JP2024508948A - Ｂｃｌ－２阻害剤としてのテトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドを有する化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は概して、前記酵素によって調節される疾患および障害の治療に有用であり、式（Ｉ）を有するＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤に関する：JPEG2024508948000135.jpg6382

Description

（関連出願の相互参照）
本出願は、２０２１／０３／１２に出願された米国仮出願６３／１６０，２０８号の優先権およびその利益を主張し、その内容はその全体が参照をもって本明細書に組み込まれる。

（発明の分野）
本発明は、Ｂ細胞リンパ腫２（ＢＣＬ－２）タンパク質の阻害剤に関する。本明細書に記載の阻害剤は、ＢＣＬ－２に関連する疾患または障害の治療に有用であり得る。特に、本発明は、ＢＣＬ－２を阻害する化合物および医薬組成物、ＢＣＬ－２に関連する疾患または障害を治療する方法、ならびにこれらの化合物を合成する方法に関する。

アポトーシス、またはプログラム細胞死は、胚の発生と組織の恒常性の維持にとって重要な生理学的プロセスである。

アポトーシスの調節解除は、特定の病態に関与している。アポトーシスの増加は、パーキンソン病、アルツハイマー病、および虚血などの神経変性疾患に関連している。逆に、アポトーシスの実行の欠陥は、自己免疫疾患、炎症性疾患、およびウイルス感染症における癌の発生とその化学療法抵抗性において重要な役割を果たす。したがって、アポトーシスの欠如は癌の表現型の特徴の１つである（Ｈａｎａｈａｎ， Ｄ． ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ， ２０００， １００， ５７－７０）。

ＢＣＬ－２ファミリーのタンパク質は腫瘍形成において主要な役割を果たす。ＢＣＬ－２タンパク質は、ＢＣＬ－２相同性（ＢＨ）ドメインの存在に基づいて特徴付けられる。抗アポトーシスタンパク質には、ＢＨ１－４ドメインすべてが含まれる。プロアポトーシスタンパク質には、ＢＨ３ドメインのみ、または複数のＢＨドメインが含まれる。ＢＨ３ドメインは、これらのタンパク質のアポトーシス促進機能を実行するのに必要である。抗アポトーシスタンパク質では、ＢＨ３ドメインは他のＢＨドメインの中に隠れたまま、または埋もれたままであり、したがってそれらはもっぱら細胞生存の保護因子として機能する。ＢＣＬ－２タンパク質はＢＨドメインを使って互いにインタラクションする。抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質は、プロアポトーシスメンバーとインタラクションし、細胞の恒常性を維持するためにその機能を阻害する。抗アポトーシスＢＣＬ－２タンパク質とプロアポトーシスＢＣＬ－２タンパク質のバランスの変化こそが、癌細胞の運命を決めるのかもしれない。

ＢＣＬ－２ファミリーを標的とする癌治療薬は、主に低分子阻害剤を用いてその機能を阻害するか、またはアンチセンスオリゴヌクレオチドを用いてその発現を抑制することにより、１つ以上の抗アポトーシスメンバーを中和することに焦点が当てられてきた。そのコンセプトは、抗アポトーシスＢＣＬ－２メンバーの機能を阻害し、そしてプロアポトーシスメンバーが癌細胞の細胞死を誘導できるようにすることであった。しかし、Ｂｃｌ－２阻害剤で治療した癌細胞は、細胞の生存に関与する他の抗アポトーシスＢＣＬ－２または非ＢＣＬ－２ファミリータンパク質をアップレギュレートし、治療抵抗性をもたらすことがわかった。

ＢＣＬ－２の発現が増加している腫瘍または癌において細胞死を誘導することができる治療剤が必要とされている。本発明は、現在のＢＣＬ－２阻害療法に関連するこの満たされていないニーズを満たすことを意図している。

本発明の第一の態様は、式（Ｉ）の化合物：
およびその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、または互変異性体に関し、式中：
環Ａはアリールまたはヘテロアリールから選択され；
各Ｒ_１は、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され、アリールは１つ以上のＲ_７で任意選択的に置換され；
Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４から選択され；
Ｒ_３は、３－～８－員のヘテロシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ_８、および－Ｎ（Ｒ_９）_２から選択され、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ_１０で任意選択的に置換され；
各Ｒ_４は、独立して、ＨおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_１１、－（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_１１）_２、およびＳ（Ｏ）_２Ｒ_１１から選択され；
各Ｒ_６は、独立して、ＨおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、
または、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子をさらに含む３－～１０－員のヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ_１１で任意選択的に置換され；
各Ｒ_７は、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択され；
Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、および３－～８－員のヘテロシクリルから選択され、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ_１０で任意選択的に置換され、
各Ｒ_９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２－Ｃ_６アルキニルから選択され；
各Ｒ_１０は、独立して、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、ハロ、および－ＯＨから選択され；
各Ｒ_１１は、独立して、ＨおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、および５から選ばれる整数であり；
ｎは、０、１、２、３、および４から選択される整数であり；
ｏは、０、１、および２から選択される整数であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５、および６から選択される整数である。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含むことができる。

本発明の別の態様は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２などのＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物を投与することを含む。

本発明の別の態様は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２を含むが、これらに限定されないＢＣＬ－２タンパク質を阻害する方法に関する。方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。

本発明の別の態様は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防することを必要とする対象において、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防する方法に関する。方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、もしくは医薬組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む。

本発明の別の態様は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２などのＢＣＬ－２タンパク質を阻害するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に開示される疾患または障害を治療または予防するための医薬の製造に使用するための、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２などのＢＣＬ－２タンパク質を阻害することに関連する疾患の治療における、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物の使用に関する。

本発明の別の態様は、本明細書に開示される疾患または障害の治療における、式（Ｉ）の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物の使用に関する。

本発明はさらに、癌および転移を含む、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害の少なくとも１つに罹患している患者に、式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、互変異性体、または医薬組成物を投与することを含む方法を提供する。

本発明は、癌および転移のような疾患の治療における治療薬であるＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤を提供する。

本発明はさらに、既知のＢＣＬ－２タンパク質阻害剤と比較して改善された有効性および安全性プロファイルを有する化合物および組成物を提供する。本開示はまた、癌および転移を含む様々な種類の疾患の治療において、ＢＣＬ－２タンパク質に対する新規な作用機序を有する薬剤を提供する。

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法（例えば、一般手順Ａ～Ｇに記載される１つ以上のステップを含む方法）によって得ることができる、またはそれによって得られる化合物を提供する。

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される化合物を調製するための方法における使用に好適である、本明細書に記載される中間体を提供する（例えば、中間体は、実施例１～４５に記載される中間体から選択される）。

いくつかの態様では、本開示は、本開示の化合物を調製する方法を提供する。

いくつかの態様では、本開示は、本明細書に記載される１つ以上のステップを含む、化合物の調製方法を提供する。

別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書では、文脈上明らかにそうでない場合を除き、単数形には複数形も含まれる。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料は、本開示の実施または試験において使用され得るが、適切な方法および材料は、以下に記載される。本明細書に記載される全ての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、参照により組み込まれる。本明細書で引用した文献は、請求項に記載された発明の先行技術であるとは認められない。矛盾する場合は、定義を含む本明細書が支配するであろう。さらに、材料、方法、および例示は例示的なものに過ぎず、限定的であることを意図していない。本明細書に開示された化合物の化学構造と名称が矛盾する場合は、化学構造が優先される。

本開示の他の特徴および利点は、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになる。

（発明の詳細な説明）
本開示は、アイソフォーム１およびアイソフォーム２を含むがこれらに限定されないＢＣＬ－２タンパク質の活性を阻害することができる化合物および組成物に関する。本開示は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体、もしくは互変異性体を、それを必要とする患者に投与することによって、ＢＣＬ－２が役割を果たす疾患または障害を治療、予防、または改善する方法を特徴とする。本発明の方法は、ＢＣＬ－２タンパク質の活性を阻害することによって、種々のＢＣＬ－２媒介性疾患および障害の治療に使用され得る。ＢＣＬ－２の阻害は、癌および転移を含むがこれらに限定されない疾患の治療、予防、または改善に対する効果的なアプローチとなり得る。ＢＣＬ－２活性を低下させることは、癌の突然変異誘発を抑制し、腫瘍の進化を抑制し、ならびに／または薬剤耐性および／または転移のような有害な転帰の確率を低下させることができる。

本発明の第１の態様では、式（Ｉ）の化合物：
ならびにその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体および互変異性体が説明され、式中、環Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、ｍ、およびｎは、本明細書に記載される。

本発明の詳細は、以下の添付の説明に記載されている。本明細書に記載されたものと類似または同等の方法および材料は、本発明の実施または試験において使用され得るが、ここでは例示的な方法および材料が説明される。本発明の他の特徴、目的および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかになる。本明細書および添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかにそうでない場合を除き、複数形も含む。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する技術分野における当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書中で引用されるすべての特許および刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
定義

冠詞「ａ」および「ａｎ」は、本開示において、冠詞の文法上の目的語の１つ以上（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」とは、１つの要素または複数の要素を意味する。

本開示において、「および／または」という用語は、特に断りのない限り、「および」または「または」のいずれかを意味する。

用語「任意選択的に置換される」は、所定の化学部分（例えば、アルキル基）が他の置換基（例えば、ヘテロ原子）に結合することができる（がする必要はない）ことを意味すると理解される。例えば、任意選択的に置換されるアルキル基は、完全飽和アルキル鎖（すなわち、純粋な炭化水素）であり得る。あるいは、同じ任意選択的に置換されるアルキル基が、水素とは異なる置換基を有し得る。例えば、鎖に沿った任意の点で、それは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、または本明細書に記載される他の置換基に結合され得る。従って、「任意選択的に置換される」という用語は、所定の化学部分が他の官能基を含む可能性を有するが、必ずしも任意のさらなる官能基を有さないことを意味する。記載された基の任意の置換に使用される好適な置換基は、限定されないが、ハロゲン、オキソ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＣＯＯＨ、－ＣＨ_２ＣＮ、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）ハロアルコキシ、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＮＨ_２、－ＮＨ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）、－Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）_２（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、およびＳ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２を含む。置換基はそれ自体任意選択的に置換され得る。本明細書で使用される「任意選択的に置換される」とは、置換または非置換を意味し、その意味は以下に記載される。

本明細書で使用される場合、「置換される」という用語は、特定の基または部位が１つ以上の適切な置換基を有することを意味し、置換基は１つ以上の位置で特定の基または部位に連結し得る。例えば、シクロアルキルで置換されるアリールは、シクロアルキルがアリールの１つの原子に結合でまたはアリールと縮合して２つ以上の共通原子を共有することによって連結するかを示す。

本明細書において、「非置換」という用語は、特定の基が置換基を有していないことを意味する。

特に定義しない限り、「アリール」という用語は、フェニル、ビフェニル、またはナフチルなどの単環式または二環式基を含む、１～３個の芳香環を有する環状の芳香族炭化水素基を指す。２つの芳香環（２環式など）を含む場合、アリール基の芳香環は、１点で結合するか（例えば、ビフェニル）、または縮合する（例えば、ナフチル）ことができる。アリール基は、任意の結合点で、１つ以上の置換基、例えば、１～５個の置換基によって任意選択的に置換され得る。例示的な置換基としては、－Ｈ、－ハロゲン、－Ｏ－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、－Ｏ－（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルケニル、（Ｃ_２－Ｃ_６）アルキニル、－ＯＨ、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）_２、－ＯＣ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｃ（Ｏ）（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＯＣ（Ｏ）Ｏ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－ＮＨ_２、ＮＨ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）、Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２、－Ｓ（Ｏ）_２－（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、－Ｓ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル、および－Ｓ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル）_２が挙げられるが、これらに限定されない。置換基はそれ自体任意選択的に置換され得る。さらに、２つの縮合環を含む場合、本明細書で定義されるアリール基は、完全不飽和芳香環と縮合した飽和または部分不飽和環を有していてもよい。これらのアリール基の環系の例としては、フェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナレニル、フェナントレニル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフタレニル、テトラヒドロベンゾアンヌレニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

特に定義しない限り、「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子がＣである、５～２４個の環原子の一価の単環式または多環式芳香族ラジカルを意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、ヘテロ原子がＮ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される二環式ヘテロ芳香族基も意味する。本明細書で定義されるヘテロアリールは、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される１つ以上の環ヘテロ原子を含む三環式ヘテロ芳香族基も意味する。芳香族ラジカルは、任意選択的に、本明細書に記載される１つ以上の置換基で独立して置換されていてもよい。例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラジニル、インドリル、チオフェン－２－イル、キノリニル、ベンゾピラニル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾール、インダゾール、ベンズイミダゾリル、チエノ［３，２－ｂ］チオフェン、トリアゾリル、トリアジニル、イミダゾ［１，２－ｂ］ピラゾリル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジニル、インダゾリル、ピロロ［２，３－ｃ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｃ］ピリジニル、ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、チエノ［３，２－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｃ］ピリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル、インドリル、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、キノリニル、イソキノリニル、１，６－ナフチリジニル、ベンゾ［ｄｅ］イソキノリニル、ピリド［４，３－ｂ］［１，６］ナフチリジニル、チエノ［２，３－ｂ］ピラジニル、キナゾリニル、テトラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジニル、イソインドリル、ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［３，２－ｂ］ピリジニル、イミダゾ［５，４－ｂ］ピリジニル、ピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、テトラヒドロピロロ［１，２－ａ］ピリミジニル、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１λ^２－ピロロ［２，１－ｂ］ピリミジン、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チオフェン、ピリジン－２－オン、フロ［３，２－ｃ］ピリジニル、フロ［２，３－ｃ］ピリジニル、１Ｈ－ピリド［３，４－ｂ］［１，４］チアジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、フロ［２，３－ｂ］ピリジニル、ベンゾチオフェニル、１，５－ナフチリジニル、フロ［３，２－ｂ］ピリジン、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、ベンゾ［１，２，３］トリアゾリル、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｂ］ピリダジニル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］チアジアゾリル、ベンゾ［ｃ］［１，２，５］オキサジアゾール、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－２－オン、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラゾロ［１，５－ｂ］［１，２］オキサジニル、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリジニル、チアゾロ［５，４－ｄ］チアゾリル、イミダゾ［２，１－ｂ］［１，３，４］チアジアゾリル、チエノ［２，３－ｂ］ピロリル、３Ｈ－インドリル、およびその誘導体を含むが、これらに限定されない。さらに、２つ以上の縮合環を含む場合、本明細書で定義されるヘテロアリール基は、完全不飽和芳香環と縮合した１つ以上の飽和もしくは部分不飽和環、例えば、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、もしくはＢから選択される１～３個のヘテロ原子を含む５－員のヘテロ芳香環、または１～３個のニトロゲンを含む６－員のヘテロ芳香環を有してもよく、ここで、飽和または部分不飽和環は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢから選択される０～４個のヘテロ原子を含み、任意選択的に１つ以上のオキソで置換されている。２つ超の縮合環を含むヘテロアリール環系では、飽和または部分不飽和環が、本明細書に記載の飽和または部分不飽和環とさらに縮合していてもよい。これらのヘテロアリール基の例示的な環系は、例えば、インドリニル、インドリノニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾフラン、クロマニル、チオクロマニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾチアジン、３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリニル、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、インドリニル、オキシインドリル、インドリル、１，６－ジヒドロ－７Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－７－オニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、８Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジニル、１，５，６，７－テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］ピラゾロ［４，３－ｅ］ピリジニル、７，８－ジヒドロ－６Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］ピロリジン、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－７（４Ｈ）－オンリル、３，４－ジヒドロピラジノ［１，２－ａ］インドール－１（２Ｈ）－オニル、またはベンゾ［ｃ］［１，２］オキサボロール－１（３Ｈ）－オリルを含む。

「ハロゲン」または「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を指す。

「アルキル」とは、１～１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素を指す。（Ｃ_１－Ｃ_６）アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、およびイソヘキシルを含むが、これらに限定されない。

「アルコキシ」とは、鎖中に末端「Ｏ」を含む１～１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素、すなわち－Ｏ（アルキル）を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、またはペントキシ基を含むが、これらに限定されない。

「アルケニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルケニル」基は、鎖中に少なくとも１つの二重結合を含む。アルケニル基の二重結合は非共役でも、または別の不飽和基と共役でもよい。アルケニル基の例は、エテニル、プロペニル、ｎ－ブテニル、ｉｓｏ－ブテニル、ペンテニル、またはヘキセニルを含む。アルケニル基は、非置換または置換され得る。本明細書において定義されるアルケニルは、直鎖または分枝であり得る。

「アルキニル」とは、２～１２個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖の不飽和炭化水素を指す。「アルキニル」基は、鎖中に少なくとも１つの三重結合を含む。アルケニル基の例は、エチニル、プロパルギル、ｎ－ブチニル、ｉｓｏ－ブチニル、ペンチニルまたはヘキシニルを含む。アルキニル基は、無置換または置換され得る。

「アルキレン」または「アルキレニル」という用語は、２価のアルキルラジカルを指す。上記の一価アルキル基のうちのいずれかは、アルキルからの第２の水素原子の抽出によるアルキレンであり得る。本明細書で定義するように、アルキレンは、Ｃ_１－Ｃ_６アルキレンであり得る。アルキレンはさらに、Ｃ_１－Ｃ_４アルキレンであり得る。典型的なアルキレン基は、－ＣＨ_２－、－ＣＨ（ＣＨ_３）－、－Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２－、－ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）－、－ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２－、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－、及び－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－などを含むが、これらに限定されない。

「シクロアルキル」とは、３～３０個の炭素原子（例えば、Ｃ_３－Ｃ_１２、Ｃ_３－Ｃ_１０、またはＣ_３－Ｃ_８）を有する飽和または部分不飽和炭化水素単環式または多環式（例えば、縮合環、架橋環、またはスピロ環）系を意味する。シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプタニル、シクロオクタニル、ノルボラニル、ノルボレニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［２．２．２］オクテニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ－１，４－ジエニル、シクロヘキサ－１，３－ジエニル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロペンタレニル、３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－インデニル、１，２，３，３ａ－テトラヒドロペンタレニル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、ビシクロ［２．１．０］ペンタニル、スピロ［３．３］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－エニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、６－メチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、２，６，６－トリメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタニル、アダマンチル、およびこれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。多環式シクロアルキルの場合、シクロアルキルの環の１つだけが非芳香族である必要がある。

「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環」または「ヘテロシクロアルキル」とは、他に規定されない限り、窒素、酸素および硫黄からなる群から独立して選択される、１つ以上のヘテロ原子（Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｐ、Ｓｅ、またはＢなど）、例えば、１もしくは１～２もしくは１～３もしくは１～４もしくは１～５もしくは１～６個のヘテロ原子、または例えば、１、２、３、４、５もしくは６個のヘテロ原子、を有する飽和または部分不飽和の３～１０員単環式、７～１２員二環式（縮合環、架橋環、またはスピロ環）、または１１～１４員三環式環系（縮合環、橋かけ環、またはスピロ環）を指す。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、イソインドリニル、インドリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、トリアゾリジニル、オキシラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、１，２，３，６－テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピラニル、ピラニル、モルホリニル、テトラヒドロチオピラニル、１，４－ジアゼパニル、１，４－オキサゼパニル、２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２，５－ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２，６－ジアザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル、１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカニル、１－オキサスピロ［４．５］デカニル、１－アザスピロ［４．５］デカニル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－イソベンゾフラン］－イル、７’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，５’－フロ［３，４－ｂ］ピリジン］－イル、３’Ｈ－スピロ［シクロヘキサン－１，１’－フロ［３，４－ｃ］ピリジン］－イル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサニル、３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル、１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｃ］ピラゾリル、３，４，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［４，３－ｄ］ピリミジニル、２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．３］ヘプタニル、２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－メチル－２－アザスピロ［３．５］ノナニル、２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－メチル－２－アザスピロ［４．５］デカニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタニル、２－オキサ－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イルおよびなどを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるアルキル基を指す。ハロアルキル基の例は、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリクロロメチルなどを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「ハロアルコキシ」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されている、本明細書で定義されるアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例は、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、トリクロロメトキシなどを含むが、これらに限定されない。

本明細書で使用される「シアノ」という用語は、三重結合によって窒素原子に結合した炭素原子を有する置換基、すなわちＣ≡Ｎを意味する。

本明細書で使用される「アミン」という用語は、第一級（Ｒ－ＮＨ_２、ＲはＨではない）、第二級（Ｒ_２－ＮＨ、Ｒ_２はＨではない）および第三級（Ｒ_３－Ｎ、ＲはＨではない）アミンを指す。置換アミンは、少なくとも１つの水素原子が置換基で置換されるアミンを意味することを意図している。

本明細書で使用される「アミノ」という用語は、少なくとも１つの窒素原子を含む置換基を意味する。具体的には、－ＮＨ_２、－ＮＨ（アルキル）またはアルキルアミノ、－Ｎ（アルキル）_２またはジアルキルアミノ、アミド－、カルバミド－、尿素、およびスルファミド置換基が「アミノ」という用語に含まれる。

「溶媒和物」という用語は、溶質と溶媒によって形成されるさまざまな化学量論の複合体を指す。本発明の目的のためのそのような溶媒は、溶質の生物学的活性を妨げ得るものではない。適切な溶媒の例は、水、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、およびＡｃＯＨを含むが、これらに限定されない。水が溶媒分子である溶媒和物は、通常、水和物と呼ばれる。水和物は、化学量論量の水を含む組成物、ならびに可変量の水を含む組成物を含む。

「異性体」という用語は、同じ組成および分子量を有するが、物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。構造上の違いは、構成（幾何異性体）または偏光面を回転させる能力（立体異性体）にあり得る。立体異性体に関しては、式（Ｉ）の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を有することがあり、ラセミ体、ラセミ混合物、および個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして生じ得る。

本発明はまた、同位体標識された式Ｉの化合物（例えば、^２Ｈおよび^１４Ｃで標識されたもの）を企図する。重水素化（すなわち、^２ＨまたはＤ）同位体および炭素－１４（すなわち、^１４Ｃ）同位体は、調製の容易さと検出可能性の点で特に好ましい。さらに、重水素などのより重い同位体による置換は、より高い代謝安定性（例えば、生体内半減期の増加または必要な用量の減少）に起因する特定の治療上の利点をもたらし得、したがって状況によっては好ましい場合がある。式Ｉの同位体標識された化合物は概して、非同位体標識された試薬を適切な同位体標識された試薬に置き換えることにより、以下のスキームおよび／または実施例に開示される手順と同様の手順に従って調製され得る。

本開示はまた、有効量の開示された化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物を含む。代表的な「薬学的に許容される塩」は、例えば、水溶性塩および水不溶性塩、例えば、アセテート、アムソネート（ａｍｓｏｎａｔｅ）（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－ジスルホネート）、ベンゼンスルホネート、ベンゾエート、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラリエート（ｃｌａｖｕｌａｒｉａｔｅ）、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、フィウナレート（ｆｉｕｎａｒａｔｅ）、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウレート、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエート、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエート、エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）および吉草酸塩を含む。

「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒもしくはアカゲザルである。

「有効量」は、化合物と関連して使用される場合、本明細書に記載の対象における疾患または障害を治療または予防するのに有効な量である。

本開示で使用される「担体」という用語は、担体、賦形剤および希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から、別の臓器または身体の一部への医薬品の運搬または輸送に関与する、液体または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの材料、組成物またはビヒクルを意味する。

対象に関する「治療する」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状を改善することを指す。治療することには、障害を治癒、改善、または少なくとも部分的に改善することを含む。

本開示において、「障害」という用語は、特に断りのない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するために使用され、また疾患、状態、または病気という用語と互換的に使用される。

本開示で使用される「投与する」、「投与すること」または「投与」という用語は、開示された化合物または開示された化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物を対象に直接投与するか、あるいは化合物または化合物の薬学的に許容される塩もしくは組成物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体を対象に投与し、対象の体内で等価量の活性化合物を形成し得ることのいずれかを指す。

本開示で使用される「プロドラッグ」という用語は、代謝手段（例えば、加水分解）によって、開示された化合物に生体内で変換可能な化合物を意味する。

本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質、例えばアイソフォーム１およびアイソフォーム２を阻害することができる化合物またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体または互変異性体に関し、これらはＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患および障害の治療に有用である。本発明はさらに、ＢＣＬ－２を阻害するのに有用な化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体に関する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ’）の構造：
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、立体異性体または互変異性体を有する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ａ）の構造：
または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有し、式中：
Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ_１、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ_１、およびＯから選択され；
ｑは、０および１から選択される整数であり；
Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３のいずれか１つは、ＮＨ、ＮＲ_１、またはＯである場合、ｑは０である。

いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＣＲ_１である。いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、ＮＲ_１である。いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｏである。

いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ＣＲ_１である。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、ＮＲ_１である。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、Ｏである。

いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、ＣＲ_１である。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、Ｎである。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、ＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、ＮＲ_１である。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、Ｏである。

いくつかの実施形態では、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１である。

いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｏであり、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、Ｏであり、ｑは、０である。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、Ｏであり、ｑは、０である。

いくつかの実施形態では、Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それぞれ独立して、ＣＨおよびＣＲ_１から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２およびＸ_３は、ＣＨおよびＣＲ_１から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ_２は、Ｎであり、Ｘ_１およびＸ_３ａは、ＣＨおよびＣＲ_１から選択される。いくつかの実施形態では、Ｘ_３は、Ｎであり、Ｘ_１およびＸ_２は、ＣＨおよびＣＲ_１から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｘ_１は、Ｎであり、Ｘ_２は、ＣＨおよびＣＲ_１から選択され、Ｘ_３は、Ｏである。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｂ）の構造：
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｂ－１）の構造：
または、その薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有し、ｒは０、１、２、３および４から選択される整数である。

いくつかの実施形態では、ｒは、０である。いくつかの実施形態では、ｒは、１である。いくつかの実施形態では、ｒは、２である。いくつかの実施形態では、ｒは、３である。いくつかの実施形態では、ｒは、４である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、もしくは（Ｉ－Ｃ－３）の構造：
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体を有する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｄ）の構造：
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、立体異性体または互変異性体を有する。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ－Ｅ）の構造：
ならびにその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、溶媒和物、水和物、立体異性体または互変異性体を有する。

いくつかの実施形態では、環Ａは、アリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピリジニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、５－員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、少なくとも１つのＮ原子を含む５－員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、少なくとも１つのＯ原子を含む５－員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはオキサゾリルである。

いくつかの実施形態では、環Ａは、
から選択される。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、ハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、－ＮＯ_２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、メトキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、エトキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、トリフルオロメトキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、アリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、１つ以上のＲ_７で任意選択的に置換されるアリールである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、フェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、１つ以上のＲ_７で任意選択的に置換されるフェニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子をさらに含む３－員～１０－員のヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子をさらに含む３－員～１０－員のヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ_１１で任意選択的に置換される。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１は、－Ｆ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、
から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、エチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、プロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_２は、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４であり、Ｒ_４は、メチルである。

いくつかの実施形態では、ｍは、０である。いくつかの実施形態では、ｍは、１である。いくつかの実施形態では、ｍは、２である。いくつかの実施形態では、ｍは、３である。いくつかの実施形態では、ｍは、４である。いくつかの実施形態では、ｍは、５である。いくつかの実施形態では、ｍは、１、２、または３である。いくつかの実施形態では、ｍは、２または３である。

いくつかの実施形態では、ｍは２または３であり、少なくとも１つのＲ_１はＣ_１－Ｃ_６アルキルである。

いくつかの実施形態では、ｍは、２であり、少なくとも１つのＲ_１は、ハロである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、３－～８－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、１つ以上のＲ_１０で置換される３－～８－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、－Ｏ（ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ_８である。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、－Ｎ（Ｒ_９）_２である。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、１つ以上のＲ_１０で置換される６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、少なくとも１つのＮ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、１つ以上のＲ_１０で置換される少なくとも１つのＮ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、少なくとも２つのＮ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、１つ以上のＲ_１０で置換される少なくとも２つのＮ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、少なくとも１つのＯ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、１つ以上のＲ_１０で置換される少なくとも１つのＯ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、少なくとも１つのＮ原子および少なくとも１つのＯ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、１つ以上のＲ_１０で置換される少なくとも１つのＮ原子をおよび少なくとも１つのＯ原子を含む６－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、７－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、１つ以上のＲ_１０で置換される７－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、少なくとも１つのＮ原子を含む７－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、１つ以上のＲ_１０で置換される少なくとも１つのＮ原子を含む７－員のヘテロシクリルである。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、
から選択され、
ｔは、０、１、２、３、または４である。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、
から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｒ_３は、
である。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_４は、ｔｅｒｔ－ブチルである。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、－（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_１１である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、－（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_１１）_２である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_１１である。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_６は、イソブチルである。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５はＨであり、少なくとも１つのＲ_６は、Ｈである。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、Ｈであり、少なくとも１つのＲ_６は、－（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_１１である。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５は、Ｈであり、少なくとも１つのＲ_６は、－（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_６）_１１である。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５および少なくとも１つのＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２、または３個のヘテロ原子をさらに含む３－～１０－員のヘテロシクリル環を形成する。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_５および少なくとも１つのＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子をさらに含む３－～１０－員のヘテロシクリル環を形成し、ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ_１１で置換される。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、ハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、－ＣＮである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、エトキシである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_７は、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシである。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_８は、３－～８－員のヘテロシクリルである。いくつかの実施形態では、なくとも１つのＲ_３は、１つ以上のＲ_１０で置換される３－～８－員のヘテロシクリルである。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_９は、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニルである。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、ハロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、フルオロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、クロロである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、ブロモである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、ヨードである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、－ＯＨである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、ｔｅｒｔ－ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１０は、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニルである。

いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、メチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、エチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、プロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、ブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、ペンチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、ヘキシルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、イソプロピルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、イソブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲ_１１は、ｔｅｒｔ－ブチルである。

いくつかの実施形態では、ｎは、０である。いくつかの実施形態では、ｎは、１である。いくつかの実施形態では、ｎは、２である。いくつかの実施形態では、ｎは、３である。いくつかの実施形態では、ｎは、４である。

いくつかの実施形態では、ｏは、０である。いくつかの実施形態では、ｏは、１である。いくつかの実施形態では、ｏは、２である。

いくつかの実施形態では、ｐは、０である。いくつかの実施形態では、ｐは、１である。いくつかの実施形態では、ｐは、２である。いくつかの実施形態では、ｐは、３である。いくつかの実施形態では、ｐは、４である。いくつかの実施形態では、ｐは、５である。いくつかの実施形態では、ｐは、６である。

いくつかの実施形態では、環Ａはアリールであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３は３－～８－員のヘテロシクリルであり、ｍは１であり、ｎは１である。

いくつかの実施形態では、環Ａはアリールであり、Ｒ_１はＣ_１－Ｃ_６ハロアルキルであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３は３－～８－員のヘテロシクリルであり、ｍは１であり、ｎは１である。

いくつかの実施形態では、環Ａはアリールであり、Ｒ_１はＣ_１－Ｃ_６アルコキシであり、Ｒ_２はＨであり、Ｒ_３は３－～８－員のヘテロシクリルであり、ｍは１であり、ｎは１である。

本開示の非限定的な例示的な化合物には、以下が含まれる：
ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は以下から選択される：
またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－２－メチルベンジル）－３－（６－（３－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは互変異性体である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－（３－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－Ｎ－（２－（トリフルオロメチル）ベンジル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは互変異性体である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－３－イルメチル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－（３－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは互変異性体である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－３－（６－（３－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは互変異性体である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（Ｓ）－Ｎ－（［１，１’－ビフェニル］－２－イルメチル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－（３－（モルホリノメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－２－カルボニル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物もしくは互変異性体である。

いくつかの実施形態では、化合物は薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態では、化合物は、塩酸塩である。

すべての立体異性体が、その混合物を含めて本発明に含まれることを理解されたい。化合物が二重結合を含む場合、置換基はＥ配置またはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含む場合、シクロアルキル置換基はシス配置またはトランス配置を有し得る。すべての互変異性体も含まれることを意図している。

本発明の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグは、それらの互変異性体として（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在し得る。このような互変異性体はすべて、本発明の一部として本明細書で想定されている。

本発明の化合物は、不斉または不斉中心を含むことがあり、したがって、異なる立体異性体の形態で存在する。本発明の化合物のすべての立体異性体形態、およびラセミ混合物を含むそれらの混合物が本発明の一部を形成することが意図される。さらに、本発明はすべての幾何学的および位置立体異性体を包含する。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。本明細書に開示される各化合物は、化合物の一般構造に適合するすべてのエナンチオマーを含む。化合物はラセミ体またはエナンチオマー的に純粋な形態であってもよいし、あるいは立体化学的に他の形態であってもよい。アッセイ結果は、ラセミ体、エナンチオマー的に純粋な形態、または立体化学的に他の形態について収集されたデータを反映し得る。

ジアステレオマー混合物は、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶化などの当業者に周知の方法により、それらの物理化学的差異に基づいてそれらの個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャー酸クロリド（Ｍｏｓｈｅｒ’ｓ ａｃｉｄ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）のようなキラル補助剤）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。また、本発明の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換されるビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。キラルＨＰＬＣカラムを使用すれば、エナンチオマーを分離することもできる。

本発明の化合物が異なる互変異性体で存在することも可能であり、そのような形態はすべて本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物のケト－エノール型およびイミン－エナミン型はすべて本発明に含まれる。

（化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグ、ならびにプロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）本化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、鏡像異性体（不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒｉｃ ｆｏｒｍ）、アトロプ異性体、およびジアステレオマー体を含む、さまざまな置換基上の不斉炭素により存在する可能性のあるものは、本発明の範囲内で企図されたおり、位置異性体（例えば、４－ピリジルや３－ピリジルなど）も同様に企図される。（例えば、式（Ｉ）の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいる場合、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物が本発明の範囲に包含される。また、例えば、化合物のケト－エノール型およびイミン－エナミン型はすべて本発明に含まれる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または例えばラセミ体として、または他のすべてのもしくは他の選択された立体異性体と混合してもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４勧告によって定義されるＳまたはＲ配置を有し得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同様に適用されることが意図される。

式Ｉの化合物は塩を形成していてもよく、これも本発明の範囲内である。本明細書における式の化合物への言及は、特に断りのない限り、その塩への言及を含むと理解される。

本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質のモジュレーターである化合物に関する。一実施形態では、本発明の化合物はＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤である。別の実施形態では、ＢＣＬ－２タンパク質はアイソフォーム１である。別の実施形態では、ＢＣＬ－２タンパク質はアイソフォーム２である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＢＣＬ－２タンパク質の選択的阻害剤である。

いくつかの実施形態では、式Ｉの化合物は、ＢＣＬ－２／ＢＣＬ－ｘＬタンパク質の二重阻害剤である。

本発明は、本明細書に記載の化合物、およびその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体、ならびに本明細書に記載の１つ以上の化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、または互変異性体を含む医薬組成物に関する。
化合物の合成方法

本発明の化合物は、標準化学を含む様々な方法で製造され得る。適切な合成ルートは以下に示すスキームに示される。

式（Ｉ）の化合物は、以下の合成スキームによって部分的に規定されるように、有機合成の技術分野で公知の方法によって調製され得る。以下に記載するスキームにおいて、一般的な原理または化学に従って、必要に応じて敏感な基または反応性基の保護基が採用されることはよく理解される。保護基は有機合成の標準的な方法に従って操作される（Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」， Ｔｈｉｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｗｉｌｅｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ １９９９）。これらの基は、化合物合成の都合の良い段階で、当業者には容易に明らかな方法を用いて除去される。式（Ｉ）の化合物に立体中心が存在するかどうかは、当業者であれば、選択プロセス、ならびに反応条件および順序によって認識できる。したがって、本発明は、（合成において特定されない限り）可能な立体異性体の両方を含み、ラセミ化合物だけでなく、個々のエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーも含む。化合物が単一のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして望まれる場合、それは立体特異的合成または最終生成物または任意の好都合な中間体の分離によって得ることができる。最終生成物、中間体、または出発物質の分離は、当技術分野で知られている任意の適切な方法によって影響を受け得る。例えば、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」 ｂｙ Ｅ． Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｓ． Ｈ． Ｗｉｌｅｎ， ａｎｄ Ｌ． Ｎ． Ｍａｎｄｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ｌｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， １９９４）を参照。

本明細書に記載の化合物は、市販の出発物質から作製することもできるし、既知の有機、無機、および／または酵素プロセスを使用して合成することもできる。
化合物の調製

本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知の多くの方法で調製され得る。例として、本発明の化合物は、有機合成化学の技術分野において既知の合成方法とともに、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるその改変を用いて合成され得る。好ましい方法は、限定されないが、以下に記載されるこれらの方法を含む。本発明の化合物は、異なる配列の集合中間体または化合物を含む一般手順Ａ～Ｇに概説されたステップに従って合成され得る。出発物質は市販されているか、または報告された文献の既知の手順のいずれかによって、もしくは以下に示すようにして製造される。

一般手順Ａ

一般手順Ｂ

一般手順Ｃ

一般手順Ｄ

一般手順Ｅ

一般手順Ｆ

一般手順Ｇ
開示された化合物の使用方法

本発明の別の態様は、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害を治療する方法に関する。方法は、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害の治療を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の組成物および化合物を投与することを含む。

別の態様では、本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質を阻害する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様は、ＢＣＬ－２タンパク質の阻害に関連する患者の疾患または障害を治療、予防、阻害または排除する方法に関し、当該方法は、それを必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。一実施形態では、疾患は、癌および転移であり得るが、これらに限定されない。

本発明はまた、ＢＣＬ－２タンパク質によって媒介される疾患または状態の治療、予防、阻害または除去において使用される医薬の調製のためのＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤の使用に関し、医薬は式（Ｉ）の化合物を含む。

別の態様では、本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質によって媒介される疾患または状態を治療、予防、阻害または排除するための医薬の製造方法に関し、医薬は式（Ｉ）の化合物を含む。

本発明の別の態様は、ＢＣＬ－２タンパク質の阻害に関連する疾患を治療するための医薬の製造に使用するための式（Ｉ）の化合物に関する。

別の態様では、本発明は、ＢＣＬ－２タンパク質の阻害に関連する疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用に関する。

本発明の別の態様は、癌の治療方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

本発明の別の態様は、癌を治療または予防する方法に関する。方法は、式（Ｉ）の化合物を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。

一実施形態では、本発明は、癌に関連する疾患または障害の治療、予防、阻害または除去に使用される医薬の調製のためのＢＣＬ－２タンパク質の阻害剤の使用に関する。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物と、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、胃腸癌、頭部、脊椎および頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、陰茎癌、精巣胚細胞癌、胸腺癌、胸腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ならびに慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）から選択されるものを含むが、これらに限定されない、癌の治療に使用される薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物に関する。

別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、または本発明の化合物と、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）を含むがこれらに限定されない、癌の治療に使用される薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物に関する。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含むことができる。

一実施形態では、癌または細胞増殖障害を含む、ＢＣＬ－２タンパク質の調節に関連する疾患または障害を治療する方法であって、前記疾患または障害の少なくとも１つに罹患している患者に式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法が提供される。

ＢＣＬ－２タンパク質を阻害する本発明の化合物または組成物の１つの治療的用途は、癌または細胞増殖障害に罹患している患者または対象に治療を提供することである。

開示された本発明の化合物は、対象において障害を治療もしくは予防するため、および／またはその発症を予防するために、有効量で投与され得る。

開示された化合物の投与は、治療薬の任意の投与様式で行うことができる。これらの様式には、経口、経鼻、非経口、経皮、皮下、膣、頬、直腸、または局所投与様式などの全身投与または局所投与が含まれる。

意図される投与様式に応じて、開示される組成物は、例えば、注射剤、錠剤、坐剤、丸薬、時間放出カプセル剤、エリキシル剤、チンキ剤、乳剤、シロップ剤、粉末剤、液剤、懸濁剤などのような固体、半固体または液体剤形とすることができ、場合によっては単位投与量とし、従来の製薬慣行と一致させ得る。同様に、静脈内投与（ボーラスおよび注入の両方）、腹腔内投与、皮下投与または筋肉内の形態で投与することもでき、製薬分野の当業者に周知の形態をすべて使用することができる。

例示的な医薬組成物は、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な担体、例えばａ）希釈剤、例えば精製水、トリグリセリド油、例えば水素化された、もしくは部分的に水素化された植物油またはそれらの混合物、トウモロコシ油、オリーブオイル、ヒマワリ油、サフラワー油、魚油、例えばＥＰＡもしくはＤＨＡ、またはそれらのエステル、トリグリセリドまたは混合物、オメガ－３脂肪酸またはその誘導体、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、ナトリウム、サッカリン、グルコースおよび／またはグリシン；ｂ）潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムおよび／またはポリエチレングリコール；錠剤用はまた；ｃ）結合剤、例えばケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、炭酸マグネシウム、例えばグルコースまたはベータ－ラクトースなどの天然糖類、トウモロコシ甘味料、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、ワックスおよび／またはポリビニルピロリドン、もし所望であれば；ｄ）崩壊剤、例えばデンプン、アガー、メチルセルロース、ベントナイト、キサンタンガム、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物；ｅ）吸収剤、着色剤、香味剤および甘味剤；ｆ）乳化剤または分散剤、例えばＴｗｅｅｎ８０、Ｌａｂｒａｓｏｌ、ＨＰＭＣ、ＤＯＳＳ、ｃａｐｒｏｙｌ ９０９、ｌａｂｒａｆａｃ、ｌａｂｒａｆｉｌ、ｐｅｃｅｏｌ、ｔｒａｎｓｃｕｔｏｌ、ｃａｐｍｕｌ ＭＣＭ、ｃａｐｍｕｌ ＰＧ－１２、ｃａｐｔｅｘ ３５５、ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＧＰＳまたは他の受容可能な乳化剤；および／または；ｇ）例えばシクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－シクロデキストリン、ＰＥＧ４００、ＰＥＧ２００などの化合物の吸収を強化する剤、を含有する錠剤およびゼラチンカプセルである。

液体、特に注射用組成物は、例えば、溶解、分散等により調製することができる。例えば、開示された化合物は、例えば水、生理食塩水、水性デキストロース、グリセロール、エタノールなどの薬学的に許容される溶媒に溶解または混合され、それにより注射可能な等張溶液または懸濁液を形成する。開示された化合物を可溶化するために、アルブミン、カイロミクロン粒子、または血清タンパク質などのタンパク質を使用することができる。

開示された化合物はまた、脂肪乳剤または懸濁液から調製され得る坐薬として製剤化することができる；プロピレングリコールなどのポリアルキレングリコールを担体として使用する。

開示された化合物はまた、小さな単層のベシクル、大きな単層のラメラベシクル、および多層のベシクルなどのリポソーム送達システムの形態で投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンを含む様々なリン脂質から形成され得る。いくつかの実施形態では、参照により全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５，２６２，５６４号に記載されるように、脂質成分のフィルムを薬物の水溶液で水和して、薬物を封入した脂質層を形成する。

開示された化合物はまた、開示された化合物が結合された個々の担体としてモノクローナル抗体を使用することによって送達され得る。開示された化合物はまた、標的化可能な薬物担体として可溶性ポリマーと結合され得る。このようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド－フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパナミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されるポリエチレンオキシドポリリシンを含み得る。さらに、開示された化合物は、例えばポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋したまたは両親媒性のブロックコポリマーといった、薬物の制御放出を達成するのに有用な生分解性ポリマーのクラスに結合され得る。実施形態では、開示された化合物は、ポリマー、例えば、ポリカルボン酸ポリマー、またはポリアクリレートに共有結合していない。

非経口注射剤投与は、一般に皮下注射、筋肉注射または静脈注射および点滴に使用される。注射剤は、液体溶液もしくは懸濁液として、または注射前に液体に溶解するのに適した固体形態として、従来の形態で調製され得る。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の化合物と、薬学的に許容される担体と、を含む薬学的組成物に関する。薬学的に許容される担体は、賦形剤、希釈剤または界面活性剤をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、追加の薬学的活性剤をさらに含み得る。

組成物は、それぞれ、従来の混合法、造粒法またはコーティング法に従って調製され得、本発明の医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または約１％～約２０％の開示された化合物を重量または体積で含有することができる。

開示された化合物を利用する投与レジメンは、患者の種類、種、年齢、体重、性別および病状；治療される病態の重症度；投与経路；患者の腎機能または肝機能；および採用される特定の開示された化合物を含む種々の要因に従って選択される。当業者の医師または獣医師は、病態の予防、対策、または進行阻止に必要な薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。

開示された化合物の有効な投与量は、示された効果のために使用される場合、症状を治療するために必要な開示された化合物の約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲である。インビボまたはインビトロ使用のための組成物は、開示された化合物を、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、または、用量リストのある量から別の量までの範囲で含むことができる。一実施形態では、組成物は、スコアを付けることができる錠剤の形態である。

本開示は、以下の実施例および合成スキームによってさらに説明されるが、これらは、本開示の範囲または精神を、本明細書に記載される特定の手順に限定するものとして解釈されるものではない。実施例は特定の実施形態を説明するために提供されたものであり、それによって本開示の範囲を限定することは意図されていないことを理解されたい。さらに、本開示の精神および／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、当業者に示唆され得る様々な他の実施形態、改変物および均等物に頼ることができることを理解されたい。

以下の実施例および本明細書の他の場所で使用される略語は次の通りである：
ＡｃＣｌ アセチルクロリド
ａｔｍ 大気
ｂｒ 広い
ａｎｈ． 無水
ａｑ． 水性
ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジホルメート
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡｃ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン
ＤＭＥ １，２－ジメトキシエタン
ＤＭＥＤＡ Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド
ＥＳＩ エレクトロスプレイイオン化
Ｅｔ－Ｉ ヨードエタン
ＥｔＯＡｃ エチルアセテート
ＥｔＯＨ エタノール
ＦＡ ギ酸
ｈ 時間（複数可）
Ｈａｌ ハロゲン
ＨＡＴＵ ［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高圧（または高性能）液体クロマトグラフィー
ｔ－ＢｕＯＫ カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析法
ＬＨＭＤＳ リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ 多重項
Ｍ モル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
２－ＭｅＴＨＦ ２－メチルテトラヒドロフラン
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＨｚ メガヘルツ
ｍｉｎ 分
ＭＳ モレキュラーシーブ
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド
ｎ－ＢｕＬｉ ブチルリチウム
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ｐｐｍ １００万分の１
ｑｕａｎｔ． 定量的
ｒａｃ ラセミ混合物
ｒｔ 室温
Ｒｔ 保持時間
ｓａｔ． 飽和
ＴＢＡＢ 臭化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＴＵ Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ｔ－ＢｕＯＨ ｔｅｒｔ－ブタノール
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
実施例
中間体の合成
調製１：（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルカルボニル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成

（３Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（２０．４ｇ、７４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（８．９ｇ、８８ｍｍｏｌ）、モルホリン（８．３ｇ、９５ｍｍｏｌ）およびＣＨ_３ＣＮ（１５０ｍＬ）の混合物を周囲温度で１５分間撹拌した後、ＴＢＴＵ（２８．３ｇ、８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＮａＨＣＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ）の間で分配し、層を分離し、そして水性のものをＥｔＯＡｃでもう１回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して２０．７ｇ（８１％）の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＢ：（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの合成

１，４－ジオキサン中のＨＣｌの溶液（３Ｍ、１００ｍＬ）を、ステップＡで得られた粗物質（２０．７ｇ、５９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中の撹拌溶液に少しずつ加えた。反応混合物を周囲温度で４時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）に溶解し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液（１００ｍＬ）を撹拌混合物に加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して１４．７ｇ（９９％）の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。

ステップＣ：（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリンの合成

ステップＢで得られた化合物（１４．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）中溶液を、ＬｉＡｌＨ_４（４．５３ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中懸濁液に滴下して加えた。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌し、０℃に冷却し、４０％ＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を滴下してクエンチし、４５分間撹拌し、次いで水（１５ｍＬ）を加え、反応混合物をさらに３０分間撹拌した。有機層を分離し、水層をＴＨＦで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮して１３．５ｇ（９７．４％）の粗生成物を得て、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
調製２：（３Ｒ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン

手順は、出発物質として（Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸を用いた調製１のプロセスと同様であった。

調製３：エチル６－ブロモ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレート

ステップＡ：６－ブロモ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸の合成

１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸（３０ｇ；１８０ｍｍｏｌ）の１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（２００ｍＬ）溶液を２～５℃に冷却し、ＮＢＳ（４１．８ｇ；２３ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られた混合物を１０℃で１時間撹拌し、さらに周囲温度で一晩撹拌した後、２～５℃に冷却し、１０％塩酸でｐＨ２に酸性化した。生成した沈殿物をろ過し、水で洗浄および凍結乾燥し、３９．４ｇ（８９％）の粗生成物を得、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。

ステップＢ：エチル６－ブロモ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレートの合成

ステップＡで得られたブロモ酸（３９．４ｇ、１６０ｍｍｏｌ）、Ｈ_２ＳＯ_４（１０ｇ、５．８ｍＬ）およびＥｔＯＨ（３５０ｍＬ）の混合物を８０℃で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を水（３００ｍＬ）で処理し、Ｎａ_２ＣＯ_３の飽和水溶液でｐＨ１０まで塩基性化した。生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２を使用するシリカフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３５．８ｇ（８２％）の表題化合物を得た。
調製４：Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド

ステップＡ：エチル５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキシレート（エチル５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－２－カルボキシレートとの混合物）の合成

温度を０℃に維持しながら、無水プロピオン酸（９０ｍＬ）を、ギ酸（７０ｍＬ）中のピペリジン－２－カルボン酸（２１ｇ、１６２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に添加した。反応混合物を周囲温度まで温め、次いで３時間撹拌し、減圧下でロータリーエバポレーターで蒸発乾固した。残留物を無水プロピオン酸（１５０ｍＬ）に溶解し、プロピオン酸エチル（７８ｇ、８００ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を撹拌し、１００℃で１時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留物を２０％Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液とともに２時間撹拌した。生成物をＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下でロータリーエバポレーターで濃縮して、２８ｇ（８９％）の粗生成物を異性体エチル５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－および２－カルボキシレートの比５：１の混合物として得、これをさらに精製および分離することなく次のステップに使用した。

ステップＢ：５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボン酸（５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－２－カルボン酸との混合物）の合成

水１００ｍＬ中のＫＯＨ（３１．３ｇ、５６０ｍｍｏｌ）の溶液を、ステップＡで得られたメタノール（３００ｍＬ）中のエステル混合物（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合物を撹拌し、５０℃で５時間加熱した（ＴＬＣモニタリング）。揮発性物質を減圧下で除去した。残留物を水（４００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化した。形成された沈殿をろ別し、水で洗浄し、そして凍結乾燥により乾燥させて、異性体５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－および２－カルボン酸の混合物として粗生成物２３ｇ（７７％）を得、これをさらに精製および分離せずに次のステップで使用した。

ステップＣ：Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドの合成

ステップＢで得られたＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）中の粗生成物（１７．０ｇ、１００ｍｏｌ）、［４－（ベンジルオキシ）フェニル］アミン（１８．０ｇ、９０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２２ｍＬ、１５０ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（３６．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌し、水（２００ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そしてろ液を減圧下で蒸発させた。蒸発後の残留物を、ＥｔＯＡｃ（０～１０％）およびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合溶媒で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、１４．５ｇ（４１％）の表題化合物を得た。

調製５：６－（１－｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］カルバモイル｝－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－３－イル）－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸

ステップＡ：エチル６－（１－｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］カルバモイル｝－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－３－イル）－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレートの合成

Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１００ｍＬ）中のＮ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（調製４を参照）（１０．０ｇ、２８．９ｍｏｌ）、エチル６－ブロモ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキシレート（調製３を参照）（１５．７ｇ、５８ｍｍｏｌ）、Ｋ_３ＰＯ_４（３０．６ｇ、４７ｍｍｏｌ）、ピバル酸（０．８８ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の混合物を、１３５℃で１５分間撹拌し、次いでＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２（４．０ｇ、６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１３５℃で３０分間撹拌した。反応が完了したら、反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡＣ（２００ｍＬ）とに分配した。有機層を、分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（０～１０％）およびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合溶媒で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、１２．０ｇ（８０％）の表題化合物を得た。

ステップＢ：６－（１－｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］カルバモイル｝－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－３－イル）－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸の合成

ステップＡで得られたエステル（１２．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（４．０ｇ、１００ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物中の溶液を周囲温度で１２時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、そして水（１００ｍＬ）を残留物に加えた。溶液を６Ｍ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で蒸発乾固して、次のステップにさらに使用するのに十分な純度の９．０ｇ（７８％）の表題化合物を得た。
調製６：Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド

６－（１－｛［４－（ベンジルオキシ）フェニル］カルバモイル｝－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－３－イル）－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボン酸（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）（調製５を参照）、（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（４．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）（調製１を参照）、ＤＩＰＥＡ（４．６ｍＬ、２６ｍｍｏｌ）、およびＴＢＴＵ（６．２ｇ、１９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）の間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（０～１００％）およびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合溶媒で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、１０．０ｇ（７８％）の表題化合物を得た。
調製７：Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－（６－｛［（３Ｒ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド

手順は、出発物質として（３Ｒ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン（調製２を参照）を用いた調製７のプロセスと同様であった。
調製８：３－［（［４－（ベンジルオキシ）フェニル］｛［３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸

ステップＡ：ｔｅｒｔ－ブチル３－［（［４－（ベンジルオキシ）フェニル］｛［３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］ベンゾエートの合成

Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソインドリジン－１－カルボキサミド（調製６を参照）（１．０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（０．６ｇ、５．５ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いでｔｅｒｔ－ブチル３－（ブロモエチル）ベンゾエート（０．７５ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（０～１００％）およびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合溶媒で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、１．２ｇ（９５％）の表題化合物を得た。

ステップＢ：３－［（［４－（ベンジルオキシ）フェニル］｛［３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸の合成

ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のステップＡで得られたエステル（１．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＴＦＡ（０．８ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、０．８ｇ（８１％）の表題化合物を得て、それをさらに精製することなく次のステップに使用した。
調製９：３－［（［４－（ベンジルオキシ）フェニル］｛［３－（６－｛［（３Ｒ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸

手順は、出発物質としてＮ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－（６－｛［（３Ｒ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（調製７を参照）を用いた調製８のプロセスと同様であった。
調製１０：４－［（［４－（ベンジルオキシ）フェニル］｛［３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸

手順は、出発物質としてＮ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（調製６を参照）を用いた調製８のプロセスと同様であった。
調製１１：４－［（［４－（ベンジルオキシ）フェニル］｛［３－（６－｛［（３Ｒ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸

手順は、出発物質としてＮ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－（６－｛［（３Ｒ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（調製７を参照）を用いた調製８のプロセスと同様であった。
実施例１：Ｎ－ベンジル－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１５）の合成

ステップＡ：Ｎ－ベンジル－Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドの合成

Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロイソインドリジン－１－カルボキサミド（調製６を参照）（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ｔ－ＢｕＯＫ（９２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびｔ－ＢｕＯＨ（５ｍＬ）の混合物を５０℃で３０分間撹拌し、次いで臭化ベンジル（６８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（０～１００％）およびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合溶媒で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、１５０ｍｇ（８９％）の表題化合物を得た。

ステップＢ：Ｎ－ベンジル－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドの合成

ステップＡで得られた化合物、触媒（木炭上の５％パラジウム１０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の撹拌された混合物を、Ｈ_２雰囲気下で２時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣ精製に供して、１４０ｍｇ（９５％）の表題化合物を得た。
実施例２：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－メチルベンジル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物４）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに２－メチルベンジルクロリドを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例３：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－メチルベンジル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１４）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（ブロモメチル）－３－メチルベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例４：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（４－メチルベンジル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物２０）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに４－メチルベンジルクロリドを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例５：Ｎ－（２－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１１）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（クロロメチル）－２－フルオロベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例６：Ｎ－（３－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物２１）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（クロロメチル）－３－フルオロベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例７：Ｎ－（４－フルオロベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１７）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（ブロモメチル）－４－フルオロベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例８：Ｎ－（２，６－ジメチルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３０）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに２－（ブロモメチル）－１，３－ジメチルベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例９：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（２－メトキシベンジル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３１）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに２－（ブロモメチル）－１，３－ジメチルベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１０：Ｎ－（２－フルオロ－６－メチルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３２）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに２－（ブロモメチル）－１－フルオロ－３－メチルベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１１：Ｎ－（２－クロロベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３３）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－クロロ－２－（クロロメチル）ベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１２：Ｎ－（２，６－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１９）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに２－（クロロメチル）－１，３－ジフルオロベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１３：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－（３－メトキシ－２－メチルベンジル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（ブロモメチル）－３－メトキシ－２－メチルベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１４：Ｎ－（２－クロロ－６－メチルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３４）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－クロロ－２－（クロロメチル）－３－メチルベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１５：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［２－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物５）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（クロロメチル）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１６：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［３－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１６）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（クロロメチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１７：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物２４）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（ブロモメチル）－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１８：Ｎ－（６－クロロ－２，３－ジフルオロベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３５）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－クロロ－２－（クロロメチル）－３，４－ジフルオロベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例１９：Ｎ－（ビフェニル－２－イルメチル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３６）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに２－（ブロモメチル）ビフェニルを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例２０：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－［２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンジル］－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３７）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（クロロメチル）－２－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例２１：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－［２－メチル－５－（トリフルオロメチル）ベンジル］－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３８）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに２－（ブロモメチル）－１－メチル－４－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例２２：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－［４－（トリフルオロメトキシ）ベンジル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物２６）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに１－（クロロメチル）－４－（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例２３：Ｎ－［２－フルオロ－６－（トリフルオロメチル）ベンジル］－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物２２）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに２－（ブロモメチル）－１－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例２４：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物３９）

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに３－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例２５：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物９）

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに４－（クロロメチル）ピリジン塩酸塩を用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例２６：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－［（４－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－２－イル）メチル］－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物２３）の合成

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに２－（クロロメチル）－４－メトキシ－３，５－ジメチルピリジン塩酸塩を用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例２７：Ｎ－｛［２－（４－エトキシフェニル）－５－メチル－１，３－オキサゾール－４－イル］メチル｝－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物２７）

手順は、ステップＡで臭化ベンジルの代わりに４－（クロロメチル）－２－（４－エトキシフェニル）－５－メチル－１，３－オキサゾールを用いた実施例１のプロセスと同様であった。
実施例２８：Ｎ－（３－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物７）

ステップＡ：Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－Ｎ－（３－カルバモイルベンジル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドの合成

３－［（［４－（ベンジルオキシ）フェニル］｛［３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸（調製８を参照）（１０００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ．）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＣＨ_２Ｃｌ_２／ＥｔＯＡｃ混合溶媒（０～１００％）を用いてシリカフラッシュ精製に供し、８５０ｍｇ（８５％）の表題化合物を得た。

ステップＢ：Ｎ－（３－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物７）の合成

ステップＡで得られた化合物（８５０ｍｇ、０．９９５ｍｍｏｌ）、触媒（木炭上の５％パラジウム１６０ｍｇ）およびメタノール（７０ｍＬ）の撹拌された混合物を、Ｈ_２雰囲気下で２時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣ精製に供して、７４３ｍｇ（９７％）の表題化合物を得た。
実施例２９：Ｎ－（３－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド塩酸塩（化合物７ ＨＣｌ塩）の合成

表題化合物は、Ｎ－（３－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（実施例２８を参照）を、アセトニトリル中のその溶液を、ジオキサン中の過剰の６ＭのＨＣｌ溶液で処理し、その後揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄することによって得られた。
実施例３０：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－｛３－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物２）の合成

手順は、ステップＡで塩化アンモニウムの代わりに２－メトキシエチルアミンを用いた実施例２８のプロセスと同様であった。
実施例３１：Ｎ－（３－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物６）の合成

手順は、ステップＡで塩化アンモニウムの代わりに２－（ジメチルアミノ）エチルアミンを用いた実施例２８のプロセスと同様であった。
実施例３２：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－｛３－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］ベンジル｝－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１０）の合成

手順は、ステップＡで塩化アンモニウムの代わりにＮ－メチルピラジンを用いた実施例２８のプロセスと同様であった。
実施例３３：Ｎ－（４－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１３）の合成

ステップＡ：Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－Ｎ－（４－カルバモイルベンジル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドの合成

４－［（［４－（ベンジルオキシ）フェニル］｛［３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸（調製１０を参照）（１０００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６０４ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、塩化アンモニウム（９４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（４９０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ．）、およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで水（１００ｍＬ）に注いだ。有機層を分離し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ＣＨ_２Ｃｌ_２（０～１００％）混合物を用いてシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、８３５ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。

ステップＢ：Ｎ－（４－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドの合成

ステップＡで得られた化合物（８３５ｍｇ、０．９７３ｍｍｏｌ）、触媒（木炭上の５％パラジウム１６０ｍｇ）およびメタノール（７０ｍＬ）の撹拌された混合物を、Ｈ_２雰囲気下で２時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を減圧下で蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣ精製に供して、７２０ｍｇ（９６％）の表題化合物を得た。
実施例３４：Ｎ－（４－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド塩酸塩（化合物１３ ＨＣｌ塩）の合成

表題化合物は、Ｎ－（４－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（実施例３３を参照）を、アセトニトリル中のその溶液を、ジオキサン中の過剰の６ＭのＨＣｌ溶液で処理し、その後揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄することによって得られた。
実施例３５：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－｛４－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１）の合成

手順は、ステップＡで塩化アンモニウムの代わりに２－メトキシエチルアミンを用いた実施例３３のプロセスと同様であった。
実施例３６：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－｛４－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド塩酸塩（化合物１ ＨＣｌ塩）

表題化合物は、Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－｛４－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］ベンジル｝－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（実施例３５を参照）を、アセトニトリル中のその溶液を、ジオキサン中の過剰の６ＭのＨＣｌ溶液で処理し、その後揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をＥｔ_２Ｏで洗浄することによって得られた。
実施例３７：Ｎ－（４－｛［２－（ジメチルアミノ）エチル］カルバモイル｝ベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物８）の合成

手順は、ステップＡで塩化アンモニウムの代わりに２－（ジメチルアミノ）エチルアミンを用いた実施例３３のプロセスと同様であった。
実施例３８：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－｛４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）カルボニル］ベンジル｝－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物１２）の合成

手順は、ステップＡで塩化アンモニウムの代わりにＮ－メチルピペラジンを用いた実施例３３のプロセスと同様であった。
実施例３９：４－［（３－カルバモイルベンジル）｛［３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ］フェニルアセテート（化合物４１）の合成

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１ｍＬ）中のＮ－（３－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（実施例２８を参照）（６０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（１３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（３２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で１時間撹拌し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＣＨ_３ＯＨ（１～２０％）およびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合物を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、６ｍｇ（１０％）の表題化合物を得た。
実施例４０：Ｎ－（３－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－エトキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物４２）の合成

Ｎ－（３－カルバモイルベンジル）－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（実施例２８を参照）（０．０６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、沈殿した生成物を遠心分離により分離し、水で２回洗浄し、そして凍結乾燥により乾燥させて、３０ｍｇ（４８％）の表題化合物を得た。
実施例４１：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－｛３－［（メチルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド（化合物４３）の合成

ステップＡ：Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）フェニル］－Ｎ－｛３－［（メチルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドの合成

３－［（［４－（ベンジルオキシ）フェニル］｛［３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－イル］カルボニル｝アミノ）メチル］安息香酸（調製８を参照）（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ_３Ｎ（２４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いでメタンスルホンアミド（３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃと水との間で分配した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ（０～１００％）およびＣＨ_２Ｃｌ_２の混合溶媒で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに供し、８０ｍｇ（７３％）の表題化合物を得た。

ステップＢ：Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－｛３－［（メチルスルホニル）カルバモイル］ベンジル｝－３－（６－｛［（３Ｓ）－３－（モルホリン－４－イルメチル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］カルボニル｝－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミドの合成

ステップＡで得られた化合物、触媒（木炭上の５％パラジウム１０ｍｇ）およびメタノール（２ｍＬ）の撹拌された混合物を、Ｈ_２雰囲気下で２時間水素化した。触媒をろ別し、ろ液を蒸発乾固した。残留物をＨＰＬＣ精製に供して、６０ｍｇ（８３％）の表題化合物を得た。
実施例４２：化合物４４－５０
本明細書に記載の手順を直接またはわずかに変更して適切な試薬および中間体を使用して、化合物番号４４－５２を得た。表Ａ１．

化合物４４．４－［（４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリノメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボニル］アニリノ）メチル］安息香酸
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）， δ：９．４５ － ９．２８（ｓ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．７６（ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ － ７．２７（ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ － ７．０８（ｍ， ３Ｈ）， ７．０８ － ６．９３（ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ － ６．７６（ｓ， １Ｈ）， ６．６６ － ６．３７（ｍ， ４Ｈ）， ６．１７ － ５．９７（ｍ， ２Ｈ）， ５．２４ － ４．７２（ｍ， ４Ｈ）， ４．４６ － ４．１０（ｍ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９１（ｓ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．６１（ｓ， ５Ｈ）， ３．２９ － ２．７３（ｍ， ８Ｈ）， １．８６ － １．２９（ｍ， ４Ｈ）．

化合物４５．３－［（４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリノメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボニル］アニリノ）メチル］安息香酸
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）， δ：９．９２ － ９．１８（ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．７４（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ － ７．３４（ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１１（ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ － ６．９４（ｍ， ３Ｈ）， ６．８９ － ６．７２（ｓ， ２Ｈ）， ６．６８ － ６．４３（ｍ， ４Ｈ）， ６．２４ － ５．９８（ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ － ４．６９（ｍ， ４Ｈ）， ４．４５ － ４．０８（ｍ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９１（ｍ， ２Ｈ）， ３．８０ － ３．３０（ｍ， ６Ｈ）， ３．２９ － ２．７５（ｍ， ７Ｈ）， １．８８ － １．２６（ｍ， ４Ｈ）．

化合物４６．ｔｅｒｔ－ブチル３－［（４－ヒドロキシ－Ｎ－［３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリノメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボニル］アニリノ）メチル］ベンゾエート
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）， δ：９．４９ － ９．２５（ｍ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．５８（ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ － ７．２４（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．０７（ｍ， ３Ｈ）， ７．０７ － ６．５１（ｍ， ６Ｈ）， ６．５１ － ６．２３（ｍ， ２Ｈ）， ６．１６ － ５．９１（ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ － ４．６２（ｍ， ４Ｈ）， ４．２８ － ３．８３（ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ － ３．４０（ｍ， ６Ｈ）， ３．０９ － ２．７７（ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ － ２．１９（ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － １．６３（ｍ， ７Ｈ）， １．６３ － １．３４（ｓ， ９Ｈ）．

化合物４７．Ｎ－［（２－シアノフェニル）メチル］－Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリノメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）， δ：９．５８ － ９．３０（ｍ， １Ｈ）， ７．９５ － ７．２６（ｍ， ５Ｈ）， ７．２６ － ６．９４（ｍ， ４Ｈ）， ６．９４ － ６．６５（ｍ， ３Ｈ）， ６．６５ － ６．５０（ｔ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ － ６．２４（ｍ， ２Ｈ）， ６．２０ － ６．０２（ｍ， ２Ｈ）， ５．３２ － ４．５５（ｍ， ４Ｈ）， ４．３１ － ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．４２（ｍ， ５Ｈ）， ３．１５ － ２．７１（ｍ， ３Ｈ）， ２．７３ － ２．６０（ｍ， １Ｈ）， ２．３５ － ２．２１（ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ － １．３６（ｍ， ８Ｈ）．

化合物４８．Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－［（４－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メチル］－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリノメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）， δ：９．６５ － ９．２８（ｍ， １Ｈ）， ８．５５ － ８．２１（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ － ６．９５（ｍ， ３Ｈ）， ６．９５ － ６．６９（ｍ， ３Ｈ）， ６．６９ － ６．４８（ｍ， ２Ｈ）， ６．４８ － ６．２３（ｓ， ２Ｈ）， ６．１４ － ６．０１（ｍ， ２Ｈ）， ５．２３ － ４．６５（ｍ， ４Ｈ）， ４．６５ － ４．４５（ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ － ３．８４（ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ － ３．３９（ｍ， １１Ｈ）， ３．１２ － ２．７６（ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ － ２．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － １．３４（ｍ， ５Ｈ）．

化合物４９．Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリノメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－Ｎ－［（３－ニトロフェニル）メチル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）， δ：９．６０ － ９．２２（ｍ， １Ｈ）， ８．２１ － ７．９４（ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ － ７．４５（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ － ７．０６（ｍ， ３Ｈ）， ７．０６ － ６．５０（ｍ， ６Ｈ）， ６．５０ － ６．３０（ｍ， ２Ｈ）， ６．２１ － ５．９７（ｍ， ２Ｈ）， ５．２０ － ４．６６（ｍ， ４Ｈ）， ４．２９ － ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７０ － ３．３６（ｍ， ８Ｈ）， ３．１１ － ２．７７（ｍ， ３Ｈ）， ２．３７ － ２．２０（ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － １．２７（ｍ， ６Ｈ）．

化合物５０．Ｎ－（４－ヒドロキシフェニル）－Ｎ－［（２－メチル－３－ニトロ－フェニル）メチル］－３－［６－［（３Ｓ）－３－（モルホリノメチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボニル］－１，３－ベンゾジオキソール－５－イル］－５，６，７，８－テトラヒドロインドリジン－１－カルボキサミド
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ_６）， δ：９．５２ － ９．２６（ｍ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．６０（ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．７， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ － ６．９４（ｍ， ６Ｈ）， ６．９４ － ６．５１（ｍ， ５Ｈ）， ６．４７ － ６．２４（ｓ， ２Ｈ）， ６．１４ － ６．０１（ｍ， ２Ｈ）， ５．２５ － ４．５３（ｍ， ４Ｈ）， ４．３２ － ３．７７（ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．３７（ｍ， ６Ｈ）， ３．１７ － ２．７８（ｍ， ３Ｈ）， ２．３５ － １．３１（ｍ， １３Ｈ）．
実施例４２：分析データ
分取ＨＰＬＣ

中性の条件は以下の通りである：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＱ ２５０×２０ｍｍ、Ｓ－１０μｍ、ポアサイズ１２ｎｍ、グラジエント水－アセトニトリル。

標準的な酸性の条件は以下の通りである：ＹＭＣ－Ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＱ ２５０×２０ｍｍ、Ｓ－１０μｍ、ポアサイズ１２ｎｍ、グラジエントА溶液－Ｂ溶液：１０００ｍｌの水－２２６μｌのトリフルオロ酢酸、Ｂ：１０００ｍｌのＣＨ_３ＣＮ－２２６μｌのトリフルオロ酢酸。
分析データ、ＬＣＭＳ条件：

Ｃ１８カラム１００×４．６ｍｍ、５．０μｍ、ポアサイズ１００Å、水－アセトニトリル＋０．１％トリフルオロ酢酸、グラジエント５～８７％、１０分間、

実施例４４：一次ＰＰＩ阻害アッセイ。

ＢＣＬ－２ ＴＲ－ＦＲＥＴ アッセイ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０２２２） 以下のアッセイ濃度と時間を使用した。３ｎｇ ＢＣＬ－２、５μｌの１：１００ 抗Ｈｉｓ Ｔｂ標識ドナー、５μｌの１：１００ 色素標識アクセプター、５μｌの１：４０ ＢＣＬ－２ペプチドリガンド、および２μｌの試験化合物、インキュベーション時間は６０分。アッセイの結果は、以下のパラメーターを備えた Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダーを使用して読み取られた。ＴＲ ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６２０および６６５ｅｍ；６０μ秒の遅延；および５００μ秒の積分。

ＢＣＬ－ＸＬ ＴＲ－ＦＲＥＴ アッセイ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃５０２２３） 以下のアッセイ濃度と時間を使用した。１０．５ｎｇ ＢＣＬ－ＸＬ、５μｌの１：１００ 抗Ｈｉｓ Ｔｂ標識ドナー、５μｌの１：１００ 色素標識アクセプター、５μｌの１：８０ ＢＣＬ－ＸＬペプチドリガンド、および２μｌの試験化合物、インキュベーション時間は６０分。アッセイの結果は、以下のパラメーターを備えた Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダーを使用して読み取られた。ＴＲ ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６２０および６６５ｅｍ；６０μ秒の遅延；および５００μ秒の積分。

ＭＣＬ－１ ＴＲ－ＦＲＥＴ アッセイ（ＢＰＳ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ、＃７９５０６） 以下のアッセイ濃度と時間を使用した。１０ｎｇ ＭＣＬ－１、５μｌの１：２００ 抗Ｈｉｓ Ｔｂ標識ドナー、５μｌの１：２００ 色素標識アクセプター、５μｌの１：１０ ＭＣＬ－１ペプチドリガンド、および２μｌの試験化合物、インキュベーション時間は６０分。アッセイの結果は、以下のパラメーターを備えた Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒ（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）プレートリーダーを使用して読み取られた。ＴＲ ＦＲＥＴ、３４０ｅｘ／６２０および６６５ｅｍ；６０μ秒の遅延；および５００μ秒の積分。

表Ｂは、ＢＣＬ－２ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤ。コードによれば、ＡはＩＣ_５０値≦５ｎＭを表し、ＢはＩＣ_５０＞５ｎＭかつ≦１０ｎＭを表し、ＣはＩＣ_５０＞１０ｎＭかつ≦５０ｎＭを表し、ＤはＩＣ_５０＞５０ｎＭを表す。

表Ｂは、ＢＣＬ－ＸＬ ＴＲ－ＦＲＥＴアッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＩＣ_５０値≦２，０００ｎＭを表し、ＢはＩＣ_５０＞２，０００ｎＭかつ≦４，０００ｎＭを表し、ＣはＩＣ_５０＞４，０００ｎＭを表す。
実施例４４：細胞生存率アッセイ（細胞株 ＨＥＫ２９３、ＲＳ４－１１、ＭＯＬＴ－４）

ＨＥＫ２９３用の培地－ＤＭＥＭ（ＰａｎＥｃｏ、カタログ番号 С４２０）を使用した。残りの細胞株にはＲＰＭＩ－１６４０（ＰａｎＥｃｏ、カタログ番号 С３６３）を使用した。

化合物は、１００％ ＤＭＳＯで段階的に希釈し、最終濃度１倍の２００倍ストックとして調製した。

ロボットステーションＢｉｏｍｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、化合物溶液を３８４ウェルプレート中の４０μＬアリコートに、ＨＥＫ２９３についてはウェルあたり２０００細胞の濃度で、残りの細胞株についてはウェルあたり４０００細胞の濃度で分散させた。化合物を添加する前に、細胞を３７℃でインキュベートした（ＨＥＫ２９３は化合物を添加する前に１日間インキュベートした）。

ロボットステーションＢｉｏｍｅｋ（Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、７８μＬの適切な培地を注ぐことによって、希釈プレートを調製した。続いて、ロボットステーションを使用して、２μＬの物質を採取し、７８μＬの培地に添加した（化合物の４０倍希釈）。１０μＬのアリコートを採取し、細胞のプレートに加えた（化合物の５倍希釈）。プレートを温度３７℃で３日間インキュベートした。３日後、１０μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を細胞に添加し、発光を測定した。

表Ｃは、ＲＳ４－１１アッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＣＣ５０値≦０．１μＭを表し、ＢはＣＣ５０＞０．１μＭかつ≦０．２μＭを表し、ＣはＣＣ５０＞０．２μＭを表す。

表Ｃは、ＭＯＬＴ－４アッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＣＣ５０値≦２μＭを表し、ＢはＣＣ５０＞２μＭかつ≦１０μＭを表し、ＣはＣＣ５０＞１０μＭを表す。

表Ｃは、ＨＥＫ２９３アッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＣＣ_５０値≦１０μＭを表し、ＢはＣＣ_５０＞１０μＭかつ≦２５μＭを表し、ＣはＣＣ５０＞２５μＭを表す。
実施例４５：カスパーゼ－３／７の活性化

アッセイ原理：Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ ３／７アッセイは、カスパーゼ－３および－７の活性を測定する均一発光アッセイである。アッセイは、カスパーゼ活性に最適化された試薬中に、テトラペプチド配列 ＤＥＶＤを含む発光性カスパーゼ３／７基質を提供する。

アッセイ手順：ＲＳ４－１１細胞をさまざまな濃度の試験化合物と３７℃、５％ ＣＯ_２の加湿インキュベーター内で３．５時間、室温で３０分間インキュベートする。
１５μｌ Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ試薬を各ウェルに加え、プレートを室温で３０分間インキュベートする。
ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌｕｓ機器で読む。

材料：プロメガカスパーゼ－グロ（Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃａｓｐａｓｅ－Ｇｌｏ）（Ｐｒｏｍｅｇａ、＃８２１２）；凍結ＲＳ４－１１細胞；３８４ウェル白色プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、＃３５７０）。

計装：クラリオスタープラス（ＣｌａｒｉｏＳｔａｒ Ｐｌｕｓ）；リキッドハンドリング用バイオメックＦＸ（Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ）（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）。

表Ｄは、Ｃａｓ－３／７アッセイの効力のコードを割り当てる。Ａ、Ｂ、またはＣ。コードによれば、ＡはＥＣ_５０値≦０．１μＭを表し、ＢはＥＣ_５０＞０．１μＭかつ≦０．２５μＭを表し、ＣはＥＣ_５０＞０．２５μＭを表す。
均等物

当業者は、日常的な実験のみを使用して、本明細書に具体的に説明される特定の実施形態と多数の同等物を認識するか、確認することができる。このような均等物は、特許請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (66)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   （Ｉ）、
   またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体であって、
   式中、
   環Ａは、アリールまたはヘテロアリールから選択され；
   各Ｒ_１は、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシ、アリール、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４、および－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６からなる群から選択され、アリールは１つ以上のＲ_７で任意選択的に置換され、
   Ｒ_２は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、および－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４から選択され；
   Ｒ_３は、３－～８－員のヘテロシクリル、－Ｏ（ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ_８、および－Ｎ（Ｒ_９）_２から選択され、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ_１０で任意選択的に置換され、
   各Ｒ_４は、独立して、ＨおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
   各Ｒ_５は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、－（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_１１、－（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_１１）_２、およびＳ（Ｏ）_２Ｒ_１１から選択され；
   各Ｒ_６は、独立して、ＨおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択される、
   または、Ｒ_５およびＲ_６は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子をさらに含む３－～１０－員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ_１１で任意選択的に置換され；
   各Ｒ_７は、独立して、ハロ、－ＯＨ、－ＣＮ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシ、およびＣ_１－Ｃ_６ハロアルコキシから選択され；
   Ｒ_８は、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、および３－～８－員のヘテロシクリルから選択され、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ_１０で任意選択的に置換され、
   各Ｒ_９は、独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、_２－Ｃ_６アルケニル、およびＣ_２－Ｃ_６アルキニルから選択され；
   各Ｒ_１０は、独立して_、Ｃ_１－Ｃ_６アルキル、Ｃ_２－Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２－Ｃ_６アルキニル、ハロ、および－ＯＨから選択され；
   各Ｒ_１１は、独立して、ＨおよびＣ_１－Ｃ_６アルキルから選択され；
   ｍは、０、１、２、３、４、および５から選ばれる整数であり；
   ｎは、０、１、２、３、および４から選択される整数であり；
   ｏは、０、１、および２から選択される整数であり；
   ｐは、０、１、２、３、４、５、および６から選択される整数である、化合物またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。
2. 式（Ｉ）が、式（Ｉ’）である：
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。
3. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ａ）である：
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体であって、
   式中、
   Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３は、それぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ_１、Ｎ、ＮＨ、ＮＲ_１、およびＯから選択され；
   ｑは、０および１から選択される整数であり；
   Ｘ_１、Ｘ_２、およびＸ_３のいずれか１つが、ＮＨ、ＮＲ_１、またはＯである場合、ｑは０である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。
4. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｂ）である：
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。
5. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｂ－１）である：
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体であって、
   ｒは、０、１、２、３、および４から選択される整数である、化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。
6. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｃ－１）、（Ｉ－Ｃ－２）、または（Ｉ－Ｃ－３）である：
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。
7. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｄ）である：
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。
8. 式（Ｉ）が、式（Ｉ－Ｅ）である：
   請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。
9. 環Ａが、フェニルである、請求項１に記載の化合物。
10. 環Ａが、ピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
11. 環Ａが、５－員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
12. 環Ａが、少なくとも１つのＮ原子を含む５－員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
13. 環Ａが、少なくとも１つのＯ原子を含む５－員のヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
14. 環Ａが、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
15. 少なくとも１つのＲ_１が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
16. 少なくとも１つのＲ_１が、フルオロである、請求項１に記載の化合物。
17. 少なくとも１つのＲ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
18. 少なくとも１つのＲ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
19. 少なくとも１つのＲ_１が、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ_４である、請求項１に記載の化合物。
20. 少なくとも１つのＲ_１が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６である、請求項１に記載の化合物。
21. 少なくとも１つのＲ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルコキシである、請求項１に記載の化合物。
22. 少なくとも１つのＲ_１が、－ＮＯ_２である、請求項１に記載の化合物。
23. 少なくとも１つのＲ_１が、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ_５Ｒ_６であり、Ｒ_５およびＲ_６が、それらが結合している原子と一緒になって、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１、２または３個のヘテロ原子をさらに含む３－～１０－員のヘテロシクリル環を形成し、前記ヘテロシクリルは、１つ以上のＲ_１１で任意選択的に置換される、請求項１に記載の化合物。
24. 少なくとも１つのＲ_１が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
25. 少なくとも１つのＲ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
26. 少なくとも１つのＲ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６ハロアルコキシである、請求項１に記載の化合物。
27. 少なくとも１つのＲ_１が、－Ｆ、－ＣＨ_３、－ＯＣＨ_３、－ＯＣＨ_２ＣＨ_３、－ＣＦ_３、－ＯＣＦ_３、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
28. Ｒ_２が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
29. Ｒ_２が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
30. Ｒ_２が、－Ｃ（Ｏ）Ｒ_４である、請求項１に記載の化合物。
31. ｍが、０である、請求項１に記載の化合物。
32. ｍが、１である、請求項１に記載の化合物。
33. ｍが、２である、請求項１に記載の化合物。
34. ｍが、３である、請求項１に記載の化合物。
35. ｍが、２または３であり、少なくとも１つのＲ_１が、Ｃ_１－Ｃ_６アルキルである、請求項１に記載の化合物。
36. ｍが、２であり、少なくとも１つのＲ_１が、ハロである、請求項１に記載の化合物。
37. Ｒ_３が、３－～８－員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
38. Ｒ_３が、６－員のヘテロシクリルである、請求項１に記載の化合物。
39. Ｒ_３が、－Ｏ（ＣＨ_２Ｏ）_ｏＲ_８である、請求項１に記載の化合物。
40. Ｒ_３が、－Ｎ（Ｒ_９）_２である、請求項１に記載の化合物。
41. Ｒ_３が、
    から選択され、
    ｔが、０、１、２、３、または４である、請求項１に記載の化合物。
42. Ｒ_３が、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
43. Ｒ_３が、
    である、請求項４１に記載の化合物。
44. ｎが、１である、請求項１に記載の化合物。
45. ｎが、２である、請求項１に記載の化合物。
46. ｎが、３である、請求項１に記載の化合物。
47. Ｒ_５が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
48. Ｒ_５が、Ｈであり、Ｒ_６が、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
49. Ｒ_５が、Ｈであり、Ｒ_６が、－（ＣＨ_２）_ｐＯＲ_１１である、請求項１に記載の化合物。
50. Ｒ_５が、Ｈであり、Ｒ_６が、－（ＣＨ_２）_ｐＮ（Ｒ_６）_１１である、請求項１に記載の化合物。
51. 前記化合物が、薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
52. 前記化合物が、塩酸塩である、請求項１に記載の化合物。
53. 以下から選択される化合物：
    
54. 以下から選択される化合物：
    またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、プロドラッグ、もしくは互変異性体。
55. 前記化合物が、以下から選択される：
    請求項５４に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、立体異性体、溶媒和物、もしくは互変異性体。
56. 請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、立体異性体もしくは互変異性体と、薬学的に許容される担体と、を含む医薬組成物。
57. 追加の薬学的活性剤をさらに含む、請求項５６に記載の医薬組成物。
58. 癌の治療を必要とする対象に請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物または組成物を投与することを含む、ＢＣＬ－２タンパク質を阻害する方法。
59. 癌の治療を必要とする対象に請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物または請求項５６に記載の組成物を投与することを含む、ＢＣＬ－２タンパク質の阻害に関連する疾患または障害を治療する方法。
60. 癌の治療を必要とする対象に、請求項１～５５のいずれか１項に記載の化合物または請求項５６に記載の組成物を投与することを含む、癌を治療する方法。
61. 前記癌が、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、乳癌、心臓癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、線維肉腫、胃癌、胃腸癌、頭部、脊椎および頸部癌、カポジ肉腫、腎臓癌、白血病、肝臓癌、リンパ腫、黒色腫、多発性骨髄腫、膵臓癌、陰茎癌、精巣胚細胞癌、胸腺癌、胸腺癌、肺癌、卵巣癌、前立腺癌、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ならびに慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）から選択される、請求項６０に記載の方法。
62. 前記癌が、辺縁帯リンパ腫（ＭＺＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、および慢性リンパ性白血病／小リンパ性リンパ腫（ＣＬＬ／ＳＬＬ）から選択される、請求項６１に記載の方法。
63. 前記対象が、哺乳動物である、請求項５８～６２のいずれか１項に記載の方法。
64. 前記対象が、ヒトである、請求項６３に記載の方法。
65. 前記ＢＣＬ－２タンパク質がアイソフォーム１である、請求項５８または５９のいずれか１項に記載の方法。
66. 前記ＢＣＬ－２タンパク質がアイソフォーム２である、請求項５８または５９のいずれか１項に記載の方法。