとも１つのＲ７は、オキソである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、すくなくとも１つのＲ７は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、少なくとも２つのＲ７は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１つ以上のＲ７で置換されるヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１０－員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、二環式のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、１３－員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、三環式のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のＲ８で置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、１つ以上のＲ８で置換されるフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換されたＣ６－Ｃ１６アリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１５アリールを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、
を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３及びＲ４は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、アリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲ９で置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲ９で置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、５－～１０－員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、１つ以上のＲ９で置換される５－～１０－員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、６－員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、９－員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、二環式のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
から選択され、ｒは、０、１、２、３、４、および５から選択される整数である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は
から選択される。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、
である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－ＣＨ２ＣＨＦ２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－ＣＨ（ＣＨ２Ｆ）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、オキソである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－（ＣＨ２）ｏＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ピラニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、１つ以上のＣ３－Ｃ１０シクロアルキルで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、シクロプロピルで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、１つ以上のアリールで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、１つ以上の３－～１０－員のヘテロシクリルで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、１つ以上のヘテロアリールで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ６は、１つ以上のチオフェニルで置換されるＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、オキソである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、１つ以上のＲ１１で置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、１つ以上のＲ１１で置換されるヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ７は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、オキソ、
から選択される。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ８は、－ＯＨである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｃ２－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｃ２－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－（ＣＨ２）ｏＯＲ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、オキソである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｎ（Ｒ１２）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ９は、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２である。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ１３）２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、１つ以上のＲ１４で置換されるＣ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、１つ以上のＲ１４で置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、１つ以上のＲ１４で置換される３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１０は、１つ以上のＲ１４で置換されるヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、Ｃ１－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、Ｃ１－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、－ＯＲ１５である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１１は、ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１２は、ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１３は、ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、Ｃ１－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、Ｃ１－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１４は、ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、ハロゲンである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、－（ＣＨ２）ｑ－アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、３－～１０－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ１５は、ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。
いくつかの実施形態では、ｏは、０である。いくつかの実施形態では、ｏは、１である。いくつかの実施形態では、ｏは、２である。
いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。
いくつかの実施形態では、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。いくつかの実施形態では、ｑは、２である。
本開示の非限定的な例示的な化合物には、以下が含まれる：
およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有する。
いくつかの実施形態では、化合物は薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、塩酸塩である。
すべての異性体が、その混合物を含めて本発明に含まれることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有し得る。すべての互変異性体も含まれることを意図している。
本発明の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグは、それらの互変異性体として（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性体はすべて、本発明の一部として本明細書で想定されている。
本発明の化合物は、不斉または不斉中心を含むことがあり、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。本発明の化合物のすべての立体異性体形態、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明はすべての幾何学的および位置異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に適合するすべてのエナンチオマーを含む。化合物はラセミ体またはエナンチオマー的に純粋な形態であってもよいし、あるいは立体化学的に他の形態であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ体、エナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学的に他の形態について収集されたデータを反映し得る。
ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に周知の方法により、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリド（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）のようなキラル補助剤）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換されるビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。キラルＨＰＬＣカラムを使用すれば、エナンチオマーを分離することもできる。
本発明の化合物が異なる互変異性体で存在することも可能であり、そのような形態はすべて本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物のケト－エノール型およびイミン－エナミン型はすべて本発明に含まれる。
（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、鏡像異性体（不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体を含む、さまざまな置換基上の不斉炭素により存在する可能性のあるものは、本発明の範囲内で企図されたおり、位置異性体（例えば、４－ピリジルや３－ピリジルなど）も同様に企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物のケト－エノール型およびイミン－エナミン型はすべて本発明に含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または例えばラセミ体として、または他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合してもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告によって定義されるＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。
式Ｉの化合物は塩を形成していてもよく、これも本発明の範囲内である。本明細書における式の化合物への言及は、特に断りのない限り、その塩への言及を含むと理解される。
本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質のモジュレーターである化合物に関する。一実施形態では、本発明の化合物はＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤である。別の実施形態では、ＢＣＬ－２タンパク質はアイソフォーム１である。別の実施形態では、ＢＣＬ－２タンパク質はアイソフォーム２である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＢＣＬ－２タンパク質の選択的阻害剤である。
いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＢＣＬ－２／ＢＣＬ－ｘＬタンパク質の二重阻害剤である。
本発明は、本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに本明細書に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を含む医薬組成物に関する。
化合物の合成方法
本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法で製造され得る。適切な合成ルートは以下に示すスキームに示される。
式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に規定されるように、有機合成の技術分野で公知の方法によって調製され得る。以下に記載するスキームにおいて、一般的な原理または化学に従って、必要に応じて敏感な基または反応性基の保護基が採用されることはよく理解される。保護基は有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、化合物合成の都合の良い段階で、当業者には容易に明らかな方法を用いて除去される。式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかは、当業者であれば、選択プロセス、ならびに反応条件および順序によって認識できる。したがって、本発明は、（合成において特定されない限り）可能な立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望まれる場合、それは立体特異的合成または最終生成物または任意の好都合な中間体の分離によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分離は、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって影響を受け得る。例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」 ｂｙ Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｓ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， ａｎｄ Ｌ． Ｎ． Ｍａｎｄｅｒ （Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９４）を参照。
本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製することもできるし、既知の有機、無機、および／または酵素プロセスを使用して合成することもできる。
化合物の調製
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製され得る。例として、本発明の化合物は、有機合成化学の技術分野において既知の合成方法とともに、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるその改変を用いて合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載されるこれらの方法を含む。本発明の化合物は、異なる配列の集合中間体または式ＩまたはＩ’の化合物を含む一般スキームＡ～Ｆに概説されたステップに従って合成され得る。出発物質は市販されているか、または報告された文献の既知の手順のいずれかによって、もしくは以下に示すようにして製造される。
開示された化合物の使用方法
本発明の別の態様は、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物および化合物を投与することを含む。
別の態様では、本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質を阻害する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、ＢＣＬ－２タンパク質の阻害に関連する患者の疾患または障害を治療、予防、阻害または排除する方法に関し、当該方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。一実施形態では、疾患は、癌および転移であり得るが、これらに限定されない。
本発明はまた、ＢＣＬ－２タンパク質によって媒介される疾患または状態の治療、予防、阻害または除去において使用される医薬の調製のためのＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤の使用に関し、医薬は式（Ｉ）の化合物を含む。
別の態様では、本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質によって媒介される疾患または状態を治療、予防、阻害または排除するための医薬の製造方法に関し、医薬は式（Ｉ）の化合物を含む。
本発明の別の態様は、ＢＣＬ－２タンパク質の阻害に関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。
別の態様では、本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質の阻害に関連する疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の別の態様は、癌の治療方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
本発明の別の態様は、癌を治療または予防する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
一実施形態では、本発明は、癌に関連する疾患または障害の治療、予防、阻害または除去に使用される医薬の調製のためのＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤の使用に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物と、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、胃腸癌、頭部、脊椎および頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、陰茎癌、精巣胚細胞癌、胸腺癌、胸腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ならびに慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）を含むが、これに限定されない、癌の治療に使用される薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物に関する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物と、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）を含むがこれらに限定されない、癌の治療に使用される薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含むことができる。
一実施形態では、癌または細胞増殖障害を含む、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害の少なくとも１つに罹患している患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。
ＢＣＬ－２タンパク質を阻害する本発明の化合物または組成物の１つの治療的用途は、癌または細胞増殖障害に罹患している患者または対象に治療を提供することである。
開示された本発明の化合物は、対象において障害を治療もしくは予防するため、および／またはその発症を予防するために、有効量で投与され得る。
開示された化合物の投与は、治療薬の任意の投与様式で行うことができる。これらの様式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬、直腸、または局所投与様式などの全身投与または局所投与が含まれる。
意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸薬、時間放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末剤、液剤、懸濁剤などのような固体、半固体または液体剤形とすることができ、場合によっては単位投与量とし、従来の製薬慣行と一致させ得る。同様に、静脈内投与（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内投与、皮下投与または筋肉内の形態で投与することもでき、製薬分野の当業者に周知の形態をすべて使用することができる。
例示的な医薬組成物は、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体、例えばａ）希釈剤、例えば精製水、トリグリセリド油、例えば水素化された、もしくは部分的に水素化された植物油またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブオイル、ヒマワリ油、サフラワー油、魚油、例えばＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステル、トリグリセリドまたは混合物、オメガ－３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；錠剤用はまた；ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、例えばグルコースまたはベータ－ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン、もし所望であれば；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、アガー、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤；ｆ）乳化剤または分散剤、例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の受容可能な乳化剤；および／または；ｇ）例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの化合物の吸収を強化する剤、を含有する錠剤およびゼラチンカプセルである。
液体、特に注射用組成物は、例えば、溶解、分散等により調製することができる。例えば、開示された化合物は、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解または混合され、それにより注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。開示された化合物を可溶化するために、アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用することができる。
開示された化合物はまた、脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐薬として製剤化することができる；プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用する。
開示された化合物はまた、小さな単層のベシクル、大きな単層のラメラベシクル、および多層のベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、脂質成分のフィルムを薬物の水溶液で水和して、薬物を封入した脂質層を形成する。
開示された化合物はまた、開示された化合物が結合された個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達され得る。開示された化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合され得る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されるポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、開示された化合物は、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性のブロックコポリマーといった、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラスに結合され得る。実施形態では、開示された化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートに共有結合していない。
非経口注射剤投与は、一般に皮下注射、筋肉注射または静脈注射および点滴に使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射前に液体に溶解するのに適した固体形態として、従来の形態で調製され得る。
本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の薬学的活性剤をさらに含み得る。
組成物は、それぞれ、従来の混合法、造粒法またはコーティング法に従って調製され得、本発明の医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示された化合物を重量または体積で含有することができる。
開示された化合物を利用する投与レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別および病状；治療される病態の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；および採用される特定の開示された化合物を含む種々の要因に従って選択される。当業者の医師または獣医師は、病態の予防、対策、または進行阻止に必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
開示された化合物の有効な投与量は、示された効果のために使用される場合、症状を治療するために必要な開示された化合物の約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロ使用のための組成物は、開示された化合物を、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、または、用量リストのある量から別の量までの範囲で含むことができる。一実施形態では、組成物は、スコアを付けることができる錠剤の形態である。
本開示は、以下の実施例および合成スキームによってさらに説明されるが、これらは、本開示の範囲または精神を、本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるものではない。実施例は特定の実施形態を説明するために提供されたものであり、それによって本開示の範囲を限定することは意図されていないことを理解されたい。さらに、本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、改変物および均等物に頼ることができることを理解されたい。
以下の実施例および本明細書の他の場所で使用される略語は次の通りである：
ＡｃＣｌ アセチルクロリド
ａｔｍ 大気
ｂｒ 広い
ａｎｈ． 無水
ａｑ． 水性
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＤＣＭ ジクロロメタン（例えば、ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジホルメート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
ＥＳＩ エレクトロスプレイイオン化
Ｅｔ－Ｉ ヨードエタン
ＥｔＯＡｃ エチルアセテート
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ｈ 時間（複数可）
Ｈａｌ ハロゲン
ＨＡＴＵ［ ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高圧（または高性能）液体クロマトグラフィー
ｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ 多重項
Ｍ モル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ＭＳ モレキュラーシーブ
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ｎ－ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ １００万分の１
ｑｕａｎｔ． 定量的
ｒａｃ ラセミ混合物
ｒｔ 室温
ＲＴ 保持時間
ｓａｔ． 飽和
ＳＴＡＢ ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
ＴＢＡＢ 臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
すべての合成された化合物の純度と同定は、ＰＥ ＳＣＩＥＸ ＡＰＩ １６５質量、Ｓｅｄｅｘ ７５ ＥＬＳＤ、およびＳｈｉｍａｄｚｕ ＵＶ（２５４および２１５）検出器を備えたＳｈｉｍａｄｚｕ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ １０Ａｖｐで行ったＬＣ－ＭＳ分析によって確認した。分離は、Ｃ１８カラム１００×４．６ｍｍ、５．０μｍ、ポアサイズ１００Å、水－アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、グラジエント５～８７％、１０分間で達成された。
分取ＨＰＬＣ精製は、ＳＰＤ－１０Ａｖｐ検出器およびＦＲＣ－１０Ａフラクションコレクターを備えたＳｈｉｍａｄｚの装置で行った。分離は、カラム ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＱ ２５０×２０ｍｍｌ、Ｓ－１０μｍ、１２ｎｍ、グラジエント溶液Ａ－溶液Ｂで行った（Ａ：１０００ｍＬ 水－２２６μＬ トリフルオロ酢酸；Ｂ：１０００ｍＬ アセトニトリル－２２６μＬ トリフルオロ酢酸）。
３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドおよびｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンゾエートは、報告された手順（ＵＳ２０１４／２７５５４０）に従って合成された。
中間体の合成
調製１：ｔｅｒｔ－ブチル５－（５－ブロモ－２－（エトキシカルボニル）フェノキシ）－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート
ステップ１：エチル４－ブロモ－２－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）ベンゾエートの合成
エチル４－ブロモ－２－フルオロベンゾエート（８．０ｇ、３２ｍｍｏｌ）、１Ｈ－インドール－５－オール（５．１７ｇ、０．０３８ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．７１ｇ、４８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌し、周囲温度まで冷却し、水（１００ｍＬ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして低温下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭの混合物（５→５０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、９．４ｇ（８１％）の表題化合物を得た。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－ブロモ－２－（エトキシカルボニル）フェノキシ］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成
ステップ１で得られたエチル４－ブロモ－２－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）ベンゾエート（９．４ｇ、２６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（６．８３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３．８２ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水で２回洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃの混合物（５→２０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、１１．０ｇ（９１％）の表題化合物を得た。
調製２：ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェノキシ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート
ｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンゾエート（４．５ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（２．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１００ｍＬ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
調製３：３－（４－クロロフェニル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－（｛［（１Ｅ）－（４－クロロフェニル）メチリデン］アミノ｝メチル）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
４－クロロベンズアルデヒド（５．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－（アミノメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（８．７ｇ、４１ｍｍｏｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４（１５．３ｇ、１２３ｍｍｏｌ）、およびＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を周囲温度で一晩撹拌した。固体をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄し、合わせたろ液を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル４－［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチルテトラヒドロ－１（２Ｈ）－ピリジンカルボキシレートの合成
ＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）中のシクロペンタンカルボニルクロリド（２．１９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、ステップ１で得られた粗生成物およびＥｔ３Ｎ（６．９ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（６０ｍＬ）中の撹拌沸騰溶液に１時間にわたり滴下した。反応混合物を還流下で一晩撹拌し、周囲温度まで冷却し、そして５ｍＬのＭｅＯＨ、次いでクエン酸の５％ａｑ．溶液（８０ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、水層をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物（２→１０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、３．３ｇ（４６％）の表題化合物を得た。
ステップ３：３－（４－クロロフェニル）－２－（４－ピペリジルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オンの合成
ＴＦＡ（１０ｍＬ）を、ステップ２で得られた化合物（３．３ｇ、７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）撹拌溶液に少しずつ加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）とＥｔ２Ｏ（６０ｍＬ）の間で分配した。有機層を廃棄し、水層をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、５０％ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基性化し、そしてＣＨＣｌ３で２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、２．５ｇ（９８％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
調製４：３－フェニル－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン
手順は、出発物質として４－クロロベンズアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを用いた調製３のプロセスと同様であった。
調製５：３－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン
手順は、出発物質として４－クロロベンズアルデヒドの代わりに４－クロロ－２－メチルベンズアルデヒドを用いた調製３のプロセスと同様であった。
調製６：３－（５－クロロピリジン－３－イル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン
手順は、出発物質として４－クロロベンズアルデヒドの代わりに５－クロロピリジン－３－カルバルデヒドを用いた調製３のプロセスと同様であった。
調製７：３－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン
手順は、出発物質として４－クロロベンズアルデヒドの代わりに３－ベンジルオキシベンズアルデヒドを用いた調製３のプロセスと同様であった。
調製８：４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）安息香酸
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（エトキシカルボニル）フェノキシ］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレートの合成
トルエン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［５－ブロモ－２－（エトキシカルボニル）フェノキシ］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（調製１を参照）（１．１ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、３－（４－クロロフェニル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン（調製３を参照）（０．８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、パラジウムジアセテート（０．０５４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（０．２２ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．９７ｇ、３ｍｍｏｌ）の混合物を、ニトロゲン下、６０℃で２０時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をセライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）でろ過し、ろ液を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（１０→３０％）およびヘキサンの混合溶媒で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、０．６ｇ（３５％）の表題化合物を得た。
ステップ２：４－（４－［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチルピペリジノ）－２－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）安息香酸の合成
ステップ１で得られた化合物（０．４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．０４５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、５０℃で２０時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、そしてａｑ．ＨＣｌで酸性化した。形成された沈殿物をろ過し、水で２回洗浄し、乾燥し、そして前処理ＨＰＬＣで精製し、０．０２ｇ（６％）の表題化合物を得た。
調製９：４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）フェノキシ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェノキシ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（調製２を参照）（０．２２ｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、３－（４－クロロフェニル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン（調製３を参照）（０．１５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、パラジウムジアセテート（０．００３ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（０．０１６ｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．７３５ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）およびトルエン（２５ｍＬ）の混合物を撹拌し、窒素下、８０℃で１２時間加熱し、周囲温度まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をセライトパッド（Ｃｅｌｉｔｅ ｐａｄ）でろ過し、ろ液を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（２０→５０％）およびヘキサンの混合溶媒で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、０．１５７ｇ（４７％）の表題化合物を得た。
ステップ２：４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸の合成
ステップ１で得られた化合物のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の撹拌溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）とＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（２０ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮し、０．１２４ｇ（１００％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
調製１０：４－｛４－［（１－オキソ－３－フェニル－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル）メチル］ピペリジン－１－イル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸
手順は、出発物質として３－（４－クロロフェニル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オンの代わりに３－フェニル－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン（調製４を参照）を用いた調製９のプロセスと同様であった。
調製１１：４－（４－｛［１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸
手順は、出発物質として３－（４－クロロフェニル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オンの代わりに３－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン（調製５を参照）を用いた調製９のプロセスと同様であった。
調製１２：４－（４－｛［１－（５－クロロピリジン－３－イル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸
手順は、出発物質として３－（４－クロロフェニル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オンの代わりに３－（５－クロロピリジン－３－イル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン（調製６を参照）を用いた調製９のプロセスと同様であった。
調製１３：４－［４－（｛１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］－２－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）安息香酸
手順は、出発物質として３－（４－クロロフェニル）－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オンの代わりに３－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン（調製７を参照）を用いた調製８のプロセスと同様であった。
調製１４：２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（１－フェニル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸
ステップ１：１－フェニル－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタンの合成
Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（２．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（０．８ｇ、２１ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液にアルゴン雰囲気下で滴下して加えた。得られた混合物を撹拌し、還流下で１時間加熱し、続いて周囲温度まで冷却した。ＤＣＭ中の３－フェニル－２－（ピペリジン－４－イルメチル）－２－アザスピロ［３．４］オクタン－１－オン（調製４を参照）（２ｇ、７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでＮａＯＨの１０％ａｑ．溶液（２０ｍＬ）を滴下して加えた。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１．２ｇ（６０％）の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
ステップ２：ｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（４－（（１－フェニル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）フェノキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ステップ１で得られた化合物（１．２ｇ、４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－ブロモ－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）フェノキシ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（調製２を参照）（１．９ｇ、４ｍｍｏｌ）、パラジウムジアセテート（０．００９ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、（±）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（０．６２ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３、（２．６ｇ、８ｍｍｏｌ）、およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物を撹拌し、窒素下８０℃で２０時間加熱し、続いて周囲温度まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物を水（５０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）の間で分配し、有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンの混合物（２０→５０％）で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、０．８ｇ（２９％）の表題化合物を得た。
ステップ３：２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（１－フェニル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸の合成
ＴＦＡ（２ｍｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－｛４－［（１－フェニル－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル）メチル］ピペリジン－１－イル｝フェノキシ）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（０．８ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に少しずつ加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（５ｍＬ）中のＨＣｌの６Ｍ 溶液を加えた。形成された沈殿物をろ過し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、０．５ｇ（９３％）の表題化合物を得た。
調製１５：４－（３－クロロ－４－メチルフェニルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド
４－クロロ－３－ニトロ－１－ベンゼンスルホンアミド（１．５２ｇ、６．４ｍｍｏｌ）および３－クロロ－４－メチルアニリン（４．５４ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で一晩撹拌し、続いて周囲温度まで冷却し、次いで、（５→５０％）ＥｔＯＡｃおよびＤＣＭの混合物で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供して、０．８５ｇ（３９％）の表題化合物を得た。化合物の純粋な混合物を９０℃で一晩撹拌した。
３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドおよびｔｅｒｔ－ブチル４－ブロモ－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンゾエートは、報告された手順（ＵＳ２０１４／２７５５４０）に従って合成された。
調製１６：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イルメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
ステップ１：ベンジル（３Ｓ）－３－（ヒドロキシメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
Ｃｂｚ－Ｃｌ（１１．６ｇ、６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中の（３Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イルメタノール（１０．１ｇ、６２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１２．５ｇ、１２３ｍｍｏｌ）の溶液の撹拌溶液に、内部温度を－１０℃未満に維持しながら滴下して加えた。混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１００ｍＬ）を反応混合物に加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカクロマトグラフィーによって精製して、１２．６ｇ（６８．５％）の表題化合物を得た。
ステップ２：ベンジル（３Ｓ）－３－ホルミル－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ＤＣＭ（２００ｍＬ）中のデス－マーチンペルヨージネート（Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ ｐｅｒｉｏｄｉｎａｔｅ）（２８．７ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のステップ１で得られたアルコール（１２．６ｇ、４２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、内部温度を０℃未満に維持しながら滴下して加えた。反応混合物を周囲温度まで温め、周囲温度で一晩撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ３（１：１、１００ｍＬ）の混合物の飽和水溶液でクエンチし、そしてさらに１０分間撹拌した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。得られた残留物を、ＥｔＯＡｃ（０→２０％）およびヘキサンの混合物で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５．１ｇ（４１％）の表題化合物を得た。
ステップ３：ベンジル（３Ｓ）－３－｛［４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－イル］メチル｝－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ステップ２で得られたアルデヒド（５．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、Ｎ－Ｂｏｃ－ピペラジン（３．８６ｇ、２１ｍｍｏｌ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１ｇ、５１ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（７５ｍＬ）の混合物を、周囲温度で一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液（１００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳ０４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ（０→２０％）およびＤＣＭの混合物で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、５．８ｇ（７２％）の表題化合物を得た。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イルメチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ステップ３で得られた化合物（５．８ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、１０％ パラジウム炭素（０．６ｇ）、およびメタノール（１００ｍＬ）の混合物をＨ２雰囲気下で一晩激しく撹拌し、セライトパッドでろ過し、ろ液を蒸発乾固して、４．１ｇ（９９％）の表題化合物を得、これを精製せずに次のステップに使用した。
調製１７：ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イルメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート
手順は、（３Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イルメタノールの代わりに（３Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イルメタノールを用いた調製１６のプロセスと同様であった。
調製１８：（３Ｓ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
チオフェン－２－カルボニルクロリド（０．１ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イルメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（調製１６を参照）（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、内部温度を１０℃未満に維持しながら加えた。混合物を周囲温度まで温め、一晩撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１０ｍＬ）を反応混合物に少しずつ加えた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をエーテルで処理し、形成された沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、０．１４ｇ（５３％）の表題化合物を得た。
ステップ２：（３Ｓ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの合成
ジオキサン中のＨＣｌの３Ｍ溶液（１．７６ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中のステップ１で調製した化合物（０．１４ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いでエーテル（１０ｍｌ）で希釈した。形成された沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させ、そして水に溶解した。得られた溶液を５０％ＮａＯＨでｐＨ１２まで塩基性化し、ＤＣＭで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で蒸発させて、８６ｍｇ（７９％）の表題化合物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
調製１９：（３Ｓ）－２－（２－メチルプロパノイル）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
手順は、チオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに２－メチルプロパノイルクロリドを用いた調製１８のプロセスと同様であった。
調製２０：（Ｓ）－シクロプロピル（３－（ピペラジン－１－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）メタノン
手順は、チオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いた調製１８のプロセスと同様であった。
調製２１：２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）安息香酸
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）フェノキシ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－［５－ブロモ－２－（エトキシカルボニル）フェノキシ］－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（調製２を参照）（０．１２３ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（２－チエニルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（調製１８を参照）（０．０８６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＣＯＣＨ３）２（５．６ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン（１５ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で２０時間加熱した後、周囲温度まで冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解し、そして得られた溶液をセライトパッドでろ過した。ろ液を水で洗浄し、その後ブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（５→５０％）およびＤＣＭの混合溶媒で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、０．１ｇ（５３％）の表題化合物を得た。
ステップ２：２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）安息香酸の合成
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－（４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）フェノキシ］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－カルボキシレート（０．１ｇ、（０．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＣＦ３ＣＯＯＨ（０．２４ｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌し、次いで揮発性物質を減圧下で除去した。残留物をエーテルで処理し、形成された沈殿物をろ過し、エーテルで洗浄し、乾燥させて、０．８５ｍｇ（９２％）の表題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
調製２２：４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（２－メチルプロパノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸
手順は、（３Ｓ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（２－チエニルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの代わりに（３Ｓ）－２－（２－メチルプロパノイル）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（調製１９を参照）を用いた調製２１のプロセスと同様であった。
調製２３：４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（シクロプロピルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸
手順は、（３Ｓ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（２－チエニルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの代わりに（３Ｓ）－２－（２－メチルプロパノイル）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（調製２０を参照）を用いた調製２１のプロセスと同様であった。
調製２４：（３Ｒ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
手順は、ｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イルメチル］ピペラジン－１－カルボキシレートの代わりにｔｅｒｔ－ブチル４－［（３Ｒ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イルメチル］ピペラジン－１－カルボキシレート（調製１７を参照）を用いた調製１８のプロセスと同様であった。
調製２５：（３Ｒ）－２－（２－メチルプロパノイル）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
手順は、チオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりに２－メチルプロパノイルクロリドを用いた調製２４のプロセスと同様であった。
調製２６：（（３Ｒ）－２－（シクロプロピルカルボニル）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン
手順は、チオフェン－２－カルボニルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用いた調製２４のプロセスと同様であった。
調製２７：２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－｛［（３Ｒ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）安息香酸
手順は、（３Ｓ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの代わりに（３Ｒ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（調製２５を参照）を用いた調製２１のプロセスと同様であった。
調製２８：４－（４－｛［（３Ｒ）－２－（２－メチルプロパノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸
手順は、（３Ｒ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの代わりに（３Ｒ）－２－（２－メチルプロパノイル）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（調製２５を参照）を用いた調製２７のプロセスと同様であった。
調製２９：４－（４－｛［（３Ｒ）－２－（シクロプロピルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸
手順は、（３Ｒ）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの代わりに（（３Ｒ）－２－（シクロプロピルカルボニル）－３－（ピペラジン－１－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（調製２６を参照）を用いた調製２７のプロセスと同様であった。
実施例１：４－［４－［［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］－２－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）－Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－ベンズアミド（化合物１０）
４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）安息香酸（調製８を参照）（０．０２ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．０１ｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．００７ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．００４ｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を、周囲温度で２０時間撹拌し、水（２ｍＬ）とＤＣＭ（２ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣに供して、０．０１２ｇ（４０％）の表題化合物を得た。
実施例２：４－［４－［［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（化合物１）
４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸（調製９を参照）（０．１２４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（０．０６７ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（０．１２２ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０５２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．３ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣ精製に供して、０．０２３ｇ（１２％）の表題化合物を得た。
実施例３：Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－４－［４－［（３－オキソ－１－フェニル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メチル］－１－ピペリジル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（化合物２）
手順は、４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸の代わりに４－｛４－［（１－オキソ－３－フェニル－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル）メチル］ピペリジン－１－イル｝－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸（調製１０を参照）を用いた実施例２のプロセスと同様であった。
実施例４：４－［４－［［１－（４－クロロ－２－メチル－フェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（化合物３）
手順は、４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸の代わりに４－（４－｛［１－（４－クロロ－２－メチルフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸（調製１１を参照）を用いた実施例２のプロセスと同様であった。
実施例５：４－［４－［［１－（５－クロロ－３－ピリジル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル］メチル］－１－ピペリジル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（化合物９）
手順は、４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸の代わりに４－（４－｛［１－（５－クロロピリジン－３－イル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸（調製１２を参照）を用いた実施例２のプロセスと同様であった。
実施例６：Ｎ－（４－アニリノ－３－ニトロ－フェニル）スルホニル－４－（４－ベンズヒドリルピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）ベンズアミド（化合物２６）
手順は、４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸の代わりに４－［４－（｛１－［３－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル｝メチル）ピペリジン－１－イル］－２－（１Ｈ－インドール－５－イルオキシ）安息香酸（調製１３を参照）および３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミドの代わりに４－（３－クロロ－４－メチルフェニルアミノ）－３－ニトロベンゼンスルホンアミド（調製１５を参照）を用いた実施例２のプロセスと同様であった。
実施例７：Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－４－［４－［（３－フェニル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メチル］－１－ピペリジル］－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（化合物２７）
手順は、４－（４－｛［１－（４－クロロフェニル）－３－オキソ－２－アザスピロ［３．４］オクト－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸の代わりに２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－（（１－フェニル－２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－イル）メチル）ピペリジン－１－イル）安息香酸（調製１４を参照）を用いた実施例２のプロセスと同様であった。したがって、得られた遊離塩基を、そのアセトニトリル溶液を過剰の６Ｍ ＨＣｌジオキサン溶液で処理することにより塩酸塩に変換し、続いて減圧下で揮発性物質を除去し、そして残留物をＥｔ２Ｏで洗浄した。
実施例８．Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－［４－［［２－（チオフェン－２－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンズアミド（化合物６）
２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）安息香酸（調製２１を参照）（０．８５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３－ニトロ－４－［（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）アミノ］ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、０．０１４３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２９ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、周囲温度で２０時間撹拌し、次いで水（２ｍＬ）とＤＣＭ（４ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール（１→５％）およびＤＣＭの混合物で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４０ｍｇ（３７％）の表題化合物を得た。
実施例９．４－［４－［［２－（２－メチルプロパノイル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（化合物８）
手順は、２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）安息香酸の代わりに４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（２－メチルプロパノイル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸（調製２２を参照）を用いた実施例８のプロセスと同様であった。
実施例１０．４－［４－［［（３Ｓ）－２－（シクロプロパンカルボニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（化合物５）
手順は、２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）安息香酸の代わりに４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（シクロプロピルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸（調製２３を参照）を用いた実施例８のプロセスと同様であった。
実施例１１．Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－［４－［［（３Ｒ）－２－（チオフェン－２－カルボニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］ベンズアミド（化合物３４）
手順は、２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）安息香酸の代わりに２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－｛［（３Ｒ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）安息香酸（調製２７を参照）を用いた実施例８のプロセスと同様であった。
実施例１２．４－［４－［［（３Ｒ）－２－（シクロプロパンカルボニル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－３－イル］メチル］ピペラジン－１－イル］－Ｎ－［３－ニトロ－４－（テトラヒドロピラン－４－イルメチルアミノ）フェニル］スルホニル－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）ベンズアミド（化合物３３）
手順は、２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）－４－（４－｛［（３Ｓ）－２－（チオフェン－２－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）安息香酸の代わりに４－（４－｛［（３Ｒ）－２－（シクロプロピルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メチル｝ピペラジン－１－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）安息香酸（調製２９を参照）を用いた実施例８のプロセスと同様であった。
上記の手順を直接使用して、またはわずかに変更を加えて、または当技術分野で知られている手順を使用して、以下の表２に示すさらなる化合物を調製した。
実施例１３．一次ＰＰＩ阻害アッセイ。
ＢＣＬ－２ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０２２２）アッセイ条件： 以下のアッセイ濃度と時間を使用した：３ｎｇ ＢＣＬ－２、５μｌの１：１００ 抗Ｈｉｓ Ｔｂ標識ドナー、５μｌの１：１００ 色素標識アクセプター、５μｌの１：４０ ＢＣＬ－２ペプチドリガンド、および２μｌの試験化合物、インキュベーション時間は６０分。アッセイの結果は、以下のパラメーターを備えたＣｌａｒｉｏｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダーを使用して読み取られた。ＴＲ ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６２０および６６５ｅｍ；６０μ秒の遅延；および５００μ秒の積分。
ＢＣＬ－ＸＬ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０２２３）アッセイ条件： 以下のアッセイ濃度と時間を使用した：１０．５ｎｇ ＢＣＬ－ＸＬ、５μｌの１：１００ 抗Ｈｉｓ Ｔｂ標識ドナー、５μｌの１：１００ 色素標識アクセプター、５μｌの１：８０ ＢＣＬ－ＸＬペプチドリガンド、および２μｌの試験化合物、インキュベーション時間は６０分。アッセイの結果は、以下のパラメーターを備えたＣｌａｒｉｏｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダーを使用して読み取られた。ＴＲ ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６２０および６６５ｅｍ；６０μ秒の遅延；および５００μ秒の積分。
ＭＣＬ－１ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃７９５０６）アッセイ条件： 以下のアッセイ濃度と時間を使用した：１０ｎｇ ＭＣＬ－１、５μｌの１：２００ 抗Ｈｉｓ Ｔｂ標識ドナー、５μｌの１：２００ 色素標識アクセプター、５μｌの１：１０ ＭＣＬ－１ペプチドリガンド、および２μｌの試験化合物、インキュベーション時間は６０分。アッセイの結果は、以下のパラメーターを備えたＣｌａｒｉｏｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダーを使用して読み取られた。ＴＲ ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６２０および６６５ｅｍ；６０μ秒の遅延；および５００μ秒の積分。
表Ａは、ＢＣＬ－２ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ。コードによれば、ＡはＩＣ５０値≦５ｎＭを表し、ＢはＩＣ５０＞５ｎＭかつ≦１０ｎＭを表し、ＣはＩＣ５０＞１０ｎＭかつ≦５０ｎＭを表し、ＤはＩＣ５０＞５０ｎＭを表す。
表Ａは、ＢＣＬ－ＸＬ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＩＣ５０値≦２，０００ｎＭを表し、ＢはＩＣ５０値＞２，０００ｎＭかつ≦４，０００ｎＭを表し、ＣはＩＣ５０値＞４，０００ｎＭを表す。
実施例１４．細胞生存率アッセイ（細胞株 ＨＥＫ２９３、ＲＳ４－１１、ＭＯＬＴ－４）
アッセイ条件：ＨＥＫ２９３にはＤＭＥＭ（ＰａｎＥｃｏ、カタログ番号 С４２０）の培地を使用し、残りの細胞株にはＲＰＭＩ－１６４０培地（ＰａｎＥｃｏ、カタログ番号 С３６３）を使用した。
アッセイ手順：化合物は、１００％ ＤＭＳＯで段階的に希釈し、最終濃度１倍の２００倍ストックとして調製した。ロボットステーションＢｉｏｍｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、ＨＥＫ２９３についてはウェルあたり２０００細胞の濃度で、残りの細胞株についてはウェルあたり４０００細胞の濃度で、３８４ウェルプレートに４０μｌを分散した。化合物を添加する前に、細胞を３７℃でインキュベートした（ＨＥＫ２９３は化合物を添加する前に１日間インキュベートした）。
ロボットステーションＢｉｏｍｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、７８μＬの適切な培地を注ぐことによって、希釈プレートを調製した。続いて、ロボットステーションを使用して、２μＬの物質を採取し、７８μＬの培地に添加した（化合物の４０倍希釈）。そこから１０μｌを取り出し、プレートの細胞に加えた（化合物の５倍希釈）。プレートを温度３７℃で３日間インキュベートした。３日後、１０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を細胞に添加し、発光を測定した。
表Ｂは、ＲＳ４－１１アッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＣＣ５０値≦０．１μＭを表し、ＢはＣＣ５０＞０．１μＭかつ≦０．２μＭを表し、ＣはＣＣ５０＞０．２μＭを表す。
表Ｂは、ＭＯＬＴ－４アッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＣＣ５０値≦２μＭを表し、ＢはＣＣ５０＞２μＭかつ≦１０μＭを表し、ＣはＣＣ５０＞１０μＭを表す。
表Ｂは、ＨＥＫ２９３アッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＣＣ５０値≦１０μＭを表し、ＢはＣＣ５０＞１０μＭかつ≦２５μＭを表し、ＣはＣＣ５０＞２５μＭを表す。
実施例１５．Ｃａｓ－３／７の活性化
アッセイ原理：Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ ３／７アッセイは、カスパーゼ－３および－７の活性を測定する均一発光アッセイである。アッセイは、カスパーゼ活性に最適化された試薬中に、テトラペプチド配列 ＤＥＶＤを含む発光性カスパーゼ３／７基質を提供する。
アッセイ手順：ＲＳ４－１１細胞をさまざまな濃度の試験化合物と３７℃、５％ ＣＯ２の加湿インキュベーター内で３．５時間、室温で３０分間インキュベートする。
１５μｌ Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、プレートを室温で３０分間インキュベートする。
ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌｕｓ機器で読む。
材料： プロメガ カスパーゼ－グロ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ）（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃８２１２）；凍結ＲＳ４－１１細胞；３８４ウェル白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５７０）。
計装：クラリオスタープラス（ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌｕｓ）；リキッドハンドリング用バイオメックＦＸ（Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ）（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）。
表Ｃは、Ｃａｓ－３／７アッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＥＣ５０値≦０．１μＭを表し、ＢはＥＣ５０＞０．１μＭかつ≦０．２５μＭを表し、ＣはＥＣ５０＞０．２５μＭを表す。
均等物
当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に具体的に説明される特定の実施形態と多数の同等物を認識するか、確認することができる。このような均等物は、特許請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (80)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または互変異性体であって、式中：
    Ｘは、ＮおよびＣＨから選択され；
    Ｌは、結合、Ｃ１－Ｃ６アルキレニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニレニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニレニル、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＬ－、－ＮＲＬ－、および－Ｏ－から選択され；
    ＲＬは、ＨおよびＣ１－Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｎ（Ｒ６）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－員～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１つ以上のＲ６で任意選択的に置換され、Ｒ１が－Ｎ（Ｒ６）２である場合、Ｌは、－ＮＲＬ－または－Ｏ－ではなく；
    Ｒ２は、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニル、アリール、３－員～１５－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、１つ以上Ｒ７で任意選択的に置換され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびアリールから選択され、前記アリールは、１つ以上のＲ８で任意選択的に置換される；
    またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している原子と一緒になって、１つ以上のＲ７で任意選択的に置換されるＣ６－Ｃ１６アリールを形成し；
    Ｒ４は、Ｈおよび－ＯＨから選択され；
    Ｒ５は、アリールおよび５－員～１０－員のヘテロアリールから選択され、前記アリールまたはヘテロアリールは、１つ以上のＲ９で任意選択的に置換され；
    各Ｒ６は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、－ＯＲ１５、オキソ、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－（ＣＨ２）ｏＯＲ１２、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクリルは、１つ以上のハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、－ＯＨ、オキソ、－ＣＮ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールで任意選択的に置換され；
    各Ｒ７は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＯＨ、オキソ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、アリール、およびヘテロアリールから選択され、前記アリールおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１１で任意選択的に置換され；
    各Ｒ８は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－ＯＨから選択され；
    各Ｒ９は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１２、－（ＣＨ２）ｏＯＲ１２、－ＯＨ、オキソ、－Ｎ（Ｒ１２）２、－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２、－ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１２、および－Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１２）２から選択され；
    各Ｒ１０は、独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－（ＣＨ２）ｐ－Ｎ（Ｒ１３）２、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され、前記シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは、１つ以上のＲ１４で任意選択的に置換され；
    各Ｒ１１は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－ＯＲ１５、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ１２は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ１３は、独立して、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
    各Ｒ１５は、独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６アルコキシ、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｑ－アリール、３－～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択され；
    各ｎ、ｏ、ｐおよびｑは、独立して、０、１および２から選択される整数である、化合物およびその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または互変異性体。
  2. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ａ）の化合物である：
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体であって、式中、
    Ｘ’は、ＮおよびＣＨから選択され；
    Ｗは、Ｈ、－ＯＨ、－Ｎ（Ｒ１２）２、および－ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ１２から選択され；
    Ｙは、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、および－ＣＮから選択される；
    または、ＷおよびＹは、それらが結合している原子と一緒になって、５－員または６－員のヘテロアリールを形成し；
    ｒは、０、１、２、３、４、５、および５から選択される整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  3. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ａ－１）、（Ｉ－Ａ－２）、もしくは（Ｉ－Ａ－３）の化合物である：
    請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  4. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｂ－１）もしくは（Ｉ－Ｂ－２）の化合物である：
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  5. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｃ－１）もしくは（Ｉ－Ｃ－２）の化合物である：
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  6. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｄ－１）、（Ｉ－Ｄ－２）、（Ｉ－Ｄ－３）、（Ｉ－Ｄ－４）、（Ｉ－Ｄ－５）、（Ｉ－Ｄ－６）、もしくは（Ｉ－Ｄ－７）の化合物である：
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体であって、Ｘ’は、ＮおよびＣＨから選択され、ｒ、ｓおよびｔは、出現ごとに、それぞれ独立して、０、１、２、３、４および５から選択される整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  7. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｅ－１）、（Ｉ－Ｅ－２）、（Ｉ－Ｅ－３）、（Ｉ－Ｅ－４）、（Ｉ－Ｅ－５）、（Ｉ－Ｅ－６）、（Ｉ－Ｅ－７）、（Ｉ－Ｅ－８）、（Ｉ－Ｅ－９）、もしくは（Ｉ－Ｅ－１０）の化合物である：
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体であって、
    Ｘ’は、ＮおよびＣＨから選択され、そしてｒ、ｕおよびｖは、出現ごとに、それぞれ独立して、０、１、２、３、４および５から選択される整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  8. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｆ－１）、（Ｉ－Ｆ－２）、（Ｉ－Ｆ－３）、（Ｉ－Ｆ－４）、（Ｉ－Ｆ－５）、（Ｉ－Ｆ－６）、（Ｉ－Ｆ－７）、（Ｉ－Ｆ－８）、もしくは（Ｉ－Ｆ－９）の化合物である：
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体であって、Ｘ’は、ＮおよびＣＨから選択され、ｒ、ｗおよびｔは、出現ごとに、それぞれ独立して、０、１、２、３、４および５から選択される整数であり、環Ａは、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、アリール、３－員～１０－員のヘテロシクリル、およびヘテロアリールから選択される、化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  9. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｇ－１）、（Ｉ－Ｇ－２）、（Ｉ－Ｇ－３）、もしくは（Ｉ－Ｇ－４）の化合物である：
    請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  10. Ｘが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｘが、ＣＨである、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｌが、結合である、請求項１に記載の化合物。
  13. Ｌが、Ｃ１－Ｃ６アルキレニルである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｌが、メチレニルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｌが、プロピレニルである、請求項１３に記載の化合物。
  16. Ｌが、－Ｃ（Ｏ）－である、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ１が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ１が、ヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、６－員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  20. Ｒ１が、－ＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）２
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  21. Ｒ１が、から－ＣＦ３、－Ｎ（ＣＨ３）２
    から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. Ｒ１が、
    から選択される、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ｒ２が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
  24. Ｒ２が、フェニルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ２が、３－～１５－員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
  26. Ｒ２が、８－員のヘテロシクリルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. Ｒ２が、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、二環式である、請求項２５に記載の化合物。
  28. Ｒ２が、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、スピロ環式である、請求項２５に記載の化合物。
  29. Ｒ２が、８－員のヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、二環式およびスピロ環式である、請求項２５に記載の化合物。
  30. Ｒ２が、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、少なくとも１つのＲ７が、オキソである、請求項２５に記載の化合物。
  31. Ｒ２が、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、少なくとも１つのＲ７が、アリールである、請求項２５に記載の化合物。
  32. Ｒ２が、３－～１５－員のヘテロシクリルであり、少なくとも２つのＲ７が、アリールである、請求項２５に記載の化合物。
  33. Ｒ２が、ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  34. Ｒ２が、１０－員のヘテロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
  35. Ｒ２が、二環式のヘテロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
  36. Ｒ２が、１３－員のヘテロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
  37. Ｒ２が、三環式のヘテロアリールである、請求項３３に記載の化合物。
  38. Ｒ２が、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  39. Ｒ２が、Ｃ６シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
  40. Ｒ２が、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
  41. Ｒ２が、Ｃ６シクロアルケニルである、請求項１に記載の化合物。
  42. Ｒ２が、ヘテロアリールであり、少なくとも１つのＲ７が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
  43. Ｒ２が、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  44. Ｒ３が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  45. Ｒ３が、Ｃ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  46. Ｒ３が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
  47. Ｒ２およびＲ３が、それぞれアリールである、請求項１に記載の化合物。
  48. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ１５アリールを形成する、請求項１に記載の化合物。
  49. Ｒ２およびＲ３が、それらが結合している原子と一緒になって、
    を形成する、請求項１に記載の化合物。
  50. Ｒ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  51. Ｒ４が、－ＯＨである、請求項１に記載の化合物。
  52. Ｒ３およびＲ４が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
  53. Ｒ５が、６－員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  54. Ｒ５が、９－員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  55. Ｒ５が、二環式のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
  56. Ｒ５が、
    から選択され、ｒが、０、１、２、３、４、および５から選択される整数である、請求項１に記載の化合物。
  57. Ｒ５が、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  58. Ｒ５が、
    から選択される、請求項５７に記載の化合物。
  59. Ｒ５が、
    である、請求項５８に記載の化合物。
  60. Ｒ５が、
    である、請求項５８に記載の化合物。
  61. 少なくとも１つのＲ７が、オキソである、請求項１に記載の化合物。
  62. 少なくとも１つのＲ７が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
  63. 少なくとも１つのＲ７が、アリールであり、少なくとも１つのＲ１１が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  64. 少なくとも１つのＲ７が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  65. 少なくとも１つのＲ７が、オキソである、請求項１に記載の化合物。
  66. 少なくとも１つのＲ７が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
  67. 少なくとも１つのＲ７が、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、オキソ
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  68. Ｒ８が、ハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
  69. 以下から選択される化合物：
    またはその薬学的に許容される塩、異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
  70. 請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
  71. 追加の薬学的活性剤をさらに含む、請求項７０に記載の医薬組成物。
  72. 癌の治療を必要とする対象に、請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物または請求項７０もしくは７１に記載の組成物を投与することを含む、ＢＣＬ－２を阻害する方法。
  73. 癌の治療を必要とする対象に請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物または請求項７０もしくは７１に記載の組成物を投与することを含む、ＢＣＬ－２の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法。
  74. 癌の治療を必要とする対象に、請求項１～６９のいずれか１項に記載の化合物または請求項７０もしくは７１に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療する方法。
  75. 前記癌が、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、胃腸癌、頭部、脊椎および頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、陰茎癌、精巣胚細胞癌、胸腺癌、胸腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ならびに慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）から選択される、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記癌が、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）から選択される、請求項７５に記載の方法。
  77. 前記対象が、哺乳動物である、請求項７２～７６のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記対象が、ヒトである、請求項７７に記載の方法。
  79. 前記ＢＣＬ－２タンパク質がアイソフォーム１である、請求項７２または７３のいずれか１項に記載の方法。
  80. ＢＣＬ－２タンパク質がアイソフォーム２である、請求項７２または７３のいずれか１項に記載の方法。

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