CN117355299A - 取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮衍生物及其用途 - Google Patents

取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮衍生物及其用途 Download PDF

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Abstract

公开了根据式(I)的化合物及相关药物组合物。还公开了用于减少IKZF2的治疗方法和使用式(I)化合物治疗癌症的方法。

Description

取代的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-哌啶-4-基)异吲哚 啉-1,3-二酮衍生物及其用途
相关申请
本申请要求2021年4月29日提交的美国临时申请号63/181,834的权益和优先权，该案的完整内容以引用的并入本文。
背景技术
伊卡洛斯家族锌指蛋白2(IKAROS Family Zinc Finger 2，IKZF2)(又称为赫利俄斯(Helios)蛋白)是在哺乳动物体内发现的伊卡洛斯转录因子家族的五个成员之一。IKZF2含有在N末端附近的参与DNA结合的四个锌指结构域，以及在C末端处的参与蛋白质二聚化的两个锌指结构域。IKZF2与伊卡洛斯家族成员伊卡洛斯(IKZF1)、埃俄罗斯(Aiolos)(IKZF3)和艾奥斯(Eos)(IKZF4)具有约50％同一性，其中在锌指区中具有最高同源性(80％+同一性)。这四个伊卡洛斯家族转录因子结合至相同的DNA共同位点，并且当在细胞中共表达时，可以彼此发生异二聚化反应。第五种伊卡洛斯家族蛋白珀伽索斯(Pegasus)(IKZF5)与IKZF2只有25％同一性，结合与其它伊卡洛斯家族成员所结合不同的DNA位点，并且不易于与其它伊卡洛斯家族蛋白发生异二聚化反应。IKZF2、IKZF1和IKZF3主要在造血细胞上表达，而IKZF4和IKZF5则在多个组织中表达。(John，L.B.等人，(2011)，Mol.Immunol.48:1272-1278；Perdomo，J.等人，(2000)，J.Biol.Chem.275:38347-38354)
IKZF2被认为在调节性T细胞(Treg)的功能和稳定性中具有重要作用。在mRNA和蛋白质水平上，IKZF2被调节性T细胞群高水平表达。经显示，利用siRNA敲低IKZF2会引起FoxP3下调并削弱分离的人CD4+CD25+Treg在体外阻断T细胞活化的能力。此外，还显示，分离的鼠Treg中IKZF2的过表达会增加CD103和GITR等Treg相关标志物的表达，而且过表达IKZF2的细胞显示出增加的反应者T细胞抑制。还发现，IKZF2结合作为确定的调节性T细胞谱系转录因子的FoxP3的启动子，并影响FoxP3的表达。
敲除小鼠体内表达FoxP3的Treg中的IKZF2被证实会使活化的Treg丧失其抑制特性，表达T效应物细胞因子并呈现T效应物功能。IKZF2敲除的突变型小鼠在6-8个月大时发展自身免疫性疾病，并伴随活化的CD4和CD8 T细胞、滤泡性辅助T细胞和生发中心B细胞的数量增加。这一观察结果被认为是细胞固有的，因为给予来自IKZF2敲除小鼠的骨髓的Rag2-/-小鼠发展自身免疫性疾病，而给予来自IKZF2+/+的骨髓的小鼠则不会发展自身免疫性疾病。IKZF2影响调节性T细胞的功能的直接证据已在小鼠分析中得到证实，在小鼠体内，仅在FoxP3表达细胞中缺失IKZF2(FoxP3-YFP-Cre Heliosfl/fl)。结果显示，这些小鼠也会发展自身免疫性疾病，其疾病特征与在IKZF2全部敲除的动物中观察到的类似。此外，CHIP-SEQ实验的路径分析也表明，IKZF2会影响调节性T细胞中STAT5/IL-2Ra路径中基因的表达。经显示，IKZF2缺失的这一影响在免疫激发(病毒感染或注射绵羊血)后更为明显，而且还注意到，在免疫刺激后，呈IKZF2阴性的调节性T细胞开始呈现效应T细胞的特征。(Getnet，D.等人，Immunol.(2010)，47:1595-1600；Bin，Dhuban，K.等人，(2015)，J.Immunol.194:3687-96；Kim，H-J.等人，(2015)，Science 350:334-339；Nakawaga，H.等人，(2016)PNAS，113:6248-6253)
研究表明，缺乏DNA结合区的伊卡洛斯同功型的过表达与多种人血液***恶性病有关。最近，在成人T细胞白血病和少数亚二倍体急性淋巴母细胞性白血病中鉴别出IKZF2基因中的突变，这种突变会产生异常剪接变体。有人认为，这些能够二聚化的同功型对伊卡洛斯家族转录因子具有显性负效应，由此诱发淋巴瘤的发展。IKZF2敲除突变体存活到成年后不会发展淋巴瘤，从而支持这一假设。(Asanuma，S.等人，(2013)，Cancer Sci.104:1097-1106；Zhang，Z.等人，(2007)，Blood 109:2190-2197；Kataoka，D.等人，(2015)，NatureGenetics 47:1304-1315)目前，抗CTLA4抗体在临床上被用于靶向肿瘤中的Treg。然而，以CTLA4为靶往往会引起T效应细胞的全身活化，从而造成过度毒性和有限的治疗效用。在接受抗PD1和抗CTLA4组合治疗的患者中，多达3/4的患者报告3级或更高等级的不良事件。因此，亟需提供靶向肿瘤中的Treg，而不引起T效应细胞的全身活化的化合物。IKZF2特异性降解剂有可能将增强的免疫反应集中到肿瘤内部或附近的区域，为治疗癌症提供一种潜在的耐受性更强且毒性更低的治疗剂。
发明内容
本公开一方面提供了具有IKZF2降解剂活性的含邻苯二甲酰基的化合物。在另一方面，本公开的化合物对IKZF2具有降解剂活性，相对于IKZF1、IKZF3、IKZF4和/或IKZF5中的一者或多者，该活性对IKZF2具有选择性。这些化合物可用于治疗癌症以及这种降解活性将对患者有益的其它疾病。例如，虽然不打算受任何理论的束缚，但本发明人认为，降低肿瘤中Treg的IKZF2水平可能会使患者的免疫***更有效地攻击疾病。总之，本公开提供了可用于治疗癌症和其它疾病的新颖IKZF2降解剂。
在一些实施方案中，本发明的化合物是一种式(I)化合物：
其中：
R1是H或-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)NHR16、-CH2OC(O)OR16、-CH2OP(O)(OR16)2、-CH2OP(O)(OH)OR16或-CH2OP(O)(R16)2；
R2和R2’独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH和-CN；
R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0- 2NH(C1-C6)烷基、-(CH2)0-2N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OR15、-CN、-OC(O)R16、-OCH2OC(O)R16、-OCH2OC(O)NHR16、-OCH2OC(O)OR16、-OP(O)(OR16)2、-OCH2OP(O)(OH)OR16或-OCH2OP(O)(R16)2；
R4是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个或多个R6取代，并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R7取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环、-CN或卤素，
或两个R5与一个或多个它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，
或两个相邻的R5与它们所连接的碳原子一起形成稠合(C6)芳基或5元至6元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN；
每个R6独立地选自-C(O)OR8、-C(O)NR8R8'、-NR8C(O)R8'、卤素、
-OH、-NH2、-CN、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C8)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R9取代；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、
-CN、(C3-C7)环烷基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
两个R7当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个或多个R12取代，或
两个R7与它们所连接的原子一起形成(C3-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
R8和R8'各自独立地是H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，或
R8和R8'与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
每个R9独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R10、-(CH2)0-3C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-S(O)pNR10R11、-S(O)pR14、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、-CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、-O(CH2)0-3-包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个或多个R13取代，并且所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基，或
两个R9与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)，或
两个R9当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个或多个R12取代，或
两个R9与一个或多个它们所连接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
R10和R11各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或
R10和R11与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
每个R12独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、5元至6元杂芳基、4元至7元环烷基、5元至7元杂环烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，或
两个R12与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)；
每个R13独立地选自-CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
R14是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
R15和R16在每次出现时独立地选自H；任选被一个或多个取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基独立地选自(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；或任选被一个或多个取代基取代的(C6-C10)芳基，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
Rx是H或D；
n是0、1、2、3或4；并且
p是1或2；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；
条件是所述式(I)化合物并非选自由以下组成的组：
本公开另一方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。所述药物组合物可用于治疗IKZF2依赖性疾病或病症。所述药物组合物还可包含至少一种另外的药剂。
在另一方面，本公开涉及一种用于通过降低IKZF2蛋白水平来治疗IKZF2依赖性疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中降低IKZF2蛋白水平将治疗IKZF2依赖性疾病或病症。所述药物组合物可用于治疗IKZF2依赖性疾病或病症。所述药物组合物还可包含至少一种另外的药剂。
本公开另一方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂。所述药物组合物可用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或病症。所述药物组合物还可包含至少一种另外的药剂。
在另一方面，本公开涉及一种用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或病症的药物组合物，该药物组合物包含治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的载体或赋形剂，其中IKZF2蛋白水平降低将治疗所述疾病或病症。所述药物组合物还可包含至少一种另外的药剂。
本公开另一方面涉及一种降解IKZF2的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本公开涉及一种治疗受IKZF2蛋白水平调节影响的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
本公开另一方面涉及一种调节IKZF2蛋白水平的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在另一方面，本公开涉及一种减少细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体接触，并降低IKZF2蛋白水平。
本公开另一方面涉及一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。在一个实施方案中，癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定型结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施方案中，癌症是免疫反应不足的癌症或免疫原性癌症。
在另一方面，本公开涉及一种用于降低受试者体内的IKZF2蛋白水平的方法，该方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或药学上可接受的盐的步骤。本公开另一方面涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，该化合物用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或病症。
在另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或病症的药剂中的用途。
本公开另一方面涉及一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，该化合物用于制造供治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病或病症用的药剂。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定型结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤(GIST)。
在另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病或病症中的用途。在一个实施方案中，所述疾病或病症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定型结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤(GIST)。
在本公开的另一方面，根据本公开的化合物被配制成药物组合物形式，该药物组合物包含有效量，优选地药学上有效的量的根据本公开的化合物或其盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
在本文所公开的方法的一些实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的施用是通过口服、肠胃外、皮下、通过注射或通过输注进行的。
本公开提供IKZF2降解剂，所述降解剂是治疗癌症和转移等疾病、治疗受IKZF2蛋白水平调节影响的疾病以及治疗IKZF2依赖性疾病或病症的治疗剂。
在一个实施方案中，可用本公开的化合物治疗的疾病或病症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定型结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、胃肠道间质瘤(GIST)、***癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、***、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食道癌、胆管癌、胃癌、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌和尤文氏肉瘤(Ewing’ssarcoma)。在另一个实施方案中，IKZF2依赖性疾病或病症是免疫反应不足的癌症或免疫原性癌症。
本公开提供对IKZF2蛋白具有新颖作用机制以治疗包括癌症和转移在内的各种类型疾病、治疗受IKZF2蛋白水平调节影响的疾病以及治疗IKZF2依赖性疾病或病症的药剂。最终，本公开为医学界提供了一种治疗与IKZF2蛋白相关的疾病和病症的新颖药理学策略。
本公开提供对IKZF2蛋白具有新颖作用机制以治疗包括癌症和转移在内的各种类型疾病、治疗受IKZF2蛋白水平调节影响的疾病以及治疗IKZF2依赖性疾病或病症的药剂。最终，本公开为医学界提供了一种治疗与IKZF2蛋白相关的疾病和病症的新颖药理学策略。
除非另作定义，否则本文所使用的所有技术和科学术语都具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。尽管可使用与本文所描述的方法和材料类似或等效的方法和材料实践或测试本发明，但以下将描述适合方法和材料。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献都以全文引用的方式并入本文中。当发生冲突时，以本说明书(包括定义)为准。此外，材料、方法和实施例仅仅是说明性的而不打算作为限制。
本发明的其它特征、目标和优势将从详细描述和权利要求书显而易见。
具体实施方式
定义
本文中未明确定义的术语应被赋予本领域技术人员根据公开内容和上下文所赋予它们的含义。然而，如说明书和所附权利要求书中所使用，除非有相反说明，否则以下术语具有指定含义且遵守以下公约。
化学命名法、术语和公约
在下文定义的基团、自由基或部分中，碳原子数通常在基团前指定，例如(C1-C10)烷基意思指具有1至10个碳原子的烷基基团或自由基。一般来说，对于包含两个或更多个子基团的基团，最后一个命名的基团是基团连接点，例如“烷基芳基”指式烷基-芳基-的一价基团，而“芳基烷基”指式芳基-烷基-的一价基团。此外，在二价基团适合的情况下使用的指定一价基团的术语应解释为指定相应的二价基团，反之亦然。除非另有说明，否则以术语的常规定义为准并且所有式和基团中均假定并实现常规稳定原子价。冠词“一”(“a”和“an”)是指一个(种)或多于一个(种)(例如至少一个(种))所述冠词的语法宾语。举例来说，“一个(种)要素”意谓一个(种)要素或多于一个(种)要素。
除非另外指示，否则术语“和/或”是指“和”或“或”。
术语“任选被取代”是指给定化学部分(例如烷基)可以(但不是必须)键结其它取代基(例如杂原子)。例如，任选被取代的烷基可以是完全饱和的烷基链(例如纯烃)。或者，该任选被取代的烷基也可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在沿链的任何位置处与卤素原子、羟基或本文所描述的任何其它取代基结合。因此，术语“任选被取代”意味着，给定化学部分有可能含有其它官能团，但不一定具有任何其它官能团。用于所述基团的任选取代的适合取代基包括但不限于卤素、氧代、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身也可以任选被取代。如本文所使用，“任选被取代”也指被取代或未被取代，其含义如下所述。
术语“取代”意味着，指定基团或部分带有一个或多个适合取代基，其中所述取代基可与指定基团或部分在一个或多个位置处连接。例如，被环烷基取代的芳基可以指示环烷基与芳基的一个原子通过键或通过与芳基稠合并共享两个或更多个共用原子进行连接。
术语“未被取代”意味着，指定基团没有取代基。
除非另有明确定义，否则“芳基”是指具有1至3个芳香环的环状芳香烃基团，包括单环或双环基团，如苯基、联苯基或萘基。当含有两个芳香环(双环等)时，芳基的芳香环任选地在单一位置处接合(例如联苯)，或稠合(例如萘基)。芳基可在任何连接点处任选被一个或多个取代基，例如1至5个取代基取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-CN、
-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、NH2、NH((C1-C6)烷基)、N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基和S(O)N((C1-C6)烷基)2。取代基本身任选被取代。此外，当含有两个稠合环时，芳基可任选地具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些芳基的示例性环***包括但不限于苯基、联苯基、萘基、蒽基、非那烯基(phenalenyl)、菲基、二氢茚基、茚基、四氢萘基、四氢苯并轮烯基等。
除非另有明确定义，否则“杂芳基”是指具有5至24个环原子的单价单环芳香基，或含有一个或多个选自N、O或S的环杂原子且其余环原子是C的多环芳香基。本文所定义的杂芳基也指双环杂芳香基，其中杂原子选自N、O或S。芳香基任选独立地被一个或多个本文所描述的取代基取代。实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、***基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪基、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]***并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1D2-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]***并[l,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]***基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]***并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。此外，当含有两个稠合环时，本文所定义的芳基可具有与完全饱和环稠合的不饱和或部分饱和环。这些杂芳基的示例性环***包括吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪基、3,4-二氢-lH-异喹啉基、2,3-二氢苯并呋喃、吲哚啉基、吲哚基和二氢苯并噁烷基。
卤素或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。
“烷基”是指含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃。(C1-C6)烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。
“烷氧基”是指在链中含有末端“O”的含有1-12个碳原子的直链或支链饱和烃，例如-O(烷基)。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、叔丁氧基或戊氧基。
“烯基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“烯基”在链中含有至少一个双键。烯基的双键可以是非共轭的或与另一个不饱和基团共轭。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可以是未被取代或被取代的，并且可以是直链或分支的。
“炔基”是指含有2-12个碳原子的直链或支链不饱和烃。“炔基”在链中含有至少一个三键。炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、异丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可以是未被取代或被取代的。
“亚烷基(Alkylene)”或“亚烷基(alkylenyl)”是指二价烷基。任何上述单价烷基均可通过从烷基中夺取第二个氢原子而转化成亚烷基。如本文所定义，亚烷基也可以是(C1-C6)亚烷基。亚烷基也可以是(C1-C4)亚烷基。典型的亚烷基包括但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH-等。
“环烷基”或“碳环基”是指含有3-18个碳原子的单环或多环饱和或部分不饱和非芳香族碳环。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、双环[2.2.2]辛基或双环[2.2.2]辛烯基，以及其衍生物。(C3-C8)环烷基是含有3至8个碳原子的环烷基。环烷基可以是稠合的(例如十氢萘)或桥接的(例如降冰片烷)。
“杂环基”或“杂环烷基”是指含有碳和至少一个选自氧、氮或硫(O、N或S)的杂原子的饱和或部分饱和的单环或多环，其中环碳或杂原子间没有共用的离域n电子(芳香性)。杂环烷基环结构可被一个或多个取代基取代。取代基本身也可以任选被取代。杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁基、氮杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、硫代吡喃基、四氢吡喃基、二噁啉基(dioxalinyl)、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂环庚烯基、氧杂环庚烯基、二氮杂环庚烯基、托品烷基、噁唑烷酮基、1,4-二噁烷基、二氢呋喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、咪唑烷基、咪唑啉基、二硫杂环戊烷基和升托品烷基(homotropanyl)。
“羟基烷基”是指被一个或多个-OH基团取代的烷基。羟基烷基的实例包括HO-CH2-、HO-CH2CH2-和CH2-CH(OH)-。
“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素取代的烷氧基。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
“氰基”是指一个碳原子通过三键与一个氮原子接合的取代基。
“氨基”是指含有至少一个氮原子的取代基(例如NH2)。
盐、前药、衍生物和溶剂化物的术语和约定
“前药”或“前药衍生物”是指经历至少某种生物转化才能展现药理学作用的共价键结的母体化合物或活性药物物质的衍生物或载体。一般来说，这类前药具有可代谢裂解的基团并在体内迅速转化，例如通过在血液中水解而得到母体化合物，并且一般包括母体化合物的酯和酰胺类似物。配制前药的目的是提高化学稳定性、提高患者的接受程度和依从性、提高生物利用度、延长作用持续时间、提高器官选择性、改良配方(例如增加水溶性)和/或减少副作用(例如毒性)。一般来说，前药本身具有较弱生物活性或没有生物活性，并在一般条件下稳定。使用本领域已知的方法可以很容易地从母体化合物制备前药，例如ATextbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard(编辑)，Gordon&Breach，1991，特别是第5章:“Design and Applications of Prodrugs”；Designof Prodrugs，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985；Prodrugs:Topical and Ocular DrugDelivery，K.B.Sloan(编辑)，Marcel Dekker，1998；Methods in Enzymology，K.Widder等人(编辑)，第42卷，Academic Press，1985，特别是第309-396页；Burger’s MedicinalChemistry and Drug Discovery，第5版，M.Wolff(编辑)，John Wiley&Sons，1995，特别是第1卷以及第172-178页和第949-982页；Pro-Drugs as Novel Delivery Systems，T.Higuchi和V.Stella(编辑)，Am.Chem.Soc.，1975；Bioreversible Carriers in DrugDesign，E.B.Roche(编辑)，Elsevier，1987，各文献以全文引用之方式并入本文中。
如本文所使用，“药学上可接受的前药”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和低等动物的组织接触使用而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，并且对其预期用途有效的本公开的化合物的前药，以及在可能的情况下其两性离子形式。
“盐”是指母体化合物的离子形式，或母体化合物与适合酸或碱反应产生母体化合物的酸盐或碱盐的产物。本公开的化合物的盐可通过常规化学方法，从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般来说，盐是通过将游离碱或酸母体化合物与化学计量的量或与过量的所需成盐无机或有机酸或碱在适合溶剂或各种溶剂组合中反应来制备。“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合与人类和低等动物的组织接触使用而不会产生过度毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效益/风险比相称，一般为水溶性或油溶性或分散性并且对其预期用途有效的本公开的化合物的盐。这一术语包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。由于本公开的化合物的游离碱和盐形式是有用的，故在实践中，使用盐形式等同于使用碱形式。适合盐的清单见于例如S.M.Birge等人，J.Pharm.Sci.，1977，66，第1-19页中，该文献特此以全文的方式并入。
“药学上可接受的酸加成盐”是指与无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、硝酸、磷酸等，以及与有机酸如乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡萄糖酸、乙烷磺酸、谷氨酸、羟基乙酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、甲酸、反丁烯二酸、2-羟基乙烷磺酸(羟基乙磺酸)、乳酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均三甲苯磺酸、甲烷磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、帕莫酸(pamoic acid)、果胶酸、苯乙酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、丙酸、丙酮酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、酒石酸、对甲苯磺酸、十一烷酸等形成的盐，这些盐保留游离碱的生物有效性和特性且在生物学上或在其它方面无不良影响。
“药学上可接受的碱加成盐”是指与无机碱如氨或者铵的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，或金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等形成的保留游离酸的生物有效性和特性并且在生物学上或其它方面无不良影响的盐。特别优选铵盐、钾盐、钠盐、钙盐和镁盐。衍生自药学上可接受的有机无毒碱的盐包括以下各物的盐：伯胺、仲胺和叔胺、季胺化合物、被取代的胺(包括天然存在的被取代的胺)、环胺和碱性离子交换树脂，例如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苯甲胺、N,N-二苯甲基苯乙胺、1-麻黄碱、N,N'-二苯甲基乙二胺、多胺树脂等。特别优选的有机无毒碱是异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己基胺、胆碱和咖啡因。
“溶剂化物”是指由溶质(例如式(I)化合物)和溶剂(例如水、乙醇或乙酸)形成的不同化学计量的复合物。这种物理缔合可能涉及不同程度的离子和共价键结，包括氢键结。在某些情况下，例如，当将一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时，溶剂化物将能够分离。一般来说，出于本公开之目的而选择的此类溶剂不会干扰溶质的生物活性。溶剂化物涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。代表性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物等。
“水合物”是指溶剂分子为水的溶剂化物。
下文论述的本公开的化合物包括其游离碱或酸、其盐、溶剂化物和前药，并且在其结构中可包括氧化的硫原子或季铵化氮原子，尽管没有明确说明或显示，特别是其药学上可接受的形式。这些形式，特别是药学上可接受的形式，都意图包含在所附权利要求中。
异构体术语和约定
“异构体”是指具有相同的原子数目和种类并因此具有相同分子量，但原子在空间中的布置和构型不同的化合物。这一术语包括立体异构体和几何异构体。
“立体异构体”或“光学异构体”是指这样一种稳定异构体，它有至少一个手性原子或限制性旋转产生垂直的不对称平面(例如某些联苯、丙二烯和螺化合物)，并且能旋转平面偏振光。由于本公开的化合物中存在不对称中心和其它化学结构，使得可能会产生立体异构现象，故本公开涵盖立体异构体及其混合物。本公开的化合物及其盐包括不对称碳原子，并因此可以呈单一立体异构体、外消旋体以及对映异构体和非对映异构体的混合物形式存在。典型地，这类化合物会被制备为外消旋混合物形式。不过，必要时，也可以制备或分离出呈纯立体异构体形式(即个别对映异构体或非对映异构体形式)或富含立体异构体的混合物形式的此类化合物。如以下更详细地论述的，化合物的个别立体异构体是通过以下方法制备：从含有所需手性中心的光学活性起始物质合成；或制备对映异构体产物的混合物，随后进行分离或拆分，例如转化为非对映异构体混合物，随后进行分离或重结晶、色谱技术、使用手性拆分剂，或在手性色谱柱上直接分离对映异构体。具有特定立体化学的起始化合物是可商购的，或通过下文所描述的方法制得，并通过本领域众所周知的技术拆分。
“对映异构体”是互为不能重叠的镜像的一对立体异构体。
“非对映异构体(Diastereoisomer)”或“非对映异构体(diastereome r)”是指不互为镜像的光学异构体。
“外消旋混合物”或“外消旋体”是指含有等量的个别对映异构体的混合物。“非外消旋混合物”是指含有不等量的个别对映异构体的混合物。“几何异构体”是指这样一种稳定异构体，它是由围绕双键的自由旋转受限产生(例如顺-2-丁烯和反-2-丁烯)或呈环状结构(例如顺-1,3-二氯环丁烷和反-1,3-二氯环丁烷)。由于碳-碳双键(烯烃键)、C＝N双键、环状结构等可能存在于本公开的化合物中，故本公开涵盖由取代基布置于这些双键周围产生以及呈环状结构的各种稳定几何异构体及其混合物中的每一者。取代基和异构体采用顺式/反式惯例或使用E或Z***来指定，其中术语“E”表示双键对侧上的高阶取代基，而术语“Z”表示双键同侧的高阶取代基。关于E和Z异构现象的充分论述提供于J.March，AdvancedOrganic Chemistry:Reactions，Mechanisms，and Structure，第4版，John Wiley&Sons，1992中，该文献特此以全文引用的方式并入。以下几个实例分别代表单一E异构体、单一Z异构体和E/Z异构体混合物。E和Z异构体可通过X射线晶体学、1H NMR和13C NMR等分析方法确定。
本公开的一些化合物可以呈不止一种互变异构形式存在。如上所述，本公开的化合物包括所有此类互变异构体。
本领域中众所周知，化合物的生物和药理学活性对化合物的立体化学非常敏感。因此，例如，对映异构体通常表现出截然不同的生物活性，包括不同的药代动力学特性，包括代谢、蛋白质结合等；以及不同的药理学特性，包括所展示的活性的类型、活性程度、毒性等。因此，本领域技术人员应理解，当一种对映异构体相对于另一种对映异构体富集时或与另一种对映异构体分离时，该对映异构体可能具有较高活性，或可能表现出有益的作用。此外，本领域技术人员根据本公开内容和现有技术知识，将了解如何分离、富集或选择性制备本公开的化合物的对映异构体。
因此，尽管可以使用外消旋形式的药物，但其效用往往不如施用等量的对映异构纯药物；事实上，在一些情况下，一种对映异构体可能没有药理学活性，而只是充当一种简单的稀释剂。例如，尽管布洛芬(ibuprofen)以前是以外消旋体形式施用，但研究表明，只有布洛芬的S异构体才具有消炎剂的效用(不过，就布洛芬而言，虽然R异构体没有活性，但它在体内转化为S异构体，因此，外消旋形式药物的作用速度不如纯S异构体快)。此外，对映异构体的药理学活性可能具有不同的生物活性。例如，S-青霉胺(penicillamine)是一种治疗慢性关节炎的药物，而R-青霉胺则具有毒性。事实上，与外消旋体相比，一些纯化的对映异构体具有优势，因为据报导，与外消旋混合物相比，纯化的个别异构体具有更快的透皮渗透速率。参见美国专利号5,114,946和4,818,541。
因此，如果一种对映异构体相较于另一种对映异构体具有更高的药理学活性、较低毒性或在体内具有更佳的处置方式，则优先施用该对映异构体在治疗上会更有益处。这样，接受治疗的患者将会暴露于较低的药物总剂量，以及较低的对映异构体剂量，而这种对映异构体可能有毒或是另一种对映异构体的抑制剂。
纯对映异构体或者所需对映异构过量(ee)或对映异构体纯度的混合物的制备可通过以下多种方法中的一种或多种来实现：(a)对映异构体的分离或拆分；或(b)本领域技术人员已知的对映选择性合成，或它们的组合。这些拆分方法一般依赖于手性识别，并且包括例如使用手性固定相进行的色谱法、对映选择性主-客配位、使用手性辅助剂进行的拆分或合成、对映选择性合成、酶法和非酶法动力学拆分或自发对映选择性结晶。这些方法大体山公开于Chiral Separation Techniques:A Practical Approach(第2版)，G.Subramanian(编辑)，Wiley-VCH，2000；T.E.Beesley和R.P.W.Scott，ChiralChromatography，John Wiley&Sons，1999；以及Satinder Ahuja，Chiral Separations byChromatography，Am.Chem.Soc.，2000中。此外，还有同样众所周知的对映异构体过量或纯度定量方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及绝对构型和构象指定法，例如CD ORD、X射线晶体学或NMR。
一般来说，除非在化合物名称或结构中具体指明具体立体化学或异构形式，否则涵盖化学结构或化合物的所有互变异构形式和异构形式及混合物，无论是个别几何异构体或立体异构体，还是外消旋或非外消旋混合物。
药物施用和治疗术语及公约
“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪或非人灵长类动物，例如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。在一些实施方案中，受试者是灵长类动物。在又其它实施方案中，受试者是人。
当结合化合物使用时，“有效量”或“治疗有效量”是指本公开的化合物(i)治疗或预防特定疾病、疾患或病症；(ii)减轻、改善或消除特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状；或(iii)预防或延迟本文所述特定疾病、疾患或病症的一种或多种症状的发作的量。
术语“药学有效量”或“治疗有效量”是指当施用给有需要的患者时足以实现化合物有效用的疾病状态、疾患或病症的治疗的根据本公开的化合物的量。这种量足以引起研究人员或临床医生所寻求的组织、***或患者的生物或医学反应。构成治疗有效量的根据本公开的化合物的量将取决于诸如以下因素而变化：化合物和其生物活性、施用的组合物、施用时间、施用途径、化合物的***速率、治疗持续时间、所治疗的疾病状态或病症的类型及其严重程度、与本公开的化合物组合或同时使用的药物，以及患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食。这一治疗有效量可由本领域普通技术人员在考虑他们的知识、现有技术和本公开内容的情况下常规地确定。
如本文所使用，术语“药物组合物”是指适合口服或肠胃外施用形式的本公开的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体。“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，并且是指涉及将药剂从身体的一个器官或部分运送或转运至身体另一个器官或部分的材料、组合物或媒剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或囊封材料。
如果受试者(优选地人类)能从治疗中获得生物学、医学或生活质量方面的益处，则该受试者就是“需要”治疗的。
如本文所使用，术语“抑制(inhibit)”、“抑制(inhibition)”或“抑制(inhibiting)”是指减少或抑制给定疾患、症状或病症或疾病，或者显著降低生物活性或过程的基线活性。
如本文所使用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”任何疾病或病症是指减轻或改善疾病或病症(即，减慢或停滞疾病或其至少一种临床症状的发展)；或者减轻或改善与疾病或病症相关的至少一个物理参数或生物标志物，包括患者可能无法辨别的参数或生物标志物。
如本文所使用，术语“预防(preven)”、“预防(preventing)”或“预防(prevention)”任何疾病或病症是指疾病或病症的预防性治疗；或延迟疾病或病症的发作或进展。
术语“药学上可接受的”意味着，物质或组合物应在化学上和/或毒理学上与构成配制物的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
除非另有指示，否则“病症”是指术语疾病、疾患或病症，并可与之互换使用。
“施用(Administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”是指将所公开的化合物或所公开的化合物的药学上可接受的盐或组合物直接施用给受试者，或将化合物或化合物的药学上可接受的盐或组合物的前药衍生物或类似物施用给受试者，由此可在受试者体内形成等效量的活性化合物。
“前药”是指可在体内通过代谢途径(例如通过水解)转化为所公开的化合物的化合物。
“本公开的化合物(Compounds of the present disclosure)”、“本公开的化合物(compounds of the disclosure)”和等效表述(除非另有特别标识)是指式(I)化合物和本文所述的其它特定化合物，在上下文允许的情况下，包括互变异构体、前药、盐(特别是药学上可接受的盐)以及其溶剂化物和水合物，以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映异构体)、旋转异构体、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代)，以及固有形成的部分(例如多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。出于本公开的目的，溶剂化物和水合物一般被视为组合物。一般来说且优选地，本公开的化合物和指定本公开的化合物的式应理解为仅包括其稳定化合物，而不包括不稳定化合物，即使不稳定化合物可能被认为在字面上包含在化合物式中。同样，在上下文允许的情况下，提到的中间体，无论它们本身是否已被提出要求，均意图包含其盐和溶剂化物。为清楚起见，有时会在文中指出上下文允许的特定情况，但这些情况仅仅是说明性的，并且无意排除上下文允许的其它情况。“稳定化合物”或“稳定结构”是指足够稳健使得从反应混合物中分离达到有用的纯度并配制成有效的治疗剂或诊断剂的化合物。例如，具有“不稳定价态”或呈碳阴离子的化合物不是本公开所涵盖的化合物。
在一个特定实施方案中，术语“约”或“大约”是指在给定值或范围的20％内、优选在10％内、并且更优选在5％内。
本文所描述的各反应的“产率”表示为理论产率的百分比。“癌症”是指由恶性赘生性细胞增殖引起的任何癌症，例如肿瘤、赘瘤、癌瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤等。例如，癌症包括但不限于间皮瘤、白血病和淋巴瘤，例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)、非皮肤外周T细胞淋巴瘤、与人嗜T淋巴细胞病毒(HTLV)相关的淋巴瘤，例如成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、B细胞淋巴瘤、急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病、急性骨髓性白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma)、急性淋巴性白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病(CLL)、霍奇金氏淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkittlymphoma)、成人T细胞白血病淋巴瘤、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)或肝细胞癌。其它实例包括骨髓增生异常综合征；儿童实体瘤，例如脑瘤、神经母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、威尔姆斯氏肿瘤(Wilms’tumor)、骨肿瘤和软组织肉瘤；成人常见实体瘤，如头颈部癌症(例如口腔癌、喉癌和鼻咽癌)、食道癌、泌尿生殖***癌症(例如***癌、膀胱癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌)、肺癌(例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、乳腺癌、胰腺癌、黑色素瘤和其它皮肤癌、胃癌、脑肿瘤、与戈林氏综合征(Gorlin’s syndrome)有关的肿瘤(例如髓母细胞瘤、脑膜瘤等)和肝癌。可用主题化合物治疗的其它示例性癌症包括但不限于骨骼肌癌或平滑肌癌症、胃癌、小肠癌、直肠癌、唾液腺癌、子宫内膜癌、肾上腺癌、***癌、直肠癌、甲状旁腺癌和垂体癌。
本文所述化合物可能在预防、治疗和研究方面有用的其它癌症包括例如结肠癌、家族性腺瘤性息肉病癌和遗传性非息肉病性结直肠癌，或黑色素瘤。此外，癌症包括但不限于唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺癌(甲状腺髓样癌和甲状腺***状癌)、肾癌、肾实质癌、子***、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、睾丸癌、泌尿***癌、黑色素瘤、脑肿瘤如胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、髓母细胞瘤和外周神经外胚层肿瘤、胆囊癌、支气管癌、多发性骨髓瘤、基底细胞瘤、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑色素瘤、***瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)和浆细胞瘤。
在提到利用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体与一种或多种第二药剂的组合的治疗方法或治疗使用手段时，“同时地”或“同时”是指通过相同途径同时施用所述化合物和所述一种或多种第二药剂。
在提到利用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体与一种或多种第二药剂的组合的治疗方法或治疗使用手段时，“分开地”或“分开”是指通过不同途径，在大致相同时间施用所述化合物和所述一种或多种第二药剂。
治疗施用“一段时间”是指，在提到使用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体与一种或多种第二药剂的组合的治疗方法或治疗使用手段时，所述化合物和所述一种或多种第二药剂的施用是通过相同或不同途径并在不同时间施用。在一些实施方案中，所述化合物或所述一种或多种第二药剂的施用是在另一种药剂的施用开始之前进行。以此方式，可以在施用一种或多种活性成分(即，式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或者一种或多种第二药剂)数月后，再施用另一种活性成分。在这种情况下，不会出现同时施用的情况。另一种在一段时间内进行的治疗施用由以下组成：对组合中两种或更多种活性成分中的每一种使用不同的施用频率，在一段时间内施用所述活性成分，由此在施用时间中的某些时间点，同时施用所有活性成分，而在施用时间中的其它时间点，可仅施用组合中的部分活性成分(例如在一段时间内施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及一种或多种第二药剂可使得一天一次施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，且每四周一次施用一种或多种第二药剂)。
“IKZF2依赖性疾病或病症”是指直接或间接受IKZF2蛋白水平调节影响的任何疾病或病症。
本公开涉及能够调节IKZF2蛋白水平的化合物和组合物。本公开的特征在于通过向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体来治疗、预防或改善IKZF2起到作用的疾病或病症的方法。本公开的方法可通过调节IKZF2蛋白水平而用于治疗多种IKZF2依赖性疾病和病症。通过降解来调节IKZF2蛋白水平将提供一种治疗、预防或改善包括但不限于癌症和转移以及其它IKZF2依赖性疾病或病症在内的疾病的新方法。
一方面，本公开的化合物可用作治疗剂，尤其是癌症和相关疾病的治疗剂。一方面，本公开的化合物具有IKZF2降解活性，优选具有50μM或以下水平的降解活性，并且更优选具有10μM或以下水平的降解活性。在另一方面，本公开的化合物对IKZF2具有降解剂活性，相对于IKZF1、IKZF3、IKZF4和/或IKZF5中的一者或多者，该活性对IKZF2具有选择性。本公开的化合物在治疗癌症以及这种降解活性将对患者有益的其它疾病方面具有效用。例如，虽然不打算受任何理论的束缚，但本发明人认为，降低肿瘤中Treg的IKZF2水平可能会使患者的免疫***更有效地攻击疾病。总之，本公开提供了可用于治疗癌症和其它疾病的新颖IKZF2降解剂。
在一些实施方案中，本发明的化合物是一种式(I)化合物：
其中：
R1是H或-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)NHR16、-CH2OC(O)OR16、-CH2OP(O)(OR16)2、
-CH2OP(O)(OH)OR16或-CH2OP(O)(R16)2；
R2和R2’独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH和-CN；
R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0- 2NH(C1-C6)烷基、-(CH2)0-2N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OR15、-CN、-OC(O)R16、-OCH2OC(O)R16、-OCH2OC(O)NHR16、-OCH2OC(O)OR16、-OP(O)(OR16)2、-OCH2OP(O)(OH)OR16或-OCH2OP(O)(R16)2；
R4是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个或多个R6取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R7取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环、-CN或卤素，
或两个R5与一个或多个它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，
或两个相邻的R5与它们所连接的碳原子一起形成稠合(C6)芳基或5元至6元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN；
每个R6独立地选自-C(O)OR8、-C(O)NR8R8'、-NR8C(O)R8'、卤素、-OH、-NH2、-CN、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C8)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R9取代；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-CN、(C3-C7)环烷基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
两个R7当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个或多个R12取代，或
两个R7与它们所连接的原子一起形成(C3-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
R8和R8'各自独立地是H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，或
R8和R8'与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
每个R9独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R10、-(CH2)0-3C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-S(O)pNR10R11、-S(O)pR14、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、-CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、-O(CH2)0-3-包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个或多个R13取代，并且所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基，或
两个R9与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)，或
两个R9当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个或多个R12取代，或
两个R9与一个或多个它们所连接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
R10和R11各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或
R10和R11与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
每个R12独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、5元至6元杂芳基、4元至7元环烷基、5元至7元杂环烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，或
两个R12与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)；
每个R13独立地选自-CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
R14是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
R15和R16在每次出现时独立地选自H；任选被一个或多个取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基独立地选自(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；或任选被一个或多个取代基取代的(C6-C10)芳基，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
Rx是H或D；
n是0、1、2、3或4；并且
p是1或2；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；
条件是所述式(I)化合物并非选自由以下组成的组：
在式(I)的一些实施方案中，
R1是H或-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)NHR16、-CH2OC(O)OR16、-CH2OP(O)(OR16)2、-CH2OP(O)(OH)OR16或-CH2OP(O)(R16)2；
R2和R2’独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH和-CN；
R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0- 2NH(C1-C6)烷基、-(CH2)0-2N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OR15、-CN、-OC(O)R16、-OCH2OC(O)R16、-OCH2OC(O)NHR16、-OCH2OC(O)OR16、-OP(O)(OR16)2、-OCH2OP(O)(OH)OR16或-OCH2OP(O)(R16)2；
R4是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个至四个R6取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个至四个R7取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环、-CN或卤素，
或两个R5与一个或多个它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个至四个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，
或两个相邻的R5与它们所连接的碳原子一起形成稠合(C6)芳基或5元至6元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个至四个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN；
每个R6独立地选自-C(O)OR8、-C(O)NR8R8'、-NR8C(O)R8'、卤素、-OH、-NH2、-CN、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C8)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个至四个R9取代；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-CN、(C3-C7)环烷基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
两个R7当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个至四个R12取代，或
两个R7与它们所连接的原子一起形成(C3-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个至四个R12取代；
R8和R8'各自独立地是H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，或
R8和R8'与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个至四个R12取代；
每个R9独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R10、-(CH2)0-3C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-S(O)pNR10R11、-S(O)pR14、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、-CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、-O(CH2)0-3-包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个至四个R13取代，并且所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个至四个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基，或
两个R9与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)，或
两个R9当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个至四个R12取代，或
两个R9与一个或多个它们所连接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个至四个R12取代；
R10和R11各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或
R10和R11与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个至四个R12取代；
每个R12独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、5元至6元杂芳基、4元至7元环烷基、5元至7元杂环烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个至四个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，或
两个R12与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)；
每个R13独立地选自-CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选被一个至四个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
R14是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
R15和R16在每次出现时独立地选自H；任选被一个至四个取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基独立地选自(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；或任选被一个至四个取代基取代额(C6-C10)芳基，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
Rx是H或D；
n是0、1、2、3或4；并且
p是1或2；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；
条件是所述式(I)化合物并非选自由以下组成的组：
在式(I)的一些实施方案中，
R4是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个至四个R6取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个至四个R7取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环、-CN或卤素，
或两个R5与一个或多个它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个至四个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，
或两个相邻的R5与它们所连接的碳原子一起形成稠合(C6)芳基或5元至6元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个至四个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN；
每个R6独立地选自-C(O)OR8、-C(O)NR8R8'、-NR8C(O)R8'、卤素、-OH、-NH2、-CN、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C8)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个至四个R9取代；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-CN、(C3-C7)环烷基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
两个R7当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个至四个R12取代，或
两个R7与它们所连接的原子一起形成(C3-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个至四个R12取代；
R8和R8'各自独立地是H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，或
R8和R8'与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个至四个R12取代；
每个R9独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R10、-(CH2)0-3C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-S(O)pNR10R11、-S(O)pR14、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、-CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、-O(CH2)0-3-包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个至四个取代R13，并且所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个至四个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基，或
两个R9与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)，或
两个R9当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个至四个R12取代，或
两个R9与一个或多个它们所连接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个至四个R12取代；
R10和R11各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或
R10和R11与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个至四个R12取代；
每个R12独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、5元至6元杂芳基、4元至7元环烷基、5元至7元杂环烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个至四个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，或
两个R12与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)；
每个R13独立地选自-CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选被一个至四个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
R15和R16在每次出现时独立地选自；任选被一个至四个取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基独立地选自(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；或任选被一个至四个取代基取代额(C6-C10)芳基，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H。
在式(I)的一些实施方案中，R1是H。
在式(I)的一些实施方案中，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。
在式(I)的其它实施方案中，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3。
在式(I)的一些实施方案中，R2’是H。
在式(I)的一些实施方案中，R2是H。
在式(I)的一些实施方案中，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN。
在式(I)的一些实施方案中，R3是(C1-C6)烷基、卤素或-OH。
在式(I)的一些实施方案中，R3是-Me、-F、-OH。在式(I)的其它实施方案中，R3是-F。
在式(I)的其它实施方案中，R3是-Me。
在式(I)的其它实施方案中，R3是-OH。
在式(I)的一些实施方案中，R4是任选被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基。
在式(I)的一些实施方案中，R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基。
在式(I)的一些实施方案中，R4是被一个至三个R6取代的(C1)烷基。
在式(I)的一些实施方案中，R5是(C1-C6)烷基。
在式(I)的一些实施方案中，R6选自(C6-C10)芳基以及包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，R6是任选被一个至三个R8取代的苯基。
在式(I)的一些实施方案中，R6是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，R6是环烷基。
在式(I)的一些实施方案中，n是0。
在一些实施方案中，n是0、1、2或3。在另一个实施方案中，n是1、2、3或4。在又另一个实施方案中，n是0或1。在另一个实施方案中，n是1或2。在又另一个实施方案中，n是3或4。在另一个实施方案中，n是1。在又另一个实施方案中，n是2。在另一个实施方案中，n是3。在又另一个实施方案中，n是4。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H并且R1是H。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H并且R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H并且R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素并且R2’是H。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，并且R2’是H。在式(I)的一些实施方案中，其中Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，并且R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H并且R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H并且R3是-F。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H并且R3是-F。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H并且R3是-Me。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H并且R3是-Me。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H并且R3是-OH。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H并且R3是-OH。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，并且R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，并且R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基，并且n是0。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基，并且n是0。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基，并且R6选自(C6-C10)芳基以及包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基，并且R6选自(C6-C10)芳基以及包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基，并且R6是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基，并且R6是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基，并且R6是环烷基。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基，并且R6是环烷基。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，并且R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，并且R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基，并且n是0。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基，并且n＝0
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基和R6选自(C6-C10)芳基以及包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基，并且R6选自(C6-C10)芳基以及包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基，并且R6是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基，并且R6是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基和R6是环烷基。
在式(I)的一些实施方案中，Rx是H，R1是H，R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3，R2’是H，R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CN、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN，R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基，并且R6是环烷基。
在式(I)的一些实施方案中，本发明化合物选自以下化合物中的任一者：
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或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
在本公开的另一个实施方案中，本公开的化合物是对映异构体。在一些实施方案中，化合物是(S)-对映异构体。在其它实施方案中，化合物是(R)-对映异构体。在又其它实施方案中，本公开的化合物可以是(+)或(-)对映异构体。
应理解，所有异构形式都包括在本公开的范围内，包括它们的混合物。如果化合物含有双键，则取代基可以呈E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式或反式构型。也意图包括所有互变异构形式。
本公开的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体和前药可以呈其互变异构形式(例如呈酰胺或亚氨基醚形式)存在。所有这些互变异构形式都被涵盖作为本公开的一部分。
本公开的化合物可以含有不对称中心或手性中心，并因此以不同立体异构形式存在。预期本公开的化合物的所有立体异构形式及其混合物(包括外消旋混合物)形成本公开的一部分。此外，本公开包含所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本公开的化合物并入双键或稠合环，则顺式和反式以及混合物都包含在本公开的范围内。本文所公开的每种化合物都包括符合该化合物一般结构的所有对映异构体。这些化合物可以是外消旋或对映异构纯形式，或是任何其它立体化学形式。测定结果可反映所收集的外消旋形式、对映异构纯形式或任何其它立体化学形式的数据。
非对映异构体混合物可基于其物理化学差异，利用本领域技术人员众所周知的方法，例如色谱法和/或分步结晶法分离成其个别非对映异构体。对映异构体可以通过以下方式分离：使对映异构体混合物与适当光学活性化合物(例如手性助剂，如手性醇或Mosher酰氯)反应，将其转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并将个别非对映异构体转化(例如水解)成相应的纯对映异构体。此外，本公开的某些化合物还可以是阻转异构体(例如取代的联芳基化合物)，并且也被视为本公开的一部分。对映异构体也可以通过使用手性HPLC色谱柱进行分离。
本公开的化合物还可以不同的互变异构形式存在，并且所有这些形式都包含在本公开的范围以及化学结构和名称中。另外，例如，化合物的所有的酮-烯醇或亚胺-烯胺形式都包括在本公开中。
本发明化合物的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)(包括所述化合物的盐、溶剂化物、酯和前药以及前药的盐、溶剂化物和酯)，例如由于各种取代基上的不对称碳而可能存在的立体异构体，包括对映异构形式(即使没有不对称碳也可能存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映异构形式，以及位置异构体(例如4-吡啶基和3-吡啶基)，都涵盖在本公开的范围内。本公开的化合物的个别立体异构体可以例如基本上不含其它异构体，或例如混合呈外消旋体形式，或与所有其它立体异构体或其它选定的立体异构体混合。
本公开的化合物的手性中心可以具有根据IUPAC 1974Recommendations定义的S或R构型。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-构型或(S)-构型中具有至少50％的对映异构体过量、至少60％的对映异构体过量、至少70％的对映异构体过量、至少80％的对映异构体过量、至少90％的对映异构体过量、至少95％的对映异构体过量或至少99％的对映异构体过量。如果可能，不饱和双键原子上的取代基可以呈顺式(Z)或反式(E)形式存在。
术语“盐”、“溶剂化物”、“酯”、“前药”等的使用意图同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、位置异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂化物、酯和前药。
本公开的化合物可形成盐，这些盐也在本公开的范围内。除非另有指示，否则本文提到的式(I)化合物一般应理解为包括其盐类。
化合物和中间体可被分离并作为化合物本身使用。此处给出的任何式也意图表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文所给出的式描绘的结构，只是一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子所取代。可并入本公开的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟的同位素，分别例如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P。本公开包括本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如存在放射性同位素如3H、13C和14C的化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(使用2H或3H)、检测或成像技术，如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或对患者进行放射性治疗。具体地说，18F、11C标记的化合物可能特别适合PET或SPECT研究。
此外，用较重同位素，特别是氘(即，2H或D)取代可以提供由较高代谢稳定性产生的某些治疗优势，例如体内半衰期延长或剂量需求减少、CYP450抑制减弱(竞争性或时间依赖性的)，或治疗指数方面的改善。例如，氘取代可调节未氚化的化合物的不良副作用，例如竞争性CYP450抑制、时间依赖性CYP450失活等。应理解，氘在本文中被视为本公开的化合物中的取代基。这种较重的同位素(特别是氘)的浓度可以用同位素富集因子来定义。如本文所使用，术语“同位素富集因子”是指特定同位素的同位素丰度与自然丰度之间的比率。如果本公开的化合物中的取代基被表示为氘，则该化合物中每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定氘原子的氘结合率为52.5％)、至少4000(60％氘结合率)、至少4500(67.5％氘结合率)、至少5000(75％氘结合率)、至少5500(82.5％氘结合率)、至少6000(90％氘氘结合率)、至少6333.3(95％氘结合率)、至少6466.7(97％氘结合率)、至少6600(99％氘结合率)或至少6633.3(99.5％氘结合率)。
本公开的同位素标记的化合物一般可通过本领域技术人员已知的常规技术或者通过与所附实例和制备中所述的那些方法类似的使用适当同位素标记的试剂代替未同位素标记的试剂进行方案中或以下描述的实施例和制备中所公开的程序来制备。
根据本公开的药学上可接受的溶剂化物包括结晶溶剂可被同位素取代的溶剂化物，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本公开涉及作为IKZF2蛋白水平调节剂的化合物。在一个实施方案中，本公开的化合物降低IKZF2蛋白水平。在另一个实施方案中，本公开的化合物降低IKZF2蛋白水平。在又另一个实施方案中，本公开的化合物是IKZF2降解剂。
在一些实施方案中，本公开的化合物相对于其它蛋白质具有选择性。如本文所使用，“选择性调节剂”、“选择性降解剂”或“选择性化合物”是指例如有效调节、降低或减小特定蛋白质的水平或者降解特定蛋白质的程度高于对于其它蛋白质的作用的程度的本公开的化合物。“选择性调节剂”、“选择性降解剂”或“选择性化合物”可例如通过比较化合物调节、降低或减小特定蛋白质的水平或者降解特定蛋白质的能力与其调节、降低或减小其它蛋白质的水平或者降解其它蛋白质的能力来鉴别。在一些实施方案中，选择性可通过测量化合物的AC50、EC50或IC50来确定。
在一些实施方案中，本申请的化合物是选择性IKZF2调节剂。如本文所使用，“选择性IKZF2调节剂”、“选择性IKZF2降解剂”或“选择性IKZF2化合物”是指例如有效调节、降低或减小IKZF2蛋白的水平或者降解IKZF2蛋白的程度高于对任何其它蛋白质，特别是伊卡洛斯蛋白质家族(例如IKZF1、IKZF3、IKZF4和IKZF5)的任何蛋白质(转录因子)的作用的程度的本申请的化合物。
“选择性IKZF2调节剂”、“选择性IKZF2降解剂”或“选择性IKZF2化合物”可以例如通过比较化合物调节IKZF2蛋白水平的能力与其调节伊卡洛斯蛋白质家族其它成员或其它蛋白质的水平的能力来鉴别。例如，可以测定一种物质调节IKZF2蛋白水平以及IKZF1、IKZF3、IKZF4、IKZF5和其它蛋白质的能力。在一些实施方案中，选择性可通过测量化合物的EC50来鉴别。在一些实施方案中，选择性可通过测量化合物的AC50来鉴别。在一些实施方案中，选择性可通过测量化合物的DC50来鉴别。在一些实施方案中，选择性IKZF2降解剂是通过比较化合物降解IKZF2的能力与其降解伊卡洛斯蛋白家族其它成员或其它蛋白质的能力来鉴别。
在某些实施方案中，本申请的化合物是IKZF2降解剂，相对于其它蛋白质(例如IKZF1、IKZF3、IKZF4和IKZF5)，所述化合物对IKZF2的降解具有至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的选择性。在各个实施方案中，相对于其它蛋白质，本申请的化合物对IKZF2的降解展现高达1000倍的选择性。
在某些实施方案中，相对于伊卡洛斯蛋白质家族其它成员(例如IKZF1、IKZF3、IKZF4和IKZF5)，本申请的化合物对IKZF2的降解展现至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的选择性。在各个实施方案中，相对于伊卡洛斯蛋白质家族其它成员(例如IKZF1、IKZF3、IKZF4和IKZF5)，本申请的化合物对IKZF2的降解展现高达1000倍的选择性。
在某些实施方案中，相对于IKZF1，本申请的化合物对IKZF2的降解展现至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的选择性。在各个实施方案中，相对于IKZF1，本申请的化合物对IKZF2的降解展现高达1000倍的选择性。在某些实施方案中，相对于IKZF3，本申请的化合物对IKZF2的降解展现至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的选择性。在各个实施方案中，相对于IKZF3，本申请的化合物对IKZF2的降解展现高达1000倍的选择性。
在某些实施方案中，相对于IKZF4，本申请的化合物对IKZF2的降解展现至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的选择性。在各个实施方案中，相对于IKZF4，本申请的化合物对IKZF2的降解展现高达1000倍的选择性。
在某些实施方案中，相对于IKZF5，本申请的化合物对IKZF2的降解展现至少2倍、3倍、5倍、10倍、25倍、50倍或100倍的选择性。在各个实施方案中，相对于IKZF5，本申请的化合物对IKZF2的降解展现高达1000倍的选择性。
在一些实施方案中，IKZF2的降解是通过AC50测量的。在另一个实施方案中，IKZF2的降解是通过DC50测量的。
效力可通过AC50值确定。在基本上类似的降解条件下确定时，相对于AC50值较高的化合物，AC50值较低的化合物是更强效的降解剂。在一些实施方案中，基本上类似的条件包含确定表达特定蛋白质或其任何片段的细胞中的蛋白质降解水平。
效力可通过DC50值确定。在基本上类似的降解条件下确定时，相对于DC50值较高的化合物，DC50值较低的化合物是更强效的降解剂。在一些实施方案中，基本上类似的条件包含确定表达特定蛋白质或其任何片段的细胞中的蛋白质降解水平。
本公开涉及本文所述的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，以及包含一种或多种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的药物组合物。
合成本公开的化合物的方法
本公开的化合物可以通过包括标准化学方法在内的多种方法制成。适合的合成途径描绘于以下方案1-7中。
方案1：
其中Rx、R2、R2'、R4、R5和n如式(I)中所定义。
方案1描绘了合成式(I)中所示化合物的一般途径，其中R4是(C1-C6)烷基。化合物1-I和硼酸酯1-II任选地在高温下，在催化剂(例如Pd(tBu3P)2)和碱(例如N,N-二异丙基乙胺(DIPEA))存在下于溶剂混合物(例如1,4-二噁烷和水)中发生铃木交叉偶联(Suzukicross-coupling)反应，产生1-III。在环境温度下，1-III在氧气、适当催化剂(例如Mn(dpm)3)和化学计量的硅烷(例如三苯基硅烷)存在下于溶剂混合物(例如二氯甲烷(DCM)、异丙醇(IPA)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等)中发生水合反应，产生1-IV。氮保护基(例如叔丁氧羰基(Boc)保护基)可在酸性条件(例如三氟乙酸(TFA)或氯化氢(HCl))下于溶剂(例如DCM或1,4-二噁烷)中脱保护，得到哌啶1-V。1-V的烷基化可通过与式1-VI的醛或酮在还原剂(例如NaBH4或NaBH(OAc)3)存在下于溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，任选在脱水剂(例如MgSO4或Na2SO4)存在下进行还原胺化来实现。或者，带有卤基或其它离去基团的烷基部分，如1-VII中的烷基部分，可在环境温度或高温下，在碱性条件(例如DIPEA、三乙胺(TEA)或Cs2CO3等)下于有机溶剂(例如DCM、DMF等)中用哌啶1-V处理，得到1-VIII(例如式(I)化合物，其中R4是(C1-C6)烷基)。
方案2
其中R2、R2’、R4、R5和n如式(I)中所定义。
方案2概述了制备R3为氟或甲氧基的式(I)化合物的一般方法。溴邻苯二甲酸酐2-I可任选地在高温下，在碱(例如三乙胺)存在下于溶剂(例如甲苯)中用谷氨酰胺2-II处理，得到2-III。2-III与硼酸酯1-II任选地在高温下，在催化剂(例如Pd(tBu3P)2)和碱(例如DIPEA)存在下于溶剂混合物(例如1,4-二噁烷和水)中发生铃木交叉偶联反应，产生2-V。在环境温度下，2-V在氧气、适当催化剂(例如三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)(Mn(dpm)3))和化学计量的硅烷(例如三苯基硅烷)存在下于混合溶剂(例如DCM、IPA、DMF等)中发生水合反应，产生2-VI，接着2-VI可被氟化或甲基化。2-VI的氟化可任选地在低温下通过在溶剂(例如DCM或四氢呋喃(THF))中使用氟化试剂(例如二乙基三氟化硫(DAST))处理来实现，得到2-VII，其中R3是F。或者，2-VI的甲基化可任选地在低温下，在甲基化剂(例如碘甲烷)和碱(例如氢化钠)存在下于溶剂(例如THF)中进行，得到2-VII，其中R3是-OMe。然后，戊二酰亚胺环可藉由在溶剂(例如乙腈)中将2-VII与磺酸(例如苯磺酸或对甲苯磺酸)一起加热来环化，得到2-VIII。当胺保护基是Boc时，2-VIII在酸性条件(例如HCl、TFA)下，在溶剂(例如1,4-二噁烷、DCM)中脱保护，随后通过在还原剂(例如NaBH4或NaBH(OAc)3)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃(THF)中，任选地在脱水剂(例如MgSO4或Na2SO4)存在下用式1-VI的醛或酮进行还原胺化，或者在环境温度或高温下，在碱性条件(例如DIPEA、TEA或Cs2CO3等)下，在有机溶剂(例如DCM、DMF等)中用带有卤基或其它离去基团(如在1-VII中)的烷基进行处理，使哌啶烷基化，产生如2-IX(式(I)化合物，其中R3是氟或甲氧基)。
方案3
其中R2、R2’、R4、R5和n如式(I)中所定义。
方案3概述了制备R3＝Me的式(I)化合物的一般方法。2III与硼酸酯3-I可任选地在高温下，在催化剂(例如Pd(tBu3P)2)和碱(例如DIPEA)存在下于溶剂混合物(例如1,4-二噁烷和水)中发生铃木交叉偶联反应，产生3-II。烯烃的甲基化可通过在低温下，在溶剂(例如THF)中用碱(例如正丁基锂)处理3-II，随后添加甲基化剂(例如硫酸二甲酯)实现，得到3-III。戊二酰亚胺环的环化可以在高温下，使用磺酸(例如苯磺酸或对甲苯磺酸)在溶剂(例如乙腈(ACN))中完成，从而得到3-IV。3-IV的进一步官能化可以通过以下方式实现：使用催化氢化条件(例如使用氢化催化剂(例如Pd/C或PtO2)、溶剂(例如DCM)，氢气气氛)对哌啶上的苯甲基进行脱保护，得到3-V，其中R4是H。随后，通过在还原剂(例如NaBH4或NaBH(OAc)3)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，任选地在脱水剂(例如MgSO4或Na2SO4)存在下用式1-VI的醛或酮进行还原胺化，或通过在环境温度或高温下，在碱性条件(例如DIPEA、TEA或Cs2CO3等)下，在有机溶剂(例如DCM、DMF等)中用带有卤基或其它离去基团(如在式1-VII中)的烷基部分进行处理，使哌啶(3-V，其中R4是H)，得到3-V(R3＝Me的式(I)化合物)。
方案4
其中R2、R2’和R4如式(I)中所定义。
方案4概述了制备式(I)化合物的一般方法，其中R3＝-CH2NH2、-CH2NHR10或-CH2NR10R11。在高温下，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中用***处理烷基溴4-I，得到4-II。哌啶环的形成可任选地在高温下，通过在碱(例如氢化钠)和溶剂(例如THF)存在下用4-III处理4-II来实现。在高温下，4-IV在3-氨基戊二酰亚胺4-V、羰基化试剂(例如六羰基钼)、催化剂(例如乙酸钯(II)((Pd(OAc)2)3))、配体(例如二(1-金刚烷基)-正丁基膦(CataCXium A))和碱(例如三乙胺)的存在下，在溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺)中羰基化，得到4-VI。哌啶保护基的去除(例如当保护基是Boc时)可在酸性条件(例如HCl或TFA)下于溶剂(例如1,4-二噁烷或DCM)中实现。随后，通过用式1-VI的醛或酮进行还原胺化，或通过在环境温度或高温下，在碱性条件(例如DIPEA、TEA或Cs2CO3等)下，在有机溶剂(例如DCM、DMF等)中用带有卤基或其它离去基团(如在式1-VII中)的烷基部分进行处理，使哌啶烷基化，得到4-VIII。在催化剂(例如氢氧化铂)存在下，在溶剂(例如乙醇)和酸(例如HCl)中，任选地在高压下用氢气还原腈，得到氨基甲基类似物，所述氨基甲基类似物可在还原剂(例如NaBH4或NaBH(OAc)3)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，任选地在脱水剂(例如MgSO4或Na2SO4)存在下用式1-VI的醛或酮进行还原胺化，或通过在环境温度或高温下，在碱性条件(例如DIPEA、TEA或Cs2CO3等)下，在有机溶剂(例如DCM、DMF等)中用1-VII烷基化进行修饰，得到4-IX，其中R10和R11如式(I)中所述。
方案5
其中R2、R2’、R4、R5和n如式(I)中所定义。
制备R3＝-CO2CH3、-CH2OH、-C(O)OH和-C(O)NR10N11的式(I)化合物的一般方法如方案5中所示。4-IV的水解可在高温下，在酸性条件(例如硫酸)下于溶剂(例如甲醇)中实现，得到5-I。在高温下，5-I在3-氨基戊二酰亚胺4-V、羰基化试剂(例如六羰基钼)、催化剂(例如乙酸钯(II))、配体(例如CataCXium A)和碱(例如三乙胺)存在下于溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺)中羰基化，得到5-II。可通过将5-II与酸(例如HCl或TFA)一起在溶剂(例如1,4-二噁烷或THF)中搅拌脱除或去除Boc保护基，得到5-III。随后，通过在还原剂(例如NaBH4或NaBH(OAc)3)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，任选地在脱水剂(例如MgSO4或Na2SO4)存在下用1-VI进行还原胺化，或通过在环境温度或高温下，在碱性条件(例如DIPEA、TEA或Cs2CO3等)下，在有机溶剂(例如DCM、DMF等)中用1-VII烷基化来进行烷基化，得到5-IV。5-IV在酸性条件(例如硫酸)下皂化，得到式(I)化合物，其中R3＝-C(O)OH。在溶剂(例如DCM、DMF)中，用胺(例如NHR10R11)、偶合试剂(例如HATU、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(EDCI)/HOBt)和碱(例如DIPEA、TEA)处理R3＝-C(O)OH的5-V，得到R3＝-C(O)NR10R11的5-V(R3＝-C(O)NR10R11的式(I)化合物)。
方案6
/>
其中R2、R2’、R4、R5和n如式(I)中所定义。
制备R3＝-C(O)NH2的式(I)化合物的一般方法如方案6中所示。任选地在高温下，用酸(例如硫酸)处理4-IV，水解腈，得到酰胺6-I。在高温下，6-I在3-氨基戊二酰亚胺4-V、羰基化试剂(例如六羰基钼)、催化剂(例如乙酸钯(II))、配体(例如CataCXium A)和碱(例如三乙胺)存在下于溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺)中羰基化，得到6-II。脱保护可通过以下方式完成：当P是Boc时，将6-II与酸(例如HCl或TFA)一起在溶剂(例如1,4-二噁烷或THF)中搅拌，随后通过在还原剂(例如NaBH4或NaBH(OAc)3)存在下在溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，任选地在脱水剂(例如MgSO4或Na2SO4)存在下用1-VI进行还原胺化，或在环境温度或高温下，在碱性条件(例如DIPEA、TEA或Cs2CO3等)下，在有机溶剂(例如DCM、DMF等)中用1-VII烷基化来进行烷基化，得到6-III(R3＝-C(O)NH2的式(I)化合物)。
方案7
其中R2、R2’、R4、R5和n如式(I)中所定义。
方案7概述了制备R3＝-NH2的式(I)化合物的一般途径。在环境温度或任选地在高温下，在溶剂(例如乙腈)和水中用适当的高价碘化合物(例如双(三氟乙酰氧基)碘苯、二乙酸碘苯)处理6-I，得到7-I。用正交胺保护基(例如苯甲基、N-羧基苯甲基(Cbz)、芴甲氧羰基(Fmoc))保护伯胺，得到7-II。在高温下，7-II在3-氨基戊二酰亚胺4-V、羰基化试剂(例如六羰基钼)、催化剂(例如乙酸钯(II))、配体(例如CataCXium A)和碱(例如三乙胺)存在下于溶剂(例如N,N-二甲基乙酰胺)中羰基化，得到7-III。当P是Boc时，可通过在溶剂(例如1,4-二噁烷或四氢呋喃)中将7-III于酸(例如HCl或TFA)中搅拌来实现7-III的脱保护。在还原剂(例如NaBH4或NaBH(OAc)3)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃(THF))中，任选地在脱水剂(例如MgSO4或Na2SO4)存在下，用1-VI进行还原胺化，或在环境温度或高温下，在碱性条件(例如DIPEA、TEA或Cs2CO3等)下，在有机溶剂(例如DCM、DMF等)中用带有卤基或其它离去基团(如在1-VII中)的烷基部分烷基化来进行烷基化，得到7-IV，随后对胺保护基P′进行脱保护，得到7-V(R3＝-NH2的式(I)化合物)。
本公开的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法制备，其中部分方法陈述于以下合成方案中。在以下描述的方案中，应理解，必要时，可根据一般原则或化学原理，对敏感性基团或反应性基团采用保护基。保护基是根据有机合成的标准方法(T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，Wiley，New York1999)操作的。这些基团将在化合物合成的适当阶段，使用本领域技术人员显而易见的方法去除。
本领域技术人员将识别在本公开的化合物中是否存在立体异构中心。因此，本公开包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指明)，并且不仅包括外消旋化合物，还包括个别对映异构体和/或非对映异构体。当需要呈单一对映异构体或非对映异构体形式的化合物时，可通过立体特异性合成或通过拆分最终产物或任何适宜中间体来获得。最终产物、中间体或起始物质的拆分可以通过本领域已知的任何适合方法进行。参见例如“Stereochemistry of Organic Compounds”，E.L.Eliel，S.H.Wilen和L.N.Mander(Wiley-Interscience，1994)。
本文所描述的化合物可由市售起始物质制备或使用已知的有机、无机/或酶方法合成。本公开的化合物可通过有机合成领域的技术人员众所周知的的多种方式制备。例如，本公开的化合物可使用以下所描述的方法，以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所理解的关于所述方法的修改来合成。
由上述方法产生的对映异构体、非对映异构体和顺式/反式异构体混合物可根据分离的性质，通过手性盐技术、使用正相、反相或手性色谱柱进行的色谱法分成其单一成分。所得到的本公开的化合物或中间体的任何外消旋体都可以通过已知的方法拆分成光学对映异构体，例如通过分离用光学活性酸或碱获得的非对映异构体盐并释放光学活性酸性或碱性化合物。具体地说，可由此采用碱性部分将本公开的化合物拆分成其光学对映体，例如通过使与光学活性酸(例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯甲酰基酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐的分步结晶。本公开的外消旋化合物或外消旋中间体也可以通过手性色谱法，例如使用手性吸附剂进行的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
任何由此得到的立体异构体混合物都可以根据成分的物理化学差异，通过例如色谱法和/或分步结晶分离成纯或基本上纯的几何或光学异构体、非对映异构体、外消旋体。
使用本公开的化合物的方法
本公开另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除患者的与IKZF2蛋白水平调节有关或受其影响的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗与IKZF2蛋白水平调节相关的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
在另一方面，本公开涉及一种治疗、预防、抑制或消除受IKZF2蛋白水平降低或减小影响的疾病或病症的方法。所述方法包括向需要治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或病症的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物在制造用于治疗、预防、抑制或消除与IKZF2蛋白水平调节有关或受其影响的疾病或病症的药剂中的用途。在另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物在制造用于治疗、预防、抑制或消除受IKZF2蛋白水平降低或减小影响的疾病或病症的药剂中的用途。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们被用于制造供治疗、预防、抑制或消除与IKZF2蛋白水平调节、降低或减小有关或受其影响的疾病或病症用的药剂。
另一方面，本公开涉及一种调节、降低或减小IKZF2蛋白水平的方法。所述方法涉及向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过降解IKZF2蛋白来调节、降低或减小。在其它实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过E3连接酶介导的IKZF2蛋白降解来调节、降低或减小。
本公开另一方面涉及一种治疗、预防、抑制或消除患者的与IKZF2蛋白水平降低或减小相关的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
本公开还涉及IKZF2降解剂在制备用于治疗、预防、抑制或消除IKZF2依赖性疾病或病症的药剂中的用途，其中所述药剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
另一方面，本公开涉及一种用于治疗、预防、抑制或消除IKZF2依赖性疾病或病症的方法，其中所述药剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
另一方面，本公开涉及一种用于制造供治疗、预防、抑制或消除IKZF2依赖性疾病或病症用的药剂的方法，其中所述药剂包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们被用于制造供治疗与IKZF2蛋白水平调节、降低或减小有关的疾病或病症用的药剂。在一些实施方案中，IKZF2水平是通过IKZF2蛋白的降解来调节。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来调节。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们被用于治疗与IKZF2蛋白水平调节、降低或减小有关的疾病。在一些实施方案中，IKZF2水平是通过降解IKZF2蛋白来调节、降低或减小。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来调节、降低或减小。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物在治疗与IKZF2蛋白水平调节、或IKZF2蛋白水平降低或减小有关的疾病中的用途。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过降解IKZF2蛋白来调节、降低或减小。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过E3连接酶介导的IKZF2蛋白的降解来调节、降低或减小。
在另一方面，本公开涉及一种通过降解IKZF2来抑制IKZF2活性的方法。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本公开的另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于通过IKZF2的降解抑制IKZF2活性。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们被用于通过降解IKZF2来抑制IKZF2活性。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于制造通过降解IKZF2来抑制IKZF2活性的药剂。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于通过降低或减小IKZF2蛋白水平来治疗IKZF2依赖性疾病或病症，其中降低或减小IKZF2蛋白水平将治疗IKZF2依赖性疾病或病症。另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物在通过降低或减小IKZF2蛋白水平来治疗IKZF2依赖性疾病中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或减小将治疗IKZF2依赖性疾病或病症。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物在制造通过降低或减小IKZF2蛋白水平来治疗IKZF2依赖性疾病的药剂中的用途，其中IKZF2蛋白水平的降低或减小将治疗IKZF2依赖性疾病或病症。
本公开另一方面还涉及一种治疗癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于制造供治疗癌症用的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们被用于治疗癌症。
本公开另一方面涉及一种治疗IKZF2依赖性癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物在治疗IKZF2依赖性癌症之治疗中的用途。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于制造供治疗IKZF2依赖性癌症用的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们被用于治疗IKZF2依赖性癌症。
本公开另一方面涉及一种治疗受IKZF2蛋白水平调节、降低或减小影响之癌症的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物在治疗受IKZF2蛋白水平调节、降低或减小影响的癌症中的用途。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构、体的组合物，它们被用于制造供治疗受IKZF2蛋白水平调节、降低或减小影响的癌症用的药剂。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于治疗受IKZF2蛋白水平调节、降低或减小影响的癌症。
本公开另一方面涉及一种降解IKZF2的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于降解IKZF2。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于降解IKZF2。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于制造供降解IKZF2用的药剂。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
另一方面，本公开涉及一种通过降解IKZF2来调节IKZF2蛋白水平的方法。所述方法包括向有需要的患者施用有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本公开的另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于通过IKZF2降解来调节IKZF2蛋白水平。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于通过降解IKZF2来调节IKZF2蛋白水平。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于制造通过降解IKZF2来调节IKZF2蛋白水平的药剂。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本公开另一方面涉及一种通过降解IKZF2调节IKZF2蛋白水平来治疗有需要的患者的IKZF2依赖性疾病或病症的方法。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于通过降解IKZF2调节IKZF2蛋白水平来治疗有需要的患者的IKZF2依赖性疾病或病症。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于通过降解IKZF2调节IKZF2蛋白水平来治疗有需要的患者的IKZF2依赖性疾病或病症。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于制造通过降解IKZF2调节IKZF2蛋白水平来治疗有需要的患者的IKZF2依赖性疾病或病症的药剂。在一些实施方案中，IKZF2蛋白降解是由E3连接酶介导的。
本公开另一方面涉及一种减少细胞增殖的方法，该方法包括使细胞与式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物接触，由此降低IKZF2蛋白水平。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过降解IKZF2蛋白来降低。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过E3连接酶介导的IKZF2蛋白降解来降低。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于通过降低IKZF2蛋白水平来减少细胞增殖。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过降解IKZF2蛋白来降低。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过E3连接酶介导的IKZF2蛋白降解来降低。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于通过IKZF 2蛋白水平来减少细胞增殖。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过降解IKZF2蛋白来降低。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过E3连接酶介导的IKZF2蛋白降解来降低。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于制造通过降低IKZF2蛋白水平来减少细胞增殖的药剂。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过降解IKZF2蛋白来降低。在一些实施方案中，IKZF2蛋白水平是通过E3连接酶介导的IKZF2蛋白降解来降低。
另一方面，本公开涉及一种用于治疗IKZF2依赖性疾病或病症的方法。所述方法包括以下步骤：向有需要的受试者施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于治疗IKZF2依赖性疾病或病症。
在另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗IKZF2蛋白依赖性疾病或病症的药剂中的用途。
本公开另一方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物的用途，它们用于制造供治疗IKZF2依赖性疾病或病症用的药剂。
另一方面，本公开涉及一种降低IKZF2蛋白水平的方法。所述方法包括向有需要的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于降低IKZF2蛋白水平。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于降低IKZF2蛋白水平用的药剂中的用途。
在另一方面，本公开涉及一种降低IKZF2蛋白水平的方法，其中降低IKZF2蛋白水平将治疗或改善疾病或病症。所述方法包括向有需要的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于降低IKZF2蛋白水平，其中降低IKZF2蛋白水平将治疗或改善疾病或病症。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于降低IKZF2蛋白水平的药剂中的用途，其中降低IKZF2蛋白水平将治疗或改善疾病或病症。
另一方面，本公开涉及一种通过降低IKZF2蛋白水平来治疗疾病或病症的方法，其中降低IKZF2蛋白水平将治疗或改善疾病或病症。所述方法包括向有需要的患者施用式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，或包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体的组合物，它们用于通过降低IKZF2蛋白水平来治疗疾病或病症，其中降低IKZF2蛋白水平将治疗或改善疾病或病症。
另一方面，本公开涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造通过降低IKZF2蛋白水平来治疗疾病或病症的药剂中的用途，其中降低IKZF2蛋白水平将治疗或改善疾病或病症。
本公开的化合物可用于治疗选自以下的的疾病或病症：脂肪肉瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、膀胱癌、肾上腺皮质癌、多发性骨髓瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、人***状瘤病毒相关的子***、口咽癌、***癌、***癌、甲状腺癌或***癌，或爱-巴二氏病毒(Epstein-Barr Virus)相关的鼻咽癌、胃癌、直肠癌、甲状腺癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkinlymphoma)或弥漫性大B细胞淋巴瘤。癌症选自***癌、乳腺癌、淋巴瘤、白血病、骨髓瘤、膀胱癌、结肠癌、皮肤黑色素瘤、肝细胞癌、子宫内膜癌、卵巢癌、子***、肺癌、肾癌、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、甲状腺癌、甲状旁腺瘤、鼻咽癌、舌癌、胰腺癌、食道癌、胆管癌、胃癌、软组织肉瘤、横纹肌肉瘤(RMS)、滑膜肉瘤、骨肉瘤、横纹肌样癌、免疫反应低下的癌症、免疫原性癌症和尤文氏肉瘤。在一个实施方案中，IKZF2依赖性疾病或病症是选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定型结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌和胃肠道间质瘤(GIST)的疾病或病症。在另一个实施方案中，癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定型结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤(GIST)。在另一个实施方案中，IKZF2依赖性疾病或病症是选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)和微卫星稳定型结直肠癌(mssCRC)的疾病或病症。
本公开中所公开的化合物可以按有效量施用以治疗或预防受试者的病症和/或预防其发展。
本公开的化合物的施用、药物组合物和剂量
所公开化合物的施用可通过治疗剂的任何施用方式实现。这些模式包括全身或局部施用，例如口服、鼻、肠胃外、透皮、皮下、***、颊、直肠或表面施用模式。
取决于预定施用模式，所公开的组合物可以呈固体、半固体或液体剂型，例如可注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳液、糖浆、粉剂、液体、悬浮液等，有时呈单位剂量并且与常规医药实践一致。同样，它们也可以通过静脉内(包括推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式，以及制药领域技术人员众所周知的所有形式施用。
说明性药物组合物有片剂和明胶胶囊，所述片剂和明胶胶囊包含本公开的化合物和药学上可接受的载体，例如a)稀释剂，例如纯化水、三酸甘油酯油如氢化或部分氢化的植物油或其混合物、玉米油、橄榄油、葵花油、红花油、鱼油如EPA或DHA，或其酯或三酸甘油酯或其混合物ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；对于片剂，还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊浆、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米味甜味剂、天然和合成树胶如***胶、黄芪胶或褐藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮(必要时)；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、褐藻酸或其钠盐，或起泡混合物；e)吸收剂、着色剂、调味剂和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl 909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmulMCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其它可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物的吸收的剂，如环糊精、羟丙基环糊精、PEG400、PEG200。
例如，可以通过溶解、分散等方法制备液体组合物，特别是可注射组合物。例如，将所公开的化合物溶解于药学上可接受的溶剂中或与药学上可接受的溶剂混合，所述溶剂例如为水、生理盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙醇等，由此形成可注射的等渗溶液或悬浮液。白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白等蛋白质可用于溶解所公开的化合物。
所公开的化合物还可以被配制成栓剂，这种栓剂可以用脂肪乳液或悬浮液制备；使用聚烷二醇(例如丙二醇)作为载体。
所公开的化合物还可以脂质体递送***，例如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式施用。脂质体可以由含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱的多种磷脂形成。
在一些实施方案中，将含脂质组分的膜用药物水溶液水合以形成囊封药物的脂质层，参见例如特此以全文引用的方式并入的美国专利号5,262,564中所描述。
还可以使用与所公开的化合物偶联的单克隆抗体作为单独的载体来递送所公开的化合物。所公开的化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以报考聚乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰基残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸。另外，所公开的化合物可与一类可用于实现药物的控制释放的生物可降解聚合物偶联，所述聚合物例如为聚乳酸、聚ε己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚乙缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不与聚合物如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯共价结合。
肠胃外可注射剂施用一般用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。可注射剂可以制备为常规形式，如液体溶液或悬浮液，或者适于在注射前溶解于液体中的固体形式。
本发明另一方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可另外包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
本公开另一方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可另外包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。
组合物可分别根据常规的混合、制粒或包覆包衣方法制备，并且按重量或体积计算，本发明药物组合物可含有约0.1％至约99％、约5％至约90％或约1％至约20％的所公开化合物。
在一个实施方案中，本公开提供一种包括两种或更多种独立药物组合物的试剂盒，其中至少一种药物组合物含有本公开的化合物。在一个实施方案中，试剂盒包括用于分开容纳所述组合物的构件，例如容器、分装瓶或分装箔包装。这种试剂盒的一个实例是泡罩包装，典型地用于片剂、胶囊等的包装。
本公开的试剂盒可用于施用不同剂型，例如口服和肠胃外剂型；用于不同的给药间隔施用不同的组合物；或用于不同组合物的相互滴定。为帮助依从性，本公开的试剂盒典型地包括用药指导。
利用所公开化合物的剂量方案是根据多种因素选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医学状况；待治疗的疾患的严重程度；施用途径；患者的肾或肝功能；以及所采用的特定所公开化合物。具有本领域一般技能的医师或兽医可容易地确定和规定预防、对抗或停滞疾患进展所需要的药物的有效量。
当用于指定作用时，根据治疗疾患的需求，所公开化合物的有效剂量在约0.5mg至约5000mg所公开化合物的范围内。供体内或体外使用的组合物可含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500或5000mg所公开化合物或在剂量清单中的一种量至另一种量的范围内。在一些实施方案中，组合物呈可带刻痕的片剂的形式。
在与一种或多种治疗剂(药物组合)或方式(例如非药物疗法)的组合疗法中，本公开的化合物可以按治疗有效量施用。例如，与其它癌症药剂可能会产生协同作用。如果本申请的化合物是联合其它疗法施用，则共同施用的化合物的剂量当然会根据所使用的共用药物的类型、所使用的具体药物、所治疗的疾患等而有所不同。
所述化合物可与其它药物疗法或治疗方式同时(作为单一制剂或独立制剂)、依次、分开或在一段时间内施用。一般来说，组合疗法设想在一个周期或疗程内施用两种或更多种药物。例如，治疗剂是一种化合物、肽、抗体、抗体片段或核酸，当与本公开的化合物组合施用给患者时，它具有治疗活性或增强治疗活性。
实施例
以下实施例将进一步描述本发明，这些实施例不限制权利要求书中描述的本发明的范围。
分析方法、材料和仪器
除非另有说明，否则试剂和溶剂是以从商业供应商接收到的形式使用。除非另有说明，否则质子核磁共振(NMR)光谱是在Bruker Avance Neo nano bay 400MHz NMR光谱仪上获得。光谱以ppm(δ)给出并且耦合常数J以赫兹报导。四甲基硅烷(TMS)用作内标。化学位移是如NMR光谱数据中所示相对于二甲亚砜(δ2.50)、甲醇(δ3.31)、氯仿(δ7.26)或其它溶剂以ppm为单位报告。将少量(例如1-2mg)样品溶解于适当的氚代溶剂(例如0.6mL)中。化学名称是使用CambridgeSoft公司的ChemBioDraw 19.0生成。
质谱(ESI-APCI)是使用Shimadzu N系列UPLC-MS***(LCMS-2020)采集。除非另有记录，否则报告的所有质量均为质子化母离子的m/z。将样品溶解于甲醇、乙腈或二甲基亚砜等适合溶剂中，并使用自动样品处理装置直接注入色谱柱中。分析是采用以下执行：Waters Acquity UPLC CSH C18 1.7μm，2.1×30mm：流动速率：0mL/min；40℃(色谱柱温度)；溶剂A：含0.1％甲酸的水，溶剂B：含0.1％甲酸的乙腈，梯度：溶剂A：0.01分钟-3.0％，1.5-1.9分钟-97.0％，2.0分钟-3.0％。Agilent Zorbax eclipse plus C18 2.1×50mm1.8μm：流动速率：0.8mL/分钟：40℃(色谱柱温度)；溶剂A：含0.1％甲酸的水，溶剂B：含0.1％甲酸的乙腈，梯度：溶剂A：0.01-0.25分钟-5.0％，2.5-3.0分钟-100.0％，3.1-4.0分钟-5.0％。Waters X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm：流动速率：0.8mL/min；40℃(色谱柱温度)：溶剂A：含10mM碳酸氢铵的水，溶剂B：乙腈，梯度：溶剂A：0.01分钟-5.0％，1.5-3.0分钟-95.0％，3.5-4.0分钟-5.0％。Waters X-Bridge C8(50×4.6)mm，3.5μm：流动速率：0.8mL/min；40℃(色谱柱温度)：溶剂A：含10mm乙酸铵的水，溶剂B：乙腈，梯度：溶剂A：0.01分钟-5.0％，1.5-3.0分钟-95.0％，3.5-4.0分钟-5.0％。
缩写：
AC50 半数最大活性浓度
AcOH 乙酸
ACN 乙腈
AIBN 偶氮二异丁腈
APCI 常压化学电离
aq. 水溶液
Bispin 双(频哪醇合)二硼
Boc 叔丁氧羰基
BuLi 正丁基锂
br 宽峰
d 双重峰
dd 两个双重峰
ddd 双重两个双重峰
ddq 双重两个四重峰
ddd 双重两个三重峰
dq 两个四重峰
dt 两个三重峰
dtd 双重三个双重峰
CataCXium A 二(1-金刚烷基)-正丁基膦
CDI 羰基二咪唑
Cs2CO3 碳酸铯
DC50 半数最大降解浓度
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCE 1,2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMP 戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)或l,l,l-三(乙酰氧基)-l,l-二氢-l,2-苯并碘氧杂环戊烷-3-(lH)-酮
DMSO 二甲亚砜
dpm 二特戊酰基甲桥
EC50 半数最大有效浓度
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
ESI 电喷雾电离
EtOH 乙醇
Et2O ***
EtOAc 乙酸乙酯
HCl 氯化氢
hept 七重峰
HOBT 1-羟基苯并***
HPLC 高效液相色谱
H或hr 小时
HRMS 高分辨率质谱
g 克
IC50 半数最大抑制浓度
IPA 异丙醇或2-丙醇
K2CO3 碳酸钾
KI 碘化钾
K3PO4 磷酸三钾
LCMS 液相色谱质谱
LDA 二异丙基胺基锂
m 多重峰
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mmol 毫摩尔
Mn(dpm)3 三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)
M 摩尔浓度
MS 质谱
MsCl 甲烷磺酰氯
m/z 质量电荷比
MTBE 甲基叔丁基醚
NaBH(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NiBr2DME 溴化镍(II)乙二醇二甲基醚络合物
NMI n-甲基咪唑
NMP N-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PdCl2(dppf)*DCM [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的络合物
Pd/C 钯/碳
Py 吡啶
q 四重峰
qd 四个双重峰
quint 五重峰
quintd 五个双重峰
RT 室温
Rt 滞留时间
s 单峰
sat. 饱和
t 三重峰
TEA或Et2N 三乙胺
Td 三个双重峰
Tdd 三重两个双重峰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMP 2,2,6,6-四甲基哌啶
TMS 四甲基硅烷
Ts 甲苯磺酰基
Tt 三个三重峰
Ttd 三重三个双重峰
TLC 薄层色谱法
UPLC 超高效液相色谱
XPhos Pd G2 氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2’-胺基-1,1’-联苯)]钯(II)
v/v 体积/体积(体积比)
wt 重量
μW 微波
生物实施例：
MOLT4 IKZF2 HiBit测定方案：
本方案使用MOLT4细胞，所述细胞已使用CRISPR/Cas9介导的HiBit基因组***并在IKZF2编码序列的N末端标记进行工程改造。第1天.使用Tecan D300e，从30M至1nM开始，进行10点剂量反应。接下来，在化合物板中添加每孔8000个细胞的MOLT4 IKZF2HiBit细胞。将化合物板培育6小时。第2天.在每个孔中添加Nano-Glo HiBit Lytic Buffer/Nano-GloHiBit Lytic底物/LgBit蛋白质混合物，并将化合物板培育15分钟。最后，使用BMG LabtechPHERAstar FSX读取冷光信号。将数据针对DMSO归一化，并使用GraphPad Prism作图，以确定每种化合物实现50％ HiBiT-Helios降解的浓度点。计算从最高浓度点到最低浓度点的降解范围(冷光范围)以确定Dmax。选定化合物的数据提供于表1中。
表1：
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实施例1：中间体A，即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
在室温下，向5-溴异苯并呋喃-1,3-二酮(20.0g，88.0mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(14.5g，88.0mmol)于乙酸(300mL)中的搅拌的溶液中添加乙酸钠(7.23g，88.0mmol)。将所得混合物加热至120℃，并搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。将所获得的粗残余物在水(300mL)中搅拌3小时并过滤所得到的固体。将固体用水(200mL)洗涤并真空干燥，得到蓝色固体。将所获得的固体通过硅胶柱色谱法(15％ MeOH/DCM作为洗脱剂)纯化，得到呈浅蓝色固体状的所需产物5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(16.0g，47.5mmol，53.9％产率)；UPLC:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝337；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝11.15(s，1H)，8.19-8.06(m，2H)，7.87(d，J＝7.9Hz，1H)，5.17(dd，J＝5.4，12.8Hz，1H)，2.98-2.80(m，1H)，2.68-2.53(m，2H)，2.13-2.00(m，1H)。
步骤2：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡 啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
在室温下，在连续N2鼓泡下向5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(1.00g，2.97mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.67g，11.9mmol)于1,4二噁烷(18.0mL):水(2.00mL)中的搅拌的溶液中添加DIPEA(0.767g，5.93mmol)，随后添加双(三叔丁基膦)钯(0)(0.303g，0.593mmol)。将所得混合物加热至110℃并搅拌4小时。接着，将反应混合物通过硅藻土垫，使用1,4-二噁烷(100mL)进行过滤并减压浓缩滤液，得到粗化合物。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(40％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)纯化。将纯洗脱份减压浓缩，得到呈灰白色固体状的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.75g，1.6mmol，55.8％产率)；LCMS:m/z MM-ES+APCI，负离子[M-H]+＝438.2；HPLC:Rt:6.00，98.1％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝11.13(s，1H)，8.03-7.77(m，3H)，6.51(brs，1H)，5.21-5.05(m，1H)，4.06(br s，2H)，3.57(br t，J＝5.6Hz，2H)，3.00-2.78(m，1H)，2.71-2.53(m，4H)，2.14-1.96(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤3：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-羟基哌啶- 1-甲酸叔丁酯
在0℃下，向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.55g，1.25mmol)于IPA(6.0mL)、DCM(6.0mL)和DMF(1.8mL)中的搅拌的溶液中添加三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮酸)锰(III)(0.38g，0.63mmol)和苯基硅烷(0.27g，2.50mmol)。在O2气氛下，在0℃下将所得混合物搅拌16小时。在0℃下，将所得混合物搅拌4小时，接着使其缓慢升温至室温并搅拌16小时。接着，添加Na2S2O3饱和水溶液(70mL)并在室温下继续搅拌2小时。添加盐水溶液(100mL)，并将反应混合物用EtOAc(2×150mL)萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(50％ EtOAc/正己烷作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体状的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.54mmol，43.2％产率)；LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝358.2；HPLC:99.8％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝11.12(s，1H)，8.05-7.96(m，2H)，7.88(d，J＝7.9Hz，1H)，5.53(s，1H)，5.15(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，3.98-3.82(m，2H)，3.23-3.02(m，2H)，2.96-2.81(m，1H)，2.70-2.56(m，2H)，2.12-2.02(m，1H)，1.92(dt，J＝4.5，12.9Hz，2H)，1.61(br d，J＝12.9Hz，2H)，1.43(s，9H)。
步骤4：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的 制备。
在室温下，将4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.54mmol)于HCl(4.0M于1,4-二噁烷中，3.00mL)中的溶液搅拌2小时。接着，将反应混合物减压浓缩。将所获得的粗产物用MTBE(2×10mL)研磨并干燥，得到灰白色固体状的呈盐酸盐形式的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.18g，0.45mmol，83％产率)；LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝358.2；HPLC:99.5％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝11.14(s，1H)，8.82(br s，2H)，7.97(s，3H)，5.90(s，1H)，5.16(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，3.31-3.17(m，4H)，2.98-2.83(m，1H)，2.69-2.55(m，2H)，2.39-2.25(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.80(br d，J＝13.6Hz，2H)。
实施例1B：中间体A2，即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：4-溴-3-氟邻苯二甲酸的制备
在氩气氛下，在-78℃下向4-溴-3-氟苯甲酸(10.0g，45.7mmol)于THF(100mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加二异丙基氨基锂(2M于THF中)(68.5mL，137mmol)。在-78℃下，将所得混合物搅拌1.5小时，随后在-78℃下，将反应混合物用CO2气体吹扫30分钟。将反应混合物用4M HCl的二噁烷溶液(30mL)淬灭，接着减压浓缩，得到粗残余物，将其用乙酸乙酯(2×100mL)洗涤。过滤出固体并将乙酸乙酯层减压浓缩，得到呈黏性固体状的粗化合物。将冷水(100mL)添加至粗化合物中并将混合物用NaHCO3溶液(30mL)碱化。将水层用乙酸乙酯(3×200mL)洗涤。将水层用1N HCl溶液(30mL)酸化并用正丁醇(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈灰白色固体状的4-溴-3-氟邻苯二甲酸(9.40g，69％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z MM-ES+APCI，负离子[M-2]+＝261.0，263.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.55(br，2H)，7.92-7.88(m，1H)，7.68-7.66(m，1H)。
步骤2：5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮的制备
在室温下，向4-溴-3-氟邻苯二甲酸(9.40g，35.7mmol)于乙酸(94mL)中的搅拌的溶液中添加3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐(5.88g，35.7mmol)。在N2气氛下，在130℃下将所得反应混合物搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，用水(500mL)稀释，并搅拌10分钟。将固体过滤，用冷却的水洗涤，并干燥，得到呈灰白色固体状的5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(8.30g，63％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z MM-ES+APCI，[M-2]+＝398.9，400.9:1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.16(s，1H)，8.26-8.23(m，1H)，7.73-7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，5.19-5.15(q，J＝6.1Hz，1H)，2.94-2.85(m，1H)，2.63-2.59(m，2H)，2.09-2.01(m 1H)。
步骤3：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二 氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
向5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(3.00g，8.45mmol)于1,4-二噁烷(60mL)和水(7.5mL)中的搅拌的溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(3.13g，10.1mmol)和DIPEA(4.43mL，25.3mmol)，随后将其用N2脱气15分钟。向由此得到的混合物中一次性添加双(三叔丁基膦)钯(0)(0.432g，0.845mmol)并在60℃下将反应混合物搅拌30分钟。接着，将混合物冷却至室温并添加水(30mL)。将所得混合物用乙酸乙酯(4×50mL)萃取并将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到粗化合物。使用硅胶柱色谱法(100-200目硅胶)，使用10％ MeOH/DCM作为洗脱剂纯化粗化合物，得到呈浅黄色固体状的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.60g，30％产率)。LCMS:m/zMM-ES+APCI，负离子[M-H]+＝456.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.14(s，1H)，7.88-7.85(m，1H)，7.76-7.74(d，J＝7.7Hz，1H)，6.20(s，1H)，5.17-5.13(m，1H)，4.06-4.02(m，2H)，3.57-3.54(t，J＝5.5Hz，2H)，2.89-2.86(m，2H)，2.63-2.54(m，1H)，2.51-2.48(m，2H)，2.08-2.06(m，1H)，1.44(s，9H)。
步骤4：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-羟基 哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
在0℃下，向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(1.40g，3.06mmol)于DCM(28mL)、2-丙醇(28mL)和DMF(14mL)中的搅拌的溶液中添加Mn(dpm)3(0.555g，0.918mmol)和苯基硅烷(0.75mL，6.1mmol)。在O2气氛下，在0℃下将所得混合物搅拌16小时。接着，将反应混合物减压浓缩，得到呈浅黑色固体状的粗化合物。将粗化合物通过反相柱色谱法，使用C18滤筒(150g)，使用50％乙腈/含有0.1％甲酸的水作为洗脱剂(流动速率：15mL/min)纯化。收集纯洗脱份并冻干，得到呈白色固体状的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，58％)。LCMS:m/zMM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝474.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.14(s，1H)，8.16(t，J＝6.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，5.77(s，1H)，5.13(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.95-3.80(m，2H)，3.25-3.05(m，2H)，2.95-2.80(m，1H)，2.65-2.45(m，2H)，2.13-2.00(m，3H)，1.65-1.55(m，2H)，1.42(s，9H)。
步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二 酮的制备
在氮气氛下，在0℃下向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.00g，2.10mmol)于DCM(22mL)中的搅拌的溶液中添加4M HCl的1,4-二噁烷溶液(7.89mL，31.5mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌2小时。接着，将反应混合物减压浓缩，得到粗残余物，将其用MTBE研磨，过滤并干燥，得到呈白色固体状的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(800mg，90％产率)。LCMS:m/zMM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝376.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.15(s，1H)，8.90-8.55(m，2H)，8.16(t，J＝7.2Hz，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.15(dd，J＝5.6，12.8Hz，1H)，3.30-3.15(m，4H)，2.94-2.89(m，1H)，2.63-2.50(m，1H)，2.45-2.37(m，2H)，2.11-2.00(m，1H)，1.86-1.75(m，2H)。19F NMR(200MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝-114.52。
实施例2：哌啶中间体B，即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
步骤1：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯的制备
在室温下，向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(0.30g，0.68mmol)于DMF(10.0mL)中的搅拌的溶液中添加10％Pd-C(0.07g，0.68mmol)。在氢气下，在室温下将所得混合物搅拌7小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并减压浓缩滤液，得到粗产物。将粗化合物通过硅胶柱色谱法(40％EtOAc/正己烷作为洗脱剂)纯化，得到呈灰白色固体状的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.25g，0.56mmol，82％产率)；LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝342.2；HPLC:Rt:6.00，99.9％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝11.12(s，1H)，7.92-7.70(m，3H)，5.14(dd，J＝5.3，12.9Hz，1H)，4.10(br d，J＝11.4Hz，2H)，3.07-2.73(m，4H)，2.68-2.54(m，2H)，2.15-1.93(m，1H)，1.81(br d，J＝12.4Hz，2H)，1.59(dq，J＝4.1，12.5Hz，2H)，1.43(s，9H)。
步骤2：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的制备
在室温下，将4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.20g，0.45mmol)于HCl(4.0M于1,4-二噁烷中，3.00mL)中的溶液搅拌2小时。接着，将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。将所获得的粗品用MTBE(2×10mL)研磨并干燥，得到灰白色固体状的呈盐酸盐形式的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(0.17g，0.45mmol，98％产率)；LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝342.2；HPLC:Rt:2.67，99.9％；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝11.13(s，1H)，8.77(br s，2H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80-7.72(m，2H)，5.15(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，3.40(br d，J＝13.1Hz，2H)，3.16-2.85(m，4H)，2.70-2.54(m，2H)，2.11-1.85(m，5H)。
实施例3：中间体C，即反-4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺的合成
步骤1：反-4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺的合成
向反-4-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸(3.00g，18.9mmol)于DCM(30.0mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加DIPEA(4.97mL，28.4mmol)，随后在0℃下添加HOBt(0.668g，4.36mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(4.73g，24.6mmol)。搅拌10分钟后，在0℃下添加N,O-二甲基羟胺盐酸盐(2.77g，28.4mmol)并在27℃下将所得混合物搅拌16小时。反应完成(起始物质完全消耗)后，将混合物用DCM(30mL)稀释并用水(20mL)和盐水(15L)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗产物在硅胶上通过柱色谱法，使用15-20％ EtOAc/正己烷作为洗脱剂进行纯化。将洗脱份浓缩，得到反-4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(2.90g，12.1mmol，63.8％产率)呈无色半固体状的。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝202.5；1H NMR(400MHz，氯FORM-d)δppm，3.72(s，3H)，3.47-3.52(m，2H)，3.20(s，3H)，2.62-2.72(m，1H)，1.81-1.94(m，4H)，1.50-1.65(m，4H)，0.99-1.12(m，2H)。
步骤2：反-N-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺的合成
向反-4-(羟基甲基)-N-甲氧基-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(2.90g，14.4mmol)于THF(30.0L)中的搅拌的溶液中添加氢化钠(0.450g，18.7mmol)，随后在0℃下逐滴添加碘甲烷(1.17mL，18.7mmol)。在25℃下，将所得混合物搅拌16小时。反应不完全，因此将其在25℃下再搅拌24小时。完成(起始物质完全消耗)后，将反应混合物用冰冷的水(40mL)淬灭并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层用盐水溶液(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗化合物。将粗化合物在硅胶上通过柱色谱法，使用2-44％ EtOAc/正己烷作为洗脱剂纯化。将纯洗脱份浓缩，得到呈无色液体状的反-N-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.90g，8.65mmol，60.0％产率)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝216.6；1H NMR(400MHz，氯FORM-d)δppm 3.71(s，3H)，3.33-3.36(m，3H)，3.17-3.24(m，5H)，2.37-2.97(m，1H)，1.80-1.93(m，4H)，1.50-1.66(m，3H)，0.99-1.12(m，2H)。
步骤3：反-4-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲醛的合成
在-78℃下，向反-N-甲氧基-4-(甲氧基甲基)-N-甲基环己烷-1-甲酰胺(1.9g，8.8mmol)于THF(50mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加DIBAL-H(11mL，13mmol)并在-78℃下将所得混合物搅拌1小时。通过TLC监测反应进程。完成后，将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液(30mL)中淬灭并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈无色半固体状的反-4-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲醛(1.2g，4.6mmol，52％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+Not ionized；1H NMR(400MHz，氯FORM-d)δppm 9.60-9.66(m，1H)，3.35(s，3H)，3.22-3.25(m，2H)2.21(m，1H)，2.00-2.09(m，2H)，1.88-1.97(m，2H)，1.49-1.65(m，1H)，1.24-1.36(m，2H)，0.99-1.12(m，2H)。
实施例4：中间体D，即6-(溴甲基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的合成
步骤1：6-甲基-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将6-甲基-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-2,4(1H)-二酮(5.00g，28.2mmol)和吡啶-2-胺(2.92g，31.0mmol)于原甲酸三乙酯(30.0mL，28.2mmol)中的溶液在140℃下加热16小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。将粗产物在IPA(50mL)中研磨，过滤并干燥，得到呈浅灰色固体状的6-甲基-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(3.00g，12.6mmol，44.6％产率)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+238.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.67(br d，J＝3.63Hz，1H)8.52(s，1H)8.13-8.01(m，2H)7.84(br d，J＝8.00Hz，1H)7.76-7.65(m，2H)7.60-7.53(m，1H)。
步骤2：6-(溴甲基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮的制备
在25℃下，向6-甲基-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(1.00g，4.21mmol)于乙腈(50.0mL)中的搅拌的溶液中添加NBS(0.97g，5.48mmol)和AIBN(28.0mg，0.169mmol)。在80℃下，将所得混合物搅拌16小时。完成后，将反应混合物用盐水(10mL)稀释。将水层用EtOAc(2×20mL)萃取。将合并的有机萃取物经无水Na2SO4干燥并过滤。减压去除溶剂，得到粗化合物。将粗化合物在硅胶上通过柱色谱法，使用EtOAc/己烷(30-40％)作为洗脱剂纯化。将纯洗脱份浓缩，得到呈灰白色固体状的6-(溴甲基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.40g，1.0mmol，24.4％产率)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+，M+2]＝216.2，218.2；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.71-8.66(m，1H)8.59(s，1H)8.33(d，J＝2.00Hz，1H)8.12-8.06(m，1H)7.99-7.94(m，1H)7.89-7.82(m，1H)7.77(d，J＝8.38Hz，1H)7.59(ddd，J＝7.44，4.88，1.06Hz，1H)4.94(s，2H)。
实施例5：化合物84，即反-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基-1-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在室温下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(30.0mg，0.076mmol)于DMF(2.00L)中的搅拌的溶液中添加反-4-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲醛(17.9mg，0.114mmol)和DIPEA(0.040L，0.229mmol)。在0℃下，向此反应混合物中逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(81.0mg，0.381mmol)。在氮气氛下，在25℃下将所得混合物搅拌16小时。反应不完全，因此在0℃下再添加反-4-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲醛(17.85mg，0.114mmol)和DIPEA(0.040mL，0.229mmol)。10分钟后，在0℃下逐份添加三乙酰氧基硼氢化钠(81.0mg，0.381mmol)并在氮气氛下，在室温下将反应混合物搅拌16小时。完成后，将反应混合物减压浓缩。将粗残余物通过制备型HPLC纯化[方法信息：色谱柱：Xselect C18(150*19mm)5um，缓冲液：含0.1％甲酸的H2O；100％ ACN，梯度：0-5，8-30，流动速率：14mL/min]，将所收集的纯洗脱份冻干，得到白色固体状的呈甲酸盐形式的反-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基-1-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(9.00mg，0.018mmol，23.51％产率)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝498.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.19-10.98(m，1H)，8.29-8.11(m，1H)，8.08-7.94(m，2H)，7.90-7.78(m，1H)，5.41-5.19(m，1H)，5.16-4.97(m，1H)，3.24-3.21(m，3H)，3.13(d，J＝6.38Hz，2H)，2.96-2.83(m，1H)，2.74-2.63(m，3H)，2.37-2.32(m，2H)，2.15(br d，J＝7.13Hz，2H)，2.10-1.95(m，3H)，1.82(br d，J＝11.51Hz，2H)，1.73(br d，J＝12.01Hz，2H)，1.61(br d，J＝12.63Hz，2H)，1.48(br s，2H)，0.99-0.77(m，4H)。
以下表2中的化合物是根据实施例5中所描述的程序，使用中间体A和适当醛制备。
表2:
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实施例6：化合物85，即反-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-((4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮甲酸的合成
在室温下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(90.0mg，0.238mmol)于DMF(2mL)中的搅拌的溶液中添加DIPEA(0.041mL，0.238mmol)。5分钟后，在室温下，添加AcOH(0.014mL，0.238mmol)和反-4-(甲氧基甲基)环己烷-1-甲醛(37.2mg，0.238mmol)并将所得混合物搅拌15分钟。接着，添加三乙酰氧基硼氢化钠(252mg，1.19mmol)并在室温下将反应混合物搅拌16小时。接着，在27℃下将反应混合物浓缩至干并将粗化合物通过制备型HPLC[(色谱柱：X SELECT 150*19.0，流动相A：含0.1％ HCOOH的H2O，流动相B：乙腈，流动速率：15mL/min)]纯化。在两个不同洗脱份中收集样品并分别冻干，得到灰白色固体状的呈甲酸盐形式的标题化合物2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-(((反-4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮，即洗脱份1(14mg，0.029mmol，12.00％产率)；LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝482.8；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝11.25-10.93(m，1H)，8.21(s，1H)，7.87-7.81(m，1H)，7.81-7.75(m，2H)，5.14(dd，J＝5.4，12.9Hz，1H)，3.24-3.18(m，4H)，3.13(d，J＝6.4Hz，2H)，2.99-2.83(m，3H)，2.80-2.70(m，1H)，2.69-2.65(m，1H)，2.65-2.61(m，1H)，2.58(s，1H)，2.57-2.54(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.16-2.09(m，2H)，2.09-1.91(m，3H)，1.85-1.63(m，8H)，1.56-1.39(m，2H)，1.38-1.27(m，1H)，1.00-0.77(m，4H)；及灰白色固体状的呈甲酸盐形式的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-((反-4-(甲氧基甲基)环己基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮，即洗脱份2(3.50mg，6.95μmol，2.92％产率)。标题化合物是非对映异构体混合物。绝对立体化学未确定。
实施例7：化合物98，即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基-1-((4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在室温下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(0.025g，0.063mmol)于DMF(5.00mL)中的搅拌的溶液中添加DIPEA(0.013mL，0.076mmol)和6-(溴甲基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.020g，0.063mmol)。在室温下，将所得混合物搅拌10分钟。完成后，将反应混合物减压浓缩。将粗化合物通过制备型HPLC[(色谱柱：X select(150mm*19)5um，流动相A：含0.1％HCOOH的H2O，流动相B：乙腈，流动速率：15mL/min)]纯化。通过冻干去除ACN/水混合物，得到白色固体状的呈甲酸盐形式的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基-1-((4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(8.00mg，0.013mmol，20.84％产率)。LCMS:m/zMM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝593.6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.21-11.10(m，1H)8.74-8.64(m，1H)8.56(s，1H)8.23-8.16(m，1H)8.09(td，J＝7.79，1.81Hz，1H)8.04-7.99(m，2H)7.95-7.81(m，3H)7.76(d，J＝8.25Hz，1H)7.58(dd，J＝6.63，5.00Hz，1H)5.29(s，1H)5.15(dd，J＝12.88，5.38Hz，1H)3.74(s，2H)2.99-2.85(m，1H)2.76-2.68(m，2H)2.61(br d，J＝16.88Hz，2H)2.39-2.28(m，1H)2.12-1.99(m，3H)1.64(br d，J＝12.26Hz，2H)。
以下表3中的化合物是根据实施例7中所描述的程序，使用中间体A和适当烷基卤化物制备。
表3：
实施例8：化合物97，即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在5℃下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(90.0mg，0.238mmol)于DMF(2.00mL)中的搅拌的溶液中添加DIPEA(0.125mL，0.715mmol)并将所得混合物搅拌5分钟。接着，在5℃下向这一混合物中添加6-(溴甲基)-3-(吡啶-2-基)喹唑啉-4(3H)-酮(75.0mg，0.238mmol)并继续搅拌10分钟。将反应混合物减压浓缩(在25℃下)，得到呈褐色胶状的粗产物(120mg，0.140mmol，58.8％产率)。将粗样品通过制备型HPLC[(色谱柱：X select(150mm*19)5um，流动相A：含0.1％ HCOOH的H2O，流动相B：乙腈，流动速率：15mL/min)]纯化。通过冻干去除ACN/水混合物，得到灰白色固体状的呈甲酸盐形式的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(1-((4-氧代-3-(吡啶-2-基)-3,4-二氢喹唑啉-6-基)甲基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(28.0mg，0.048mmol，20.17％产率)；LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝577.6；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)＝11.12(s，1H)，8.70-8.65(m，1H)，8.58-8.53(m，1H)，8.23-8.15(m，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.93-7.73(m，6H)，7.62-7.55(m，1H)，5.19-5.09(m，1H)，3.77-3.66(m，2H)，3.06-2.71(m，4H)，2.70-2.65(m，1H)，2.61(s，1H)，2.61-2.55(m，3H)，2.47-2.45(m，1H)，2.41(s，1H)，2.40-2.37(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.23-2.10(m，2H)，2.10-2.01(m，1H)，1.88-1.70(m，4H)。
实施例9：化合物132，即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-5-(1-(4-氟苯甲基)-4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在室温下，将2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(0.150g，0.364mmol)和4-氟苯甲醛(0.050g，0.401mmol)于DMF(5mL)中的溶液搅拌20分钟。将所得混合物冷却至0℃，随后分数份添加三乙酰氧基硼氢化钠(0.232g，1.09mmol)。接着，在室温下将混合物搅拌16小时。将反应混合物减压浓缩，得到粗产物，将其通过制备型HPLC[方法信息：Zorbax C18(50*21.1mm)5um，含0.1％ HCl的H2O:100％ACN，流动速率：15mL/min，RT：9.0min]纯化，得到呈白色固体状的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-4-氟-5-(1-(4-氟苯甲基)-4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(39mg，20％)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝484.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.15(s，1H)，10.12(brs，1H)，8.20-8.11(m，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.72-7.61(m,2H)，7.40-7.28(m，2H)，6.15(s，1H)，5.13(dd，J＝5.2，12.8Hz，1H)，4.48-4.35(m，2H)，3.32-3.15(m，4H)，2.95-2.80(m，1H)，2.67-2.52(m，3H)，2.12-1.98(m，1H)，1.95-1.80(m，2H)。
以下表4中的化合物是根据实施例9中所描述的程序，使用中间体A2和适当醛制备。
表4：
实施例10：化合物149，即2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基-1-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮的合成
在室温下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(120mg，0.305mmol)于乙腈(3mL)/DMF(1.5mL)中的搅拌的溶液中添加DIPEA(0.080mL，0.48mmol)、2-苯基氧杂环丙烷(73.2mg，0.609mmol)和高氯酸锂(130mg，1.22mmol)。在60℃下，将所得混合物搅拌16小时。接着，将反应混合物减压浓缩，得到粗化合物(240mg)，将其通过制备型HPLC[方法信息：色谱柱：X select(150mm*19)5um，含0.1％HCl的H2O:ACN，流动速率：15mL/min]纯化。将所收集的洗脱份冻干，得到呈灰白色固体状的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基-1-(2-羟基-2-苯基乙基)哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮，HCl(45.8mg，31％)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝478.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.18-11.05(m，1H)，9.82-9.63(m，1H)，8.10-7.91(m，3H)，7.75-7.25(m，6H)，6.40-6.28(m，1H)，5.95(s，1H)，5.26-5.05(m，2H)，3.80-3.50(m，2H)，3.51-3.33(m，3H)，2.98-2.80(m，1H)，2.75-2.55(m，3H)，2.14-1.98(m，1H)，1.95-1.69(m，2H)。
实施例11：化合物15，即5-(1-苯甲基-4-羟基-2-甲基哌啶-4-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,3-二氢-1H-异吲哚-1,3-二酮的合成
步骤1：6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯 的制备
在N2气氛下，在-78℃下向2-甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.00g，9.38mmol)于THF(20mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加叔丁醇钾溶液(1M于THF中)(18.8mL，18.8mmol)。在-78℃下，将所得混合物搅拌1小时，随后添加于THF(5mL)中的1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲烷磺酰胺(5.03g，14.1mmol)。接着，在N2气氛下，在0℃下将混合物搅拌5小时。将反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc(2×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶)，用(5-10％)EtOAc/己烷洗脱进行纯化，得到呈浅褐色液体状的6-甲基-4-(((三氟甲基)-磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(2.0g，62％产率)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+Not ionized；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.14 -5.87(m，1H)4.21 -3.83(m，1H)3.08-2.85(m，2H)2.34-2.02(m，2H)1.42(s，9H)1.17 -1.08(m，3H)。
步骤2：6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢 吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
在氮气氛下，在室温下向6-甲基-4-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(500mg，1.45mmol)、bispin(404mg，1.59mmol)于DMF(20mL)中的搅拌的溶液中添加乙酸钾(426mg，4.34mmol)和PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(36mg，0.043mmol)。在100℃下，将反应混合物搅拌16小时，冷却至室温，接着添加水(40mL)，随后将混合物用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并减压浓缩，得到呈褐色黏性液体状的6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(450mg，48％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+Not ionized；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 6.55 -6.16(m，1H)4.48-4.27(m，1H)4.08-3.85(m，2H)2.90(s，2H)2.74 1.40(s，9H)1.21(s，12H)1.17 -1.12(m，3H)。
步骤3：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-3,6- 二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯的制备
将5-溴-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(500mg，1.48mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(479mg，1.48mmol)和DIPEA(0.518mL，2.97mmol)于DMF(18mL)和水(2mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟。在氮气氛下，在室温下向这一混合物中添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(121mg，0.148mmol)。在100℃下，将所得混合物搅拌16小时，随后将其冷却并减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(100-200目硅胶)，使用70-100％ EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈浅褐色固体状的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(425mg，41％产率)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，负离子[M-H]+＝452.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)8.06-7.77(m，3H)6.48(d，J＝1.38Hz，1H)5.16(dd，J＝12.94，5.32Hz，1H)4.57(d，J＝4.13Hz，1H)4.10(br s，1H)2.90(brs，2H)2.76-2.54(m，2H)2.42(br s，1H)2.20 -1.93(m，2H)1.44(s，9H)1.31-0.98(m，3H)。
步骤4：4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-羟基-2-甲 基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-6-甲基-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸叔丁酯(450mg，0.992mmol)于2-丙醇(10mL)、DMF(2mL)和DCM(10mL)中的搅拌的溶液中添加Mn(dpm)3(180mg，0.298mmol)，随后在0℃下添加苯基硅烷(0.245mL，1.99mmol)。将反应混合物用氧气吹扫30分钟，随后在氧气氛下将其在室温下搅拌16小时。接着，将反应混合物减压浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱法(230-400目硅胶)，使用70-100％ EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化，得到呈灰白色固体状的4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(370mg，77％产率)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，负离子[M-H]+＝470.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)，7.98(m，2H)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H)，5.41(s，1H)，5.17-5.14(m，1H)，4.04(m，1H)，3.72(m，1H)，3.37(m，1H)，2.90-2.88(m，1H)，2.59-2.51(m，1H)，2.08-1.94(m，4H)，1.84-1.78(m，2H)，1.43(s，9H)，1.10(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤5：2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基-2-甲基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3- 二酮的制备
在0℃下，向4-(2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-5-基)-4-羟基-2-甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(350mg，0.742mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌的溶液中逐滴添加HCl(4M于二噁烷中)(3.71mL，14.9mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，随后将其减压浓缩。将所得到的固体用MTBE(15mL)洗涤，得到呈灰白色固体状的2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基-2-甲基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(300mg，97％产率)，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝372.2；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.14(s，1H)，8.94(bs，1H)，8.76(bs，1H)，7.99-7.93(m，J＝8.8Hz，3H)，5.90(s，1H)，5.18-5.14(m，1H)，3.51-3.49(m，1H)，3.34-3.24(m，2H)，2.94-2.89(m，1H)，2.70-2.55(m，2H)，2.33-2.21(m，1H)，2.05-2.10(m，2H)，1.87-1.78(m，2H)，1.28(d，J＝6.5Hz，3H)。
步骤6：5-(1-苯甲基-4-羟基-2-甲基哌啶-4-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲 哚啉-1,3-二酮的制备
在0℃下，向2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-5-(4-羟基-2-甲基哌啶-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(150mg，0.404mmol)和苯甲醛(0.082mL，0.81mmol)于DMF(10mL)中的搅拌的溶液中分数份添加三乙酰氧基硼氢化钠(214mg，1.01mmol)。在N2气氛下，在室温下将反应混合物搅拌16小时，随后将其减压浓缩，得到呈浅褐色半固体状的粗化合物。将粗物质通过反相色谱法(C18滤筒，40g)，使用乙腈/水(0.1％ HCl酸)(10-20％)作为洗脱剂进行纯化，得到呈白色固体状的5-(1-苯甲基-4-羟基-2-甲基哌啶-4-基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(78mg，39％)。LCMS:m/z MM-ES+APCI，正离子[M+H]+＝462.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.13(s，1H)，10.45(bs，1H)，8.10-7.93(m，3H)，7.63(m，2H)，7.46-7.53(m，3H)，5.88(s，1H)，5.18-5.13(m，1H)，4.74(d，J＝11.1Hz，1H)，4.24-4.19(m，1H)，3.33(m，1H)，3.24(m，1H)，3.08(d，J＝11.9Hz，1H)，2.89(m，1H)，2.55-2.65(m，2H)，2.47-2.33(m，2H)，2.08-1.95(m，2H)，1.84-1.79(m，1H)，1.55(d，J＝6.4Hz，3H)。
以引用方式并入本文
本文引用的所有美国专利以及美国和PCT公开专利申请均并入本文作为参考。
等效方案
上述书面说明足以使本领域技术人员能够实施本发明。本发明的范围不受所提供示例的限制，因为这些示例仅用于说明本发明的一个方面，其它功能等同的实施例也在本发明的范围之内。因此，除了本文显示和描述的那些修饰外，本发明的各种修饰对于本领域技术人员来说是很显然的，来自前面描述并落在所附权利要求的范围内。本发明的优点和目的不一定包含在本发明的每个实施方案中。

Claims (35)

1.一种式(I)化合物：
其中：
R1是H或-CH2OC(O)R16、-CH2OC(O)NHR16、-CH2OC(O)OR16、-CH2OP(O)(OR16)2、-CH2OP(O)(OH)OR16或-CH2OP(O)(R16)2；
R2和R2’独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH和-CN；
R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-NHR10、-NR10R11、-NHC(O)R10、-NR11C(O)R10、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NH(C1-C6)烷基、-(CH2)0-2N((C1-C6)烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)OH、-C(O)OR15、-CN、-OC(O)R16、-OCH2OC(O)R16、-OCH2OC(O)NHR16、-OCH2OC(O)OR16、-OP(O)(OR16)2、-OCH2OP(O)(OH)OR16或-OCH2OP(O)(R16)2；
R4是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C3-C8)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个或多个R6取代；并且所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R7取代；
每个R5独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环、-CN或卤素，
或两个R5与一个或多个它们所连接的碳原子一起形成(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，
或两个相邻的R5与它们所连接的碳原子一起形成稠合(C6)芳基或5元至6元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN；
每个R6独立地选自-C(O)OR8、-C(O)NR8R8'、-NR8C(O)R8'、卤素、-OH、-NH2、-CN、(C6-C10)芳基；包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基；(C3-C8)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环；其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R9取代；
每个R7独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2、-CN、(C3-C7)环烷基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，或
两个R7当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个或多个R12取代，或
两个R7与它们所连接的原子一起形成(C3-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的4元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
R8和R8'各自独立地是H、(C1-C6)烷基或(C6-C10)芳基，或
R8和R8'与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
每个R9独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、-C(O)R10、-(CH2)0-3C(O)OR10、-C(O)NR10R11、-NR10C(O)R11、-NR10C(O)OR11、-S(O)pNR10R11、-S(O)pR14、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-O(CH2)1-3CN、-NH2、-CN、-O(CH2)0-3(C6-C10)芳基、金刚烷基、-O(CH2)0-3-包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基、(C6-C10)芳基、包含1至3个选自O、N和S的杂原子的单环或双环5元至10元杂芳基、(C3-C7)环烷基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述烷基任选被一个或多个R13取代，并且所述芳基、杂芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)烷氧基，或
两个R9与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)，或
两个R9当在相邻原子上时与它们所连接的原子一起形成(C6-C10)芳基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基环，所述环任选被一个或多个R12取代，或
两个R9与一个或多个它们所连接的原子一起形成(C5-C7)环烷基环或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
R10和R11各自独立地是H或(C1-C6)烷基，或
R10和R11与它们所连接的氮一起形成包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基环，所述环任选被一个或多个R12取代；
每个R12独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C6-C10)芳基、5元至6元杂芳基、4元至7元环烷基、5元至7元杂环烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个以下基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH或-CN，或
两个R12与它们所连接的碳原子一起形成C＝(O)；
每个R13独立地选自-CN、(C1-C6)烷氧基、(C6-C10)芳基以及包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基，其中所述芳基和杂环烷基任选被一个或多个取代基取代，所述取代基各自独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
R14是(C1-C6)烷基、(C1-C6)卤代烷基、(C6-C10)芳基、(C3-C7)环烷基或包含1至3个选自O、N和S的杂原子的5元至7元杂环烷基；
R15和R16在每次出现时独立地选自H；任选被一个或多个取代基取代的(C1-C6)烷基，所述取代基独立地选自(C6-C10)芳基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；或任选被一个或多个取代基取代的(C6-C10)芳基，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、(C1-C6)卤代烷基、卤素、-OH、-NH2和-CN；
Rx是H或D；
n是0、1、2、3或4；并且
p是1或2；或
其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；
条件是所述式(I)化合物并非选自由以下组成的组：
2.如权利要求1所述的化合物，其中Rx是H。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1是H。
4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或卤素。
5.如权利要求4所述的化合物，其中R2是H、-CH3、F、Cl或-OCH3。
6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R2’是H。
7.如权利要求6所述的化合物，其中R2是H。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)羟基烷基、卤素、-OH、-(CH2)0-2NH2、-C(O)NH2、-C(O)OR15或-CN。
9.如权利要求8所述的化合物，其中R3是-OH。
10.如权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R4是任选被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R4是被一个至三个R6取代的(C1-C6)烷基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中R4是被一个或多个R6取代的(C1)烷基。
13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中R5是(C1-C6)烷基。
14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中R6选自(C6-C10)芳基以及包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
15.如权利要求14所述的化合物，其中R6是任选被一个至三个R8取代的苯基。
16.如权利要求14所述的化合物，其中R6是包含1至4个选自O、N和S的杂原子的5元或6元杂芳基，其中所述芳基和杂芳基任选被一个至三个R8取代。
17.如权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中n是0。
18.一种选自由以下组成的组的化合物：
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或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
19.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体；以及药学上可接受的载体或赋形剂。
20.如权利要求19所述的药物组合物，所述药物组合物还包含至少一种另外的药剂。
21.如权利要求19或20所述的药物组合物，用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或病症。
22.一种降解IKZF2的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
23.一种治疗受IKZF2蛋白水平调节影响的疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
24.一种调节IKZF2蛋白水平的方法，所述方法包括向有需要的患者施用有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
25.一种减少细胞增殖的体外方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体接触。
26.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定型结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤(GIST)。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述癌症是免疫原性癌症或免疫反应不足的癌症。
29.一种用于降低IKZF2蛋白水平的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
30.如权利要求20至29中任一项所述的方法，其中所述施用是口服、肠胃外、皮下、通过注射或通过输注施用。
31.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或病症。
32.如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，用于治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病或病症。
33.权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在制造用于治疗受IKZF2蛋白水平降低影响的疾病或病症的药剂中的用途。
34.权利要求1至18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体在治疗与IKZF2蛋白水平降低相关的疾病或病症中的用途。
35.如权利要求31或32所述的供使用的化合物或如权利要求33或34所述的用途，其中所述疾病或病症选自非小细胞肺癌(NSCLC)、黑色素瘤、三阴性乳腺癌(TNBC)、鼻咽癌(NPC)、微卫星稳定型结直肠癌(mssCRC)、胸腺瘤、类癌、急性骨髓性白血病和胃肠道间质瘤(GIST)。
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