JP6220774B2 - Icosに対する抗体及びその使用 - Google Patents
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Description
本発明は、ICOSに対する抗体及びその使用に関する。
いくつかの癌において、免疫抑制性T細胞応答の確立は、不良な予後及び疾患進行と相関する。
驚くべきことに、本発明者らは、ICOS及びそのリガンドの間での相互作用が、形質細胞様樹状細胞(pDC)との相互作用を通じて、一部の癌においてTregの活性化、増殖、及び抑制機能において中心的な役割を果たすことを示している。本発明者らは、次に、彼らの努力を集中し、アンタゴニスト及びアゴニスト効果を伴う特異的抗体を生成した。
・ ICOS及びICOS−Lの間での固定を阻害することによりTreg上のICOS会合を中和し、
・ pDCにより誘導されるTregの増殖を抑止する。
・ IL−10及びIFNγ産生を誘導し;
・ CD4+T細胞増殖を誘導し;
・ Tconv増殖を低下させ、及び
・ Tregの免疫抑制機能を増加させる。
定義
本明細書において使用する通り、用語「ICOS」又は「誘導性T細胞共刺激分子」は、その細胞外部分におけるIgV型ドメイン及びその細胞質部分におけるYMFMモチーフ内のチロシンを提示する55〜60kDaの膜貫通ホモ二量体糖タンパク質を指す。そのリガンドとのICOS会合は、ICOSの細胞質部分におけるチロシンのリン酸化を誘導することが示されている。前記リン酸化は、p85 PI3K調節サブユニットの動員に関与し、それはPI3K/AKTシグナル伝達経路を活性化する。
・ ICOS及びICOS−Lの間での固定を阻害することによりTreg上のICOS会合を中和し、形質細胞様樹状細胞により誘導されるTregの増殖を抑止することができるICOSに対する抗体、即ち、アンタゴニスト抗体;ならびに
・ IL−10及びIFNγ産生を誘導し、CD4+T細胞増殖を誘導し、Tconv増殖を低下させ、Tregの免疫抑制機能を増加させる、ICOSに対する抗体、即ち、アゴニスト抗体
を指す。
− 被験体の免疫応答のTreg媒介性抑制と関連する疾患及び状態、
− 過剰な免疫応答と関連する又はそれにより起こされる疾患及び状態
を包含する。
ICOS−L(ICOSの特異的リガンドである)が、形質細胞様樹状細胞上で発現されることが示されている。本発明者らは、腫瘍関連Tregが、腫瘍に関連する形質細胞様樹状細胞と密接な接触にあったことを示しているが、そのような相互作用が、腫瘍におけるICOSとICOS−Lとの会合を可能にすることを示す。
・ ICOS及びICOS−Lの間での固定を阻害することによりTreg上のICOS会合を中和し、
・ 形質細胞様樹状細胞により誘導されるTregの増殖を抑止する。
Treg上でのICOS会合を中和し、Tregの増殖を抑止することにより、本発明のアンタゴニスト抗体は、免疫応答のTreg媒介性抑制に関連する疾患及び状態、例えば、癌及び慢性感染症を処置するための使用のために高度に適切である。前記抗体は、このように、抗腫瘍免疫を回復するために使用されうる。
ICOS会合は、免疫抑制性T細胞応答と関連することが見出されている。実際に、前記会合は、IL−10及びIFNγ産生を低下させ、CD4+T細胞増殖を低下させると記載されている。
・ IL−10及びIFNγ産生を誘導し;
・ CD4+T細胞増殖を誘導し;
・ Tconv増殖を低下させ、及び
・ Tregの免疫抑制機能を増加させる。
本発明は、また、医薬としての使用のための本発明に従ったICOSに対するアゴニスト抗体又はその誘導体に関する。
本発明のさらなる実施態様は、53.3 mAb、88.2 mAb、92.17 mAb、145.1 mAb、314.8 mAb及びそれらの誘導体からなる群より選択される抗体の1つの抗体をコードする核酸配列に関する。
(i)インビトロ又はエクスビボで、上に記載する通りの組換え核酸又はベクターを、コンピテント宿主細胞中に導入すること、
(ii)インビトロ又はエクスビボで、得られた組換え宿主細胞を培養すること、及び
(iii)場合により、前記抗体を発現及び/又は分泌する細胞を選択すること
を含む。そのような組換え宿主細胞を、本発明の抗体の産生のために使用することができる。
本発明は、また、本発明の抗体を含む医薬的組成物に関する。
本発明の抗体は、当技術分野において公知の任意の技術(例えば、限定をされないが、任意の化学的、生物学的、遺伝的、又は酵素的技術などを単独又は組み合わせのいずれかで)により産生されうる。
(i)前記抗体の発現を可能にするために適した条件下で、本発明に従った形質転換された宿主細胞を培養すること;及び
(ii)発現された抗体を回収すること
を含む。
(i)抗体の発現を可能にするために適した条件下で、CNCM I−4176、CNCM I−4177、CNCM I−4178、CNCM I−4179、又はCNCM I−4180として寄託されたハイブリドーマを培養すること;及び
(ii)発現された抗体を回収すること
を含む。
本発明は、また、乳癌患者における再発又は早期死亡の増加したリスクの診断方法に関する。実際に、実施例3において示す通り、高いICOS+Treg細胞数の存在は、乳癌患者についてのより低い無増悪生存率又は全生存率に関連付けられる。
前記サンプルは、生検から得てもよい。ICOS+Treg細胞の前記定量化は、抗ICOS抗体のおかげで、特に、上に記載する抗体のいずれか1つにより実施されうる。
実施例6において示す通り、代替中和ラット抗マウスICOS抗体(17G9、IgG2b)を用いた乳腺腫瘍の確立されたマウスモデルの処置によって、腫瘍進行が低下し、それらの原発性***腫瘍において高いICOS+Treg検出を伴う患者の亜集団における腫瘍退縮を支持する、本発明の抗ICOS中和抗体を用いた処置の潜在力が強化される。
実施例1:本発明に従った抗体の特徴付け
材料及び方法
I.細胞生物学
1−選択/細胞精製
*末梢血単核細胞の単離
PBMC(末梢血単核細胞)を、健常ボランティア(Etablissement Francais du sang, Marseille, France)の末梢血幹細胞移植から、Lymphoprep勾配(Abcys)により単離した。チューブ中で、血液の2/3を、Lymphoprepの1/3にわたり滴下して沈着させ、20分間にわたり、2000rpmで、20℃で遠心し、勾配を乱さないように加速を伴わない。遠心後、単核細胞を回収し、PBS1%FCS(ウシ胎児血清)+ヘパリン中で、20分間にわたり、1000rpmで、20℃で2回洗浄する。
CD4+Tリンパ球をPBMCから精製した。解凍後、細胞を洗浄し、40μLの選別緩衝液(PBS 0.5% BSA 2mM EDTA)中で10.106個細胞に希釈した。キットMACSヒトCD4+T Cell Isolation Kit IIを使用した(Miltenyi Biotec):ビオチン(一次標識)にコンジュゲートさせたモノクローナル抗体の10μLの溶液を加える。混合物を、10分間にわたり、4℃で、撹拌しながらインキュベートした。
細胞を、次に、抗ビオチン(二次標識)と共役させた20μLの磁気ビーズと、15分間にわたり、4℃で、撹拌を伴って接触させる。緩衝液選別で洗浄後、細胞をAutomacs(Miltenyi)に選別した。CD4+T標識細胞が枯渇したネガティブ画分を、次に、単離する。これは、約95%のCD4+純度の集団を与える。
*ビーズCD3/CD28を用いた前活性化及び、続く、mAbを用いた刺激
CD4+T細胞を、ビーズCD3/CD28(Dynabeads, Invitrogen)(1個細胞/1ビーズ)の存在において、濃度106個細胞/RPMI 10% FCSmLにし、48時間にわたり37℃でインキュベートする。細胞を、次に、ビーズから、磁気を用いて分離し、Dynal Biotechを、RPMI 10% FCS中に、濃度106個細胞/mlで一晩静置する。
磁気ビーズ(Dynabeads M-450 Epoxy、Invitrogen)を、リン酸ナトリウム緩衝液(0.1M)中で洗浄し、次に、ビーズを用いて共役させたmAbの5%を表す最適以下の濃度1mg/1.107ビーズでのmAb抗CD3(OKT3)を用いて、mAb抗CD28又はICOS(ICOS 88−2又はCD28.2)、(2μg/1.107ビーズ、10%)を用いてインキュベートした。これらの人工APCを、mAbを用いて、遅い回転中で、一晩、4℃でインキュベートした。次の日、2回の洗浄をPBS 0.1% BSA中で実施する。人工APCは、2.105個のリンパ球T CD4+/200μl/ウェルを沈着させ、次に、72時間にわたり37℃でインキュベートした96丸プレートウェル中の細胞について1個のビーズ上に分布させる。CD4+T細胞は、以前に、CFSEを取り込んでいる。48時間目、上清を収集し、72時間目、細胞を収集し、フローサイトメトリーにより増殖を分析した。
リンパ球の増殖は、CFSE(カルボキシフルオレセインジアセテートスクシンイミジルエステル)(Molecular Probes, Invitrogen)で追跡する。CFSEは細胞透過性及び非蛍光性である。細胞に入る時、エステラーゼが、アセテート基を切断して蛍光を発するのに対し、細胞は不透過性になる。
CD4+細胞を、30% BSA PBS(50μL/ウェル)を用いて、96ウェルプレート中で、10分間にわたり4℃で希釈し、非特異的部位を飽和させる。それらは、次に、30分間にわたり、4℃で、暗闇でインキュベートし、所望の抗体はフルオロクロムに共役されている。PBS 1×1% BSA 0.02%アジド中での2回の洗浄後(遠心2100rpm、3分間、4℃で)、細胞を、200μLのPBS 2%ホルムアルデヒド中で固定し、フローサイトメーター(FACS Canto、BD Biosciences)中に置いた。結果は、FlowJoソフトウェアにより分析される。
CD4+T細胞の培養上清を48時間目に収集し、−20℃で、IL−10、IFNγ、及びTNFαに関するアッセイのために保存する。
1−抗ICOS mAbの特徴付け
本発明者らは、5つのICOS Abを開発した。それらのアイソタイプをELISAにより分析した。それらの受容体についてのそれらの親和性の間接的な分析を得るために、mAbを、ICOSを発現する安定トランスフェクタントを使用してテストした。JICOS.1細胞は、フルオロクロム(PE−GAM:ヤギ抗マウスPE)に共役したプローブを用いて標識された増加範囲の抗ICOS mAbの存在下にあった。分析は、サイトメトリーフローにより行った。
材料及び方法
免疫組織化学
凍結させた原発性***腫瘍切片を、マウス抗FOXP3又は抗Ki67を用いて染色し、供給者の指示に従ってImmPRESS抗マウスIgペルオキシダーゼキット(Abcys, Paris, France)及びDABを使用して明らかにした。次に、第2の一次抗体(マウス抗ICOS(53.3)、抗CD3、抗BDCA2)を加え、ImmPRESSキット及びHistogreen(Abcys)を用いて明らかにした。染色の特異性を、第1又は第2の一次抗体の代わりに、マウスアイソタイプコントロールを使用して評価した。
単球細胞(MNC)を、EFSから又は原発性***腫瘍もしくは扁桃腺サンプルの酵素的な切断から得られた健常な末梢血から、Ficoll密度勾配遠心により精製した。
広範な表現型分析のために、pDCを、全MNCの中で、CD4+CD123+細胞として、FITC又はPE抗CD123及びPE−Cy5抗CD4ならびにCD40、CD86、又はICOSLに対するPE共役抗体を使用して同定した。T細胞を、CD3+CD4+細胞として同定した。Tregを、マルチカラー表現型CD4+CD127−CD25highにより、又は、CD3+CD4+T細胞上でのゲーティング後、それらのFoxP3発現について同定した。
pDCを、系統(Lin)陰性の濃縮MNCから、CD304/BDCA−4マイクロビーズキットを使用した磁気活性化細胞選別又はpDC単離キット(Miltenyi Biotec)もしくはFACS選別(登録商標)(FACSVantage SE(商標) DiVaフローサイトメーター、BD Biosciences)を使用したネガティブ枯渇のいずれかにより、Lin−CD4+CD11c細胞として精製した。純度は、ルーチン的に、>98%であった。
MoDCを、GM−CSF(100ng/ml)+ IL−4(50UI/ml)(Schering Plough, Kenilworth USA)中での7日間の分化後、血液精製単球から得た。
記憶CD4+T細胞(>95%純度)を、記載された通りに(Gobert et al, 2009)、抗CD45RA Abを含む磁気枯渇後、MNCから得た。CD4+CD25highCD127− Treg及びCD4+CD25−CD127low/+の従来のCD4+T細胞を、精製した記憶CD4+T細胞(純度>98%)からFACS(登録商標)選別した。
同種記憶CD4+T細胞、Treg、又はCD4+Tconv細胞を、3×104〜5×104個細胞で、IL−2(100IU/ml)を伴う完全培地中で培養し、高度に精製されたTApDC、健常pDC、又はMoDCを、24時間にわたり、IL−3、GM−CSF(10ng/ml)を用いて、R848の存在において前活性化した。前活性化されたDCサブセット上でのTリンパ球の添加を、3通りに、96ウェル丸底プレート中で、比率1:5(DC/T細胞)で行い、5日間にわたり共培養した。増殖を、FoxP3発現を分析する実験においてCFSE希釈により又は3H−TdR取り込みにより分析されたDNA合成により評価した。
人工APCを、実施例1に記載する通りに産生した。扁桃腺から選別したTreg(3×104)又はTconv(1×105)又は腫瘍から精製したTa−CD4+T細胞(1×105)を、5日間にわたり、人工ビーズを用いて、比率1:1(人工APC:T細胞)で、IL−2(100UI/ml)の存在において、96U底ウェル中で、200μl下で培養した。増殖は、CFSE希釈により又は3H−TdR取り込みにより分析したDNA合成により評価した。
5日間の培養上清中のIL−10、IFNγ、及びIL−2を、ELISAにより、Bender Medsystemsからの市販のキットを使用して、製造者の指示に従って定量化した。
下に提示するデータは、以下:
i)乳癌において観察される免疫抑制応答を抑止するための新たな有望な薬物候補としてのアンタゴニスト314.8 MAbによるICOSの遮断;及び
ii)自己免疫の分野における興味でありうるTregの増幅を支持する、CD4+T細胞上でのアゴニスト88.2 MAbによるICOSの会合
を検証するために本発明者らにより開発されたICOSに対する2つの抗体(即ち、遮断MAb 314.8;アゴニストMAb 88.2)の影響を分析することを意図する。
本発明者らは、以前に、不良な予後及び転移の増加したリスクと相関するリンパ球凝集体内の原発性***腫瘍において、CD25high及びFoxP3を発現する腫瘍関連調節性T細胞(Ta−Treg)の存在を実証している(Gobert et al., 2009)。これらのTa−Tregは、全CD4+TaT細胞の15%〜25%を表し、それらが、ICOS、CD39、GITR、及びHLA−DRを発現し、TaTconv増殖及びサイトカイン分泌(IL−2、IFNγ)を抑制する際、高度に活性化される。
アンタゴニストICOS mAb(314.8)を通じたICOS/ICOS−L相互作用の遮断
Ta−Tregは、原発性乳癌におけるリンパ球凝集体内で、Ta−pDCとインサイチュで相互作用する
いくつかの試験で、pDC上でのICOS−L(ICOSの特異的リガンド)の発現が報告された(Janke et al., 2006)。腫瘍凍結切片上での免疫組織化学を使用し、本発明者らは、腫瘍周囲のリンパ球凝集体内に存在するTa−CD3+ T細胞が、Ta−pDC BDCA2+と相互作用することを観察した(図1D及び1E)。FoxP3及びBDCA2 Abを用いた二重染色によって、Ta−Tregが、これらのリンパ球凝集体においてTa−pDCと密接に接触することが明らかになり、この相互作用が、腫瘍中のICOS−LによるICOS会合を支持することを示唆する(図1F)。
腫瘍脱凝集からの精製後、Ta−pDCは活性化した表現型を示す。なぜなら、それらは、健常血液及びマッチさせた患者の血液のpDCと比較し、上方調節されたレベルのCD86及びCD40を発現するからである。いくつかのグループにより報告された通り(Ito et al., 2007; Janke et al., 2006)、新鮮に単離された健常血液pDCは、IL−3曝露又はTLR7/8連結後に強く上方調節される低レベルのICOS−Lを発現し、それは、他のDCサブセット(mDC、MoDC)では観察されない。興味深いことに、それらの活性化状態(CD86+CD40+)とは対照的に、Ta−pDCは、膜のICOS−L発現を欠いている。対照的に、新鮮に単離されたペアの患者の血液pDC又は健常血液pDCは、ICOS−Lを発現する。IL−3中での24時間の培養期間後又はTLR7/8連結時、選別されたTA−PDCは強いICOS−L発現を再獲得し、このICOS−L発現を調節するそれらの能力を実証する(データ示さず)。CD3+TaT細胞の間で、ICOSが、TaTconv(23% MFI:83)又はTaCD8+(2% MFI: 50)とは対照的に、Ta−Treg(69.9% MFI:361)上で強く発現される。これらの結果は、インサイチュのICOS/ICOS−L相互作用が、Ta−pDC膜上でのICOS−L下方調節に導くことを示す。
この仮説をテストするために、健常血液T細胞を、扁桃腺から精製したTLR7活性化pDCを用いて培養した。本発明者らは、増加したT:pDC比率を伴う24時間の培養期間後、pDC上での用量依存的なICOS−L下方調節を観察した。興味深いことに、ICOSに対する本発明者らのアンタゴニストMAb(314.8)の添加は、pDC上でのこのICOS−L下方調節を完全に抑止し、市販の抗ICOS抗体(ISA−3)を使用して再現されない結果である(データ示さず)。
Treg増幅を誘導するICOS/ICOS−L相互作用の能力をテストするために、本発明者らは、健常血液の精製同種TLR7/8(R848)活性化pDC又はmDCを伴う全記憶CD4+T細胞を培養した。精製されたCD4+T細胞の中で、3.5%がFoxP3を発現した(データ示さず)。pDCを用いた5日間の共培養後、Tregに対応するFoxP3high発現細胞の割合が、12.3%まで上昇し、314.8 Abの添加は、80%だけ、FoxP3high細胞におけるこの濃縮を遮断する。対照的に、CD4+T細胞と活性化mDCとの共培養は、CD4+T細胞の中で、異なるFoxP3high亜集団を支持することができず、314.8の添加は有意な効果を有さない(6.3%〜8%)。
314.8 MAbは、また、活性化されたPDC刺激に応答して、Tconv増殖を低下する。本発明者らは、IFNγ及びIL−10分泌に対する314.8の影響を、ELISAにより、Tconv及び同種R848活性化pDC(図2A)又は/及びLPS活性化MoDC(図2B)共培養の間に決定した。これらの設定において、IL−10分泌は、314.8 mAbにより完全に抑止される(コントロールにおける217+/−31pg/ml及び314.8を用いた13+/−6pg/ml)。それに対し、IFNγ分泌は、pDCを用いた共培養時での314.8 MAbの添加時にわずかに低下する(32%低下、コントロール条件における507+/−53pg/ml及び314.8を用いた341+/−73pg/ml)(図2A)。Tconv/MoDC共培養において、ICOS阻害は、IL−10及びIFNγのわずかに増加した分泌に導く(図2B)。
ICOS会合を模倣するためのアゴニスト抗ICOS MAb(88.2)の使用
Treg及びTconv上でのICOS機能に関する本発明者らの理解を完成させるために、本発明者らは、アゴニストMAbを用いてコーティングしたビーズを使用し、人工APCのモデルを生成し、精製されたT細胞上でのCD3(OKT3);CD28(CD28.2)及び/又はICOS(88.2、表1)シグナル伝達に導いた。
最初に、本発明者らは、健常ドナーからのTregが、抗CD3/88.2ビーズに応答して、外因性IL−2の存在において増殖することを観察した(図3A)。以前に報告された通り(Simpson et al., 2010; Ito et al., 2008)、TCRを通じた活性化及びIL−2の存在におけるICOS会合時、精製されたTconv及びTregの両方の亜集団は、多量のIL−10(それぞれ311+/−22pg/ml及び426+/−48pg/ml)及び低レベルのIFNγ(205+/−8pg/ml及び381+/−12pg/ml)を分泌する。この結果は、抗CD3/抗CD28ビーズを使用して得られたデータと対比される。このモデルにおいて、Tconvは、多量のIFNγ(1213+/−72pg/ml)及び低レベルのIL−10(69+/−58pg/ml)を分泌するのに対し、TregはIL−10及び低レベルのIFNγ(それぞれ422+/−36pg/ml及び305+/−31pg/ml)を分泌する(図3B)。
それに対し、CD4+記憶T細胞は、抗CD3/抗CD28刺激に応答して、外因性IL−2に非依存的に増殖し、増殖は、抗CD3/88.2に応答して、観察されない(図4A)。hIL−2の添加は、用量依存的な様式で、この増殖を救出する。興味深いことに、IL−2の非存在におけるICOS及びCD28の同時会合が、CD28会合だけと比較し、CD4+記憶T細胞の増殖を有意に低下させ、これは、100UI/mlのIL−2の存在において完全に救出される。興味深いことに、88.2 mAbを通じたICOS連結は、抗CD3/抗CD28刺激を用いて検出されるIL−2分泌を抑止する(図4B)。まとめると、これは、ICOS及びCD28が同時会合された場合、CD28会合だけと比較し、低下した自然IL−2分泌を支持すると主張し、CD28誘導性IL−2分泌に対するICOS阻害的機能を示唆する。
ICOS会合が免疫抑制性T細胞応答と関連しうることを評価するために、本発明者らは、外因性IL−2の非存在において抑制アッセイを準備し、抗CD3/抗CD28/IgG及び抗CD3/抗体CD28/88.2ビーズ効率を比較する。ICOSシグナル伝達(88.2)の添加は、抗CD3/抗CD28/IgG1と比較し、Tregの抑制機能を強く増加する(抗CD3/抗CD28/IgGを用いた21%と比較し、4つのTconv抗CD3/抗CD28/88.2について1つのTregの条件における51%阻害)。全てをまとめると、これらの結果は、ICOS会合が、抑制への増加したTconv感度又はより強いTreg抑制能力のいずれかに起因しうる免疫抑制性T細胞応答を支持することを実証する。
10年間の臨床追跡調査を行った120のパラフィン包埋原発性腫瘍サンプルを、それらのICOS発現について、市販の抗ICOSウサギポリクローナルAb(Spring Biosciences)を使用してテストした。ICOS+細胞を、各々の腫瘍についての6つの異なる複製物での二重盲検において定量化し、各結果の平均値をまとめた(データ示さず)。統計分析を実施するために、本発明者らは、中央値をカットオフとして使用し、群を平衡化した。
抗ICOS 314.8 MAb又はCtrl Abの存在における、48時間にわたる、IL−3(20ng/ml)の存在における腫瘍細胞引裂きのエクスビボ共培養。培養期間の終了時、pDC上でのICOS−Lの発現が、抗ICOS 314.8 MAbの存在においてのみ観察されたが、コントロールAbでは観察されず、pDC上でのICOS−Lの下方調節が、ICOS+細胞との相互作用を通じて媒介されることを実証する(データ示さず)。
***上皮腫瘍細胞株を、PBS EDTA中に収集し、Agのトリプシンによる分解を避けた。細胞を、抗ICOS−L抗体を用いて染色し、フローサイトメトリーにより細胞表面での発現を評価した。テストされた細胞株のいずれも、ICOS−Lについて陽性ではないことが見出された(図5A)。同様の分析を、48時間培養した原発性腫瘍脱凝集体で、抗ICOS Ab(314.8)又はコントロールAb+IL−3(20ng/ml)の存在において実施した(図5B)。
マウス乳腺腫瘍モデルを、雌FVBマウスにおいて、Neu 15細胞株の同所注射後28〜35日に得た。生成された腫瘍は、活性化Ta−pDC、ICOShigh TATreg、及び休止TATconvにより有意に浸潤しているように見える。
子宮頸部サンプルを、異形成(CIN2/3、n=18)又は癌(n=14)のいずれかを伴う患者から得た。正常子宮頸部組織をコントロールとして使用した (n=11)。サンプルを、酵素的及び物理的の両方の解離により得た。洗浄後、単核細胞を、標識mAbを用いてインキュベートし、Tregを、CD127lowCD25brightCD4+T細胞として数え上げた。CD4+サブセット内のTregのパーセンテージを描写する。Tregは、正常組織及び異形成との比較において、子宮頸癌サンプル内で増加した。故に、この増加は、癌発生に関連付けられる(図7A)。
子宮頸部サンプルを、異形成(CIN2/3、n=5)又は癌(n=12)のいずれかを伴う患者から得た。正常子宮頸部組織をコントロールとして使用した (n=5)。サンプルを、酵素的及び物理的の両方の解離により得た。洗浄後、単核細胞を、標識ICOS mAbを用いてインキュベートし、Tregを数え上げた。CD4+サブセット内のTreg ICOSのパーセンテージを描写する。ICOS+ Tregは、限られた数の分析サンプルに起因する、子宮頸癌におけるそれらの増加への傾向だけを伴う組織内に存在する(図7B)。
本発明者らは、LNHサンプル中でのTeg数及びTreg上のICOSの発現を分析している。リンパ節から採取した新鮮なリンパ球細胞を、インフォームドコンセントを伴う45人の患者から収集した。リンパ腫サンプルは、ホジキン病(HD、n=11)、濾胞性リンパ腫(FL、n=13)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL、n=10)、マントル細胞リンパ腫(MCL、n=5)、及び辺縁帯リンパ腫(MZL、n=6)に対応した。Treg細胞の検出を、抗ICOS-PE(Becton Dickinson(商標))、抗CD3-ECD、抗CD4-Pacific Blue(Beckman Coulter(登録商標))、抗CD127 FITC、抗CD25 APC-Cy7、及びLIVE/DEAD(登録商標)Fixable Dead Cell Stain Kit(Invitrogen(商標))を用いた20分間にわたる4℃でのインキュベーションにより実施した。染色後、各々の細胞調製物をPBS中で2回洗浄し、2%パラホルムアルデヒドを用いて固定し、FACS LSR2フローサイトメーター(Becton Dickinson(商標))で分析した。データを、FlowJo Software(TreeStar(商標))を使用して分析した。Tregは、HDを除く全てのリンパ腫サンプルにおいて増加した。Tregの大半は、コントロールリンパ節との比較において、ICOSの増加した発現を呈した(図8)。
全RNAを、提供された凍結ハイブリドーマ細胞から抽出し、cDNAを合成した。次に、RT−PCRを実施し、MAbの可変領域(重鎖及び軽鎖)を増幅した。重鎖及び軽鎖のMAb可変領域を、クローニングベクター中に別々にクローン化し、次に、得られた配列を分析し、MAbの配列を推定した。
ハイブリドーマ細胞ICOS 314.8(CNCM I−4180);TRIzol(登録商標)Plus RNA Purification System(Invitrogen, Cat. No: 15596−026);SuperScript(商標)III First-Strand Synthesis System(Invitrogen, Cat. No: 18080−051)。
全RNA抽出
全RNAを、TRIzol(登録商標)Plus RNA Purification Systemの技術マニュアルに従ってハイブリドーマ細胞から単離した。全RNAをゲル電気泳動によりチェックした。
全RNAを、アイソタイプ特異的なアンチセンスプライマー又はユニバーサルプライマーを使用してcDNA中に逆転写した。全体の手順は、SuperScript(商標)III First-Strand Synthesis Systemの技術マニュアルに従った。抗体フラグメントは、GenScriptのRACE方法の標準的な操作プロトコールに従って増幅する。
抗体遺伝子の標的PCR産物を、標準的な分子クローニング手順に従ってクローニングベクター中に別々にクローン化した。
コロニースクリーニングを用いて、正しいサイズのインサートを伴うクローンをスクリーニングした。10以上の独立した陽性コロニーを、各々の抗体フラグメントについて、シークエンシングした。
全RNA抽出
サンプルの全RNAを、DL3000 DNAマーカーと並べて、1.5%アガロース/GelRed(商標)ゲル電気泳動上で流した。
各々のサンプルの4μlのPCR産物を、DL3000 DNAマーカーと並べて、1.5%アガロース/GelRed(商標)ゲル電気泳動上で流した。
シークエンシング結果は以下の通りである。コンセンサスDNA配列及び対応するアミノ酸配列は以下の通りである:
全RNAを、提供された凍結ハイブリドーマ細胞から抽出し、cDNAを合成した。次に、RT−PCRを実施し、MAbの可変領域(重鎖及び軽鎖)を増幅した。重鎖及び軽鎖のMAb可変領域を、クローニングベクター中に別々にクローン化し、次に、得られた配列を分析し、MAbの配列を推定した。
ハイブリドーマ細胞ICOS 88.2(CNCM I−4177);TRIzol(登録商標)Plus RNA Purification System(Invitrogen, Cat. No: 15596−026);SuperScript(商標)III First-Strand Synthesis System(Invitrogen, Cat. No:18080−051)。
全RNA抽出
全RNAを、TRIzol(登録商標)Plus RNA Purification Systemの技術マニュアルに従ってハイブリドーマ細胞から単離した。全RNAをゲル電気泳動によりチェックした。
全RNAを、アイソタイプ特異的なアンチセンスプライマー又はユニバーサルプライマーを使用してcDNA中に逆転写した。全体の手順は、SuperScript(商標)III First-Strand Synthesis Systemの技術マニュアルに従った。抗体フラグメントを、GenScriptのRACE方法の標準的な操作プロトコールに従って増幅する。
抗体遺伝子の標的PCR産物を、標準的な分子クローニング手順に従って別々にクローニングベクター中にクローン化した。
コロニースクリーニングを用いて、正しいサイズのインサートを伴うクローンをスクリーニングした。10以上の独立した陽性コロニーを、各々の抗体フラグメントについて、シークエンシングした。
全RNA抽出
サンプルの全RNAを、DL3000 DNAマーカーと並べて、1.5%アガロース/GelRed(商標)ゲル電気泳動上で流した。
各々のサンプルの4μlのPCR産物を、DL3000 DNAマーカーと並べて、1.5%アガロース/GelRed(商標)ゲル電気泳動上で流した。
シークエンシング結果は以下の通りである。コンセンサスDNA配列及び対応するアミノ酸配列を下に列挙する:
Claims (11)
- 抗体が、CNCMで、2009年7月2日に、受託番号CNCM I−4180の下で寄託されたハイブリドーマから入手可能なIcos 314−8である、請求項1または2記載の抗体。
- 抗体が、CNCMで、2009年7月2日に、受託番号CNCM I−4177の下で寄託されたハイブリドーマから入手可能なIcos 88−2である、請求項4又は5記載の抗体。
- 過剰な免疫応答と関連する又はそれにより起こされる疾患又は状態を処置するための使用のための請求項4〜6のいずれか一項記載の抗体。
- 疾患が、自己免疫疾患、移植拒絶、又は移植片対宿主疾患からなる群より選択される、請求項7記載の抗体。
- 疾患が、炎症性障害である、請求項7記載の抗体。
- 炎症性障害が、神経系の炎症性障害、粘膜炎症性疾患、炎症性皮膚疾患、及び自己免疫性関節炎からなる群において選択される、請求項9記載の抗体。
- 炎症性障害が、多発性硬化症、炎症性腸疾患、喘息又は扁桃炎、皮膚炎、乾癬、接触過敏症、及び関節リウマチより選択される、請求項10記載の抗体。
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