TWI616449B - 洛拉替尼（ｌｏｒｌａｔｉｎｉｂ）游離鹼的晶型 - Google Patents

洛拉替尼（ｌｏｒｌａｔｉｎｉｂ）游離鹼的晶型 Download PDF

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Abstract

本發明係關於(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-側氧基-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四烯(cyclotetradecine)-3-甲腈(洛拉替尼(lorlatinib))游離鹼的晶型(第七型)。本發明亦關於含第七型之醫藥組成物，及使用第七型及其組成物於治療哺乳動物之異常細胞生長諸如癌症的方法。

Description

洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼的晶型
本發明係關於新穎之(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-側氧基-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四烯(cyclotetradecine)-3-甲腈(洛拉替尼(lorlatinib))游離鹼的晶型(第七型)，包含第七型之醫藥組成物，及使用第七型及其組成物以治療哺乳動物之異常細胞生長的方法。
以式(I)表示之化合物(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-側氧基-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四烯(cyclotetradecine)-3-甲腈(PF-06463922)： 已如同於WHO Drug Information,Vol.29,No.4,page 541(2015)所述地被指定為國際非專利藥名(International Nonproprietary Name)(INN)洛拉替尼(lorlatinib)。洛拉替尼(lorlatinib)為野生型及抗性突變形式之間變性淋巴瘤激酶(ALK)及c-ros致癌基因1(ROS1)受體酪胺酸激酶的有效巨環抑制劑。
非晶型固體形式之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼的製備乃揭示於國際專利公開案號WO 2013/132376及於美國專利第8,680,111號中。洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼之溶劑合物形式揭示於國際專利公開案號WO 2014/207606中。前述文件之內容各自整體併入本文中以供參考。
人類癌症包含廣泛多樣的疾病，其共同地為全世界發展國家之致死原因之一(American Cancer Society,Cancer Facts and Figures 2005.Atlanta：American Cancer Society；2005)。癌症的進展係由一系列複雜的多重遺傳及分子事件包括基因突變、染色體易位及核型異常所導致(Hanahan & Weinberg,The hallmarks of cancer.Cell 2000；100：57-70)。雖然癌症之潛在遺傳原因多樣且複雜，但已觀察到每種癌症型式均顯現促進其進展之共同特 徵及後天能力。這些後天能力包括細胞生長失調、持續徵募血管之能力(亦即血管生成)、及腫瘤細胞局部擴散以及轉移至第二器官部位之能力(Hanahan & Weinberg 2000)。因此，鑑別可抑制癌症進展期間被改變的分子標靶或靶向各種腫瘤中癌症進展之共同的多重過程之新穎治療劑的能力呈現未滿足的需要。
受體酪胺酸激酶(RTK)在細胞過程包括細胞增殖、遷移、代謝、分化、及存活中扮演基礎角色。RTK活性於正常細胞中被嚴密控制。由相應基因之點突變、放大、及重排所致的結構增強性RTK活性涉及到許多癌症型式之發展及進展(Gschwind et al.,The discovery of receptor tyrosine kinases：targets for cancer therapy.Nat.Rev.Cancer 2004；4,361-370；Krause & Van Etten,tyrosine kinases as targets for cancer therapy.N.Engl.J.Med.2005；353：172-187)。
間變性淋巴瘤激酶(ALK)為受體酪胺酸激酶，與白血球酪胺酸激酶(LTK)合在一起成為胰島素受體(IR)超級家族內的子家族。ALK首先於1994年被發現為間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)細胞系中之含核仁磷酸蛋白(NPM)的融合蛋白(Morris et al.,Fusion of a kinase gene,ALK,to a nucleolar protein gene,NPM,in non-Hodgkin’s lymphoma.Science 1994；263：1281-1284)。由染色體異位所導致之NPM-ALK涉及人類間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)的致病機轉(Pulford et al.,Anaplastic lymphoma kinase proteins in growth control and cancer.J.Cell Physiol.,2004；199：330-58)。組成型活性的嵌合蛋白於ALCL致病機轉中的異常表現之角色已被界定(Wan et.al.,Anaplastic lymphoma kinase activity is essential for the proliferation and survival of anaplastic large cell lymphoma cells.Blood,2006；107：1617-1623)。導致ALK融合之其他染色體重排已隨後地於ALCL(50-60%)、炎性肌纖維母細胞腫瘤(27%)、及於非小細胞肺癌(NSCLC)(2-7%)中被偵測到(Palmer et al.,Anaplastic lymphoma kinase：signaling in development and disease.Biochem.J.2009；420：345-361)。
EML4-ALK融合基因(包含棘皮動物微小管相關蛋白樣4(EML4)基因及ALK基因的部分)首先於NSCLC存檔的臨床檢體及細胞系中發現(Soda et al.,Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small cell lung cancer.Nature 2007；448：561-566；Rikova et al.,Cell 2007；131：1190-1203)。EML4-ALK融合變體經證明當於基因轉殖鼠中表現時會將NIH-3T3纖維母細胞轉型且導致肺腺癌，證實EML4-ALK融合激酶之有效致癌活性(Soda et al.,A mouse model for EML4-ALK-positive lung cancer.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2008；105：19893-19897)。ALK於神經母細胞瘤之家族性及散發性病例中的致癌突變亦均已被報告(Caren et al.,High incidence of DNA mutations and gene amplifications of the ALK gene in advanced sporadic neuroblastoma tumors.Biochem.J.2008；416：153-159)。
ROS1為隸屬於胰島素受體子家族之原致癌基因受體酪胺酸激酶，且涉及細胞增殖及分化過程(Nagarajan et al.Proc Natl Acad Sci 1986；83：6568-6572)。ROS1於人類之各種不同組織的上皮細胞中表現。ROS1表現及/或活化的缺陷已於膠質母細胞瘤以及於中樞神經系統腫瘤中發現(Charest et al.,Genes Chromos.Can.2003；37(1)：58-71)。涉及ROS1而導致ROS1激酶異常融合蛋白的基因改變已被揭示，包括膠質母細胞瘤之FIG-ROS1缺失異位。(Charest et al.(2003)；Birchmeier et al.Proc Natl Acad Sci 1987；84：9270-9274；and NSCLC(Rimkunas et al.,Analysis of Receptor Tyrosine Kinase ROS1-Positive Tumors in Non-Small Cell Lung Cancer：Identification of FIG-ROS1 Fusion,Clin Cancer Res 2012；18：4449-4457)、NSCLC之SLC34A2-ROS1易位(Rikova et al.Cell 2007；131：1190-1203)、NSCLC之CD74-ROS1易位(Rikova et al.(2007))及膽管癌之CD74-ROS1易位(Gu et al.PLoS ONE 2011；6(1)：e15640)、及已知傳動小鼠腫瘤生長之ROS1的截短、活性形式(Birchmeier et al.Mol.Cell.Bio.1986；6(9)：3109-3115)。其他融合包括TPM3-ROS1、SDC4-ROS1、EZR-ROS1及LRIG3-ROS1已報告於肺癌患者腫瘤樣品中(Takeuchi et al.,RET,ROS1 and ALK fusions in lung cancer,Nature Medicine 2012；18(3)： 378-381)。
ALK/ROS1/c-MET抑制劑克唑替尼(crizotinib)於2011年核准用於治療局部進展性或轉移性NSCLC，該NSCLC經FDA核准之試驗檢測為ALK陽性者。克唑替尼(crizotinib)亦顯示於治療具ROS1易位之NSCLC的功效(Shaw et al.Clinical activity of crizotinib in advanced non-small cell lung cancer(NSCLC)harboring ROS1 gene rearrangement.Presented at the Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology,Chicago,June 1-5,2012)。如同臨床所觀察到之用於其他酪胺酸激酶抑制劑方面，對ALK抑制劑賦予抗性之ALK和ROS1的突變已有述及(Choi et al.,EML4-ALK Mutations in Lung Cancer than Confer Resistance to ALK Inhibitors,N Engl J Med 2010；363：1734-1739；Awad et al.,Acquired Resistance to Crizotinib from a Mutation in CD74-ROS1,N Engl J Med 2013；368：2395-2401)。
故，ALK及ROS1為引人注目的用於癌症治療干預的分子標靶。目前仍需要鑑定出具有新穎的活性量變曲線以對抗野生型及突變型ALK及ROS1的化合物。
本發明提供新穎之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼的晶型(第七型)，其具有期望之性質諸如高結晶度、高純度、低吸濕性，及有利之溶解作用及機械性質。尤其，相對於國際專利公開案號WO 2014/207606所揭示的乙酸溶劑合物，第七型於藥物產品調合物中提供改善之物理安定 性。此溶劑合物形式可呈現對藥物發展尤其有關於物理安定性方面的挑戰。結果，目前仍需要鑑別出具有期望的物化性質之新穎形式。
一方面，本發明提供新穎之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼的晶型(第七型)。洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼的第七型藉由一或多種下列方法特徵化：(1)粉末X光繞射(PXRD)(2θ)；(2)拉曼光譜術(cm-1)；(3)13C固態NMR光譜術(ppm)；或(4)19F固態NMR光譜術(ppm)。
第一方面，本發明提供洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)，其特徵在於其：(1)粉末X光繞射(PXRD)圖案(2θ)包含：(a)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表1之峰值(°2θ±0.2 °2θ)所組成的群組之峰值；(b)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表1之特徵峰值(°2θ±0.2 °2θ)所組成的群組之峰值；或(c)與圖1所示者基本上相同之2θ值的峰值；(2)拉曼光譜，其包含：(a)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表2之值(cm-1±2cm-1)所組成的群組之波數值(cm-1)；(b)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表2之特徵值(cm-1±2cm-1)所組成的群組之波數值(cm-1)；或(c)與圖2所示者基本上相同 之波數值(cm-1)；或(3)13C固態NMR光譜(ppm)，其包含：(a)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表3之值(ppm±0.2ppm)所組成的群組共振值(ppm)；(b)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表3之特徵值(ppm±0.2ppm)所組成的群組共振值(ppm)；(c)與圖3所示者基本上相同之共振值(ppm)；或(4)19F固態NMR光譜(ppm)，其包含：(a)一或二個選自由表4之值(ppm±0.2ppm)所組成的群組共振值(ppm)；或(b)與圖4所示者基本上相同之共振值(ppm)；或前述實施態樣(1)(a)-(c)、(2)(a)-(c)、(3)(a)-(c)、或(4)(a)-(b)之任二、三或四者的組合，先決條件是彼等不會互相抵觸。
另一方面，本發明進一步提供醫藥組成物，其包含根據本文所述任何實施態樣之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)、及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
另一方面，本發明提供治療哺乳動物包括人類之異常細胞生長的方法，其包括將治療有效量之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)投予該哺乳動物。
另一方面，本發明提供治療哺乳動物之異常細胞生長的方法，其包括將治療有效量之醫藥組成物投予該哺乳動物，該醫藥組成物包含根據本文所述任何方面或實施態樣之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)。
另一方面，本發明提供根據本文所述任何方面或實施態樣之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)或包含此第七型之醫藥組成物於治療哺乳動物異常細胞生長之方法中的用途。
又另一方面，本發明提供根據本文所述任何方面或實施態樣之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)於製造藥劑之用途，該藥劑用於治療哺乳動物之異常細胞生長。
經常實施態樣中，該異常細胞生長為癌症。一實施態樣中，該異常細胞生長為藉由ALK或ROS1媒介的癌症。一些此實施態樣中，該異常細胞生長為藉由ALK媒介的癌症。其他此實施態樣中，該異常細胞生長為藉由ROS1媒介的癌症。進一步實施態樣中，該異常細胞生長為藉由至少一種基因改變之酪胺酸激酶諸如基因改變之ALK或基因改變之ROS1激酶所媒介的癌症。
一些此實施態樣中，該癌症選自肺癌、骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭或頸部癌症、皮膚或眼內黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區的癌症、胃癌、結腸癌、乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、***癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin’s Disease)、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌症、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、攝護腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)的腫瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、脊椎軸心腫瘤、腦幹膠質瘤、或 垂體腺瘤、及其組合。
其他此實施態樣中，該癌症選自由以下所組成的群組：非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞癌、荷爾蒙難治型攝護腺癌、乳突狀腎細胞癌、結腸直腸腺癌、神經母細胞瘤、間變性大細胞淋巴瘤(ALCL)及胃癌。具體實施態樣中，該癌症為非小細胞肺癌(NSCLC)。特別實施態樣中，該癌症為藉由ALK或ROS1媒介的NSCLC，且更特別地為藉由基因改變之ALK或基因改變之ROS1媒介的NSCLC。
第1圖表示洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之PXRD圖案。
第2圖表示洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之FT-拉曼光譜。
第3圖表示洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之碳CPMAS光譜。
第4圖表示洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之氟MAS光譜。
第5圖表示洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)的乳糖片劑之PXRD圖案。
第6圖表示洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)的磷酸氫鈣(DCP)片劑之PXRD圖案。
第7圖表示洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型) 的乳糖片劑之FT-拉曼光譜。
第8圖表示洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)的磷酸氫鈣(DCP)片劑之FT-拉曼光譜。
本發明可參照下面本發明實施態樣之詳細說明及本文包括之實例而更輕易了解。應該理解的是，本文所用之專門術語僅供描述具體實施態樣之目的而不意在限制之。進一步應理解的是，本文所用之專門術語所待提供的為其如同相關技藝中已知之傳統意義。
除非另有指定，否則本文所用之單數形式“一”及“該”包括複數相關形式。例如“一”取代基包括一或多個取代基。
術語“約”意指當被一個熟諳此藝者考量時，具有落在平均值之已被接受的標準誤差範圍內的值。
本文所用之術語“基本上相同”意指考慮到特別方法典型之變異性。例如，有關X光繞射峰值位置方面，術語“基本上相同”意指考慮到峰值位置及強度的典型變異性。熟諳此藝者了解，峰值位置(2θ)會展現一些變異性，通常至多±0.2°。另外，熟諳此藝者應了解，相對峰值強度會展現儀器之間的變異性以及因為結晶度、較佳取向、所製備樣品表面、及熟諳此藝者已知之其他因素所致的變異性，且應視為定性測量。同樣地，拉曼光譜波數值(cm-1)展現變異性，通常至多±2cm-1，而13C及19F固態NMR光譜 (ppm)展現變異性，通常至多±0.2ppm。
本文所用之術語“晶形(crystalline)”意指具有分子或外部平面的規則重複排列。晶型可在熱力安定性、物理參數、x光結構及製備方法方面有所不同。
術語“非晶形”意指無序之固體狀態。
本文所用之術語“溶劑合物”意指於表面上、於晶格內或於表面上及於晶格內具有藉分子間作用力結合之化學計量或非化學計量的溶劑諸如水、乙酸、甲醇等等、或其混合物。術語“水合物”可尤其地用於說明包含水之溶劑合物。
術語“無水”意指藉由標準方法諸如卡爾-費雪分析法(Karl Fisher analysis)測得之含有小於約1%(w/w)之吸附的濕氣之晶型。
本文所述之本發明可於本文未特別揭示之任何成分的缺乏下適當操作。故，例如，本文每一情況中之任何術語“包含”、“基本上由...組成”及“由....組成”可以其他二種術語之任一者替代。
一方面，本發明提供洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)。如同本文所揭示，第七型為洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼之無水、非溶劑合的晶型，其具有有利於醫藥調合物中的物理安定性、可製造性及機械性質。本文所述之方法提供洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)，其為實質上純質且無替代形式，包括先前揭示的溶劑合物形式。
如同本文所述，第七型以PXRD、拉曼光譜術、及13C及19F固態NMR光譜術特徵化。此晶型可進一步以其他技術特徵化，諸如傅立葉轉換紅外光譜術(FTIR)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重量分析法(TGA)或差示熱分析法(DTA)。
本發明各方面之一些實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)藉其粉末X光繞射(PXRD)圖案特徵化。本發明各方面之其他實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)藉其拉曼光譜特徵化。本發明各方面之其他實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)藉其13C固態NMR光譜特徵化。本發明各方面之又其他實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)藉其19F固態NMR光譜特徵化。
進一步實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)藉這些方法中之二、三或四者的組合特徵化。包括二或多個下列者之例示組合提供於本文中：粉末X光繞射(PXRD)圖案(2θ)；拉曼光譜波數值(cm-1)；13C固態NMR光譜(ppm)；或19F固態NMR光譜(ppm)。應該理解的是，二、三或四種技術之其他組合可用以將本文揭示之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)獨特地特徵化。
一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之PXRD圖案包含一或多個在選自由以下所組成的群 組之2θ值的峰值：9.6、10.1、14.3、16.2及17.3 °2θ±0.2 °2θ。另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之PXRD圖案包含二或多個在選自由以下所組成的群組之2θ值的峰值：9.6、10.1、14.3、16.2及17.3 °2θ±0.2 °2θ。另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之PXRD圖案包含三或多個在選自由以下所組成的群組之2θ值的峰值：9.6、10.1、14.3、16.2及17.3 °2θ±0.2 °2θ。
另一實施態樣中，第七型之PXRD圖案包含在下列2θ值的峰值：9.6、10.1及16.2 °2θ±0.2 °2θ。一些此實施態樣中，第七型之PXRD圖案進一步包含在下列2θ值的峰值：17.3 °2θ±0.2 °2θ。其他此實施態樣中，第七型之PXRD圖案進一步包含在下列2θ值的峰值：14.3 °2θ±0.2 °2θ。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之PXRD圖案包含在下列2θ值的峰值：9.6 °2θ±0.2 °2θ。另一實施態樣中，第七型之PXRD圖案包含在下列2θ值的峰值：10.1 °2θ±0.2 °2θ。另一實施態樣中，第七型之PXRD圖案包含在下列2θ值的峰值：16.2 °2θ±0.2 °2θ。另一實施態樣中，第七型之PXRD圖案包含在下列2θ值的峰值：17.3 °2θ±0.2 °2θ。另一實施態樣中，第七型之PXRD圖案包含在下列2θ值的峰值：9.6及10.1 °2θ±0.2 °2θ。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第 七型)之PXRD圖案包含在下列2θ值的峰值：9.6、10.1、16.2及17.3 °2θ±0.2 °2θ。另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之PXRD圖案包含在下列2θ值的峰值：9.6、10.1、14.3及16.2 °2θ±0.2 °2θ。又另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之PXRD圖案包含在下列2θ值的峰值：9.6、10.1、14.3、16.2及17.3 °2θ±0.2 °2θ。一些此實施態樣中，PXRD圖案進一步包含一或多個在選自由表1之峰值所組成的群組之2θ值的額外峰值。
具體實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之PXRD圖案包含(a)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表1之峰值(°2θ±0.2 °2θ)所組成的群組之峰值；(b)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表1之特徵峰值(°2θ±0.2 °2θ)所組成的群組之峰值；或(c)與圖1所示者基本上相同之2θ值的峰值。
一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之拉曼光譜包含一或多個選自由以下所組成的群組之波數值(cm-1)：774、1553、1619、2229及2240cm-1±2cm-1。另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之拉曼光譜包含二或多個選自由以下所組成的群組之波數值(cm-1)：774、1553、1619、2229及2240cm-1±2cm-1。另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之拉曼光譜包含三或多個選自由以下所組成的群組之波數值(cm-1)：774、1553、1619、2229及 2240cm-1±2cm-1。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：2229及2240cm-1±2cm-1。另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：2229cm-1±2cm-1。另一實施態樣中，第七型之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：：2240cm-1±2cm-1。一些此實施態樣中，第七型之拉曼光譜進一步包含下列波數值(cm-1)：：1619cm-1±2cm-1。其他此實施態樣中，第七型之拉曼光譜進一步包含下列波數值(cm-1)：1553cm-1±2cm-1。又其他此實施態樣中，第七型之拉曼光譜進一步包含下列波數值(cm-1)：774cm-1±2cm-1。
另一實施態樣中，第七型之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：1619、2229及2240cm-1±2cm-1。另一實施態樣中，第七型之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：1553、2229及2240cm-1±2cm-1。又另一實施態樣中，第七型之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：774、2229及2240cm-1±2cm-1。進一步實施態樣中，第七型之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：774、1619、2229及2240cm-1±2cm-1。另一實施態樣中，第七型之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：774、1553、2229及2240cm-1±2cm-1。又另一實施態樣中，第七型之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：774、1553、1619、2229及2240cm-1±2cm-1。
具體實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第 七型)之拉曼光譜包含：(a)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表2的值(cm-1±2cm-1)所組成的群組之波數值(cm-1)；(b)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表2的特徵值(cm-1±2cm-1)所組成的群組之波數值(cm-1)；或(c)與圖2所示者基本上相同之波數值(cm-1)。
一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之13C固態NMR光譜包含一或多個選自由以下所組成的群組之共振值(ppm)：25.8、39.1、112.3、117.7及142.1ppm±0.2ppm。另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之13C固態NMR光譜包含二或多個選自由以下所組成的群組之共振值(ppm)：25.8、39.1、112.3、117.7及142.1ppm±0.2ppm。另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之13C固態NMR光譜包含三或多個選自由以下所組成的群組之共振值(ppm)：25.8、39.1、112.3、117.7及142.1ppm±0.2ppm。
一些實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：142.1ppm±0.2ppm。另一實施態樣中，第七型之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：39.1ppm±0.2ppm。另一實施態樣中，第七型之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：39.1及142.1ppm±0.2ppm。一些此實施態樣中，第七型之13C固態NMR光譜進一步包含下列 共振值(ppm)：112.3ppm±0.2ppm。其他此實施態樣中，第七型之13C固態NMR光譜進一步包含下列共振值(ppm)：25.8ppm±0.2ppm。又其他此實施態樣中，第七型之13C固態NMR光譜進一步包含下列共振值(ppm)：117.7ppm±0.2ppm。
另一實施態樣中，第七型之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：39.1、112.3及142.1ppm±0.2ppm。另一實施態樣中，第七型之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：25.8、39.1及142.1ppm±0.2ppm。另一實施態樣中，第七型之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：39.1、117.7及142.1ppm±0.2ppm。另一實施態樣中，第七型之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：25.8、39.1、112.3、117.7及142.1ppm±0.2ppm。
具體實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之13C固態NMR光譜(ppm)包含：(a)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表3之值(ppm±0.2ppm)所組成的群組之共振值(ppm)；(b)一、二、三、四、五、或多於五個選自由表3之特徵值(ppm±0.2ppm)所組成的群組之共振值(ppm)；(c)與圖3所示者基本上相同之共振值(ppm)。
一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之19F固態NMR光譜包含一或多個選自由以下所組成的群組之共振值(ppm)：-108.2及-115.2ppm±0.2 ppm。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之19F固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：-115.2ppm±0.2ppm。另一實施態樣中，第七型之19F固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：-108.2ppm±0.2ppm。另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之19F固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：-108.2及-115.2ppm±0.2ppm。
另一實施態樣中，第七型之19F固態NMR光譜(ppm)包含：(4)19F固態NMR光譜(ppm)，其包含(a)一或二個選自由表4之值(ppm±0.2ppm)所組成的群組之共振值(ppm)；或(b)與圖4所示者基本上相同之共振值(ppm)。
進一步實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)藉由上述不會互相抵觸之二、三或四種實施態樣的組合特徵化。可用於將洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼的第七型獨特地特徵化之例示實施態樣提供於下。
一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之粉末X光繞射圖案包含於下列2θ值的峰值：9.6、10.1及16.2 °2θ±0.2 °2θ。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之粉末X光繞射圖案包含於下列2θ值的峰值：9.6、10.1、16.2及17.3 °2θ±0.2 °2θ。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第 七型)之粉末X光繞射圖案包含於下列2θ值的峰值：9.6、10.1、16.2、14.3及17.3 °2θ±0.2 °2θ。
進一步實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之：(a)粉末X光繞射圖案包含於下列2θ值的峰值：9.6、10.1、16.2 °2θ±0.2 °2θ；及(b)拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：2229及2240cm-1±2cm-1。
又另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之：(a)粉末X光繞射圖案包含於下列2θ值的峰值：9.6、10.1及16.2 °2θ±0.2 °2θ；及(b)13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：39.1及142.1ppm±0.2ppm。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：2229及2240cm-1±2cm-1。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：1619、2229及2240cm-1±2cm-1。
又另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：1553、1619、2229及2240cm-1±2cm-1。
又另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：774、1553、1619、2229及2240cm-1±2cm-1。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第 七型)之(a)拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：2229及2240cm-1±2cm-1；及(b)13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：39.1及142.1ppm±0.2ppm。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之(a)拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：2240及2229cm-1±2cm-1；及(b)19F固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：-115.2及-108.2ppm±0.2ppm。
又另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之19F固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：-115.2ppm±0.2ppm。
進一步實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之19F固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：-115.2及-108.2ppm±0.2ppm。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：39.1及142.1ppm±0.2ppm。
另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：39.1、112.3及142.1ppm±0.2ppm。
又實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：25.8、39.1、112.3及142.1ppm±0.2ppm。
又另一實施態樣中，洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之13C固態NMR光譜包含下列共振值 (ppm)：25.8、39.1、112.3、117.7及142.1ppm±0.2ppm。
另一方面，本發明提供醫藥組成物，其包含根據本文所述任何實施態樣特徵化之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)、及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
另一方面，本發明提供治療哺乳動物較佳地人類之異常細胞生長的方法，其包含將治療有效量之本發明醫藥組成物投予該哺乳動物。
本文所用之術語“治療有效量”意指所投予之在某種程度上可緩解待治療失調之一或多種症狀的化合物之量。關於癌症之治療方面，治療有效量意指具有以下效應的量：(1)縮小腫瘤大小，(2)抑制(亦即，減緩達一些程度，較佳地停止)腫瘤轉移，(3)抑制(亦即，減緩達一些程度，較佳地停止)腫瘤生長或腫瘤侵襲力達一些程度，及/或(4)緩解(或者較佳地，消除)與癌症有關之一或多種徵象或症狀達一些程度。
本文所用之“哺乳動物”意指人類或動物個體。某些較佳實施態樣中，該哺乳動物為人類。
除非另有指定，否則本文所用之術語“治療(treating)”意指逆轉、減輕、抑制此術語所應用之失調或病症或此失調或病症之一或多種症狀的進展、或預防此術語所應用之失調或病症或此失調或病症之一或多種症狀。除非另有指定，否則本文所用之術語“治療(treatment)”意指如方才上文所定義之“治療 (treating)”的治療行動。術語“治療(treating)”亦包括個體之輔助性及新輔助性治療。
除非另有指定，否則本文所用之“異常細胞生長”意指不受正常調節機轉所支配之細胞生長(例如接觸性抑制的喪失)。異常細胞生長可為良性(非癌性)、或惡性(癌性)。本文提供方法之經常性實施態樣中，該異常細胞生長為癌症。
本文所用之“癌症”意指因異常細胞生長所致之任何惡性及/或侵襲性生長或腫瘤。術語“癌症”包括但不限於起源於身體特定部位之原發性癌症、已由起始的位置擴散到身體其他部分的轉移性癌症、緩解後由起始原發性癌症之復發、及第二個原發性癌症，該第二個原發性癌症為具有與第二原發性癌症不同型式之先前癌症史的人之新原發性癌症。
一些實施態樣中，該異常細胞生長為藉由間變性淋巴瘤激酶(ALK)媒介的癌症。一些此實施態樣中，該ALK為基因改變之ALK。其他實施態樣中，該異常細胞生長為藉由ROS1激酶媒介的癌症。一些此實施態樣中，該ROS1激酶為基因改變之ROS1激酶。經常性實施態樣中，該異常細胞生長為癌症，尤其NSCLC。一些此實施態樣中，該NSCLC藉由ALK或ROS1所媒介。具體實施態樣中，該癌症為藉由基因改變之ALK或基因改變之ROS1所媒介之NSCLC。
醫藥組成物可(例如)為適於口服之形式如片劑、膠 囊、丸劑、粉末、緩釋調合物、溶液、懸浮液，適於非經腸部注射之形式如無菌溶液、懸浮液或乳膠，適於局部投予之形式如軟膏或乳油或適於直腸部投予之形式如坐藥。醫藥組成物可為適於精確劑量單一投予之單位劑型。醫藥組成物會包括慣用之醫藥載劑或賦形劑及作為活性劑之根據本發明化合物。此外，其亦可包括其他藥用或醫藥劑、載劑、佐劑等等。
例示之非經腸部投予形式包括活性成分於無菌水性溶液例如水性丙二醇或右旋糖溶液中之溶液或懸浮液。如有需要，此劑型可予適度緩衝。
適當之醫藥載體包括惰性稀釋劑或填料、水及各種有機溶劑。如有需要，醫藥組成物可含有額外成分諸如調味劑、黏合劑、賦形劑等等。故供口服方面，含有各種賦形劑諸如檸檬酸之片劑可連同各種崩解劑諸如澱粉、藻酸及某些錯合矽酸鹽及與黏合劑諸如蔗糖、明膠及金合歡膠一起使用。此外，潤滑劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石經常用於壓片之目的。類似型式之固體組成物亦可用於軟及硬填充明膠膠囊中。較佳之材料包括乳糖或奶糖及高分子量聚乙二醇。當期望水性懸浮液或酏劑用於口服時，則其中之活性化合物可與各種甜味劑及調味劑、著色物質或染料，且如有需要，與乳化劑或懸浮劑，連同稀釋劑諸如水、乙醇、丙二醇、甘油、或其組合劑組合。
製備具有特定量活性化合物之各種醫藥組成物的方法為熟諳此藝者已知、或由熟諳此藝者顯而易見。例如參見 Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,Easter,Pa.,15th Edition(1975)。
實例
以下提供之實例及製備例進一步闡述及例示本發明之特別方面及實施態樣。應該理解的是，本發明之範圍不被下列實例之範圍所限制。
一般方法1. 粉末X光繞射(PXRD)
圖1之PXRD數據係根據下面之一般流程收集。
儀器方法：
於安裝有樣品自動更換器、θ-θ測角器、自動光束發散狹縫、PSD Vantec-1檢測器之Bruker-AXS Ltd.D4粉末X光繞射儀上收集PXRD圖案。X光射線管電壓及安培數分別設定為40kV及40mA。於收集數據當日將繞射儀對準再使用剛玉參考材料進行校正檢查。於Cu波長、使用0.018度之步進尺寸、及11.3小時之掃描時間收集2.0至65.0 °2θ的數據。藉將粉末置於略施油脂之低背景支托架中以準備樣品粉末。將樣品粉末藉載玻片加壓以確保達到適當樣品高度、及於收集期間旋轉。使用Bruker DIFFRAC軟體收集數據，再藉DIFFRAC EVA軟體(3.1版)進行分析。
將收集之PXRD圖案輸入Bruker DIFFRAC EVA軟體 中。在選擇峰值位置之前，將所測得之第七型活性醫藥成分(API)的PXRD圖案對準得自單晶數據的模擬圖案。使用Bruker軟體進行峰值搜尋。峰值的選擇要小心檢查以確保所有的峰值均已被捕獲且所有峰值位置已被精確地指定。
峰值挑選法：
峰值挑選係使用EVA軟體(3.1版)中之峰值搜尋演算法達成。使用閾值1及寬度值0.27(最大0.55，最小0.02)以達初步之峰值指定。將自動化指定的產出結果目測檢查以確保正確性且如有需要則進行手動調整。將峰值強度相對於等於100%之最高強度峰值進行歸一化。通常選擇相對強度2%之峰值。峰值位置之±0.2° 2θ的典型誤差適用於此數據。與此測量有關之較小誤差可能因為各種因素而發生，這些因素包括：(a)樣品之製備(例如樣品高度)，(b)儀器，(c)校正，(d)操作者(包括當測定峰值位置時造成的彼些誤差)，及(e)材料的本質(例如較佳方位及透明度誤差)。因此峰值被視為具有±0.2° 2θ的典型相關性誤差。當列表中的兩個峰值被視為重疊(±0.2° 2θ)時，則將較小強度的峰值由列表中移除。以肩峰形式存在的峰值(位在較高強度之鄰峰上)亦由峰值列表中移除。
理想上，粉末圖案應相對於參考物對準。此可為來自相同形式結晶結構的模擬粉末圖案、或為內部標準劑如矽 石。將所測得之用以產生表1峰值列表的API第七型PXRD圖案對準來自單晶結構的模擬圖案。
一般方法2. 拉曼光譜術
第2圖中之拉曼光譜數據係根據下面之一般流程收集。
儀器法：
使用連接至Vertex 70 FTIR光譜儀(Bruker，UK)之RAM II FT拉曼模組收集拉曼光譜。此儀器備配備有1064nm Nd：YAG雷射及液態氮冷卻鍺的檢測器。在獲得數據之前，先使用白光源、及聚苯乙烯及萘參考物進行儀器之效能及校正驗證。
樣品於截短之NMR管(5mm直徑)中進行分析，該NMR管在光譜收集期間旋轉。將旋轉器中得自樣品的背散射拉曼信號最適化，再使用下面參數以獲得每一樣品之光譜：
雷射功率：500mW
光譜解析度：2cm-1
收集範圍：4000-50cm-1
掃描數：512
切趾函數(Apodization function)：Blackmann-Harris 4-term
此實驗配置中之峰值位置的變異性在±2cm-1範圍 內。
峰值挑選法
在峰值挑選之前，先將Stokes散射拉曼信號的強度等級歸一化至1.00。然後使用於GRAMS/AI v.9.1軟體(Thermo Fisher Scientific)中的峰值挑選功能且將閾值設定在0.007以鑑定峰值位置。
將具有相對強度在1.00至0.75之間、0.74至0.30之間、及低於0.29的峰值分別標記為強、中及弱。
預期的是，既然FT-拉曼及色散型拉曼為類似的技術，故本文所報告之FT-拉曼光譜的峰值位置將與使用色散型拉曼測量法(假定適當的儀器校正)觀察到者一致。
一般方法3. 固態NMR(ssNMR)光譜術：
第3圖及第4圖之碳CPMAS及氟MAS ssNMR數據係根據下面之一般流程收集。
儀器法：
固態NMR(ssNMR)分析係於周圍溫度及壓力、於配置於Bruker-BioSpin Avance III 500MHz(1H frequency)NMR光譜儀中的Bruker-BioSpin CPMAS探頭上進行。將配置的轉子定位於魔角且於14.5kHz旋轉。碳ssNMR光譜係使用質子去偶合交叉極化魔角旋轉實驗法收集。在獲取光譜期間施加80-90kHz的相位調節質子 去偶合磁場。交叉極化接觸時間設定為2ms，且再循環延遲設定為5秒。調整掃描數以得到足夠之信躁比。碳光譜係使用晶狀金剛烷外部標準劑作為參照，設定其高磁場共振峰值為29.5ppm(由純TMS中測得)。氟ssNMR光譜係使用質子去偶合直接極化魔角旋轉實驗法收集。在獲取光譜期間施加80-90kHz的相位調節質子去偶合磁場。再循環延遲設定為60秒。調整掃描數以得到足夠之信躁比。氟化學位移尺度係使用直接極化實驗法以50/50體積/體積三氟乙酸及水之外部標準劑作為參照，設定其共振峰值為-76.54ppm。
峰值挑選法：
自動化峰值挑選係使用Bruker-BioSpin TopSpin 3.2版軟體進行。通常，5%相對強度之閾值係用於初步選擇峰值。將自動化峰值挑選的產出結果以目測檢查以確保正確性且如有需要則進行手動調整。
雖然特定之13C及19F固態NMR峰值於本文中報告，但由於儀器、樣品及樣品製備的不同故這些峰值會存在一個範圍。此在固態NMR技藝中是常見的事，因為峰值固有的變化所致。晶狀固體之13C及19F化學位移x軸值的典型變異性約為正或負0.2ppm。本文所報告之固態NMR峰值高度為相對強度。固態NMR強度可依實驗參數的實際設定及樣品之熱史而變。
實例1 (10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-側氧基-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四烯(cyclotetradecine)-3-甲腈(洛拉替尼(lorlatinib))游離鹼之第七型的實驗室規模製備
洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼之第七型係藉將洛拉替尼(lorlatinib)之乙酸溶劑合物(第三型)(如同國際專利公開案號WO 2014/207606所述地製得)經由中間體洛拉替尼(lorlatinib)之甲醇溶劑合物水合物形式(第二型)予以脫溶劑而製得。
邊磁性攪拌地邊將洛拉替尼(lorlatinib)之乙酸溶劑合物(第三型)(5g，10.72mmol)於甲醇(10mL/g，1235.9mmol)中、於室溫、於Easymax燒瓶中漿化，將三乙胺(1.2當量，12.86mmol)於10分鐘期間加人。將所得溶液加熱至60℃，再將水(12.5mL/g，3469.3mmol)於10分鐘期間加入，同時保持於60℃。結晶係藉刮玻璃內側以形成快速沈澱之懸浮液再將其研磨使系統可流動而開始。然後將懸浮液於1小時期間冷卻至25℃，接著冷卻至5℃，再粒化4小時。將白色漿液過濾，再以 1mL/g冷卻水/甲醇(1：1)清洗，然後於真空下、於50℃乾燥過夜，以製得洛拉替尼(lorlatinib)之甲醇溶劑合物水合物第二型。
然後經由洛拉替尼(lorlatinib)之甲醇溶劑合物水合物第二型於庚烷中再漿化以製得第七型。將100mg洛拉替尼(lorlatinib)第二型稱重至4號打蘭小玻璃瓶(4-dram vial)中，再將3mL庚烷加入。將混合物於室溫、於輥混合器上漿化2小時。晶型的轉化藉由PXRD證實，其顯示完全換成洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼第七型。
實例2 (10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-側氧基-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四烯(cyclotetradecine)-3-甲腈(洛拉替尼(lorlatinib))游離鹼之第七型的另一製備法
將經雙Boc保護之巨環1(如同於國際專利公開案號WO 2014/207606實例4中所述地製備)(7g，10mmol)及甲醇(28mL；4mL/g PF-06668559)加至備有頂置攪拌器之100mL Easymax反應器中。將漿液加熱至60℃，再以6N鹽酸(9mL，54mmol)處理並保持3小 時。一旦測得反應完成後，將混合物冷卻至40℃，再以1N氫氧化鈉(39mL，39mmol)處理以將混合物部分地中和。將混合物以2-甲基四氫呋喃(53mL)處理，其後以1N氫氧化鈉(13.5mL，13.5mmol)中和至pH 7。將混合物以氯化鈉(10.1g，173mmol)處理，再加溫至60℃。將底部水性層使用分液漏斗移除。將有機相以水(50mL)於60℃清洗。將水清洗液藉分液漏斗移除。將有機層以無微粒(speck free)方式過濾至安裝有頂置攪動器及蒸餾接頭之乾淨125mL反應器中。將額外之2-甲基四氫呋喃(70mL)加至有機混合物中，再將混合物藉常壓蒸餾法濃縮至約30mL的量。將溶液以2-甲基四氫呋喃(12mL)處理，再調整至60℃。
將溶液以正庚烷(10.5mL)處理，其後植入以洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼第七型(45mg,0.11mmol)晶種。將漿液陳化1小時後，將正庚烷(73.5mL)於60℃於2小時期間加入。將所得漿液於60℃保持1小時，其後於1小時期間冷卻至20℃，再粒化16小時。將漿液過濾，再將產物塊以正庚烷(12mL)清洗。將固狀物於烘箱中、於60℃乾燥12小時以得白色固狀之PF-0463922游離鹼第七型(8.24mmol，3.36g)，82%產率，及>98%純度。
洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之特徵化 PXRD數據
第1圖展示根據一般方法1收集之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)的PXRD數據。在繞射角2-Theta °(°2θ)±0.2 °2θ之PXRD峰值及其相對強度之列表提供於表1。區分第七型之特徵PXRD峰值以星號(*)指示。
FT-拉曼數據
第2圖展示根據一般方法2收集之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)的FT-拉曼光譜。FT-拉 曼峰值(cm-1)及定性強度之列表提供於表2(以cm-1±2cm-1表示)。區分第七型之特徵性FT-拉曼峰(cm-1)峰值以星號(*)指示。歸一化之峰值強度指示如下：W=弱；M=中；S=強。
ssNMR數據
第3圖展示根據一般方法3收集之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)的碳CPMAS光譜。化學位移以百萬分份數(ppm)表示且參照在29.5ppm之固相金剛烷外部樣品。第七型之ssNMR 13C化學位移(ppm)之列表提供於表3(ppm±0.2ppm)。區分第七型之特徵ssNMR 13C化學位移(ppm)以星號(*)指示。
第4圖展示根據一般方法3收集之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)的氟MAS(ssNMR)光譜。化學位移以參照於-76.54ppm之三氟乙酸外部樣品(50% V/V之H2O液)的百萬分份數(ppm)表示。
第七型之ssNMR 19F化學位移(ppm)提供於表4(ppm±0.2ppm)。區分第七型之特徵ssNMR 19F化學位移(ppm)以星號(*)指示。
實例3 洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之代表性藥物產 品調合物
包含洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之速釋(IR)片劑可使用常用於壓片調合物中的慣用賦形劑製得。
以w/w為基準，片劑通常含有1-30%之洛拉替尼(lorlatinib)。微晶纖維素、無水磷酸氫鈣(DCP)及乳糖單水合物可作為片劑填料，且羥基乙酸澱粉鈉可作為崩解劑。硬脂酸鎂可作為潤滑劑。
含有無水磷酸氫鈣(DCP)作為片劑填料之典型第七型速釋片劑調合物(DCP片劑)提供於表5中。
含有乳糖作為片劑填料之典型第七型速釋片劑調合物(乳糖片劑)提供於表6中。
洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之速釋片劑可於壓縮前使用乾式造粒法製造。此法中，將晶狀材料與落在上文概述範圍內之一些比例的賦形劑混合，再將此混合物使用輥壓實機進行乾式造粒。將顆粒碾磨以作為此方法的一部分。壓縮前，將顆粒與剩餘之任何賦形劑(例如硬脂酸鎂)混合。
第5及第6圖分別展示包含10% w/w洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之原型乳糖片劑及DCP片劑的PXRD圖案。第7及第8圖分別展示包含10% w/w洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之原型乳糖片劑及DCP片劑的FT-拉曼光譜。
實例4 洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之熱力安定性
無水洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)之熱力安定性係使用漿液實驗於水活性及溫度條件之範圍下評估。將第七型之懸浮液於多樣不同溶劑系統中、於5℃、 室溫及40℃之三種不同溫度及0.25至1.00之水活性下均衡化2週。2星期後，將均衡化之固體分離出來，再將固體形式藉PXRD評估。
總結於表7中之結果證實無水第七型API於幾種溶劑系統中形成溶劑合物形式及於純水中形成水合物，但於所探測之條件下並不會轉化成不同的無水固態。
實例5 無水洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)及藥物產品之固態物理安定性
將無水洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼(第七型)API之物理安定性於提高之相對濕度(% RH)長時間地研究及於加速之安定性條件進行較短期的研究。貯存於周圍溫 度及75% RH及90% RH濕度12小時及於70℃/75% RH及80℃/75% RH一星期的第七型並不會產生任何物理變化。結果示於表8中。
相對於WO 2014/207606所揭示之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼的乙酸溶劑合物，第七型之代表性藥物產品調合物證實具有較優秀的物理安定性。
將藥物產品中之洛拉替尼(lorlatinib)第七型及乙酸溶劑合物之物理安定性於各種條件下使用FT-拉曼及固態NMR光譜術進行研究。結果總結於表9中。
實例6 代表性片劑調合物
使用乾式造粒製造法製備25mg、50mg及100mg速釋劑量之速釋、薄膜包衣片劑。片劑之組成物提供於表11中。
實例7 代表性片劑調合物之化學安定性
根據實例6製得之25mg片劑的化學安定性數據於25℃/60% RH及30℃/75% RH 12個月及於40℃/75% RH 6個月產生。監測三種主要降解產物(醯胺、甲醛二聚物及氧化型光降解物)以評估測試調合物的化學安定性。這些化學雜質之化學安定性數據提供於表12中。
在不脫離本發明基本觀點範圍內可對前述者進行修飾。雖然本發明已參照一或多個具體實施態樣實質詳細地說明，但熟諳此藝者了解，可對本申請案中揭示的實施態樣進行變化，而這些修飾及改善亦在本發明範圍及精髓內。

Claims (19)

  1. 一種(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-側氧基-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四烯(cyclotetradecine)-3-甲腈(洛拉替尼(lorlatinib))游離鹼的晶型，其粉末X光繞射(PXRD)圖案包含在下列2θ值的峰值：9.6、10.1、和16.2°2θ±0.2°2θ。
  2. 如申請專利範圍第1項的晶型，其PXRD圖案進一步包含在下列2θ值的峰值：17.3°2θ±0.2°2θ。
  3. 如申請專利範圍第1或2項的晶型，其PXRD圖案進一步包含在下列2θ值的峰值：14.3°2θ±0.2°2θ。
  4. 如申請專利範圍第1項的晶型，其19F固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：-108.2及-115.2ppm±0.2ppm。
  5. 如申請專利範圍第1項的晶型，其拉曼光譜包含下列波數值(cm-1)：2229及2240cm-1±2cm-1。
  6. 如申請專利範圍第5項的晶型，其拉曼光譜進一步包含下列波數值(cm-1)：1619cm-1±2cm-1。
  7. 如申請專利範圍第5或6項的晶型，其拉曼光譜進一步包含下列波數值(cm-1)：1553cm-1±2cm-1。
  8. 如申請專利範圍第5或6項的晶型，其拉曼光譜進一步包含下列波數值(cm-1)：774cm-1±2cm-1。
  9. 如申請專利範圍第1項的晶型，其13C固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：39.1及142.1ppm±0.2 ppm。
  10. 如申請專利範圍第9項的晶型，其13C固態NMR光譜進一步包含下列共振值(ppm)：112.3ppm±0.2ppm。
  11. 如申請專利範圍第9或10項的晶型，其13C固態NMR光譜進一步包含下列共振值(ppm)：25.8ppm±0.2ppm。
  12. 如申請專利範圍第9項的晶型，其13C固態NMR光譜進一步包含下列共振值(ppm)：117.7ppm±0.2ppm。
  13. 如申請專利範圍第1項的晶型，其19F固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：-115.2ppm±0.2ppm。
  14. 如申請專利範圍第1項的晶型，其19F固態NMR光譜包含下列共振值(ppm)：-108.2ppm±0.2ppm。
  15. 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1至14項中任一項之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼的晶型、及醫藥上可接受之載體或賦形劑。
  16. 一種根據申請專利範圍第1至14項中任一項之洛拉替尼(lorlatinib)游離鹼的晶型於製造供治療哺乳動物之異常細胞生長的藥物之用途。
  17. 如申請專利範圍第16項之用途，其中該異常細胞生長為癌症。
  18. 如申請專利範圍第17項之用途，其中該癌症係藉ALK或ROS1所媒介。
  19. 如申請專利範圍第17或18項之用途，其中該癌症為NSCLC。
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