JP2022534765A - 窒素含有複素環系誘導物レギュレーター、その製造方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、窒素含有複素環系誘導物レギュレーター、その製造方法及び使用に関する。特に、本発明は、一般式（１）で表される化合物、その製造方法及び当該化合物を含む医薬組成物、並びにＫＲＡＳｇ１２Ｃ変異阻害薬として白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、肺癌及び結腸癌などの疾患又は症状の治療における使用に関し、ここで、一般式（Ｉ）における各置換基は明細書と同じ定義を有する。【化１】TIFF2022534765000316.tif44170
Description
本出願は、出願日が２０１９年５月２９日である中国特許出願ＣＮ２０１９１０４５７１６１６、出願日が２０１９年９月２６日である中国特許出願ＣＮ２０１９１０９１８５８２４、出願日が２０１９年１０月２４日である中国特許出願ＣＮ２０１９１１０１８９０９９、出願日が２０１９年１１月８日である中国特許出願ＣＮ２０１９１１０９０１７１７、出願日が２０１９年１２月２７日である中国特許出願ＣＮ２０１９１１３８２１５９３、出願日が２０２０年５月２５日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０４５１２７０Ｘの優先権を主張するものである。上記出願の全内容を本出願に援用する。
本発明は、薬物の合成の分野に属し、具体的に窒素含有複素環系誘導物阻害剤、その製造方法及び使用に関する。
ラット肉腫（ｒａｔ ｓａｒｃｏｍａ，ＲＡＳ）は、癌原遺伝子ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＫＲＡＳによってコードされ、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ４Ａ、及びＫＲＡＳ４Ｂの４つのタンパク質に分けられ、ＧＴＰ（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）結合タンパク質である。ＲＡＳは細胞膜の内面にあり、その上流には受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）があり、活性化後、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＦなどの下流のシグナル伝達経路を調節し、細胞の成長、生存、移動及び分化などの機能を調節する。
ＲＡＳには、生体内に２つの主要な状態があり、即ち、ＧＤＰ（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）と結合された不活性化状態と、ＧＴＰと結合された活性化状態である。その活性は２つのタンパク質によって調節される。グアニンヌクレオチド交換因子（ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆａｃｔｏｒ，ＧＥＦ）はＲＡＳタンパク質からのＧＤＰの放出を促進し、ＧＴＰがＲＡＳに結合して活性化させる；ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＧＡＰ）はＲＡＳタンパク質のＧＴＰアーゼを活性化し、ＲＡＳタンパク質に結合したＧＴＰをＧＤＰに加水分解し、それによってＲＡＳを不活性化する。通常の状況では、ＲＡＳタンパク質は不活性状態にあり、変異後にコンフォメーションが変化し、ＲＡＳは継続的に活性化状態になり、下流のシグナル伝達経路も継続的に活性化され、さまざまな癌の発生につながる。
最初に確認された癌遺伝子として、ＲＡＳは突然変異率が最も高い癌遺伝子であり、ヒトの癌の平均２５％を占めている。 ＲＡＳファミリーで最も一般的な発癌性変異はＫＲＡＳ（８５％）であるが、ＮＲＡＳ（１２％）とＨＲＡＳ（３％）は比較的まれである。
ＫＲＡＳ変異は主に、膵臓がん（９５％）、結腸直腸がん（５２％）、肺がん（３１％）などの一連のがんで発生する。ＫＲＡＳの最も一般的な突然変異モードは点突然変異であり、これは主にｐ－ｌｏｏｐ（ａａ １０～１７）におけるＧ１２、Ｇ１３、及びＳｗｉｔｃｈ ＩＩ領域（ａａ５９－７６）のＱ６１で発生し、ここで、Ｇ１２突然変異が最も一般的である（８３％）。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び結腸直腸がんで最も一般的な変異の１つである。
ＫＲＡＳ変異は主に、膵臓がん（９５％）、結腸直腸がん（５２％）、肺がん（３１％）などの一連のがんで発生する。ＫＲＡＳの最も一般的な突然変異モードは点突然変異であり、これは主にｐ－ｌｏｏｐ（ａａ １０～１７）におけるＧ１２、Ｇ１３、及びＳｗｉｔｃｈ ＩＩ領域（ａａ５９－７６）のＱ６１で発生し、ここで、Ｇ１２突然変異が最も一般的である（８３％）。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び結腸直腸がんで最も一般的な変異の１つである。
臨床上の大きなニーズがあるが、ＫＲＡＳを直接標的とする薬剤は市場に出回っていない。現在、ＫＲＡＳ変異を持つ患者の臨床治療は、一般的に化学療法しか受けられない。ＫＲＡＳ阻害剤の開発の難しさは、主に２つの要因によるものである。まず、ＲＡＳタンパク質の構造が滑らかで、小分子がタンパク質表面に結合しにくいことである。第二に、
ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅのＧＴＰに対する親和性がピコモル（ｐＭ）レベルと高く、内因性ＧＴＰレベルが高く、小分子薬がこの両方の結合をブロックすることは困難である。最近の研究によると、ＫＲＡＳの１２位にあるグリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ，Ｇｌｙ）がシステイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ，Ｃｙｓ）に変異した後、コンフォメーションが変化し、小分子の共有結合のための新しいポケットが形成され、ＫＲＡＳＧ１２ＣをＧＤＰと結合された不活性化状態で不可逆的にロックする。従って、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳを直接標的とする最初の薬剤になると期待されている。
ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅのＧＴＰに対する親和性がピコモル（ｐＭ）レベルと高く、内因性ＧＴＰレベルが高く、小分子薬がこの両方の結合をブロックすることは困難である。最近の研究によると、ＫＲＡＳの１２位にあるグリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ，Ｇｌｙ）がシステイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ，Ｃｙｓ）に変異した後、コンフォメーションが変化し、小分子の共有結合のための新しいポケットが形成され、ＫＲＡＳＧ１２ＣをＧＤＰと結合された不活性化状態で不可逆的にロックする。従って、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳを直接標的とする最初の薬剤になると期待されている。
現在、複数個のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は臨床研究段階に入っており、例えば、Ａｍｇｅｎ会社が開発したＡＭＧ ５１０、Ｗｅｌｌｓｐｒｉｎｇ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ会社が開発したＡＲＳ－３２４８、及びＭｉｒａｔｉ会社が開発したＭＴＲＸ８４９などがある。現在、これらはすべて臨床第Ｉ相研究段階にあるが、開発され販売されているＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤はまだない。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃには現在、特定の標的薬がなく、大きな臨床需要がある。より高い選択性、より優れた活性、より優れた安全性を備えたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、さまざまな癌を治療する可能性があり、幅広い市場の見通しがある。
本発明は、一般式（１）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供することを目的とする。ここで、一般式（１）で表される化合物の構造は以下の通りである。
ＭはＣＲａａＲ１又はＮＲ１から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２、ＣＲ２又はＣＲａａＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ、ＮＲ３又はＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリ
ール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、隣接し又は隣接しない任意の２つのＲｂが結合してシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ、－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎ１－、－（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＳＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍＲｃｃから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及び複素環基は、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、
アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｄｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
ｘは０～６の整数であり；
ｙは０～６の整数であり；
ｚは０～６の整数であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｎ１は０、１、２又は３であり；
ここで、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオであり、かつＲｃはＸ３に隣接する同一環における炭素原子に結合し、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり；
Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり；或いは、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ２である。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオであり、かつＲｃはＸ３に隣接する同一環における炭素原子に結合し、Ｘ１はＮ、ＮＲ２又はＣＨ２から選択され、Ｘ２はＣＲ２又はＮＲ２から選択され；
或いは、Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＮ、ＣＨ２又はＮＲ２から選択され、Ｘ２はＣＲ２又はＮＲ２から選択され；
好ましくは、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオであり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＮＲ２であり；
Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり、或いは、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ２であり；
また、Ｘ１及びＸ２は同様にＣＲ２又はＮＲ２である場合、Ｒ２は必ずしも同じ基ではなく、独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよい。
或いは、Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＮ、ＣＨ２又はＮＲ２から選択され、Ｘ２はＣＲ２又はＮＲ２から選択され；
好ましくは、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオであり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＮＲ２であり；
Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり、或いは、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ２であり；
また、Ｘ１及びＸ２は同様にＣＲ２又はＮＲ２である場合、Ｒ２は必ずしも同じ基ではなく、独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよい。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ１は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、
好ましくは、３～１２員複素環基及び－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａであり；
さらに好ましくは、３～１０員複素環基及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲａａであり；前記３～１０員複素環基は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１－２個含む５－６員複素環基であり、任意に重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレニルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである。
好ましくは、３～１２員複素環基及び－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａであり；
さらに好ましくは、３～１０員複素環基及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲａａであり；前記３～１０員複素環基は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１－２個含む５－６員複素環基であり、任意に重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレニルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており、さらに好ましくは、
又は
であり；最も好ましくは、
又は
であり；
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである。
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒ１は３～１２員複素環基又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記３～１２員複素環基は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒ１は３～１０員複素環基又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記３～１２員複素環基は、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ２はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル、又はピラゾロフェニルであり、前記フェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル、及びピラゾロフェニルは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
好ましくは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル、又はピラゾロフェニルであり、前記フェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル、及びピラゾロフェニルは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ２はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、チオ、Ｃ１－６ヒ
ドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルスルホンアミド、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルスルホンアミド、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
ドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルスルホンアミド、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルスルホンアミド、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒ２はフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル又はピラゾロフェニルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル及びピラゾロフェニルは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、チオ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルスルホンアミド、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルスルホンアミド、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。具体的に、Ｃ１－６アルキルアミノは（ＣＨ３）２Ｎ－、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＨ－、
であってもよく、カルバモイルはＮＨ２Ｃ（Ｏ）－であってもよく、Ｃ１－６アルキルアミドはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であってもよく、Ｃ１－６アルキルスルホンアミドはＣＨ３ＳＯ２ＮＨ－であってもよく、Ｃ１－６アルキルカルバモイルはＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）－、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）－であってもよく、Ｃ１－６アルキルスルフィニルはＣＨ３ＳＯ－であってもよく、Ｃ１－６アルキルスルホニルはＣＨ３ＳＯ２－などであってもよい。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ３はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、フェニル及びピリジルであり、前記フェニル及びピリジルは任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
好ましくは、フェニル及びピリジルであり、前記フェニル及びピリジルは任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ３はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ３はフェニル、ナフチル、インドリル又は
ピリジルから選択され、前記フェニル、ナフチル、インドリル及びピリジルは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
ピリジルから選択され、前記フェニル、ナフチル、インドリル及びピリジルは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒａは水素、Ｃ１－３アルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択される。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒｂは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｂは水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキルから選択され；
或いは、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にＣ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールを形成する。
或いは、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にＣ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールを形成する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキルを形成する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にシクロプロピルを形成する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にシクロプロピルを形成する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｃは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６ア
ルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ又は－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃから選択され；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、オキソ、チオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ又は－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄであり、前記Ｃ３－１２シクロアルキル及び３～１２員複素環基は、任意に水素、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｄｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２
員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
ルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ又は－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃから選択され；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、オキソ、チオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ又は－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄであり、前記Ｃ３－１２シクロアルキル及び３～１２員複素環基は、任意に水素、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｄｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２
員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｃは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ又は－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｃは水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、オキソ、チオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ又は－Ｏ（ＣＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－１２シクロアルキル及び３～１２員複素環基は、任意に水素、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、
Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、
Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｄｄは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
Ｌは結合、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、
－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ－、
－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎ１－、－（ＣＨ２）ｎＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＯＲｂｂ、
－（ＣＨ２）ｎＳ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、
－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ－から選択され；
Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
Ｌは結合、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、
－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ－、
－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎ１－、－（ＣＨ２）ｎＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＯＲｂｂ、
－（ＣＨ２）ｎＳ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、
－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ－から選択され；
Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＩＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＩＶ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
環ＡはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｐは０～６の整数である。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＶＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
環ＢはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ３－１２シクロアルキル又は３～１２員複素環基であり；
Ｒｅは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６ア
ルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｑは０～６の整数である。
環ＢはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ３－１２シクロアルキル又は３～１２員複素環基であり；
Ｒｅは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６ア
ルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｑは０～６の整数である。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＶＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＶＩＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
Ｒ５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ６は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６ア
ルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、水素である。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＩＸ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
環ＡはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｄは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１－３アルキルであり；
ｐは０～６の整数である。
環ＡはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｄは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１－３アルキルであり；
ｐは０～６の整数である。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（Ｘ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（Ｘ－Ａ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロアルコキシであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２
シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい実施形態においては、一般式（ＸＩ）で表される化合物化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
Ｍ１はＣＲ１２Ｒ１３又はＮＲ１２から選択され；好ましくは、下記の基：
であり；
好ましくは、下記の基：
である。
Ｍ１はＣＲ１２Ｒ１３又はＮＲ１２から選択され；好ましくは、下記の基：
好ましくは、下記の基：
環ＣはＣ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、フェニル又はピリジルであり、
より好ましくは、下記の基：
であり；
さらに好ましくは、下記の基：
であり；
環ＤはＣ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、フェニル又はピリジルであり、さらに好ましくは、下記の基：
であり；
さらに好ましくは、下記の基：
から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１２は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシ
アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、３～１２員複素環基又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇであり、前記３～１２員複素環基は任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１３は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｇは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６ア
ルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｈは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に
水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｅｅ、Ｒｆｆ及びＲｇｇは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｒは０～５の整数であり；
ｓは０～５の整数であり；
ｔは０～５の整数であり；
ｎ２は０～５の整数であり；かつ
ｍ１は０、１又は２である。
好ましくは、フェニル又はピリジルであり、
より好ましくは、下記の基：
さらに好ましくは、下記の基：
環ＤはＣ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、フェニル又はピリジルであり、さらに好ましくは、下記の基：
さらに好ましくは、下記の基：
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１２は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシ
アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、３～１２員複素環基又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇであり、前記３～１２員複素環基は任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１３は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｇは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６ア
ルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｈは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に
水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｅｅ、Ｒｆｆ及びＲｇｇは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｒは０～５の整数であり；
ｓは０～５の整数であり；
ｔは０～５の整数であり；
ｎ２は０～５の整数であり；かつ
ｍ１は０、１又は２である。
本発明の好ましい一実施形態においては、
は
から選択され；
Ｒ１４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１
２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－３アルキル又は３～８員複素環基であり、前記アミノ、Ｃ１－３アルキル及び３～８員複素環基は、任意にさらに水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ３－８シクロアルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、水素、塩素、フッ素、臭素、アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニルであり、前記アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル及びモルホリニルは、任意に水素、フッ素、塩素、臭素及びシクロプロピルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルであり；
さらに好ましくは、メチルである。
Ｒ１４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１
２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－３アルキル又は３～８員複素環基であり、前記アミノ、Ｃ１－３アルキル及び３～８員複素環基は、任意にさらに水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ３－８シクロアルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、水素、塩素、フッ素、臭素、アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニルであり、前記アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル及びモルホリニルは、任意に水素、フッ素、塩素、臭素及びシクロプロピルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルであり；
さらに好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい一実施形態においては、本発明は、一般式（ＸＩ－Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒｆはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、ハロゲンであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒｈはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルキルチオであり、さらに好ましくは、メチルチオ又はイソプロピルであり；
ｒは１～３の整数であり；
ｓは１～３の整数であり；
ｔは１～３の整数であり、好ましくは２である。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、ハロゲンであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒｈはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルキルチオであり、さらに好ましくは、メチルチオ又はイソプロピルであり；
ｒは１～３の整数であり；
ｓは１～３の整数であり；
ｔは１～３の整数であり、好ましくは２である。
本発明の好ましい一実施形態においては、本発明は、一般式（ＸＩ－Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒｆはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され、好ましくはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはハロゲンであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒｈはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロア
ルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはＣ１－３アルキル又はＣ１－３アルキルチオであり、さらに好ましくは、メチルチオ又はイソプロピルであり；
ｒは１～３の整数であり；
ｓは１～４の整数であり；
ｔは１～３の整数であり、好ましくは２である。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはハロゲンであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒｈはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロア
ルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはＣ１－３アルキル又はＣ１－３アルキルチオであり、さらに好ましくは、メチルチオ又はイソプロピルであり；
ｒは１～３の整数であり；
ｓは１～４の整数であり；
ｔは１～３の整数であり、好ましくは２である。
本発明の好ましい一実施形態においては、下記の構造を有する式（ＸＩ－Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくはメチルであり；
Ｒ２０は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルアミノ、アミノアシル又はジメチルアミノであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル
、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、塩素、フッ素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、フッ素又はメチルであり；
ｑは０～２の整数である。
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくはメチルであり；
Ｒ２０は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルアミノ、アミノアシル又はジメチルアミノであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル
、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、塩素、フッ素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、フッ素又はメチルであり；
ｑは０～２の整数である。
本発明のさらに好ましい一実施形態においては、前記式（ＸＩ－Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩において、
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ１０は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素、フッ素又はメチルである。
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ１０は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシ
メチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素、フッ素又はメチルである。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、前記式（ＸＩ－Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩において、
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ１０は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され、好ましくはメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素又はメチルである。
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ１０は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され、好ましくはメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素又はメチルである。
本発明の好ましい一実施形態においては、下記の構造を有する式（ＸＩ－Ｃ）又は（ＸＩ－Ｄ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい一実施形態においては、前記式（ＸＩ－Ｃ）又は（ＸＩ－Ｄ）の化合物の構造式は以下の通りである。
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してアミノ又はフッ素から選択され、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され；
或いは、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してヒドロキシ又はフッ素から選択され、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択される。
好ましくは、Ｒ２１はアミノであり、Ｒ２２はフッ素であり、或いは、Ｒ２１はヒドロキシであり、Ｒ２２はフッ素である。
本発明の好ましい一実施形態においては、環ＡはＣ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、５～１２員ヘテロアリールは窒素原子を１～３個含むヘテロアリールから選択され、好ましくは５～７員の窒素含有ヘテロアリール、ベンゾ５～７員の窒素含有ヘテロアリール又は５～７員の窒素含有ヘテロアリールフェニルから選択され、さらに好ましくは下記の基：
であり、
任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、チオ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、環ＡはＣ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、５～１２員ヘテロアリールは窒素原子を１～３個含むヘテロアリールから選択され、好ましくは５～７員の窒素含有ヘテロアリール、ベンゾ５～７員の窒素含有ヘテロアリール又は５～７員の窒素含有ヘテロアリールフェニルから選択され、さらに好ましくは下記の基：
任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、チオ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、環Ｂは、窒素原子を１～３個含む５～１２員複素環基から選択され、下記の基：
を含む。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＸＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
Ｒ１６は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミ
ノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１８は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１９は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５
～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
ノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１８は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１９は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５
～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の最も好ましい実施形態においては、下記の具体的な化合物を含む。
好ましくは、下記の化合物構造から選択される場合、さらにエナンチオマー配置の軸不斉化合物に分離することができる。
さらに、前記化合物の軸不斉化合物構造は次のとおりである。
本発明の１つの実施形態としては、
化合物構造が
である場合、２つの軸不斉異性体６０－１と６０－２が含まれており、ここで、化合物６０－１及び６０－２には次のパラメータがある。
化合物構造が
合物６０－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物６０－２よりも早く、好ましくは、化合物６０－１の保持時間はｔＲ＝１．９２ｍｉｎであり、化合物６０－２の保持時間はｔＲ＝２．４３ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
検出条件は次のとおりである。
化合物７５－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物７５－２より早く、好ましくは、化合物７５－１の保持時間はｔＲ＝１．９７ｍｉｎであり、化合物７５－２の保持時間はｔＲ＝３．７５ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
検出条件は次のとおりである。
化合物１１４－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１１４－２よりも早く、好ましくは、化合物１１４－１の保持時間はｔＲ＝１．９９ｍｉｎであり、化合物１１４－２の保持時間はｔＲ＝２．８７ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
検出条件は次のとおりである。
化合物１５０－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１５０－２よりも早く、好ましくは、化合物１５０－１の保持時間はｔＲ＝１．８７ｍｉｎであり、化合物１５０－２の保持時間はｔＲ＝２．８０ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
検出条件は次のとおりである。
化合物１６５－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１６５－２よりも早く、好ましくは、化合物１６５－１の保持時間はｔＲ＝１．７４ｍｉｎであり、化合物１６５－２の保持時間はｔＲ＝２．４９ ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
検出条件は次のとおりである。
化合物１６６－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１
６６－２よりも早く、好ましくは、化合物１６６－１の保持時間はｔＲ＝２．４６ｍｉｎであり、化合物１６６－２の保持時間はｔＲ＝３．０８ ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
６６－２よりも早く、好ましくは、化合物１６６－１の保持時間はｔＲ＝２．４６ｍｉｎであり、化合物１６６－２の保持時間はｔＲ＝３．０８ ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
化合物構造が
別の実施形態として、本発明の軸不斉異性体は、以下の阻害活性を有する：
（１）化合物６０はキラル分離により２つの軸不斉異性体６０－１と６０－２が得られ、ここで、化合物６０－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎｍ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは２８ｎＭであり；或いは、化合物６０－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、さらに好ましくは５５ｎＭであり；
或いは、（２）化合物７５はキラル分離により２つの軸不斉異性体７５－１と７５－２が得られ、ここで、化合物７５－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは２５ｎＭであり；或いは、化合物７５－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、さらに好
ましくは≦６０ｎＭ、最も好ましくは３６ｎＭであり；
或いは、（３）化合物１１４はキラル分離により２つの軸不斉異性体１１４－１と１１４－２が得られ、ここで、化合物１１４－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦４０ｎＭ、さらに好ましくは３５ｎＭであり；或いは、化合物１１４－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、より好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、最も好ましくは２９ｎＭであり；
或いは、（４）化合物１５０はキラル分離により２つの軸不斉異性体１５０－１と１５０－２が得られ、ここで、化合物１５０－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、最も好ましくは６．６ｎＭであり；或いは、化合物１５０－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、最も好ましくは３．５ｎＭであり；
或いは、（５）化合物１６５はキラル分離により２つの軸不斉異性体１６５－１と１６５－２が得られ、ここで、化合物１６５－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎｍ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、より好ましくは６．６ｎＭであり；或いは、化合物１６５－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦８０ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ，さらに好ましくは≦５ｎＭ、最も好ましくは３．３ｎＭであり；
或いは、（６）化合物１６６はキラル分離により２つの軸不斉異性体１６６－１と１６６－２が得られ、ここで、化合物１６６－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎｍ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、より好ましくは１７ｎＭであり；或いは、化合物１６６－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１５ｎＭ、最も好ましくは１１ｎＭである。
（１）化合物６０はキラル分離により２つの軸不斉異性体６０－１と６０－２が得られ、ここで、化合物６０－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎｍ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは２８ｎＭであり；或いは、化合物６０－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、さらに好ましくは５５ｎＭであり；
或いは、（２）化合物７５はキラル分離により２つの軸不斉異性体７５－１と７５－２が得られ、ここで、化合物７５－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは２５ｎＭであり；或いは、化合物７５－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、さらに好
ましくは≦６０ｎＭ、最も好ましくは３６ｎＭであり；
或いは、（３）化合物１１４はキラル分離により２つの軸不斉異性体１１４－１と１１４－２が得られ、ここで、化合物１１４－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦４０ｎＭ、さらに好ましくは３５ｎＭであり；或いは、化合物１１４－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、より好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、最も好ましくは２９ｎＭであり；
或いは、（４）化合物１５０はキラル分離により２つの軸不斉異性体１５０－１と１５０－２が得られ、ここで、化合物１５０－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、最も好ましくは６．６ｎＭであり；或いは、化合物１５０－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、最も好ましくは３．５ｎＭであり；
或いは、（５）化合物１６５はキラル分離により２つの軸不斉異性体１６５－１と１６５－２が得られ、ここで、化合物１６５－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎｍ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、より好ましくは６．６ｎＭであり；或いは、化合物１６５－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦８０ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ，さらに好ましくは≦５ｎＭ、最も好ましくは３．３ｎＭであり；
或いは、（６）化合物１６６はキラル分離により２つの軸不斉異性体１６６－１と１６６－２が得られ、ここで、化合物１６６－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎｍ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、より好ましくは１７ｎＭであり；或いは、化合物１６６－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１５ｎＭ、最も好ましくは１１ｎＭである。
本発明の好ましい実施形態として、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性の検出方法は以下の通りである：細胞培養により、培養細胞に濃度の異なる化合物溶液を添加し、一定時間の培養を続けた後、細胞増殖の状況を測定する。
さらに、細胞培養の方法は、完全培地で細胞を適切な細胞濃度に調整し、次にウェルプレートに細胞懸濁液を敷くことである。好ましくは、培養条件は３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養する。好ましくは、細胞懸濁液を９６ウェルプレート、４８ウェルプレート、２４ウェルプレート、１２ウェルプレート又は６ウェルプレートに敷き、より好ましくは９６ウェルプレートに敷く。好ましくは、適切な細胞濃度を１５００～４０００細胞／ウェルとし、各ウェルに９０ｕＬの細胞懸濁液を添加する。
さらに、化合物溶液はＤＭＳＯで調製され、培地でさらに希釈することができる。好ましくは、化合物溶液の濃度勾配は、１００ｕＭで開始し、４倍希釈し、より好ましくは、３０ｕＭで開始し、４倍希釈し、最も好ましくは、１０ｕＭで開始し、４倍希釈する。
さらに、各ウェルに添加される化合物溶液又は溶媒の体積は、１－１０μＬであり、好ましくは１０μＬである。
さらに、化合物溶液を添加した後、培養を継続するための条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターである。好ましくは、培養時間は、２４－７２ｈであり、より好ましくは７２ｈである。
さらに、化合物溶液を添加した後、培養を継続するための条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターである。好ましくは、培養時間は、２４－７２ｈであり、より好ましくは７２ｈである。
さらに、細胞増殖の状況を測定するための方法は、ＭＴＴ、ＣＣＫ８、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏであり、好ましい方法はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏである。
さらに、細胞増殖の状況は、マイクロプレートリーダー、より好ましくはＢｉｏＴｅｋ
ＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる。
さらに、細胞増殖の状況は、マイクロプレートリーダー、より好ましくはＢｉｏＴｅｋ
ＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる。
別の実施形態として、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫ阻害についての本発明化合物の軸不斉異性体１１４－１のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦４０ｎＭ、最も好ましくは３８ｎＭである。
或いは、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫ阻害についての前記化合物の軸不斉異性体１５０－１のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、さらに好ましくは≦５ｎＭ、最も好ましくは５ｎＭである。
或いは、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫ阻害についての前記化合物の軸不斉異性体１６５－１のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、さらに好ましくは≦５ｎＭ、最も好ましくは４．２ｎＭである。
或いは、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫ阻害についての前記化合物の軸不斉異性体１６６－１のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、最も好ましくは２０ｎＭである。
本発明の好ましい実施形態として、リン酸化ＥＲＫレベル阻害活性を検出するための方法は、以下のとおりである。細胞培養により、培養細胞に異なる濃度の化合物溶液を添加し、一定時間の培養を継続した後、細胞を溶解、遠心分離させ、酵素に対する化合物の親和性を測定する。
さらに、細胞培養の方法は、完全培地で細胞を適切な細胞濃度に調整し、好ましくは細胞濃度を１×１０６／ｍＬに調整し、細胞懸濁液をウェルプレートに敷いて培養することである。好ましくは、培養条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養する。好ましくは、細胞懸濁液を９６ウェルプレート、４８ウェルプレート、２４ウェルプレート、１２ウェルプレート又は６ウェルプレートに敷き、より好ましくは９６ウェルプレートに敷く。好ましくは、適切な細胞濃度は、５００００細胞／ウェルとする。
さらに、化合物溶液はＤＭＳＯで調製され、培地でさらに希釈することができる。好ましくは、化合物溶液の濃度勾配は、１００ｕＭで開始し、４倍希釈し、より好ましくは、３０ｕＭで開始し、４倍希釈し、最も好ましくは、１０ｕＭで開始し、４倍希釈する。
さらに、各ウェルに添加される化合物溶液又は溶媒の体積は、１～５０μＬ、好ましくは２０～２５μＬ、より好ましくは２５μＬである。
さらに、化合物溶液を添加した後、培養を継続するための条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターである。好ましくは、培養時間は、１～６ｈであり、より好ましくは２ｈである。
さらに、化合物溶液を添加した後、培養を継続するための条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターである。好ましくは、培養時間は、１～６ｈであり、より好ましくは２ｈである。
さらに、細胞溶解は、溶解溶液を添加すること、又は好ましくは５０～１００μＬの溶解溶液を添加し、より好ましくは５０μＬを添加することである。又は好ましくは溶解は室温振とう条件下で行われ、より好ましくは溶解時間は３０分である。
さらに、遠心分離条件は、遠心分離機にて１０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。
さらに、化合物と酵素との間の親和性を決定するための方法は、上澄みをウェルプレートに移し、検出混合液を加え、反応後にマイクロプレートリーダーで測定することである。好ましくは、上澄みの体積は１０～３０μＬであり、好ましくは１５μＬである。好ましくは、検出混合液は、Ｅｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） Ａｎｔｉｂｏｄｙ及びＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙであり；より好ましくは、検出混合液は、最終検出濃度が０．５ｎＭである Ｅｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４）
Ａｎｔｉｂｏｄｙ及び最終検出濃度が５ｎＭであるＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙであり；さらに好ましくは、前記検出混合液の体積は５～１０μＬ、より好ましくは５μＬである。
さらに、化合物と酵素との間の親和性を決定するための方法は、上澄みをウェルプレートに移し、検出混合液を加え、反応後にマイクロプレートリーダーで測定することである。好ましくは、上澄みの体積は１０～３０μＬであり、好ましくは１５μＬである。好ましくは、検出混合液は、Ｅｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） Ａｎｔｉｂｏｄｙ及びＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙであり；より好ましくは、検出混合液は、最終検出濃度が０．５ｎＭである Ｅｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４）
Ａｎｔｉｂｏｄｙ及び最終検出濃度が５ｎＭであるＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙであり；さらに好ましくは、前記検出混合液の体積は５～１０μＬ、より好ましくは５μＬである。
さらに、溶解及び遠心分離後、上澄みと検出混合液は、一定時間反応させ、好ましくは室温で一晩反応させる。
さらに、細胞増殖の状況は、マイクロプレートリーダー、より好ましくはＢｉｏＴｅｋ
ＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる。
さらに、細胞増殖の状況は、マイクロプレートリーダー、より好ましくはＢｉｏＴｅｋ
ＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる。
当業者は、本発明の軸不斉異性体が他の一般的な活性検出方法によって阻害活性についても測定できることを理解することができる。異なる検出方法又は検出条件の調整は、化合物の阻害活性を変動させ、又は、より大きな変化を生じさせる場合があり、異なる活性検出方法によって検出された軸不斉異性体はすべて、本発明によって保護されているものである。
本発明は、さらに、以下の工程を含む一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
一般式（ＩＸ－Ａ５）を脱保護して、一般式（ＩＸ－Ａ３）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ａ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ａ２）と一般式（ＩＸ－Ａ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
ここで、
Ｐｇはアミノ保護基であり、好ましくはアリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、２，４－ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、フルオレニルメトキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－メトキシベンジル、ホルメート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、フタロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジル又はｐ－メトキシフェニルであり、より好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；
Ｘ１はハロゲンから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；さらに好ましくは塩素であり；
Ｒ２６はハロゲン、ホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、－Ｂ（ＯＨ）２又は
であり；
Ｘ１がハロゲンである場合、Ｒ２６はホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；
Ｘ１がホウ酸又はホウ酸エステルから選択される場合、Ｒ２６はハロゲンであり；
Ｒ２７はハロゲン、ヒドロキシ、又はアルキルカルボニルオキシから選択され；好ましくは塩素又はヒドロキシである。
一般式（ＩＸ－Ａ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ａ２）と一般式（ＩＸ－Ａ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
ここで、
Ｐｇはアミノ保護基であり、好ましくはアリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、２，４－ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、フルオレニルメトキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－メトキシベンジル、ホルメート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、フタロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジル又はｐ－メトキシフェニルであり、より好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；
Ｘ１はハロゲンから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；さらに好ましくは塩素であり；
Ｒ２６はハロゲン、ホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、－Ｂ（ＯＨ）２又は
Ｘ１がハロゲンである場合、Ｒ２６はホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；
Ｘ１がホウ酸又はホウ酸エステルから選択される場合、Ｒ２６はハロゲンであり；
Ｒ２７はハロゲン、ヒドロキシ、又はアルキルカルボニルオキシから選択され；好ましくは塩素又はヒドロキシである。
本発明は、さらに、以下の工程を含む一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
一般式（ＩＸ－Ａ７）を脱保護して一般式（ＩＸ－Ａ６）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ａ６）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
一般式（ＩＸ－Ａ６）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
本発明は、さらに、以下の工程を含む一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
一般式（ＩＸ－Ｂ４）を脱保護して、一般式（ＩＸ－Ｂ３）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ｂ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ｂ２）と一般式（ＩＸ－Ｂ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
一般式（ＩＸ－Ｂ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ｂ２）と一般式（ＩＸ－Ｂ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
本発明は、さらに、以下の工程を含む一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立
体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
一般式（ＩＸ－Ｂ６）を脱保護して、一般式（ＩＸ－Ｂ５）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ｂ５）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
一般式（ＩＸ－Ｂ５）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
本発明は好ましい技術案をさらに提供し、さらに、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体又はその医薬的に許容される塩、並びに１つ又は複数の医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、ＫＲＡＳ阻害剤薬物、好ましくはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異薬の製造における一般式（ Ｉ ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つ、或いは、前記医薬組成物の使用に関する。
本発明は好ましい技術案をさらに提供し、さらに、ＫＲＡＳ阻害剤により仲介される疾患の予防及び／又は治療における一般式（Ｉ）化合物、及びその立体異性体又はその医薬的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の治療方法に関し、当該方法は、治療有効量の一般式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩、或いは前記医薬組成物を患者に施用することを含む。
いくつかの実施例において、本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物及び組成物は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、胃癌、肺癌及び結腸癌などの疾患又は症状を治療するための医薬の製造に使用される。
本発明の化合物及び組成物は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、肺癌及び結腸癌などの疾患又は症状を治療するための製造における治療法に使用される。
いくつかの実施例において、本発明は、癌症状を罹患している患者に本発明の化合物又は組成物を投与することを含む、癌症状を治療する方法を提供する。
いくつかの実施例において、本発明の化合物又は組成物によって治療される癌は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、胃癌、肺癌及び結腸癌であり、好ましくは、非小細胞肺癌、結腸癌、食道癌、頭頸部腫瘍である。
いくつかの実施例において、本発明の化合物又は組成物によって治療される癌は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、胃癌、肺癌及び結腸癌であり、好ましくは、非小細胞肺癌、結腸癌、食道癌、頭頸部腫瘍である。
発明の詳細な説明
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
用語「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～２０個の炭素原子を含む直
鎖状又は分岐鎖状の基、好ましくは１～８個の炭素原子を含むアルキル基、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基であり、最も好ましくは１～３個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその様々な分岐異性体などが含まれる。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれる。アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシレートの基から選択される１つ又は複数の基であることが好ましい。本発明は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシによって置換されたアルキル、及びヒドロキシによって置換されたアルキルである。
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
用語「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～２０個の炭素原子を含む直
鎖状又は分岐鎖状の基、好ましくは１～８個の炭素原子を含むアルキル基、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基であり、最も好ましくは１～３個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその様々な分岐異性体などが含まれる。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれる。アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシレートの基から選択される１つ又は複数の基であることが好ましい。本発明は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシによって置換されたアルキル、及びヒドロキシによって置換されたアルキルである。
用語「アルキレン」とは、アルキルの１つの水素原子がさらに置換されたものを指す。例えば、「メチレン」は－ＣＨ２－を指し、「エチレン」は－（ＣＨ２）２－を指し、「プロピレン」は－（ＣＨ２）３－を指し、「ブチレン」は－（ＣＨ２）４－を指す。用語「アルケニル」と語は、少なくとも少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合から構成される上記で定義されるアルキル、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－又は３－ブテニルなどを指す。アルケニルは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオからから選択される１つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「シクロアルキル」とは、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指す。シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個
の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエン、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、及び架橋環のシクロアルキルが含まれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロヘプチルが好ましい。
の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエン、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、及び架橋環のシクロアルキルが含まれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロヘプチルが好ましい。
用語「スピロシクロアルキル」とは、５～２０員の単環式環の間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含みうるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。スピロシクロアルキルは、環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロシクロアルキル、ビススピロシクロアルキル又はポリスピロシクロアルキルに分類され、好ましくは、モノスピロシクロアルキル及びビススピロシクロアルキルである。より好ましくは、３員／６員、３員／５員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例には、以下のものが含まれる。
用語「複素環基」とは、３～２０個の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、ここで、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されたヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分が含まれなく、残りの環原子は炭素である。複素環基は、好ましくは３～１２個の環原子を含み、ここで１～４個がヘテロ原子であり；より好ましくは３～８個の環原子を含み、最も好ましくは３～８個の環原子を含み、さらに好ましくは１～３個の窒素原子を含む３～８員の複素環基であり、任意に１～２個の酸素原子、硫黄原子、オキソ基によって置換されており、窒素含有単環式複素環基、窒素含有スピロ複素環基又は窒素含有縮合複素環基を含む。
単環式複素環基の非限定的な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、１，４－ジアゼパニル、ピラニルなどが含ま
れ、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼピニル、１，４－ジアゼパニル及びピペラジニルである。多環式複素環基には、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基が含まれる。ここで、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基は、任意に単結合を介して他の基に接続され、又は、環上の任意の２個又は２個以上の原子を介して、他のシクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールにさらに接続される。
れ、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼピニル、１，４－ジアゼパニル及びピペラジニルである。多環式複素環基には、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基が含まれる。ここで、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基は、任意に単結合を介して他の基に接続され、又は、環上の任意の２個又は２個以上の原子を介して、他のシクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールにさらに接続される。
用語「スピロ複素環基」とは、５～２０員の単環式環の間で１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基を指し、ここで、１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。スピロ複素環基は、１つ又は複数の二重結合を含みうるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。好ましくは、６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロ複素環基は、モノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基又はポリスピロ複素環基に分類され、好ましくはモノスピロ複素環基及びジスピロ複素環基である。さらに好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例には、以下のものが含まれる。
用語「架橋複素環基」とは、直接接続されていない２つの原子を共有する任意の２つの環を有する５～１４員の多環式複素環基を指し、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含みうるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。ここで、１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。好ましくは、６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋複素環基に分類され、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋複素環基の非限定的な例には、以下のものが含まれる。
前記複素環基は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環に融合することができ、ここで、親構造に接続された環が複素環基であり、その非限定的な例には以下のものが含まれる。
用語「アリール」とは、共役したπ電子系を有する６～１４員の全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を指し、好ましくは、６～１２員であり、例えば、フェニル及びナフチルである。さらに好ましくは、フェニルである。前記アリール環は、ヘテロアリール、複素環式又はシクロアルキル環に融合することができ、ベンゾ５～１０員のヘテロアリール、ベンゾ３～８員のシクロアルキル及びベンゾ３～８員のヘテロアルキルを含み、好ましくは、ベンゾ５－６員のヘテロアリール、ベンゾ３－６員のシクロアルキル及びベンゾ３－６員のヘテロアルキルであり、ここで、複素環基は、１～３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含む複素環式基であるか、ベンゼン環を含む三元窒素含有縮合環も含む。
ここで、親構造に接続された環はアリール環であり、非限定的な例には以下のものが含まれる。
アリールは置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「ヘテロアリール」とは、１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含むヘテロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される。ヘテロアリー
ル基は、好ましくは５～１２員であり、より好ましくは５～６員であり、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなどであり、好ましくは、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、より好ましくはピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルである。前記ヘテロアリール環は、アリール、複素環基又はシクロアルキル環に融合することができ、ここで、親構造に接続された環がヘテロアリール環であり、その非限定的な例には以下のものが含まれる。
ル基は、好ましくは５～１２員であり、より好ましくは５～６員であり、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなどであり、好ましくは、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、より好ましくはピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルである。前記ヘテロアリール環は、アリール、複素環基又はシクロアルキル環に融合することができ、ここで、親構造に接続された環がヘテロアリール環であり、その非限定的な例には以下のものが含まれる。
ヘテロアリールは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－（アルキル）及び－Ｏ－（無置換のシクロアルキル）を指し、ここで、アルキルの定義は上記で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれる。アルコキシは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「アルキルチオ」とは、－Ｓ－（アルキル）及び－Ｓ－（無置換のシクロアルキル）を指し、ここで、アルキルの定義は上記で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオが含まれる。アルキルチオは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
「アルキルチオ－アルキル」とは、アルキルチオとアルキルとが接続していることを指し、ここで、アルキル及びアルキルチオは上記で定義した通りである。
「アルキルアミノカルボニル」とは、（アルキル）－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
「アルキルアミノカルボニル」とは、（アルキル）－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
「ハロアルキル」とは、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルキルを指し、ここで、アルキル基は、上記で定義された通りである。
「ハロアルコキシ」とは、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルコキシを指し、ここで、アルコキシは上記で定義した通りである。
「ハロアルコキシ」とは、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルコキシを指し、ここで、アルコキシは上記で定義した通りである。
「ハロアルコキシ」とは、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルキルチオを指し、ここで、アルキルチオは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシによって置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシによって置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
「アルケニル」とは、アルケニル基を指し、オレフィン基とも呼ばれており、ここで、前記アルケニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートなどの他の関連基によってさらに置換されていてもよい。
「アルキニル」とは、（ＣＨ≡Ｃ－）を指し、ここで、アルキニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートなどの関連基によって置換されていてもよい。
用語「アルケニルカルボニル」とは、－Ｃ（Ｏ）－（アルケニル）を指し、ここで、アルケニルは上記で定義した通りである。アルケニルカルボニルの非限定的な例には、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニルが含まれる。アルケニルカルボニルは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、チオ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「アミノ」は－ＮＨ２を指す。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「アミノ」は－ＮＨ２を指す。
「シアノ」は－ＣＮを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２を指す。
「カルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－を指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２を指す。
「カルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－を指す。
「カルボキシル」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。
「ＭｅＯＨ」はメタノールを指す。
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指す。
「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを指す。
「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。
「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを指す。
「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。
「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを指す。
「ＤＣＥ」は１，２－ジクロロエタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＤＣＥ」は１，２－ジクロロエタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＮＢＳ」はＮ－ブロモスクシンイミドを指す。
「ＮＩＳ」はＮ－ヨードスクシンイミドを指す。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」はクロロギ酸ベンジルを指す。
「ＮＩＳ」はＮ－ヨードスクシンイミドを指す。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」はクロロギ酸ベンジルを指す。
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
「Ｄｐｐｆ」は１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンを指す。
「ＨＡＴＵ」は２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩を指す。
「Ｄｐｐｆ」は１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンを指す。
「ＨＡＴＵ」は２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩を指す。
「ＫＨＭＤＳ」はカリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビストリメチルシリルアミドを指す。
「ＭｅＬｉ」はメチルリチウムを指す。
「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビストリメチルシリルアミドを指す。
「ＭｅＬｉ」はメチルリチウムを指す。
「ｎ－ＢｕＬｉ」はｎ－ブチルリチウムを指す。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「ＸはＡ、Ｂ、又はＣから選択される」、「ＸはＡ、Ｂ、及びＣから選択される」、「ＸはＡ、Ｂ、又はＣである」、「ＸはＡ、Ｂ、及びＣである」などの異なる用語はすべて、同じ意味を表し、即ち、ＸがＡ、Ｂ、Ｃのいずれか１つ以上であることを意味する。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「ＸはＡ、Ｂ、又はＣから選択される」、「ＸはＡ、Ｂ、及びＣから選択される」、「ＸはＡ、Ｂ、又はＣである」、「ＸはＡ、Ｂ、及びＣである」などの異なる用語はすべて、同じ意味を表し、即ち、ＸがＡ、Ｂ、Ｃのいずれか１つ以上であることを意味する。
本発明に記載の水素原子は、いずれもその同位体である重水素によって置換されることができ、本発明の実施例の化合物中の任意の水素原子も、重水素原子によって置換されることができる。
「任意」又は「任意に」とは、後で説明する事件又は環境が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要ではないことを意味し、当該説明には、事件又は環境が発生する場合又は発生しない場合が含まれる。例えば、「任意にアルキルによって置換された複素環基」とは、アルキルが存在していてもよいが、必ずしも存在する必要ではないことを意味する。当該説明には、複素環基がアルキルによって置換されている場合と、複素環基がアルキルによって置換されていない場合が含まれる。
「置換された」とは、基における水素原子の１つ又は複数、好ましくは５個、より好ましくは１から３個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換基によって置換されたことを指す。言うまでもなく、置換基はそれらの可能な化学的位置にのみあり、当業者は、あまり労力をかけずに（実験又は理論によって）可能な又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ又はヒドロキシルは、不飽和（例えば、オレフィン系）結合を有する炭素原子に結合すると不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物の１つ又は複数、又はその生理学的／医薬的に許容される塩又はプロドラッグ、及び他の化学成分、ならびに生理学的／医薬的に許
容される担体及び賦形剤などの他の成分を含む混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への投与を促進することであり、有効成分の吸収、したがって生物活性の発揮に有利である。
容される担体及び賦形剤などの他の成分を含む混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への投与を促進することであり、有効成分の吸収、したがって生物活性の発揮に有利である。
「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を指し、このような塩は、哺乳動物の体内に使用される場合に安全かつ効果的であり、当然の生物学的活性を有する。
以下、実施例と組み合わせて本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の保護範囲を限定するものではない。
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲ化学シフト（?）は、百万分率（ｐｐ
ｍ）の単位で示される。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置で測定し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とする。
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲ化学シフト（?）は、百万分率（ｐｐ
ｍ）の単位で示される。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置で測定し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とする。
液体クロマトグラフィー質量分析ＬＣ－ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ シリーズ質量分析計で測定する。ＨＰＬＣ測定では、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ ｍｍカラム）とＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ ｍｍカラム）を使用する。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用する。ＴＬＣの仕様は、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍであり、製品を分離、精製するための薄層クロマトグラフィーの仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは通常、煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
本発明の実施例における出発物質は、既知であり、市場で購入することができ、又は当技術分野で知られている方法を使用するか、又はそれに従って合成することができる。
特に明記しない限り、本発明のすべての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で連続的な磁気攪拌下で実施され、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位は摂氏度である。
特に明記しない限り、本発明のすべての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で連続的な磁気攪拌下で実施され、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位は摂氏度である。
実施例１
（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの調製
工程１：７－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル４－ヒドロキシ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－カルボニルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１０ｇ，３７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－２－イミノ酢酸メチル塩酸塩（５．１ｇ，３７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシド（２．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に加熱して１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して過剰な溶媒を除去し、水を加え、１Ｍ希塩酸で中性に調整し、固体を析出させ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して標的生成物７－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル４－ヒドロキシ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（３．８ｇ，収率：３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ４－ヒドロキシ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（３．７ｇ，１２．０ｍ
ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．７ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（５．１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝５：１）によって精製して、標的生成物７－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル
４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（４．５ｇ，収率：８５％）を得た。
ｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．７ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（５．１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝５：１）によって精製して、標的生成物７－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル
４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（４．５ｇ，収率：８５％）を得た。
工程３：７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（３．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ベンジル （Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護して１００℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却し、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝３：１）によって精製して標的生成物７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル （Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（３．７ｇ，収率：８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル （Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（１．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中性に調整し、酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮
して標的生成物（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（１．３ｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
して標的生成物（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（１．３ｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（１．３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１．２ｇ，５．４ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３回置換し、反応液を１００℃の条件下で１５時間撹拌した。濃縮してトルエンを除去し、水と酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝３：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（５５０ｍｇ，収率：３５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｓ）－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
－７０℃の条件下で、アンモニアをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に３０分間注ぎ、メチル （Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ，０．８５ｍｍ
ｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ，水含有率１０％）を添加し、水素で置換し、１５Ｐｓｉの水素下で、室温で１時間撹拌した。反応完了後、触媒をろ過、除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、有機相を濃縮して、標的生成物（Ｓ）－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（３２０ｍｇ，収率：８３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ，水含有率１０％）を添加し、水素で置換し、１５Ｐｓｉの水素下で、室温で１時間撹拌した。反応完了後、触媒をろ過、除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、有機相を濃縮して、標的生成物（Ｓ）－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（３２０ｍｇ，収率：８３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
（Ｓ）－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（６６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝５：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（２７５ｍｇ，収率：８２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸の調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（２７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ ／５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２０ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。１Ｍ塩酸で中性に調整し、酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物の標的生成物（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸（２８０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ ／５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２０ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。１Ｍ塩酸で中性に調整し、酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物の標的生成物（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸（２８０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。Ｎ－メチルピペラジン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間撹拌し、水を添加し、ジクロロメタン（３＊２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０ｍｇ，収率：３５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２～２０の調製は実施例１を参照する。
実施例２１
１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
工程１：２，５，６－トリクロロニコチンアミドの調製
２，５，６－トリクロロニコチン酸（８ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を８０ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解させ、Ｎ’Ｎ－カルボニルジイミダゾール（６．３ｇ，３９ｍｍｏｌ）をバッチで反応溶液に加え、５０℃に加熱して１時間撹拌し、トルエンを添加し減圧下で５０ｍＬに濃縮した。０℃に冷却し、アンモニア水（９．５ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応液に滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、濃縮して、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色の固体を得た。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）でスラリー化し、精製して標的生成物２，５，６－トリクロロニコチンアミド（５．６ｇ，収率：７０％）を得た。
実施例２１
１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
工程２：Ｎ－カルバモイル－２，５，６－トリクロロニコチンアミドの調製
２，５，６－トリクロロニコチンアミド（５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解させ、－７８℃で塩化オキサリル（２．０ｍＬ， ２３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃に加熱して３．５時間撹拌した。－７８℃に冷却し、トリエチルアミン（９．７ｍＬ，６８．９ｍｍｏｌ）、アンモニア水（２２ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、反応が完了する。濃縮して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）でスラリー化し、精製して標的生成物Ｎ－カルバモイル－２，５，６－トリクロロニコチンアミド（３．５ｇ，収率：５８％）を得た。
工程３：６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Ｎ－カルバモイル－２，５，６－トリクロロニコチンアミド（３．２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素保護下、氷水浴下でＫＨＭＤＳ（２４．０ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ溶液，２４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、徐々に室温に昇温し、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．１ｇ，収率：７６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，２３４．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，２３４．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程４：６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸（２．２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセ
トン）ジパラジウム（４５９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．５ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換した。反応液を１１０℃に加熱し、一晩反応させた。室温に冷却した後に、２００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そしてろ液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．９ｇ，収率：６８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，３２４．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
トン）ジパラジウム（４５９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．５ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換した。反応液を１１０℃に加熱し、一晩反応させた。室温に冷却した後に、２００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そしてろ液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．９ｇ，収率：６８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，３２４．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程５：２，４，６－トリクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、８０℃に加熱した条件下で、１０時間撹拌した。氷水を滴下してクエンチし、ろ過して固体の産品を得、水で洗浄し、乾燥して、粗生成物の標的生成物２，４，６－トリクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，収率：７５％）を得た。
工程６：４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２，４，６－トリクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシホルミル－ピペラジン（９４０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃条件下で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝３：１）によって精製して標的生成物４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ，収率：６５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５１０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５１０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程７：２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中性に調整し、酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標的生成物２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．４ｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程８：１－（４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（３０５ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ＝３：１）によって精製して標的生成物１－（４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１ｇ，収率：７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２
］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２
］＋．
工程９：１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
１－（４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、室温で２時間撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（４０ｍｇ，収率：１８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程１０：１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、－４０℃に冷却し、ＢＢｒ３（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に昇温し、２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精
製して標的生成物１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１３ｍｇ，収率：３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５２９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
製して標的生成物１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１３ｍｇ，収率：３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５２９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
実施例２２～３０の調製は実施例２１を参照する。
実施例３１
（Ｓ）－１－（４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
工程１：５－メトキシ－３－カルボニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
３，５－ジカルボニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ，４６．
９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（６ｍＬ）をメタノール／トルエン（５０ｍＬ ／１５０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（４００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱して５時間撹拌し、室温に冷却し、１０％ ＮａＯＨのＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝１０：１）によって精製して標的生成物５－メトキシ－３－カルボニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．８ｇ，収率：７３％）を得た。
実施例３１
（Ｓ）－１－（４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（６ｍＬ）をメタノール／トルエン（５０ｍＬ ／１５０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（４００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱して５時間撹拌し、室温に冷却し、１０％ ＮａＯＨのＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝１０：１）によって精製して標的生成物５－メトキシ－３－カルボニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．８ｇ，収率：７３％）を得た。
工程２：７－メトキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタ－７－エン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
５－メトキシ－３－カルボニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬエーテルに溶解させ、テトライソプロピルチタニルオキシド（１０ｍＬ）を添加し、室温でエチルマグネシウムブロミド（３３．５ｍＬ，３Ｍ エーテル溶液，１００．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、さらに３時間撹拌した。反応終了後、水を滴下してクエンチし、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標的生成物７－メトキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタ－７－エン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８ｇ，粗生成物）を得た。
工程３： ７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
７－メトキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタ－７－エン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝１０：１）によって精製して標的生成物７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ，収率：６０％）を得た。
工程４： （Ｚ）－８－（（ジメチルアミノ）メチレン）－７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、１００℃に加熱し、５時間撹拌した。濃縮して粗生成物の標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル （Ｚ）－８－（（ジメチルアミノ）メチレン）－７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ）を得、そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５： ２’－ヒドロキシ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｚ）－８－（（ジメチルアミノ）メチレン）－７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、尿素（１．７ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、１５時間撹拌した。室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物２’－ヒドロキシ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６ｇ，収率：６９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２’－ヒドロキシ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル（１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回
抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ，収率：８２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ，収率：８２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］の調製
（Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌し、濃縮して粗生成物を得た。トルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１．２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３回置換し、反応液を１００℃の条件下で１５時間撹拌した。濃縮してトルエンを除去し、水と酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］／／／（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］（４５０ｍｇ，収率：４１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（Ｓ）－４’－クロロ－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］の調製
（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］ （４００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をＤ
ＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、ＮＣＳ（１５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１５時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－４’－クロロ－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］（１８０ｍｇ，収率：４１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、ＮＣＳ（１５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１５時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－４’－クロロ－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］（１８０ｍｇ，収率：４１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：（Ｓ）－４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｓ）－４’－クロロ－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］ （１８０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ｔｅｒｔブトキシアシルピペラジン（２２４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却し、水と酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４’－（ピペラジン－１－イル）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］の調製
（Ｓ）－４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中性に調整し、ジクロロメタン（３＊２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標的生成物（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４’－（ピペラジン－１－イル）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］ （１３０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：（Ｓ）－１－（４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４’－（ピペラジン－１－イル）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］（１３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製して標的生成物（Ｓ）－１－（４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３２ｍｇ，収率：３２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２～３５の調製は実施例３１を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２～３５の調製は実施例３１を参照する。
実施例３６
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジフェノールの調製
１－ベンジル－３－カルボニルピペリジン－４－カルボン酸エチル（１０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、尿素（３．４ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、１５時間撹拌した。室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジフェノール（８．７ｇ，収率：８９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７－ベンジル－４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－
ｄ］ピリミジン－２－フェノールの調製
７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジフェノール（８ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬジオキサンに溶解させ、１００℃に加熱し、ローソン試薬（６．３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、添加後、さらに１時間反応させた；室温に降温させ、濃縮して溶剤を除去し、固体を少量の酢酸で洗浄し、さらに水で洗浄し、乾燥して、粗生成物を氷水浴でＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）に添加し、徐々に室温に昇温し、１０時間撹拌し、濃縮して過剰のＳＯＣｌ２を除去し、粗生成物として標的生成物７－ベンジル－４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－フェノール（７．５ｇ，粗生成物）を得、そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ｄ］ピリミジン－２－フェノールの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
７－ベンジル－４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－フェノール（７．５ｇ，粗生成物）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．７ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｇ，８１．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却し、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｇ，２工程の収率：３８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）ホウ酸（８０６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（７２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ、ピリジン（３４８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを添加し、口開きの状態で、室温で一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、水素で３回置換し、水素バルーン下、室温で１５時間撹拌した。濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮して標的生成物（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ，収率：８３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、２－ブロモ－１－フルオロ－３－メトキシベンゼン（３２６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３回置換し、反応液を１００℃の条件下で１５時間撹拌した。濃縮してトルエンを除去し、水と酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ，収率：５４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌し、濃縮して、粗生成物の標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピ
ペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３２０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３２０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン （１７０ｍｇ，収率：７４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）
に溶解させ、－４０℃に冷却し、ＢＢｒ３（６５０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３＊２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５２ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７～５０の調製は実施例３６を参照する。
に溶解させ、－４０℃に冷却し、ＢＢｒ３（６５０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３＊２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５２ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７～５０の調製は実施例３６を参照する。
実施例５１
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：４－（４－クロロブチリルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル （５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、４－クロロブチリルクロリド（４．２ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ （５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴条件下でＤＩＰＥＡ（６．５ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２ （５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝４：１）によって精製して標的生成物４－（４－クロロブチリルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル （７．２ｇ，収率：９４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
４－（４－クロロブチリルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＮａＨ（０．２６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加し、還流条件に昇温して１６時間撹拌し、水と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して標的生成物４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８５ｇ，収率：９４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（３－（エトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、－７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（３．８ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。炭酸ジエチル（０．４４ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で１時間撹拌し、室温に徐々に昇温した。さらに２時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物である４－（３－（エトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル （０．６ｇ，粗生成物）を得た。
工程４：１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸の調製
４－（３－（エトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ，粗生成物）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（８９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加して室温で一晩撹拌した。２０％酢酸水溶液を添加し、ｐＨを５．０～６．０に調整した。水とジクロロメタン（３＊１５ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物の標的生成物１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（０．５２ｇ，収率：７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１１．１ ［Ｍ－Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１１．１ ［Ｍ－Ｈ］＋．
工程５：４－（３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（０．５ｇ，粗生成物）、パラホルムアルデヒド（７２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴条件下、ジエチルアミン（０．１４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、その後、反応液を加熱還流し、３時間撹拌した。冷却し、水と酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝２：１）によって精製して標的生成物４－（３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（０．３６ｇ，収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（０．３６ｇ，収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：３－メチレン－１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ （５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、濃縮して溶剤を除去し、粗生成物である３－メチレン－１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（８０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
室温で７－クロロ６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、さらにオキシ塩化リン（１６７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した。反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、５分間撹拌し、さらに３－メチレン－１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（８０ｍｇ，粗生成物）を添加し、１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、回転乾燥し、分取クロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１］によって精製して、淡黄色の固体生成物である７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン （５２ｍｇ，収率：２７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（３４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の中で１００℃マイクロ波加熱し、１時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体生成物６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５ｍｇ，収率：２５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ），
８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ - ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４
（ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ），
１．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５２及び実施例５８～７４の調製は実施例５１を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ），
８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ - ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４
（ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ），
１．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５２及び実施例５８～７４の調製は実施例５１を参照する。
実施例６０
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
工程１：４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミンの調製
２，４－ジクロロピリジン－３－アミン（４．５ｇ，２７．７８ｍｍｏｌ）、４，４，
５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．１３ｇ，３０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．５ｇ，８３．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をジオキサン（１２０ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、油浴で１００℃に加熱した条件で一晩撹拌した。減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、無色油状の液体である目標化合物４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（４．５ｇ，収率９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．１３ｇ，３０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．５ｇ，８３．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をジオキサン（１２０ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、油浴で１００℃に加熱した条件で一晩撹拌した。減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、無色油状の液体である目標化合物４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（４．５ｇ，収率９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミンの調製
４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、メタンチオールナトリウム（１０ｍＬ，２０％水溶液）をジオキサン（３ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、１００℃の条件下で２日反応させ、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、精製して淡黄色の液体である化合物４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（１．７ｇ，収率７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
工程３：２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製
４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（２ｇ，１１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）にメタノール（５０ｍＬ）を添加し、反応液を均一に混合した後、室温の条件下で一晩反応させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）、及びアクリロニトリル（１ｍＬ）の混合溶液に添加し、室温で２時間反応させた。減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して無色の液体である化合物２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（５００ｍｇ，収率２５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
工程４：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの調製
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（５００ｍｇ， ２．４４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．３２ｍＬ， ２．５４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、反応液を均一に混合した後、６０℃の条件下で３時間反応させ、反応温度を室温に降温させ、トリエチルアミン（６８０ｍｇ， ６．６ｍｍｏｌ）、２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（４００ｍｇ， ２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、白色の固体である化合物２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（８００ｍｇ，収率８７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（８００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、０℃の条件下で、ＫＨＭＤＳ（４．８ｍＬ， ４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、白色の固体である化合物７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６００ｍｇ，収率８２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（６００ｍｇ，３．９５ｍｍｉｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、８０℃の条件下で１時間反応させ、反応温度を室温に降温させ、反応液にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、白色の固体である化合物ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ，収率９０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、室温の条件下で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物にＣＨ２Ｃｌ２ （２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応温度を０℃に降温させ、反応液にアクリル酸クロライド（０．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１時間反応させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、黄色の固体である得到化合物（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ，収率５５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
工程８：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（３０ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ， ０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、１００℃のマイクロ波加熱下で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応温度を０℃に降温させ、反応液にアクリル酸クロライド（０．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１時間反応させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣによって分離し精製して、白色の固体である化合物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４ｍｇ，収率：２４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６０－１及び実施例６０－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例６０は、ＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例６０－１及び実施例６０－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例６０－１：
ｔＲ＝１．９２ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔＲ＝１．９２ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６０－２：
ｔＲ＝２．４３ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．２５（ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．９０（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４（ｍ， １Ｈ）， ５．８３（ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５－５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．５７（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．８７（ｍ，
２Ｈ）， ３．２４－３．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８３（ｍ， １ Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４６－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７１、８１－８４、１１４－１１７、１３０－１３４及び実施例１３９－１４１の調製は実施例６０を参照する。
ｔＲ＝２．４３ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈ
ｚ， １Ｈ）， ８．２５（ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．９０（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４（ｍ， １Ｈ）， ５．８３（ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５－５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．５７（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．８７（ｍ，
２Ｈ）， ３．２４－３．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８３（ｍ， １ Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４６－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７１、８１－８４、１１４－１１７、１３０－１３４及び実施例１３９－１４１の調製は実施例６０を参照する。
実施例７５
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸の調製
－７８℃で（３－フルオロフェニル）（メチル）スルファン（５００ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（５．３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、ドライアイスバスを取り外し、室温に徐々に昇温し、さらに１時間撹拌した。塩酸（２Ｎ，２０ｍｍｏｌ）で反応をクエンチさせ、さらに３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル～酢酸エチル／石油エーテル０％～３０％］によって精製して、白色の固体である（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸（７３ｍｇ，収率１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ - ７．３３ （
ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ - ６
．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）．
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ - ７．３３ （
ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ - ６
．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－
フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ， ０．１０３ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸（５５ｍｇ， ０．２９６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（１７ｍｇ， ０．０２０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１００ｍｇ， ０．３０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（３滴）で１００℃のマイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取クロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１］によって精製して、黄色の固体である４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２５ｍｇ， 収率：４１％）を得た。
フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４２ - ８．２４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６５ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４２ - ８．２４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６５ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７５－１及び実施例７５－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例７５はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例７５－１及び実施例７５－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例：７５－１：
ｔＲ＝１．９７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＲ＝１．９７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４２ - ８．２４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６５ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６５ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７５－２：
ｔＲ＝３．７５ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＲ＝３．７５ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ - ８．２３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ - ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６４ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ - ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ - ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６４ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ - ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７７
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルスルホニル－６－フルオロ）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルスルホニル－６－フルオロ）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ - ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．２７ - ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ - ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ - ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ - ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ - ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ - ３．５１ （ｍ，
２Ｈ）， ３．４８ - ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ），
２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７
- １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
， ７．２７ - ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ - ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ - ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ - ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ - ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ - ３．５１ （ｍ，
２Ｈ）， ３．４８ - ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ），
２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７
- １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８５
４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
室温で７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｇ， １２．９ｍｍｏｌ）を添加し、さらにオキシ塩化リン（１．９４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した。反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｇ， １２．９ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、５分間撹拌し、さらにｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応を
塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝ １０：１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ，収率：８１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝ １０：１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ，収率：８１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、室温でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤ＤＭＰ（１．７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を分割添加し、３時間撹拌し、セライトでろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝５：１－１：１）によって精製して標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ，収率：６７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ビニルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２９５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ，２．５Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を添加し、１０分間撹拌し、室温に昇温し、１時間撹拌した。－７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。徐々に室温に昇温し、さらに２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝５：１－１：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ビニルピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ，収率：５４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程４：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－ビニルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ビニルピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌し、濃縮して粗生成物の標的生成物７－クロロ－６－フ
ルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－ビニルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２２０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－ビニルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２２０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程５：４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－ビニルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７５ｍｇ，２工程の合計収率：５４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程６：４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フル
オロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（３４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）で１００℃のマイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８ｍｇ，収率：１４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６－８０、実施例８５－１１３及び実施例１１８－１２９の調製は実施例７５を参照する。
オロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（３４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）で１００℃のマイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８ｍｇ，収率：１４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６－８０、実施例８５－１１３及び実施例１１８－１２９の調製は実施例７５を参照する。
実施例１１４
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
室温で７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ， ０．５２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０７ｍｇ， ３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、さらにオキシ塩化リン（２４２ｍｇ， １．５８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、そのまま次の反応に使用する。
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，
２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
上記工程の反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７８ｍｇ， ５．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２４ｍｇ， １．００５ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、室温で１時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、さらに塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．２％］によって精製して、黄色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ， ２工程の収率６６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋
２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋
工程３：７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ， ０．３４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を添加し、添加後、室温で１．５時間撹拌した。反応液を低温で濃縮して、赤い油状物である７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）を得、次の工程にすぐに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
工程４：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ， ０．３４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４７ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でアクリル酸クロライド（６３ｍｇ， ０．６９４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、ジクロロメタン層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液： ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ， ２工程の収率７１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
工程５：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ， ０．２
４６ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（７７ｍｇ， ０．４９１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（４０ｍｇ， ０．０４９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４０ｍｇ， ０．７３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に添加し、窒素で置換し、１００℃のマイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ， 収率６０％）を得た。
４６ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（７７ｍｇ， ０．４９１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（４０ｍｇ， ０．０４９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４０ｍｇ， ０．７３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に添加し、窒素で置換し、１００℃のマイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ， 収率６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０- ７．
１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １
．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０- ７．
１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １
．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１１４－１及び実施例１１４－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１１４はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例１１４－１及び実施例１１４－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１１４－１：
ｔＲ＝１．９９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＲ＝１．９９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０- ７．
１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １
．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １
．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１１４－２：
ｔＲ＝２．８７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ - ７
．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ - ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ - ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ - ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．９０ - ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ - ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ - ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ -
１．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １．１６ （ｄ， Ｊ
＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３
Ｈ）．
ｔＲ＝２．８７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ - ７
．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ - ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ - ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ - ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．９０ - ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ - ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ - ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ -
１．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １．１６ （ｄ， Ｊ
＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３
Ｈ）．
実施例１１５
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（
１Ｈ）－オンの調製
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は、実施例１１４を参照する。
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（
１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３９－８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６－６．
８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２－ ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３－５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７５ （ｍ ，
１Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０－１．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３９－８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６－６．
８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２－ ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３－５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７５ （ｍ ，
１Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０－１．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３３
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、過硫酸水素カリウム錯塩（５２０ｍｇ， ０．８４ｍｍｏｌ）を溶剤（アセトニトリル：水＝２：１） （９ｍＬ）に添加し、室温の条件下で一晩反応させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離し精製して、白色の固体である目標化合物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３ｍｇ，収率１５％）を得た。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３－８．２９ （ｍ， １ Ｈ），７．８７ （ｄ，
Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３（ｄｄ， Ｊ１＝１４．８Ｈｚ， Ｊ２＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１（ｄｄ， Ｊ１＝１６．４Ｈｚ， Ｊ２＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３（ｄｄ， Ｊ１＝１０．８Ｈｚ， Ｊ２＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ），４．４３－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．２３
（ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．８６ （ｍ，２Ｈ）， ３．１１－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．９９（ｍ， ４Ｈ）， １．４６－１．５０（ｍ， ３Ｈ）， １．２０－１．２２（ｍ， ３Ｈ）， １．０７－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３－８．２９ （ｍ， １ Ｈ），７．８７ （ｄ，
Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３（ｄｄ， Ｊ１＝１４．８Ｈｚ， Ｊ２＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１（ｄｄ， Ｊ１＝１６．４Ｈｚ， Ｊ２＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３（ｄｄ， Ｊ１＝１０．８Ｈｚ， Ｊ２＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ），４．４３－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．２３
（ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．８６ （ｍ，２Ｈ）， ３．１１－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．９９（ｍ， ４Ｈ）， １．４６－１．５０（ｍ， ３Ｈ）， １．２０－１．２２（ｍ， ３Ｈ）， １．０７－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１３４
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミドの調製
４－クロロ－３－フルオロアニリン（１．４５ｇ，０．０１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（３．１８ｇ，０．０３ｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４．２ｍＬ，０．０３ ｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温で１０時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍＬ）に添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、白色の固体である標的生成物Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．３ｇ，収率９５％）を得た。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ
＝ １１．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ
）；
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －７７．１７ （ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＝ １１．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ
）；
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －７７．１７ （ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸の調製
Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．３ｇ， ９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（７．９ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ，２．４Ｍ）を滴下し、滴下完了後、－５０℃の条件下で５０分間撹拌した。反応液を－７８℃に冷却し、滴加ホウ酸トリイソプロピル（２．３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）（４．８ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ），滴下完了後、同一温度で２０分間撹拌し、ドライアイスバスを取り外し、室温で２時間撹拌した。その後、反応液を０℃に冷却し、希塩酸（１９ｍＬ，１Ｍ）を滴下し、４０℃に昇温し、１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）によって精製して、灰色の固体である標的生成物（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（１．１ｇ，収率５６ ％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ホウ酸の調製
（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、水素で３回置換し、１５ｐｓｉで２時間撹拌し反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１）によって反応完了を検出した。濾過し、ろ液を濃縮し、黄色の固体である標的生成物（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ホウ酸（８０ｍｇ，収率９７％）を得、精製することなく、そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（２３．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８．８７ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）をｄｉｏｘａｎｅ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解させた。窒素で１分間置換し、マイクロ波１００℃の条件下で、１時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、粗生成物を得、その後に分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７．０ｍｇ，収率２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝
１４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），
６．４１ - ６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６
， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５２．４， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ - ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ
＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ - ２．８
０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３
Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１４．５８ -
－１１４．９５ （ｍ）， －１１４．９５ - －１１５．３４ （ｍ）， －１２５
．１２ - －１２６．４８ （ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），
６．４１ - ６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６
， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５２．４， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ - ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ
＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ - ２．８
０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３
Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１４．５８ -
－１１４．９５ （ｍ）， －１１４．９５ - －１１５．３４ （ｍ）， －１２５
．１２ - －１２６．４８ （ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ， ０．５７５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１９２ｍｇ， ０．８６２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（４７ｍｇ， ０．０５７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６１ｍｇ， １．７２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に１００℃のマイクロ波で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液： ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～３％］によって精製して、黄色の固体である６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ，収率：８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１
Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７０ｍｇ， ０．４１６ｍｍｏｌ）及び２０％メタンチオールナトリウム
水溶液（２１８ｍｇ， ０．６２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に８５℃で４時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２８ｍｇ，収率７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
水溶液（２１８ｍｇ， ０．６２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に８５℃で４時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２８ｍｇ，収率７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
室温で６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ， ０．４５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５４ｍｇ， ２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、さらにオキシ塩化リン（２１０ｍｇ， １．３７ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、そのまま次の反応に使用する。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
上記工程の反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８８ｍｇ， ４．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８３ｍｇ， ４．５ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、室温で０．５時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液： ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．８％］によって精製して、黄色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ，２工程の収率７８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｓ）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ， ０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、添加後、室温で０．５時間撹拌した。反応液を低温で濃縮して、黄色の油状物である（Ｓ）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ）を得、次の工程にすぐに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－
フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ， ０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５６ｍｇ， １．２１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でアクリル酸クロライド（３３ｍｇ， ０．３６３ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、ジクロロメタン層を飽和食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取クロマトグラフィー［溶離液： ジクロロメタン／メタノール＝１２／１］によって精製して、黄色の固体である（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，２工程の収率３７％）を得た。
フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５０ - ８．４５
（ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ -
８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ - ７．０９ （ｍ， １
Ｈ）， ６．９４ - ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ - ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ - ４．９３ （ｍ，
２Ｈ）， ４．６３ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ - ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８
- １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ），
１．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ -
８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ - ７．０９ （ｍ， １
Ｈ）， ６．９４ - ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ - ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ - ４．９３ （ｍ，
２Ｈ）， ４．６３ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ - ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８
- １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ），
１．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－４－（（Ｓ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５０ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸（１３２ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９６ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で１００℃のマイクロ波で１時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール０％～３．５％］によって精製して、黄色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ，収率７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－４－（（Ｓ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ，０．０７８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、添加後、室温で１時間撹拌した。反応液を低温で回転乾燥し、赤い油状物である６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（５１ｍｇ，収率１００％）を得、次の工程にすぐに使用した。
工程３：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－４－（（Ｓ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
０℃で６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（５１ｍｇ， ０．０７８６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（５５ｍｇ， ０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に２－フルオロアクリル酸 （２１ｍｇ， ０．２３３ｍｍｏｌ）及び１－ｎ－プロピルリン酸無水物（１００ｍｇ， ０．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、０℃で１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮した後、分取クロマトグラフィー ［溶離液： ジクロロメタン／メタノール＝１２／１］によって精製して、黄色の固体である６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－４－（（Ｓ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３５ｍｇ，収率６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ
＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ - ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８
（ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ - ５．３１ （ｍ， １Ｈ），
５．３１ - ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ - ４．９４ （ｍ， ２Ｈ），
４．５９ - ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ - １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８
Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９（ｂｒｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４－１４９の調製は実施例１４３を参照する。
＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ - ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８
（ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ - ５．３１ （ｍ， １Ｈ），
５．３１ - ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ - ４．９４ （ｍ， ２Ｈ），
４．５９ - ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ - １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８
Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９（ｂｒｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４－１４９の調製は実施例１４３を参照する。
実施例１５０
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（２８．４ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５．０ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）をｄｉｏｘａｎｅ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解させた。窒素で１分間置換し、マイクロ波１００℃の条件下で、１時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して粗生成物を得、その後に分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．７ｍｇ，収率１４％）を得た。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １
．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －１１７．０４ - －１１７．
２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １
．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －１１７．０４ - －１１７．
２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
実施例１５０－１及び実施例１５０－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１５０はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例１５０－１及び実
施例１５０－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
施例１５０－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
実施例１５０－１：
ｔＲ＝１．８７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＲ＝１．８７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１７．０４ -
－１１７．２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１７．０４ -
－１１７．２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
実施例１５０－２：
ｔＲ＝２．８０ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ２８．３， １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．４１ （ｍ，
２Ｈ）， ４．２３ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ - ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ - ２．８６ （ｍ， １Ｈ）
， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ），１．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．８， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔＲ＝２．８０ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ２８．３， １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．４１ （ｍ，
２Ｈ）， ４．２３ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ - ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ - ２．８６ （ｍ， １Ｈ）
， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ），１．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．８， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５１
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（２８．４ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８．８ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）をｄｉｏｘａｎｅ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解させた。窒素で１分間置換し、マイクロ波１００℃の条件下で、１時間反応させた。反応終了後、反応液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して粗生成物を得、その後に分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４．４ｍｇ，収率１４％）を得た。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ - ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７
（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４
- ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．
５４ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１６．４６ -
－１１６．７３ （ｍ）， －１１６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．０， ８．４ Ｈｚ）， －１２６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．９， １５．２ Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４
- ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．
５４ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１６．４６ -
－１１６．７３ （ｍ）， －１１６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．０， ８．４ Ｈｚ）， －１２６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．９， １５．２ Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：６－ブロモ－２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製
２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（９７０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３を滴下して反応をクエンチし、水及びジクロロメタン（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝１０：１～３：１）によって精製して標的生成物６－ブロモ－２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン （４８０ｍｇ，収率３４％）を得た。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製
Ｎ２保護下で、６－ブロモ－２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（４８０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンと水の混合液（３ｍＬ：０．１ｍＬ）に溶解させ、メチルボロン酸（５６０ｍｇ，９．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃マイクロ波で１時間反応させた。反応液に水及びジクロロメタン（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：１）によって精製して標的生成物２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ，収率５５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの調製
Ｎ２保護下で、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（２２０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で塩化オキサリル（０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ） （２ Ｍ／Ｌのジクロロメタン溶液）を滴下し、－７８℃で１０分間撹拌し、６０℃で３時間撹拌し、反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ブラインでクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝１００：１～７０：１）によって精製して標的生成物２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（３２０ｍｇ，収率：６７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（３２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、０℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝２００：１～８０：１）によって精製して標的生成物７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２７０ｍｇ，収率：９１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程５：４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．１２ｍＬ， １．１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で０．５時間撹拌した。そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２３０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ，収率８８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。濃縮して粗生成物の標的生成物（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２４０ｍｇ，収率１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリ
ジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（３ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を添加し、アクリル酸クロライド（４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝２０：１）によって精製して標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ，収率：１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Ｎ２保護下で、４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（１７７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンと水の混合液（６ｍＬ：０．３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ （５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃ マイクロ波で１時間反応させた。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラ
フィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００：１～８０：１）によって精製して標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ，収率２６％）を得た。
フィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００：１～８０：１）によって精製して標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ，収率２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－ ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ - ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４－６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．
０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４－５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６，
１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１－５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３- ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７
３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９－１．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１－０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４－５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６，
１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１－５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３- ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７
３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９－１．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１－０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１１４を参照する。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ －
４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９
－ ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ
， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ －
４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９
－ ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ
， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５４
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１１４を参照する。
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５５
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１３３を参照する。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４－８．４６ （ｍ， １ Ｈ），７．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄｄ， Ｊ１＝１５．２Ｈｚ， Ｊ２＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５－６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １ Ｈ），４．４３－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８－３．８６ （ｍ，３Ｈ）， ２．９４－２．９８（ｍ， ４ Ｈ）， １．４６－１．５１（ｍ， ３Ｈ）， １．１８－１．２２（ｍ， ３ Ｈ）， １．０７－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４－８．４６ （ｍ， １ Ｈ），７．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄｄ， Ｊ１＝１５．２Ｈｚ， Ｊ２＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５－６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １ Ｈ），４．４３－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８－３．８６ （ｍ，３Ｈ）， ２．９４－２．９８（ｍ， ４ Ｈ）， １．４６－１．５１（ｍ， ３Ｈ）， １．１８－１．２２（ｍ， ３ Ｈ）， １．０７－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１６５
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの調製
Ｎ２保護下で、２，５，６－トリクロロニコチンアミド（６．２ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で塩化オキサリル（１５．２ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）（２Ｍ／Ｌのジクロロメタン溶液）を滴下し、－７８℃で１０分間撹拌し、６０℃で３時間撹拌し、反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１８ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を滴下し、２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ブラインでクエンチし、加水と酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～７０：１）によって精製して標的生成物２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（８．６ｇ，収率７２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程２：６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（１０．４ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、０℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（４８ｍＬ，４８．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、酢酸エチルでスラリー化し、精製して、標的生成物６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８ｇ，収率８４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程２：６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程３： ４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（２３ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３ （３ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で０．５時間撹拌した。そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（２３ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．２ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝３０：１）によって精製して標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ，収率７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程５：６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１
－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。濃縮して粗生成物の標的生成物６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６．１ｇ，収率１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程６：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（３０ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）を添加し、アクリル酸クロライド（１．０８ｍＬ，１３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝２０：１）によって精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）
－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．６ｇ，収率２２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．６ｇ，収率２２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程７：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Ｎ２保護下で、４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（３８０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンと水の混合液（６ｍＬ：０．３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ （１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃ マイクロ波で１時間反応させた。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝２００：１～８０：１）によって精製して、標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ，収率４８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．
４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ，
１Ｈ）， ５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．
４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ，
１Ｈ）， ５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１６５－１及び実施例１６５－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１６５はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例１６５－１及び実施例１６５－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１６５－１：
ｔＲ＝１．７４ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４７ - ８．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．４０ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ， １Ｈ），
５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２Ｈ），
４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
ｔＲ＝１．７４ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４７ - ８．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．４０ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ， １Ｈ），
５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２Ｈ），
４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１６５－２：
ｔＲ＝２．４９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５ - ８．３８
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１- ６．４７ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ），
５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ -５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４
．４６－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－０．９９ （ｍ， １２Ｈ）．
ｔＲ＝２．４９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５ - ８．３８
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１- ６．４７ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ），
５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ -５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４
．４６－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－０．９９ （ｍ， １２Ｈ）．
実施例１６６
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．
０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．
０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６６－１及び実施例１６６－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１６６はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例１６６－１及び実施例１６６－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
実施例１６６－１：
ｔＲ＝２．４６ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．
０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔＲ＝２．４６ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．
０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６６－２：
ｔＲ＝３．０８ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４８ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ - ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ - ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ -５．
０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２７
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ），
１．５６ - １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７－１．２９ （ｍ， ３Ｈ），
１．２１－１．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔＲ＝３．０８ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４８ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ - ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ - ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ -５．
０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２７
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ），
１．５６ - １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７－１．２９ （ｍ， ３Ｈ），
１．２１－１．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６９
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１１４を参照する。
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１９１
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６７８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１９２
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－ア
ミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９３
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６９２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４６ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ - ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．２３ - ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｍ，
１Ｈ）， ５．０３ -４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．４２ （ｍ， １
Ｈ）， ４．２５－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１６－１．１４ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４６ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ - ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．２３ - ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｍ，
１Ｈ）， ５．０３ -４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．４２ （ｍ， １
Ｈ）， ４．２５－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１６－１．１４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１９４
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６６２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ - ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ -
７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ - ５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ - ４．８２ （ｍ，
１Ｈ）， ４．５０ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ - ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ -
０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ - ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ -
７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ - ５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ - ４．８２ （ｍ，
１Ｈ）， ４．５０ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ - ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ -
０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１９５
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－ア
ミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５７ -
８．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ -
６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７
（ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ - ４．８２ （ｍ， １Ｈ）
， ４．７６ - ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ - ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ - １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ - １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ - ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５７ -
８．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ -
６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７
（ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ - ４．８２ （ｍ， １Ｈ）
， ４．７６ - ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ - ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ - １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ - １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ - ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１９６
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６７６．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．６１ -
８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ - ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ -
７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ - ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ - ５．７１ （ｍ， １Ｈ）
， ５．５３ - ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ - ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ - ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ - ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ - ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ - １．１３ （ｍ，
６Ｈ）， １．１０ - ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．６１ -
８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ - ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ -
７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ - ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ - ５．７１ （ｍ， １Ｈ）
， ５．５３ - ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ - ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ - ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ - ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ - ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ - １．１３ （ｍ，
６Ｈ）， １．１０ - ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１９８
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ - ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ -
６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６
- ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ - ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５
０ - ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ - ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ - ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ - ０．８２ （ｍ，
３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ - ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ -
６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６
- ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ - ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５
０ - ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ - ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ - ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ - ０．８２ （ｍ，
３Ｈ）．
実施例２０１
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ -
６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ - ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ - ４．５９ （ｍ， ３Ｈ），
４．５５ - ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ - ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ - ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ - １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２ - ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ -
６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ - ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ - ４．５９ （ｍ， ３Ｈ），
４．５５ - ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ - ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ - ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ - １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２ - ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２０６
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は
実施例１６５を参照する。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６０９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８
（ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ），
６．９５ - ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ），
５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．８６ （ｍ
， １Ｈ）， ４．４５ - ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ - ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ - ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ - ２．２７
（ｍ， ３Ｈ）， １．９８ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ - １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ - ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８
（ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ），
６．９５ - ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ），
５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．８６ （ｍ
， １Ｈ）， ４．４５ - ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ - ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ - ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ - ２．２７
（ｍ， ３Ｈ）， １．９８ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ - １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ - ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２０８
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５６- ８
．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｓ，
１Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４－６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９－５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４－０．９１ （ｍ， ９Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５６- ８
．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｓ，
１Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４－６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９－５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４－０．９１ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例２１０
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－
１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－
１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
実施例２１３
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６０５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６０５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
生物学的試験の評価
以下は、試験例と併せて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
以下は、試験例と併せて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
試験例１． ＮＣＩ－Ｈ３５８／Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖活性に対する阻害効果の測定
１．１ 実験の目的：
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａＰａＣａ－２の増殖活性に対する実施例化合物の阻害効果を測定する。
１．１ 実験の目的：
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａＰａＣａ－２の増殖活性に対する実施例化合物の阻害効果を測定する。
１．２． 実験機器及び試薬：
１．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）
１．２．２ 試薬：
ＮＣＩ－Ｈ３５８は南京科佰生物科技有限会社から購入した；
Ｍｉａ ＰａＣａ－２はＡＴＣＣから購入した；
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞はＰｒｏｍｅｇａ会社から購入し、商品番号がＧ７５７３である；
ＲＰＭＩ １６４０はＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が２２４０００８９である；
ＤＭＥＭはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１１９９５０６５である；
ＦＢＳはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１００９１１４８である；
ＰＢＳはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１００１００２３である；
パンクレアチンはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が２５２０００５６である；
細胞培養板はＣｏｒｎｉｎｇ会社から購入し、商品番号が３６１０である。
１．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）
１．２．２ 試薬：
ＮＣＩ－Ｈ３５８は南京科佰生物科技有限会社から購入した；
Ｍｉａ ＰａＣａ－２はＡＴＣＣから購入した；
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞はＰｒｏｍｅｇａ会社から購入し、商品番号がＧ７５７３である；
ＲＰＭＩ １６４０はＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が２２４０００８９である；
ＤＭＥＭはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１１９９５０６５である；
ＦＢＳはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１００９１１４８である；
ＰＢＳはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１００１００２３である；
パンクレアチンはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が２５２０００５６である；
細胞培養板はＣｏｒｎｉｎｇ会社から購入し、商品番号が３６１０である。
１．３． 実験方法：
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切な融合レベルまで培養された時点で、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、完全培地を用いて適切な細胞濃度に調整し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり９０μＬずつ散布し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて一晩付着させた。ＤＭＳＯ及び培地を用いて異なる濃度の化合物溶液を調製し、溶媒のコントロールを設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり１０μＬずつ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで７２時間培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加えてよく振って混合し、その後に暗所で１０分間インキュベートし、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダーで読み取った。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切な融合レベルまで培養された時点で、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、完全培地を用いて適切な細胞濃度に調整し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり９０μＬずつ散布し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて一晩付着させた。ＤＭＳＯ及び培地を用いて異なる濃度の化合物溶液を調製し、溶媒のコントロールを設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり１０μＬずつ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで７２時間培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加えてよく振って混合し、その後に暗所で１０分間インキュベートし、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダーで読み取った。
１．４． 実験データの処理方法：
発光シグナルの値を使用して阻害率を算出し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて濃度と阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を求めた。
発光シグナルの値を使用して阻害率を算出し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて濃度と阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を求めた。
１．５． 実験結果：
実験結果は表２５に示すように、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞に対する実施例化合物の増殖阻害活性のＩＣ５０値を示している。
実験結果は表２５に示すように、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞に対する実施例化合物の増殖阻害活性のＩＣ５０値を示している。
１．６． 実験の結論：
データによれば、本発明実施例の化合物は、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａＰａＣａ－２細胞に対して良好な増殖阻害効果を有する。
データによれば、本発明実施例の化合物は、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａＰａＣａ－２細胞に対して良好な増殖阻害効果を有する。
試験例２． 結合によりＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性（融解温度）を改善する本発明化合物の能力の測定
２．１． 実験の目的：
ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する化合物の能力について測定する（タンパク質の融解温度の上昇の程度は、化合物とＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質との結合能力を特徴づけることができる）。
２．１． 実験の目的：
ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する化合物の能力について測定する（タンパク質の融解温度の上昇の程度は、化合物とＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質との結合能力を特徴づけることができる）。
２．２． 実験試薬及び機器：
２．２．１実験機器：
定量ＰＣＲ装置（Ｑｕａｎｔｓｔｕｄｉｏ６ Ｆｌｅｘ）はＬｉｆｅ会社から購入した；
ピペットはＥｐｐｅｎｄｏｒｆ又はＲａｉｎｉｎ会社から購入した。
２．２．１実験機器：
定量ＰＣＲ装置（Ｑｕａｎｔｓｔｕｄｉｏ６ Ｆｌｅｘ）はＬｉｆｅ会社から購入した；
ピペットはＥｐｐｅｎｄｏｒｆ又はＲａｉｎｉｎ会社から購入した。
２．２．２実験試薬：
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ＜商標＞ Ｄｙｅ ＫｉｔはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ会社から購入し、商品番号が４４６１１４６である；
ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質は北京義翹神州科技有限会社から購入し、商品番号が１２２５９－Ｈ０７Ｅ２である；
ＨＥＰＥＳ，１Ｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＳｏｌｕｔｉｏｎはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ会社から購入し、商品番号が１５６３００８０である；
ＤＴＴはＳｉｇｍａ会社から購入し、商品番号が４３８１６－５０ｍＬである；
ＮａＣｌは国薬集団化学試薬有限会社から購入し、商品番号が１００１９３１８である。
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ＜商標＞ Ｄｙｅ ＫｉｔはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ会社から購入し、商品番号が４４６１１４６である；
ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質は北京義翹神州科技有限会社から購入し、商品番号が１２２５９－Ｈ０７Ｅ２である；
ＨＥＰＥＳ，１Ｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＳｏｌｕｔｉｏｎはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ会社から購入し、商品番号が１５６３００８０である；
ＤＴＴはＳｉｇｍａ会社から購入し、商品番号が４３８１６－５０ｍＬである；
ＮａＣｌは国薬集団化学試薬有限会社から購入し、商品番号が１００１９３１８である。
２．３ 実験方法：
本実験では、ｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔ法によって化合物を結合する前後のＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の融解温度（Ｔｍ）の変化の程度を測定し、ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する化合物の能力を特徴付ける。
本実験では、ｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔ法によって化合物を結合する前後のＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の融解温度（Ｔｍ）の変化の程度を測定し、ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する化合物の能力を特徴付ける。
具体的な実験操作は次のとおりである。
２０ μＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ ７．５）、１ ｍＭ ＤＴＴ、５Ｘ ＳＹＰＲＯ Ｏｒａｎｇｅ及び１５０ ｍＭ ＮａＣｌを含む溶液を実験バッファーとして調製するとともに、終濃度５．３７μＭのヒトＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質を添加した。上記反応混合物をそれぞれチューブあたり１９．５μＬずつ、８列のＰＣＲチューブに分割し、それぞれ０．５μＬの試験化合物又はＤＭＳＯを追加すると、反応システム全体が２０μＬになり、化合物の終濃度が１０μＭになり、溶媒コントロールとして２．５％ＤＭＳＯを設置した。暗所で室温で１時間インキュベートした後、ＰＣＲチューブをＰＣＲ装置に入れ、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１．３ソフトウェアを開き、ｍｅｌｔ
ｃｕｒｖｅ機能を選択して、さまざまな処理グループのＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の融解温度を検出した（２５℃から９５℃まで、０．０３℃／ｓで加熱する）。
２０ μＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ ７．５）、１ ｍＭ ＤＴＴ、５Ｘ ＳＹＰＲＯ Ｏｒａｎｇｅ及び１５０ ｍＭ ＮａＣｌを含む溶液を実験バッファーとして調製するとともに、終濃度５．３７μＭのヒトＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質を添加した。上記反応混合物をそれぞれチューブあたり１９．５μＬずつ、８列のＰＣＲチューブに分割し、それぞれ０．５μＬの試験化合物又はＤＭＳＯを追加すると、反応システム全体が２０μＬになり、化合物の終濃度が１０μＭになり、溶媒コントロールとして２．５％ＤＭＳＯを設置した。暗所で室温で１時間インキュベートした後、ＰＣＲチューブをＰＣＲ装置に入れ、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１．３ソフトウェアを開き、ｍｅｌｔ
ｃｕｒｖｅ機能を選択して、さまざまな処理グループのＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の融解温度を検出した（２５℃から９５℃まで、０．０３℃／ｓで加熱する）。
２．４． 実験データの処理方法：
ＰＣＲ装置の実験データファイルをｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔソフトウェアにインポートして、各処理グループの融解温度（Ｔｍ）を取得し、ＤＭＳＯ溶媒コントロールグループのＴｍを差し引いて融解温度変化値（ΔＴｍ）を取得する。
ＰＣＲ装置の実験データファイルをｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔソフトウェアにインポートして、各処理グループの融解温度（Ｔｍ）を取得し、ＤＭＳＯ溶媒コントロールグループのＴｍを差し引いて融解温度変化値（ΔＴｍ）を取得する。
２．５． 実験結果：
上記方案によれば、結合によりＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する本発明化合物の実験では、表２６に示されるように、タンパク質の融解温度を上昇させる能力を示す。
上記方案によれば、結合によりＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する本発明化合物の実験では、表２６に示されるように、タンパク質の融解温度を上昇させる能力を示す。
上記データは、本発明実施例の化合物が、ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質との良好な結合能力を有することを示している。
試験例３． Ｍｉａｐａｃａ－２細胞ｐ－ＥＲＫに対する本発明実施例の化合物の阻害活性
３．１． 実験の目的：
ＫＲＡＳｇ１２Ｃ変異細胞Ｍｉａ ＰａＣａ－２におけるリン酸化ＥＲＫのレベルに対する実施例の化合物の阻害活性を測定する。
３．１． 実験の目的：
ＫＲＡＳｇ１２Ｃ変異細胞Ｍｉａ ＰａＣａ－２におけるリン酸化ＥＲＫのレベルに対する実施例の化合物の阻害活性を測定する。
３．２． 実験機器：
３．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。
３．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。
３．２．２ 試薬：
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） ＬＡＮＣＥ
Ｕｌｔｒａ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＫｉｔはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から購入し、商品番号がＴＲＦ４０００Ｍである；
細胞培養プレートはＣｏｒｎｉｎｇ会社から購入し、商品番号が３６１０である；
Ｗｈｉｔｅ ｏｐａｑｕｅ ＯｐｔｉＰｌａｔｅ＜商標＞－３８４プレートはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から購入し、商品番号が６００７２９０である。
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） ＬＡＮＣＥ
Ｕｌｔｒａ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＫｉｔはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から購入し、商品番号がＴＲＦ４０００Ｍである；
細胞培養プレートはＣｏｒｎｉｎｇ会社から購入し、商品番号が３６１０である；
Ｗｈｉｔｅ ｏｐａｑｕｅ ＯｐｔｉＰｌａｔｅ＜商標＞－３８４プレートはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から購入し、商品番号が６００７２９０である。
３．３． 実験方法：
Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切な融合レベルまで培養された後、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、完全培地で細胞密度を１×１０６／ｍＬに調整し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５０μＬずつ散布し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて一晩付着させた。ＤＭＳＯ及び培地を用いて異なる濃度の化合物溶液を調製し
、溶媒のコントロールを設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり２５μＬずつ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで２時間培養した後、細胞培養プレートの上清を捨て、各ウェルに５０μＬのライセートを加え、室温で３０分間振とうし溶解させ、遠心分離機で１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、１５μＬの上清を３８４ウェルプレートに移し、各ウェルに５μＬの検出混合液（検出終濃度０．５ｎＭのＥｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） Ａｎｔｉｂｏｄ及び検出終濃度５ｎＭのＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を加え、１０００ ｒｐｍで１分間遠心分離してよく混合し、室温で一晩反応させ、プレートをＢｉｏＴｅｋＳｙｎｅｒｇｙ Ｈ１で読み取り、時間分解蛍光プログラムを使用して、６２０ｎｍと６６５ｎｍの発光波長におけるシグナル値を検出した。
Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切な融合レベルまで培養された後、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、完全培地で細胞密度を１×１０６／ｍＬに調整し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５０μＬずつ散布し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて一晩付着させた。ＤＭＳＯ及び培地を用いて異なる濃度の化合物溶液を調製し
、溶媒のコントロールを設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり２５μＬずつ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで２時間培養した後、細胞培養プレートの上清を捨て、各ウェルに５０μＬのライセートを加え、室温で３０分間振とうし溶解させ、遠心分離機で１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、１５μＬの上清を３８４ウェルプレートに移し、各ウェルに５μＬの検出混合液（検出終濃度０．５ｎＭのＥｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） Ａｎｔｉｂｏｄ及び検出終濃度５ｎＭのＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を加え、１０００ ｒｐｍで１分間遠心分離してよく混合し、室温で一晩反応させ、プレートをＢｉｏＴｅｋＳｙｎｅｒｇｙ Ｈ１で読み取り、時間分解蛍光プログラムを使用して、６２０ｎｍと６６５ｎｍの発光波長におけるシグナル値を検出した。
３．４． 実験データの処理方法：
６６５ｎｍと６２０ｎｍの発光波長におけるシグナル値の比率を計算し、その比率を使用して阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて濃度と阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を求めた。
６６５ｎｍと６２０ｎｍの発光波長におけるシグナル値の比率を計算し、その比率を使用して阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて濃度と阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を求めた。
３．５． 実験結果：
３．６． 実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物が、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫに対して良好な阻害効果を有することを示している。
上記データは、本発明実施例の化合物が、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫに対して良好な阻害効果を有することを示している。
試験例４． マウスにおける薬物動態の測定
４．１． 研究の目的：
Ｂａｌｂ／ｃマウスを試験動物として使用し、経口投与後のマウス（血漿）中の化合物の薬物動態学的挙動を研究する。
４．１． 研究の目的：
Ｂａｌｂ／ｃマウスを試験動物として使用し、経口投与後のマウス（血漿）中の化合物の薬物動態学的挙動を研究する。
４．２． 試験プログラム：
４．２．１ 試験薬剤：
本発明実施例の化合物、自作；
４．２．２ 試験動物：
Ｂａｌｂ／ｃマウス、オス、上海傑思捷実験動物有限会社から購入し、動物生産ライセ
ンス番号 （ＳＣＸＫ（滬）２０１３－０００６ Ｎ０．３１１６２０４００００１７９４）である。
４．２．１ 試験薬剤：
本発明実施例の化合物、自作；
４．２．２ 試験動物：
Ｂａｌｂ／ｃマウス、オス、上海傑思捷実験動物有限会社から購入し、動物生産ライセ
ンス番号 （ＳＣＸＫ（滬）２０１３－０００６ Ｎ０．３１１６２０４００００１７９４）である。
４．２．３ 薬剤の調製：
５ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、ＣＭＣ－Ｎａ、粘度：８００－１２００Ｃｐｓ）を量り、１０００ｍＬの精製水に溶解し、１０ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、よく混ぜて透明な溶液とした。
５ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、ＣＭＣ－Ｎａ、粘度：８００－１２００Ｃｐｓ）を量り、１０００ｍＬの精製水に溶解し、１０ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、よく混ぜて透明な溶液とした。
実施例の化合物をそれぞれ秤量し、４ｍＬのガラス瓶に加え、この溶液を２．４ｍＬ加えて１０分間超音波処理し、濃度１ｍｇ／ｍＬの無色透明な溶液を得た。
４．２．４ 投与：
Ｂａｌｂ／ｃマウス、雄；一晩絶食した後にそれぞれＰＯ、用量は１０ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇでした。
４．２．４ 投与：
Ｂａｌｂ／ｃマウス、雄；一晩絶食した後にそれぞれＰＯ、用量は１０ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇでした。
４．２．５ サンプルの収集：
投与前及び投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間に採血し、ＥＤＴＡ－２Ｋ試験管に入れ、４℃で６０００ｒｐｍ、６分間の遠心分離により血漿を分離し、－８０℃で保存し、投与後４時間で食物を摂取した。
投与前及び投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間に採血し、ＥＤＴＡ－２Ｋ試験管に入れ、４℃で６０００ｒｐｍ、６分間の遠心分離により血漿を分離し、－８０℃で保存し、投与後４時間で食物を摂取した。
４．３ 実験結果：
ＬＣＭＳ／ＭＳ法を適用して得られた最終測定結果を表２８に示す。
４．４ 実験の結論：
上記データは、本発明の実施例の化合物がマウスにおいて良好な薬物動態パラメータを有することを示している。
ＬＣＭＳ／ＭＳ法を適用して得られた最終測定結果を表２８に示す。
上記データは、本発明の実施例の化合物がマウスにおいて良好な薬物動態パラメータを有することを示している。
試験例５． ＭｉａＰａｃａ ２移植腫瘍モデルにおける腫瘍抑制実験
５．１ 実験の目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試験動物として使用し、ヒト膵臓癌細胞ＭｉａＰａｃａ ２異種移植腫瘍（ＣＤＸ）モデルをｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的実験に使用して、試験化合物
の抗腫瘍効果を評価する。
５．１ 実験の目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試験動物として使用し、ヒト膵臓癌細胞ＭｉａＰａｃａ ２異種移植腫瘍（ＣＤＸ）モデルをｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的実験に使用して、試験化合物
の抗腫瘍効果を評価する。
５．２ 実験機器及び試薬：
５．２．１ 機器：
超クリーンワークベンチ（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２，上海博訊実業有限会社医療機器工場）；
ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１，Ｔｈｅｒｍｏ）；
遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；
ピペット（１０－２０ μＬ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
顕微鏡（Ｔｓ ２，ニコン）；
ノギス（ＣＤ－６’’ＡＸ，日本ミツトヨ）；
細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
恒温水タンク（ＨＷＳ１２，上海一恒科学）。
５．２．１ 機器：
超クリーンワークベンチ（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２，上海博訊実業有限会社医療機器工場）；
ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１，Ｔｈｅｒｍｏ）；
遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；
ピペット（１０－２０ μＬ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
顕微鏡（Ｔｓ ２，ニコン）；
ノギス（ＣＤ－６’’ＡＸ，日本ミツトヨ）；
細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
恒温水タンク（ＨＷＳ１２，上海一恒科学）。
５．２．２ 試薬：
ＤＭＥＭ（１１９９５－０６５，Ｇｉｂｃｏ）；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９１－１４８，Ｇｉｂｃｏ）；
０．２５％トリプシン（２５２００－０５６，Ｇｉｂｃｏ）；
ペニシリン二重抗体（Ｐ／Ｓ）（ＳＶ３００１０，ＧＥ）；
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３，Ｇｉｂｃｏ）；
Ｍａｔｒｉｇｅｌ （３５６２３４，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
Ｇｌｎ （２５０３０－０８１，Ｇｉｂｃｏ）。
ＤＭＥＭ（１１９９５－０６５，Ｇｉｂｃｏ）；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９１－１４８，Ｇｉｂｃｏ）；
０．２５％トリプシン（２５２００－０５６，Ｇｉｂｃｏ）；
ペニシリン二重抗体（Ｐ／Ｓ）（ＳＶ３００１０，ＧＥ）；
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３，Ｇｉｂｃｏ）；
Ｍａｔｒｉｇｅｌ （３５６２３４，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
Ｇｌｎ （２５０３０－０８１，Ｇｉｂｃｏ）。
５．３ 実験操作：
ＭｉａＰａｃａ ２細胞をセルバンクから取り出し、蘇生後にＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、１％Ｇｌｕ、１％Ｐ／Ｓを含む）に加え、ＣＯ２インキュベーター（インキュベーター温度３７℃、ＣＯ２濃度５％）で培養した。培養フラスコの底の８０～９０％まで細胞が広がったら、継代培養し、継代培養後も、ＣＯ２インキュベーターで培養を続けた。細胞数がｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学的接種量の要件を満たすまでこのプロセスを繰り返し、対数増殖期の細胞の収集を開始し、全自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に応じて、ＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（体積比１：１）で細胞を再懸濁し、細胞懸濁液（密度８×１０７／ｍＬ）を準備し、後で使用するためにアイスボックスに入れた。
ＭｉａＰａｃａ ２細胞をセルバンクから取り出し、蘇生後にＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、１％Ｇｌｕ、１％Ｐ／Ｓを含む）に加え、ＣＯ２インキュベーター（インキュベーター温度３７℃、ＣＯ２濃度５％）で培養した。培養フラスコの底の８０～９０％まで細胞が広がったら、継代培養し、継代培養後も、ＣＯ２インキュベーターで培養を続けた。細胞数がｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学的接種量の要件を満たすまでこのプロセスを繰り返し、対数増殖期の細胞の収集を開始し、全自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に応じて、ＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（体積比１：１）で細胞を再懸濁し、細胞懸濁液（密度８×１０７／ｍＬ）を準備し、後で使用するためにアイスボックスに入れた。
使用した動物は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、６～８週齢、体重約１８～２２グラムであった。マウスは、特別な病原体のない環境で、ケージごとに５匹のマウスがいる単一の換気ケージで飼育された。すべてのケージ、寝具、及び水は使用前に消毒され、すべての動物は標準的な認定された市販の実験用飼料を自由に利用できる。実験前に、ヌードマウスにラットとマウス用の使い捨てユニバーサルイヤータグで標記し、接種前に、接種部位の皮膚を７５％の医療用アルコールで消毒し、各マウスの右後背部にＭｉａＰａｃａ
２腫瘍細胞０．１ｍｌ（８＊１０６細胞を含む）を皮下接種した。平均腫瘍体積が１００～２００ｍｍ３に達した時点でグループ投与を開始した。試験化合物は、投与量／投与頻度（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ｘ ３ｗ）で毎日経口投与し（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ｘ ３ｗ）、実験終了時の各グループの有効性を表２９に示した。
２腫瘍細胞０．１ｍｌ（８＊１０６細胞を含む）を皮下接種した。平均腫瘍体積が１００～２００ｍｍ３に達した時点でグループ投与を開始した。試験化合物は、投与量／投与頻度（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ｘ ３ｗ）で毎日経口投与し（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ｘ ３ｗ）、実験終了時の各グループの有効性を表２９に示した。
５．４ データ処理：
腫瘍体積（ｍｍ３）を週２回、ノギスで測定した。計算式はＶ＝０．５＊Ｄ＊ｄ＊ｄであり、ここで、Ｄとｄはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍効果は、化合物を投与した動物の平均腫瘍増加量を、未投与の動物の平均腫瘍増加量で割ることによって決定さ
れる。腫瘍抑制率の計算式は、ＴＧＩ（％）＝１－［（Ｖｔ－Ｖ０）投与群／（Ｖｔ－Ｖ０）溶媒対照群］＊１００％である。実験終了後、すべての動物を安楽死させた。
腫瘍体積（ｍｍ３）を週２回、ノギスで測定した。計算式はＶ＝０．５＊Ｄ＊ｄ＊ｄであり、ここで、Ｄとｄはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍効果は、化合物を投与した動物の平均腫瘍増加量を、未投与の動物の平均腫瘍増加量で割ることによって決定さ
れる。腫瘍抑制率の計算式は、ＴＧＩ（％）＝１－［（Ｖｔ－Ｖ０）投与群／（Ｖｔ－Ｖ０）溶媒対照群］＊１００％である。実験終了後、すべての動物を安楽死させた。
５．５ 実験結果：
５．６実験の結論：
上記データは、２１日間の連続経口投与後、本発明実施例の化合物が、６ｍｇ／ｋｇの経口毎日投与の条件下で、ＭｉａＰａｃａ ２ヌードマウスにおける移植腫瘍の成長を有意に抑制できることを示している。
上記データは、２１日間の連続経口投与後、本発明実施例の化合物が、６ｍｇ／ｋｇの経口毎日投与の条件下で、ＭｉａＰａｃａ ２ヌードマウスにおける移植腫瘍の成長を有意に抑制できることを示している。
試験例６． ヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞異種移植腫瘍モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的研究
６．１ 実験の目的：
ヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞異種移植腫瘍モデルにおける化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価する。
６．１ 実験の目的：
ヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞異種移植腫瘍モデルにおける化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価する。
６．２ 実験機器及び試薬：
６．２．１機器：
１）生物学的安全キャビネット（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２，上海博訊実業有限会社医療機器工場）；
２）超クリーンワークベンチ（ＣＪ－２Ｆ，蘇州市馮氏実験動物設備有限会社）；
３）ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１，Ｔｈｅｒｍｏ）；
４）遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
５）全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；
６）ノギス（ＣＤ－６’’ＡＸ，日本ミツトヨ）；
７）細胞培養フラスコ（Ｔ７５／Ｔ２２５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
８）電子天びん（ＣＰＡ２２０２Ｓ，ザルトリウス）；
９）電子天びん（ＢＳＡ２２０２Ｓ－ＣＷ，ザルトリウス）；
１０）電子天びん（ＢＳ１２４Ｓ，ザルトリウス）。
６．２．１機器：
１）生物学的安全キャビネット（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２，上海博訊実業有限会社医療機器工場）；
２）超クリーンワークベンチ（ＣＪ－２Ｆ，蘇州市馮氏実験動物設備有限会社）；
３）ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１，Ｔｈｅｒｍｏ）；
４）遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
５）全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；
６）ノギス（ＣＤ－６’’ＡＸ，日本ミツトヨ）；
７）細胞培養フラスコ（Ｔ７５／Ｔ２２５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
８）電子天びん（ＣＰＡ２２０２Ｓ，ザルトリウス）；
９）電子天びん（ＢＳＡ２２０２Ｓ－ＣＷ，ザルトリウス）；
１０）電子天びん（ＢＳ１２４Ｓ，ザルトリウス）。
６．２．２試薬：
１）ＲＰＭＩ－１６４０培地（２２４００－０８９，Ｇｉｂｃｏ）；
２）ＤＭＥＭ培地（ １１９９５－０６５，Ｇｉｂｃｏ）；
３）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９９－１４１Ｃ，Ｇｉｂｃｏ）；
４）リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３，Ｇｉｂｃｏ）；
５）Ｔｗｅｅｎ ８０（３０１８９８２８，国薬試薬）；
６）カルボキシメチルセルロースナトリウム（３００３６３６５，国薬試薬。）
６．３ 実験操作及びデータ処理：
６．３．１ 動物：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、雌、上海西普爾－必凱実験動物有限会社から購入した。
１）ＲＰＭＩ－１６４０培地（２２４００－０８９，Ｇｉｂｃｏ）；
２）ＤＭＥＭ培地（ １１９９５－０６５，Ｇｉｂｃｏ）；
３）ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９９－１４１Ｃ，Ｇｉｂｃｏ）；
４）リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３，Ｇｉｂｃｏ）；
５）Ｔｗｅｅｎ ８０（３０１８９８２８，国薬試薬）；
６）カルボキシメチルセルロースナトリウム（３００３６３６５，国薬試薬。）
６．３ 実験操作及びデータ処理：
６．３．１ 動物：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、雌、上海西普爾－必凱実験動物有限会社から購入した。
６．３．２ 細胞培養及び細胞懸濁液の調製
・ 細胞バンクからＭｉａＰａｃａ－２細胞株を取り出し、ＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で細胞を蘇生させ、蘇生した細胞を細胞培養フラスコに入れ（フラスコの壁に細胞の種類、培養日、培養者名などを記入）、ＣＯ２インキュベーター（インキュベーター温度３７℃、ＣＯ２濃度５％）で培養した（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を蘇生させる方法は、試験例５のＭｉａＰａｃａ－２細胞の方法と同じであり、培地はＲＰＭＩ－１６４０培地に変更する）。
・
・ 細胞バンクからＭｉａＰａｃａ－２細胞株を取り出し、ＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ＋１０％ＦＢＳ）で細胞を蘇生させ、蘇生した細胞を細胞培養フラスコに入れ（フラスコの壁に細胞の種類、培養日、培養者名などを記入）、ＣＯ２インキュベーター（インキュベーター温度３７℃、ＣＯ２濃度５％）で培養した（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を蘇生させる方法は、試験例５のＭｉａＰａｃａ－２細胞の方法と同じであり、培地はＲＰＭＩ－１６４０培地に変更する）。
・
・ ３～５日ごとに継代し、継代後、細胞はＣＯ２インキュベーターで培養され続けた。細胞数がｉｎ ｖｉｖｏでの有効性の要求量を満たすまで、このプロセスを繰り返した。
・ 培養したＭｉａＰａｃａ－２細胞を回収し、全自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に応じてＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（比率１：１）で細胞を再懸濁し、細胞懸濁液（細胞密度５×１０７／ｍＬ）を調製し、後で使用するためにアイスボックスに入れた（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞はＭａｔｒｉｇｅｌを加える必要がなく、細胞密度１×１０８／ｍＬでＰＢＳに直接再懸濁すればよい）。
・ 培養したＭｉａＰａｃａ－２細胞を回収し、全自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に応じてＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（比率１：１）で細胞を再懸濁し、細胞懸濁液（細胞密度５×１０７／ｍＬ）を調製し、後で使用するためにアイスボックスに入れた（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞はＭａｔｒｉｇｅｌを加える必要がなく、細胞密度１×１０８／ｍＬでＰＢＳに直接再懸濁すればよい）。
６．３．３ サンプルの準備：
１）溶媒：溶剤（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ＋１％ Ｔｗｅｅｎ ８０）、保管条件：４℃。
０．５ｇのＣＭＣ－Ｎａを量り、一定量のｄｄＨ２Ｏを加えて溶解し、１．０ｍＬ Ｔｗｅｅｎ ８０を加えて攪拌し、均一に混合し、最後に容量を１００ｍＬに調整した。
１）溶媒：溶剤（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ＋１％ Ｔｗｅｅｎ ８０）、保管条件：４℃。
０．５ｇのＣＭＣ－Ｎａを量り、一定量のｄｄＨ２Ｏを加えて溶解し、１．０ｍＬ Ｔｗｅｅｎ ８０を加えて攪拌し、均一に混合し、最後に容量を１００ｍＬに調整した。
２）試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の調製：
ＡＭＧ５１０化合物８．４２ｍｇを量り、溶剤８．２６０ｍＬを加え、超音波、ボルテックス、撹拌して均一な溶液を得た。
ＡＭＧ５１０化合物８．４２ｍｇを量り、溶剤８．２６０ｍＬを加え、超音波、ボルテックス、撹拌して均一な溶液を得た。
実施例１６５－１の化合物７．８１ｍｇを秤量し、溶剤７．６５４ｍＬを加え、超音波、ボルテックス、撹拌して均一な溶液を得た。
６．３．３ 細胞接種
１）接種前に、ラットとマウス用の使い捨てユニバーサルイヤータグでヌードマウスを標記した；
２）接種の時に、細胞懸濁液を均一に混合し、１ｍＬシリンジを使用して０．１～１ｍＬの細胞懸濁液を吸引し、気泡を除去してから、後で使用するためにシリンジをアイスパックに置いた；
３）左手でヌードマウスを固定し、ヌードマウスの背中の右肩に当たる部分（接種部位）を７５％アルコールで消毒し、３０秒後に接種を開始した；
４）ヌードマウスに順番に接種した（マウス１匹あたり細胞懸濁液０．１ｍＬを接種）；
６．３．４ 担癌マウスにおける腫瘍の測定、グループ分け、薬剤の投与：
１）腫瘍の成長に応じて、接種後１８日目に腫瘍を測定し、腫瘍サイズを計算した。腫
瘍体積の計算：腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）／２
２）担癌マウスの体重と腫瘍サイズに応じて、ランダムグループ化法を使用してグループ分けを行った。
６．３．３ 細胞接種
１）接種前に、ラットとマウス用の使い捨てユニバーサルイヤータグでヌードマウスを標記した；
２）接種の時に、細胞懸濁液を均一に混合し、１ｍＬシリンジを使用して０．１～１ｍＬの細胞懸濁液を吸引し、気泡を除去してから、後で使用するためにシリンジをアイスパックに置いた；
３）左手でヌードマウスを固定し、ヌードマウスの背中の右肩に当たる部分（接種部位）を７５％アルコールで消毒し、３０秒後に接種を開始した；
４）ヌードマウスに順番に接種した（マウス１匹あたり細胞懸濁液０．１ｍＬを接種）；
６．３．４ 担癌マウスにおける腫瘍の測定、グループ分け、薬剤の投与：
１）腫瘍の成長に応じて、接種後１８日目に腫瘍を測定し、腫瘍サイズを計算した。腫
瘍体積の計算：腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）／２
２）担癌マウスの体重と腫瘍サイズに応じて、ランダムグループ化法を使用してグループ分けを行った。
３）グループ分けの結果に応じて、試験薬物の投与を開始した（投与方法：経口投与；投与量：１０ｍｇ／ｋｇ；投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ；投与頻度：１回／日；投与期間：２１日；溶媒：０．５％ＣＭＣ／１％Ｔｗｅｅｎ ８０）。
４）試験薬物の投与を開始した後、週に２回腫瘍を測定し、重量を測定した。
５）実験終了後、動物を安楽死させた。
６）Ｅｘｃｅｌなどのソフトウェアを使用してデータを処理した。
５）実験終了後、動物を安楽死させた。
６）Ｅｘｃｅｌなどのソフトウェアを使用してデータを処理した。
６．４データ処理：
化合物腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の算出：腫瘍が退縮しない場合、ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶剤対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶剤対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。腫瘍が退縮した場合、ＴＧＩ（％）＝ ［１－（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積］×１００％。
化合物腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の算出：腫瘍が退縮しない場合、ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶剤対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶剤対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。腫瘍が退縮した場合、ＴＧＩ（％）＝ ［１－（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積］×１００％。
６．５ 実験結果：
６．６実験の結論：
上記データは、１５日間の連続経口投与後、本発明実施例の化合物が、１０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与の条件下でヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞のヌードマウスにおける移植腫瘍の成長を有意に阻害でき、参考データよりも有意に優れていることを示している。
上記データは、１５日間の連続経口投与後、本発明実施例の化合物が、１０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与の条件下でヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞のヌードマウスにおける移植腫瘍の成長を有意に阻害でき、参考データよりも有意に優れていることを示している。
試験例７． ｈＥＲＧカリウムチャネル阻害活性試験
７．１ 細胞の準備
７．１．１ ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％になったところで培養液を除去し、７ｍＬのＰＢＳで１回洗浄した後、３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを加えて消化した。
７．１．２ 消化完了後、７ｍＬの培養液を加えて中和し、遠心分離して上清を吸引し、５ｍＬの培養液を加えて再懸濁して細胞密度が２～５×１０６／ｍＬになるようにした。
７．１ 細胞の準備
７．１．１ ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％になったところで培養液を除去し、７ｍＬのＰＢＳで１回洗浄した後、３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを加えて消化した。
７．１．２ 消化完了後、７ｍＬの培養液を加えて中和し、遠心分離して上清を吸引し、５ｍＬの培養液を加えて再懸濁して細胞密度が２～５×１０６／ｍＬになるようにした。
７．２ 溶液の調製
７．３ 電気生理学的記録プロセス
単細胞の高インピーダンスブロッキングと全細胞パターン形成のプロセスは、全てＱｐａｔｃｈ装置によって自動的に完了され、全細胞の記録パターンを取得した後、細胞を－８０ｍＶでクランプし、＋４０ｍＶの脱分極刺激を５秒間与える前に、－５０ｍＶの前電圧を５０ｍｓかけて印加し、その後－５０ｍＶに５秒間再分極してから－８０ｍＶに戻した。この電圧刺激を１５秒ごとに印加し、２分間記録した後、細胞外液の記録を５分間行い、その後、投与プロセスを開始し、即ち、化合物濃度を最低試験濃度から開始し、各試験濃度で２．５分間投与し、すべての濃度を連続して投与した後、陽性コントロール化合物０．１μＭ Ｃｉｓａｐｒｉｄｅを投与した。各濃度で少なくとも３個の細胞（ｎ≧３）を試験した。
単細胞の高インピーダンスブロッキングと全細胞パターン形成のプロセスは、全てＱｐａｔｃｈ装置によって自動的に完了され、全細胞の記録パターンを取得した後、細胞を－８０ｍＶでクランプし、＋４０ｍＶの脱分極刺激を５秒間与える前に、－５０ｍＶの前電圧を５０ｍｓかけて印加し、その後－５０ｍＶに５秒間再分極してから－８０ｍＶに戻した。この電圧刺激を１５秒ごとに印加し、２分間記録した後、細胞外液の記録を５分間行い、その後、投与プロセスを開始し、即ち、化合物濃度を最低試験濃度から開始し、各試験濃度で２．５分間投与し、すべての濃度を連続して投与した後、陽性コントロール化合物０．１μＭ Ｃｉｓａｐｒｉｄｅを投与した。各濃度で少なくとも３個の細胞（ｎ≧３）を試験した。
７．４ 化合物の準備
７．４．１ ２０ｍＭ化合物母液を細胞外液で希釈し、５μＬの２０ｍＭ化合物母液を２４９５μＬの細胞外液に加え、５００倍に希釈して４０μＭとした後、０．２％ＤＭＳＯを含む細胞外液で３倍に連続希釈し、試験が必要な最終濃度を得た。
７．４．１ ２０ｍＭ化合物母液を細胞外液で希釈し、５μＬの２０ｍＭ化合物母液を２４９５μＬの細胞外液に加え、５００倍に希釈して４０μＭとした後、０．２％ＤＭＳＯを含む細胞外液で３倍に連続希釈し、試験が必要な最終濃度を得た。
７．４．２ 試験した最高濃度は４０μＭで、続いてそれぞれ４０、１３．３３、４．４４、１．４８、０．４９、０．１６μＭの６濃度であった。
７．４．３ 最終試験濃度には０．２％以下のＤＭＳＯが含まれていたが、このＤＭＳＯ濃度は、ｈＥＲＧカリウムチャネルに影響を与えなかった。
７．４．３ 最終試験濃度には０．２％以下のＤＭＳＯが含まれていたが、このＤＭＳＯ濃度は、ｈＥＲＧカリウムチャネルに影響を与えなかった。
７．５ データ分析
実験データはＸＬＦｉｔソフトウェアによって分析された。
７．６ 品質管理
環境：湿度２０～５０％，温度２２～２５℃
試薬：使用した実験試薬はＳｉｇｍａ会社から購入、純度＞９８％
報告書に記載する実験データは、以下の基準を満たしている必要がる：
全細胞ブロッキングインピーダンス＞１００ＭΩ
テール電流の振幅＞４００ｐＡ
薬理学的パラメータ：
ｈＥＲＧチャネルに対する複数濃度のＣｉｓａｐｒｉｄｅの阻害効果を陽性対照として設定した。
実験データはＸＬＦｉｔソフトウェアによって分析された。
７．６ 品質管理
環境：湿度２０～５０％，温度２２～２５℃
試薬：使用した実験試薬はＳｉｇｍａ会社から購入、純度＞９８％
報告書に記載する実験データは、以下の基準を満たしている必要がる：
全細胞ブロッキングインピーダンス＞１００ＭΩ
テール電流の振幅＞４００ｐＡ
薬理学的パラメータ：
ｈＥＲＧチャネルに対する複数濃度のＣｉｓａｐｒｉｄｅの阻害効果を陽性対照として設定した。
７．７ 実験結果：
７．８実験の結論：
心臓のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する薬物の阻害は、薬物によるＱＴ延長症候群の主な原因である。実験結果から明らかなように、本発明実施例の化合物は、心臓のｈＥＲＧカリウムチャネルに対して有意な阻害効果を持たず、高用量でも心毒性の副作用を回避できる。
心臓のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する薬物の阻害は、薬物によるＱＴ延長症候群の主な原因である。実験結果から明らかなように、本発明実施例の化合物は、心臓のｈＥＲＧカリウムチャネルに対して有意な阻害効果を持たず、高用量でも心毒性の副作用を回避できる。
試験例８． 血漿安定性試験プロトコル
８．１実験の目的
この実験の目的は、マウス、ラット、イヌ、及びヒトの血漿中での実施例の化合物の安定性を試験することである。
８．１実験の目的
この実験の目的は、マウス、ラット、イヌ、及びヒトの血漿中での実施例の化合物の安定性を試験することである。
８．２実験手順
８．２．１溶液の準備
１）、血漿調製
動物又はヒトの全血を採取した後、抗凝固剤を入れた試験管に入れ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、薄黄色の血漿の上層を採取した。
８．２．１溶液の準備
１）、血漿調製
動物又はヒトの全血を採取した後、抗凝固剤を入れた試験管に入れ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、薄黄色の血漿の上層を採取した。
２）、１０μＭ 試験化合物（ｍ／Ｍ／Ｖ＝Ｃ）
化合物を秤量し、ＤＭＳＯでストック溶液を調製し、１００ｍＭリン酸緩衝液で作業溶液を調製した。
化合物を秤量し、ＤＭＳＯでストック溶液を調製し、１００ｍＭリン酸緩衝液で作業溶液を調製した。
３）、１０ μＭ陽性対照
（１）Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ （臭化プロパンテリン Ｍｒ＝４４９．４ Ｄａ）
２．３６ｍｇの臭化プロパンテリンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液に希釈し；１０μＬの１０ｍＭストック溶液を１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液に移し、終濃度を１００μＭとした。
（１）Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ （臭化プロパンテリン Ｍｒ＝４４９．４ Ｄａ）
２．３６ｍｇの臭化プロパンテリンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液に希釈し；１０μＬの１０ｍＭストック溶液を１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液に移し、終濃度を１００μＭとした。
（２）Ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ （ロバスタチン Ｍｒ＝４０４．５ Ｄａ）
４．０５ｍｇのロバスタチンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液に希釈し；１０μＬの１０ｍＭストック溶液を１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液に移し、終濃度を１００μＭとした。
４．０５ｍｇのロバスタチンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液に希釈し；１０μＬの１０ｍＭストック溶液を１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液に移し、終濃度を１００μＭとした。
８．２．２実験プロセス：
１）、９６ウェルプレートに、２８５μＬの血漿、１５μＬの１０μＭ化合物（試験化合物）を順に加え、３７℃でインキュベートした。
１）、９６ウェルプレートに、２８５μＬの血漿、１５μＬの１０μＭ化合物（試験化合物）を順に加え、３７℃でインキュベートした。
２）、０、１５、３０、６０、９０、１２０分でそれぞれ４０μＬを取り出し（取出しポイントは微調整可能）、内部標準を含む１６０μＬのアセトニトリル停止溶液を加えた。
３）、遠心分離（３５００ ｒｐｍ、１０分）後、５０μＬの上清を取り、５０μＬの
ＤＤＨ２Ｏを加えて希釈し、ＬＣ－ＭＳ ／ ＭＳ注入を行った。
３）、遠心分離（３５００ ｒｐｍ、１０分）後、５０μＬの上清を取り、５０μＬの
ＤＤＨ２Ｏを加えて希釈し、ＬＣ－ＭＳ ／ ＭＳ注入を行った。
８．３クロマトグラフィー条件
機器：島津ＬＣ－２０ ＡＤ
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｕ ＜登録商標＞ Ｃ１８（５０＊４．６ ｍｍ ，５ μｍ粒子径）；
移動相：Ａ：アセトニトリル，Ｂ：０．１％ ギ酸溶液 ０～８ ｍｉｎ：５％ Ａ→９５％ Ａ，２．０～２．１ ｍｉｎ：９０％Ａ→５％ Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０ ｍｉｎ；注入量：５ μＬ。
機器：島津ＬＣ－２０ ＡＤ
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｕ ＜登録商標＞ Ｃ１８（５０＊４．６ ｍｍ ，５ μｍ粒子径）；
移動相：Ａ：アセトニトリル，Ｂ：０．１％ ギ酸溶液 ０～８ ｍｉｎ：５％ Ａ→９５％ Ａ，２．０～２．１ ｍｉｎ：９０％Ａ→５％ Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０ ｍｉｎ；注入量：５ μＬ。
８．４質量分析条件：
機器： ＡＰＩ４０００型液体クロマトグラフィー質量分析計、米国ＡＢ会社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ２）温度５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャン方式：選択的反応モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。
機器： ＡＰＩ４０００型液体クロマトグラフィー質量分析計、米国ＡＢ会社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ２）温度５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャン方式：選択的反応モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。
８．４実験結果：
８．６実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物の血漿安定性が高く、種差が小さいことを示している。
上記データは、本発明実施例の化合物の血漿安定性が高く、種差が小さいことを示している。
試験例９． ＣＹＰ酵素シングルポイント阻害試験
９．１実験の目的
ヒト肝ミクロソームインキュベーションシステムを使用して、シングルポイント法を使用して、化合物によるＣＹＰ４５０酵素サブタイプの阻害を迅速に予測する。
９．１実験の目的
ヒト肝ミクロソームインキュベーションシステムを使用して、シングルポイント法を使用して、化合物によるＣＹＰ４５０酵素サブタイプの阻害を迅速に予測する。
９．２実験手順
９．２．１溶液の調製
２．５ ｍＭ ＮＡＤＰＨ：４．１６５ｍｇのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）を量り、１００ｍＭリン酸緩衝液を加えて２ｍＬとした。
９．２．１溶液の調製
２．５ ｍＭ ＮＡＤＰＨ：４．１６５ｍｇのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）を量り、１００ｍＭリン酸緩衝液を加えて２ｍＬとした。
０．２５ｍｇ／ｍＬのミクロソーム：５０μＬの２０ｍｇ／ｍＬのミクロソームに４ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液を加えてよく混合した。
試験化合物反応液の調製
試験する実施例化合物を秤量し、ＤＭＳＯで１０ｍＭに希釈してから、１００ｍＭリン酸緩衝液で１００μＭに希釈した。
試験化合物反応液の調製
試験する実施例化合物を秤量し、ＤＭＳＯで１０ｍＭに希釈してから、１００ｍＭリン酸緩衝液で１００μＭに希釈した。
９．２．２実験プロセス：
１． ９６ウェルプレートに、４０μＬの肝ミクロソーム、１０μＬの基質、及び１０μＬの試験化合物を加え、３分間プレインキュベートした。
１． ９６ウェルプレートに、４０μＬの肝ミクロソーム、１０μＬの基質、及び１０μＬの試験化合物を加え、３分間プレインキュベートした。
２． ＮＡＤＰＨ ４０ μＬを加えた。
３． ２０分後に内部標準を含む３００μＬのアセトニトリル停止溶液を加えた。
４． 遠心分離して注入した。
３． ２０分後に内部標準を含む３００μＬのアセトニトリル停止溶液を加えた。
４． 遠心分離して注入した。
９．３実験結果：
注：
強い阻害：ＩＣ５０＜１μＭ；中程度の阻害：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；弱い阻害：ＩＣ５０＞１０μＭ
９．４実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物が各ＣＹＰ酵素サブタイプに対して強い阻害を有さず、ＤＤＩのリスクが小さいことを示している。
強い阻害：ＩＣ５０＜１μＭ；中程度の阻害：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；弱い阻害：ＩＣ５０＞１０μＭ
９．４実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物が各ＣＹＰ酵素サブタイプに対して強い阻害を有さず、ＤＤＩのリスクが小さいことを示している。
試験例１０． 血漿タンパク結合率実験
１０．１実験の目的：
この実験方法の目的は、実施例化合物の血漿中での血漿タンパク質結合を検出することである。
１０．１実験の目的：
この実験方法の目的は、実施例化合物の血漿中での血漿タンパク質結合を検出することである。
１０．２実験機器及び材料：
液相質量分析計、遠心分離機、ボルテクサー、ピペット、連続スパージャー、９６ウェルプレート、組織ホモジナイザー（組織サンプル分析に使用）、５０％メタノール水溶液、内部標準入りアセトニトリル溶液、ブランクマトリックス（血漿、尿、又は組織ホモジネートなど）
１０．３実験手順：
１０．３．１ 試験物質のストック液の調製Ａ
ＤＭＳＯを用いて、実施例化合物を１ｍＭ溶液Ａに調製した。
液相質量分析計、遠心分離機、ボルテクサー、ピペット、連続スパージャー、９６ウェルプレート、組織ホモジナイザー（組織サンプル分析に使用）、５０％メタノール水溶液、内部標準入りアセトニトリル溶液、ブランクマトリックス（血漿、尿、又は組織ホモジネートなど）
１０．３実験手順：
１０．３．１ 試験物質のストック液の調製Ａ
ＤＭＳＯを用いて、実施例化合物を１ｍＭ溶液Ａに調製した。
１０．３．２ 血漿溶液の調製Ｂ
血漿溶液に溶液Ａを加え、５ｕＭの溶液Ｂとして調製した。
１０．３．３ 処理プロセス
１） ２００ｕＬの溶液Ｂをメンブレンに加える。
血漿溶液に溶液Ａを加え、５ｕＭの溶液Ｂとして調製した。
１０．３．３ 処理プロセス
１） ２００ｕＬの溶液Ｂをメンブレンに加える。
２） メンブレンの外側に３５０ｕＬのＰＢＳを加える。
３） ３７℃のウォーターバスで６時間インキュベートする。
４） サンプルは希釈処理され、質量分析によって検出される。
３） ３７℃のウォーターバスで６時間インキュベートする。
４） サンプルは希釈処理され、質量分析によって検出される。
１０．４クロマトグラフィー条件：
機器：島津ＬＣ－２０ ＡＤ；
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｕ ＜登録商標＞ Ｃ１８（５０＊４．６ ｍｍ，５μｍ粒子径）；
移動相：Ａ：アセトニトリル，Ｂ：０．１％ ギ酸溶液 ０～０．５ ｍｉｎ：５％ Ａ→９０％Ａ，２．０～２．１ｍｉｎ：９０％Ａ→５％Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０ｍｉｎ；注入量：５ μＬ。
機器：島津ＬＣ－２０ ＡＤ；
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｕ ＜登録商標＞ Ｃ１８（５０＊４．６ ｍｍ，５μｍ粒子径）；
移動相：Ａ：アセトニトリル，Ｂ：０．１％ ギ酸溶液 ０～０．５ ｍｉｎ：５％ Ａ→９０％Ａ，２．０～２．１ｍｉｎ：９０％Ａ→５％Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０ｍｉｎ；注入量：５ μＬ。
１０．５質量分析の条件：
機器：ＡＰＩ４０００型液体クロマトグラフィー質量分析計、米国ＡＢ会社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ２）温度５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャン方式：選択的反応モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。
機器：ＡＰＩ４０００型液体クロマトグラフィー質量分析計、米国ＡＢ会社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ２）温度５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャン方式：選択的反応モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。
１０．６ 実験結果：
１０．７実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物が高い血漿タンパク結合率を示し、種差が小さいことを示している。
上記データは、本発明実施例の化合物が高い血漿タンパク結合率を示し、種差が小さいことを示している。
試験例１１． 担癌マウスの薬物動態学的測定
１１．１． 研究の目的：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスを試験動物として使用し、６ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後のマウス（血漿、腫瘍組織及び腸）における化合物実施例１６５及びＡＭＧ－５１０化合物の薬物動態の挙動を研究した。
１１．１． 研究の目的：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスを試験動物として使用し、６ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後のマウス（血漿、腫瘍組織及び腸）における化合物実施例１６５及びＡＭＧ－５１０化合物の薬物動態の挙動を研究した。
１１．２． 試験プロトコル
１１．２．１ 試験薬物：
本発明実施例１６５－１、ＡＭＧ－５１０化合物、自作。
１１．２．１ 試験薬物：
本発明実施例１６５－１、ＡＭＧ－５１０化合物、自作。
１１．２．２ 試験動物：
２４匹のＭｉａＰａｃａ ２担癌マウス、雌。各時点で３匹（０ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１６ｈ、２４ｈ）。上海西普爾－必凱実験動物有限会社、動物生産ライセンス番号（ＳＣＸＫ（滬） ２０１８－０００６。
２４匹のＭｉａＰａｃａ ２担癌マウス、雌。各時点で３匹（０ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１６ｈ、２４ｈ）。上海西普爾－必凱実験動物有限会社、動物生産ライセンス番号（ＳＣＸＫ（滬） ２０１８－０００６。
１１．２．３ 薬物の調製：
ヒドロキシメチルセルロース５ｇを量り、精製水１０００ｍＬに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０ １０ｇを加え、よく混ぜて透明な溶液を作った。
ヒドロキシメチルセルロース５ｇを量り、精製水１０００ｍＬに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０ １０ｇを加え、よく混ぜて透明な溶液を作った。
実施例化合物１６５－１及びＡＭＧ－５１０を秤量して溶液に溶解し、よく振とうし、１５分間超音波処理して、濃度０．６ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を得た。
１１．２．４ 投与：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスを絶食させた後に、それぞれ体重に応じてｐ．ｏ．を行い（０ｈで動物に投与しない）、投与量は６ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
１１．２．４ 投与：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスを絶食させた後に、それぞれ体重に応じてｐ．ｏ．を行い（０ｈで動物に投与しない）、投与量は６ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
１１．２．５ サンプルの収集：
投与前及び投与後に、マウスをＣＯ２で犠牲にし、心臓から０．５ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ試験管に入れ、４℃、６０００ ｒｐｍで６分間遠心分離して血漿を分離し、－８０℃で保存した。腫瘍組織の重量を測定した後、２ｍＬの遠心分離管に入れ、－８０℃で保存した。十二指腸、回腸、結腸の組織をはさみで適切な長さに切り、内容物を取り出してＰＢＳで２回洗浄し、吸収紙で乾燥させ、秤量し、２ｍＬの遠心分離管に入れ、－８０℃で保存した。
投与前及び投与後に、マウスをＣＯ２で犠牲にし、心臓から０．５ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ試験管に入れ、４℃、６０００ ｒｐｍで６分間遠心分離して血漿を分離し、－８０℃で保存した。腫瘍組織の重量を測定した後、２ｍＬの遠心分離管に入れ、－８０℃で保存した。十二指腸、回腸、結腸の組織をはさみで適切な長さに切り、内容物を取り出してＰＢＳで２回洗浄し、吸収紙で乾燥させ、秤量し、２ｍＬの遠心分離管に入れ、－８０℃で保存した。
１１．３ 実験結果：ＬＣＭＳ／ＭＳ法を適用して得られた最終的な測定結果を表３６に示す。
１１．４実験の結論：
６ｍｇ／ｋｇの用量で、本発明実施例の化合物のマウス腫瘍における曝露量と血中曝露量の比は、ＡＭＧ－５１０よりも高く、Ｔ１／２及びＭＲＴも長くなっている。
６ｍｇ／ｋｇの用量で、本発明実施例の化合物のマウス腫瘍における曝露量と血中曝露量の比は、ＡＭＧ－５１０よりも高く、Ｔ１／２及びＭＲＴも長くなっている。
以上、本発明の具体的な実施形態を説明したが、これらは単なる例示であり、本発明の原理と実質から逸脱することなく、これらの実施形態に様々な変更や修正を加えることができることを、当業者は理解すべきである。従って、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
本出願は、出願日が２０１９年５月２９日である中国特許出願ＣＮ２０１９１０４５７１６１６、出願日が２０１９年９月２６日である中国特許出願ＣＮ２０１９１０９１８５８２４、出願日が２０１９年１０月２４日である中国特許出願ＣＮ２０１９１１０１８９０９９、出願日が２０１９年１１月８日である中国特許出願ＣＮ２０１９１１０９０１７１７、出願日が２０１９年１２月２７日である中国特許出願ＣＮ２０１９１１３８２１５９３、出願日が２０２０年５月２５日である中国特許出願ＣＮ２０２０１０４５１２７０Ｘの優先権を主張するものである。上記出願の全内容を本出願に援用する。
本発明は、薬物の合成の分野に属し、具体的に窒素含有複素環系誘導物阻害剤、その製造方法及び使用に関する。
ラット肉腫（ｒａｔ ｓａｒｃｏｍａ，ＲＡＳ）は、癌原遺伝子ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、及びＫＲＡＳによってコードされ、ＨＲＡＳ、ＮＲＡＳ、ＫＲＡＳ４Ａ、及びＫＲＡＳ４Ｂの４つのタンパク質に分けられ、ＧＴＰ（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｔｒｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）結合タンパク質である。ＲＡＳは細胞膜の内面にあり、その上流には受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）があり、活性化後、ＰＩ３Ｋ、ＲＡＦなどの下流のシグナル伝達経路を調節し、細胞の成長、生存、移動及び分化などの機能を調節する。
ＲＡＳには、生体内に２つの主要な状態があり、即ち、ＧＤＰ（ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ）と結合された不活性化状態と、ＧＴＰと結合された活性化状態である。その活性は２つのタンパク質によって調節される。グアニンヌクレオチド交換因
子（ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆａｃｔｏｒ，ＧＥＦ）はＲＡＳタンパク質からのＧＤＰの放出を促進し、ＧＴＰがＲＡＳに結合して活性化させる；ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＧＡＰ）はＲＡＳタンパク質のＧＴＰアーゼを活性化し、ＲＡＳタンパク質に結合したＧＴＰをＧＤＰに加水分解し、それによってＲＡＳを不活性化する。通常の状況では、ＲＡＳタンパク質は不活性状態にあり、変異後にコンフォメーションが変化し、ＲＡＳは継続的に活性化状態になり、下流のシグナル伝達経路も継続的に活性化され、さまざまな癌の発生につながる。
子（ｇｕａｎｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ｅｘｃｈａｎｇｅ ｆａｃｔｏｒ，ＧＥＦ）はＲＡＳタンパク質からのＧＤＰの放出を促進し、ＧＴＰがＲＡＳに結合して活性化させる；ＧＴＰアーゼ活性化タンパク質（ＧＴＰａｓｅ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｐｒｏｔｅｉｎ，ＧＡＰ）はＲＡＳタンパク質のＧＴＰアーゼを活性化し、ＲＡＳタンパク質に結合したＧＴＰをＧＤＰに加水分解し、それによってＲＡＳを不活性化する。通常の状況では、ＲＡＳタンパク質は不活性状態にあり、変異後にコンフォメーションが変化し、ＲＡＳは継続的に活性化状態になり、下流のシグナル伝達経路も継続的に活性化され、さまざまな癌の発生につながる。
最初に確認された癌遺伝子として、ＲＡＳは突然変異率が最も高い癌遺伝子であり、ヒトの癌の平均２５％を占めている。 ＲＡＳファミリーで最も一般的な発癌性変異はＫＲＡＳ（８５％）であるが、ＮＲＡＳ（１２％）とＨＲＡＳ（３％）は比較的まれである。
ＫＲＡＳ変異は主に、膵臓がん（９５％）、結腸直腸がん（５２％）、肺がん（３１％）などの一連のがんで発生する。ＫＲＡＳの最も一般的な突然変異モードは点突然変異であり、これは主にｐ－ｌｏｏｐ（ａａ １０～１７）におけるＧ１２、Ｇ１３、及びＳｗｉｔｃｈ ＩＩ領域（ａａ５９－７６）のＱ６１で発生し、ここで、Ｇ１２突然変異が最も一般的である（８３％）。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び結腸直腸がんで最も一般的な変異の１つである。
ＫＲＡＳ変異は主に、膵臓がん（９５％）、結腸直腸がん（５２％）、肺がん（３１％）などの一連のがんで発生する。ＫＲＡＳの最も一般的な突然変異モードは点突然変異であり、これは主にｐ－ｌｏｏｐ（ａａ １０～１７）におけるＧ１２、Ｇ１３、及びＳｗｉｔｃｈ ＩＩ領域（ａａ５９－７６）のＱ６１で発生し、ここで、Ｇ１２突然変異が最も一般的である（８３％）。ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃは、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）及び結腸直腸がんで最も一般的な変異の１つである。
臨床上の大きなニーズがあるが、ＫＲＡＳを直接標的とする薬剤は市場に出回っていない。現在、ＫＲＡＳ変異を持つ患者の臨床治療は、一般的に化学療法しか受けられない。ＫＲＡＳ阻害剤の開発の難しさは、主に２つの要因によるものである。まず、ＲＡＳタンパク質の構造が滑らかで、小分子がタンパク質表面に結合しにくいことである。第二に、ＲＡＳ ＧＴＰａｓｅのＧＴＰに対する親和性がピコモル（ｐＭ）レベルと高く、内因性ＧＴＰレベルが高く、小分子薬がこの両方の結合をブロックすることは困難である。最近の研究によると、ＫＲＡＳの１２位にあるグリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ，Ｇｌｙ）がシステイン（Ｃｙｓｔｅｉｎｅ，Ｃｙｓ）に変異した後、コンフォメーションが変化し、小分子の共有結合のための新しいポケットが形成され、ＫＲＡＳＧ１２ＣをＧＤＰと結合された不活性化状態で不可逆的にロックする。従って、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、ＫＲＡＳを直接標的とする最初の薬剤になると期待されている。
現在、複数個のＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は臨床研究段階に入っており、例えば、Ａｍｇｅｎ会社が開発したＡＭＧ ５１０、Ｗｅｌｌｓｐｒｉｎｇ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ会社が開発したＡＲＳ－３２４８、及びＭｉｒａｔｉ会社が開発したＭＴＲＸ８４９などがある。現在、これらはすべて臨床第Ｉ相研究段階にあるが、開発され販売されているＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害剤はまだない。
ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃには現在、特定の標的薬がなく、大きな臨床需要がある。より高い選択性、より優れた活性、より優れた安全性を備えたＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ阻害剤は、さまざまな癌を治療する可能性があり、幅広い市場の見通しがある。
本発明は、一般式（１）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供することを目的とする。ここで、一般式（１）で表される化合物の構造は以下の通りである。
式中、
ＭはＣＲａａＲ１又はＮＲ１から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２、ＣＲ２又はＣＲａａＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ、ＮＲ３又はＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオキソ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオキソ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、隣接し又は隣接しない任意の２つのＲｂが結合してシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及び
ヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオキソ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ、－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎ１－、－（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＳＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍＲｃｃから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及び複素環基は、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｄｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
ｘは０～６の整数であり；
ｙは０～６の整数であり；
ｚは０～６の整数であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｎ１は０、１、２又は３であり；
ここで、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオキソであり、かつＲｃはＸ３
に隣接する同一環における炭素原子に結合し、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり；
Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり；或いは、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ２である。
ＭはＣＲａａＲ１又はＮＲ１から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２、ＣＲ２又はＣＲａａＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ、ＮＲ３又はＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオキソ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオキソ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、隣接し又は隣接しない任意の２つのＲｂが結合してシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及び
ヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオキソ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ、－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎ１－、－（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＳＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍＲｃｃから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及び複素環基は、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｄｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
ｘは０～６の整数であり；
ｙは０～６の整数であり；
ｚは０～６の整数であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｎ１は０、１、２又は３であり；
ここで、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオキソであり、かつＲｃはＸ３
に隣接する同一環における炭素原子に結合し、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり；
Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり；或いは、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ２である。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオキソであり、かつＲｃはＸ３に隣接する同一環における炭素原子に結合し、Ｘ１はＮ、ＮＲ２又はＣＨ２から選択され、Ｘ２はＣＲ２又はＮＲ２から選択され；
或いは、Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＮ、ＣＨ２又はＮＲ２から選択され、Ｘ２はＣＲ２又はＮＲ２から選択され；
好ましくは、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオキソであり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＮＲ２であり；
Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり、或いは、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ２であり；
また、Ｘ１及びＸ２は同様にＣＲ２又はＮＲ２である場合、Ｒ２は必ずしも同じ基ではなく、独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよい。
或いは、Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＮ、ＣＨ２又はＮＲ２から選択され、Ｘ２はＣＲ２又はＮＲ２から選択され；
好ましくは、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオキソであり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＮＲ２であり；
Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり、或いは、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ２であり；
また、Ｘ１及びＸ２は同様にＣＲ２又はＮＲ２である場合、Ｒ２は必ずしも同じ基ではなく、独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよい。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ１は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、
好ましくは、３～１２員複素環基及び－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａであり；
さらに好ましくは、３～１０員複素環基及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲａａであり；前記３～１０員複素環基は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１－２個含む５－６員複素環基であり、任意に重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレニルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである。
好ましくは、３～１２員複素環基及び－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａであり；
さらに好ましくは、３～１０員複素環基及び－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲａａであり；前記３～１０員複素環基は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１－２個含む５－６員複素環基であり、任意に重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレニルから選択される１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒ
ドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており、さらに好ましくは、
ドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており、さらに好ましくは、
であり；最も好ましくは、
であり；
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１
－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである。
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１
－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒ１は３～１２員複素環基又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記３～１２員複素環基は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒ１は３～１０員複素環基又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記３～１２員複素環基は、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ２はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル、又はピラゾロフェニルであり、前記フェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル、及びピラゾロフェニルは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
好ましくは、フェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル、又はピラゾロフェニルであり、前記フェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル、及びピラゾロフェニルは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ２はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、メルカプト、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルスルホンアミド、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルスルホンアミド、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒ２はフェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル又はピラゾロフェニルから選択され、前記フェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル及びピラゾロフェニルは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、メルカプト、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルスルホンアミド、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルスルホンアミド、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。具体的に、Ｃ１－６アルキルアミノは（ＣＨ３）２Ｎ－、（ＣＨ３ＣＨ２）２ＮＨ－、
であってもよく、カルバモイルはＮＨ２Ｃ（Ｏ）－であってもよく、Ｃ１－６アルキルアミドはＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＮＨ－であってもよく、Ｃ１－６アルキルスルホンアミドはＣＨ３ＳＯ２ＮＨ－であってもよく、Ｃ１－６アルキルカルバモイルはＣＨ３ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）－、（ＣＨ３）２ＮＣ（Ｏ）－、ＣＨ３ＮＨＣ（Ｏ）－であってもよく、Ｃ１－６アルキルスルフィニルはＣＨ３ＳＯ－であってもよく、Ｃ１－６アルキルスルホニルはＣＨ３ＳＯ２－などであってもよい。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ３はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、フェニル及びピリジルであり、前記フェニル及びピリジルは任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
好ましくは、フェニル及びピリジルであり、前記フェニル及びピリジルは任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ３はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、メルカプト、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒ３はフェニル、ナフチル、インドリル又はピリジルから選択され、前記フェニル、ナフチル、インドリル及びピリジルは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、メルカプト、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキレン、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒａは水素、Ｃ１－３アルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択される。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ
６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ
６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、Ｒｂは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－６アルキルから選択される。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｂは水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキルから選択され；
或いは、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にＣ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールを形成する。
或いは、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にＣ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールを形成する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にＣ３－６シクロアルキルを形成する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にシクロプロピルを形成する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にシクロプロピルを形成する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｃは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ又は－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃから選択され；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、オキソ、チオキソ、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ又は－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄであり、前記Ｃ３－１２シクロアルキル及び３～１２員複素環基は、任意に水素、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｄｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
好ましくは、水素、オキソ、チオキソ、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ又は－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄであり、前記Ｃ３－１２シクロアルキル及び３～１２員複素環基は、任意に水素、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｄｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｃは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ又は－ＮＲｂｂ（Ｃ
Ｈ２）ｎＲｃｃから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
Ｈ２）ｎＲｃｃから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｃは水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、オキソ、チオキソ、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ又は－Ｏ（ＣＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－１２シクロアルキル及び３～１２員複素環基は、任意に水素、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、Ｒｄｄは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２
員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２
員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
Ｌは結合、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、
－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ－、
－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎ１－、－（ＣＨ２）ｎＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＯＲｂｂ、
－（ＣＨ２）ｎＳ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、
－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ－から選択され；
Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
Ｌは結合、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、
－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ－、
－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎ１－、－（ＣＨ２）ｎＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＯＲｂｂ、
－（ＣＨ２）ｎＳ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、
－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ－から選択され；
Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＩＩＩ
）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＩＶ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（Ｖ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
環ＡはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化ア
ルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｐは０～６の整数である。
環ＡはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化ア
ルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｐは０～６の整数である。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＶＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
環ＢはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ３－１２シクロアルキル又は３～１２員複素環基であり；
Ｒｅは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｑは０～６の整数である。
環ＢはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ３－１２シクロアルキル又は３～１２員複素環基であり；
Ｒｅは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｑは０～６の整数である。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＶＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＶＩＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
Ｒ５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ６は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、水素である。
Ｒ５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ６は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、水素である。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＩＸ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
環ＡはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｄは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１－３アルキルであり；
ｐは０～６の整数である。
環ＡはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
Ｒｄは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ又はＣ１－３アルキルであり；
ｐは０～６の整数である。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（Ｘ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（Ｘ－Ａ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロアルコキシであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロアルコキシであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい実施形態においては、一般式（ＸＩ）で表される化合物化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
Ｍ１はＣＲ１２Ｒ１３又はＮＲ１２から選択され；好ましくは、下記の基：
Ｍ１はＣＲ１２Ｒ１３又はＮＲ１２から選択され；好ましくは、下記の基：
であり；
好ましくは、下記の基：
好ましくは、下記の基：
である。
環ＣはＣ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、フェニル又はピリジルであり、
より好ましくは、下記の基：
環ＣはＣ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、フェニル又はピリジルであり、
より好ましくは、下記の基：
であり；
さらに好ましくは、下記の基：
さらに好ましくは、下記の基：
であり；
環ＤはＣ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、フェニル又はピリジルであり、さらに好ましくは、下記の基：
環ＤはＣ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、フェニル又はピリジルであり、さらに好ましくは、下記の基：
であり；
さらに好ましくは、下記の基：
さらに好ましくは、下記の基：
から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１２は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６
アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、３～１２員複素環基又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇであり、前記３～１２員複素環基は任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１３は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基に
よって置換されており；
Ｒｇは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｈは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－
６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｅｅ、Ｒｆｆ及びＲｇｇは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｒは０～５の整数であり；
ｓは０～５の整数であり；
ｔは０～５の整数であり；
ｎ２は０～５の整数であり；かつ
ｍ１は０、１又は２である。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１２は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６
アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、３～１２員複素環基又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇであり、前記３～１２員複素環基は任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１３は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基に
よって置換されており；
Ｒｇは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｈは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－
６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｅｅ、Ｒｆｆ及びＲｇｇは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｒは０～５の整数であり；
ｓは０～５の整数であり；
ｔは０～５の整数であり；
ｎ２は０～５の整数であり；かつ
ｍ１は０、１又は２である。
本発明の好ましい一実施形態においては、
は
から選択され；
Ｒ１４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水
素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－３アルキル又は３～８員複素環基であり、前記アミノ、Ｃ１－３アルキル及び３～８員複素環基は、任意にさらに水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ３－８シクロアルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、水素、塩素、フッ素、臭素、アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニルであり、前記アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル及びモルホリニルは、任意に水素、フッ素、塩素、臭素及びシクロプロピルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルであり；
さらに好ましくは、メチルである。
Ｒ１４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水
素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－３アルキル又は３～８員複素環基であり、前記アミノ、Ｃ１－３アルキル及び３～８員複素環基は、任意にさらに水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ３－８シクロアルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、水素、塩素、フッ素、臭素、アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニルであり、前記アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル及びモルホリニルは、任意に水素、フッ素、塩素、臭素及びシクロプロピルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルであり；
さらに好ましくは、メチルである。
本発明の好ましい一実施形態においては、本発明は、一般式（ＸＩ－Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒｆはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハ
ロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、ハロゲンであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒｈはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルキルチオであり、さらに好ましくは、メチルチオ又はイソプロピルであり；
ｒは１～３の整数であり；
ｓは１～３の整数であり；
ｔは１～３の整数であり、好ましくは２である。
ロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され、好ましくは、Ｃ１－３アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、ハロゲンであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、ヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒｈはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくは、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３アルキルチオであり、さらに好ましくは、メチルチオ又はイソプロピルであり；
ｒは１～３の整数であり；
ｓは１～３の整数であり；
ｔは１～３の整数であり、好ましくは２である。
本発明の好ましい一実施形態においては、本発明は、一般式（ＸＩ－Ａ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中、Ｒｆはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され、好ましくはＣ１－３アルキルであり；
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１
－３アルキルから選択され、好ましくはハロゲンであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒｈはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはＣ１－３アルキル又はＣ１－３アルキルチオであり、さらに好ましくは、メチルチオ又はイソプロピルであり；
ｒは１～３の整数であり；
ｓは１～４の整数であり；
ｔは１～３の整数であり、好ましくは２である。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１
－３アルキルから選択され、好ましくはハロゲンであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒｈはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはＣ１－３アルキル又はＣ１－３アルキルチオであり、さらに好ましくは、メチルチオ又はイソプロピルであり；
ｒは１～３の整数であり；
ｓは１～４の整数であり；
ｔは１～３の整数であり、好ましくは２である。
本発明の好ましい一実施形態においては、下記の構造を有する式（ＸＩ－Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
式中：
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくはメチルであり；
Ｒ２０は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３
アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルアミノ、アミノアシル又はジメチルアミノであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、塩素、フッ素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、フッ素又はメチルであり；
ｑは０～２の整数である。
Ｒ１０はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくはメチルであり；
Ｒ２０は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３
アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、ヒドロキシ、アミノ、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、メチルチオ、メチルアミノ、アミノアシル又はジメチルアミノであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、塩素、フッ素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルキルスルフィニル、Ｃ１－３アルキルスルホニル、Ｃ１－３ハロアルコキシ又はＣ１－３ヒドロキシアルキルから選択され；
好ましくは水素、フッ素又はメチルであり；
ｑは０～２の整数である。
本発明のさらに好ましい一実施形態においては、前記式（ＸＩ－Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩において、
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ１０は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素、フッ素又はメチルである。
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ１０は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選択され、好ましくは水素、フッ素又はメチルである。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、前記式（ＸＩ－Ｂ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩において、
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ１０は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され、好ましくはメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水
素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素又はメチルである。
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ１０は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され、好ましくはメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水
素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素又はメチルである。
本発明の好ましい一実施形態においては、下記の構造を有する式（ＸＩ－Ｃ）又は（ＸＩ－Ｄ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい一実施形態においては、前記式（ＸＩ－Ｃ）又は（ＸＩ－Ｄ）の化合物の構造式は以下の通りである。
本発明のさらに好ましい一実施形態においては、前記式（ＸＩ－Ｃ）又は（ＸＩ－Ｄ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩において、
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してアミノ又はフッ素から選択され、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され；
或いは、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してヒドロキシ又はフッ素から選択され、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択される。
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してアミノ又はフッ素から選択され、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され；
或いは、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してヒドロキシ又はフッ素から選択され、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択される。
好ましくは、Ｒ２１はアミノであり、Ｒ２２はフッ素であり、或いは、Ｒ２１はヒドロキシであり、Ｒ２２はフッ素である。
本発明の好ましい一実施形態においては、環ＡはＣ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、５～１２員ヘテロアリールは窒素原子を１～３個含むヘテロアリールから選択され、好ましくは５～７員の窒素含有ヘテロアリール、ベンゾ５～７員の窒素含有ヘテロアリール又は５～７員の窒素含有ヘテロアリールフェニルから選択され、さらに好ましくは下記の基：
本発明の好ましい一実施形態においては、環ＡはＣ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、５～１２員ヘテロアリールは窒素原子を１～３個含むヘテロアリールから選択され、好ましくは５～７員の窒素含有ヘテロアリール、ベンゾ５～７員の窒素含有ヘテロアリール又は５～７員の窒素含有ヘテロアリールフェニルから選択され、さらに好ましくは下記の基：
であり、
任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メルカプト、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、アミノ、メルカプト、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の好ましい一実施形態においては、環Ｂは、窒素原子を１～３個含む５～１２員複素環基から選択され、下記の基：
を含む。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＸＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明のさらに好ましい実施形態においては、下記の具体的な構造を有する式（ＸＩＩ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩を提供する。
Ｒ１６は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化ア
ルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１８は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、
アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１９は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化ア
ルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１８は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、
アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１９は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオキソ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。
本発明の最も好ましい実施形態においては、下記の具体的な化合物を含む。
好ましくは、下記の化合物構造から選択される場合、さらにエナンチオマー配置の軸不斉化合物に分離することができる。
さらに、前記化合物の軸不斉化合物構造は次のとおりである。
本発明の１つの実施形態としては、
化合物構造が
化合物構造が
である場合、２つの軸不斉異性体６０－１と６０－２が含まれており、ここで、化合物６０－１及び６０－２には次のパラメータがある。
合物６０－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物６０－２よりも早く、好ましくは、化合物６０－１の保持時間はｔＲ＝１．９２ｍｉｎであり、化合物６０－２の保持時間はｔＲ＝２．４３ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
合物６０－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物６０－２よりも早く、好ましくは、化合物６０－１の保持時間はｔＲ＝１．９２ｍｉｎであり、化合物６０－２の保持時間はｔＲ＝２．４３ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
或いは、化合物構造が
である場合、２つの軸不斉異性体７５－１と７５－２が含まれており、ここで、化合物７５－１及び７５－２には次のパラメータがある。
化合物７５－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物７５－２より早く、好ましくは、化合物７５－１の保持時間はｔＲ＝１．９７ｍｉｎであり、化合物７５－２の保持時間はｔＲ＝３．７５ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
化合物７５－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物７５－２より早く、好ましくは、化合物７５－１の保持時間はｔＲ＝１．９７ｍｉｎであり、化合物７５－２の保持時間はｔＲ＝３．７５ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
或いは、化合物構造が
である場合、２つの軸不斉異性体１１４－１と１１４－２が含まれており、ここで、化合物１１４－１及び１１４－２には次のパラメータがある。
化合物１１４－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１１４－２よりも早く、好ましくは、化合物１１４－１の保持時間はｔＲ＝１．９９ｍｉｎであり、化合物１１４－２の保持時間はｔＲ＝２．８７ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
化合物１１４－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１１４－２よりも早く、好ましくは、化合物１１４－１の保持時間はｔＲ＝１．９９ｍｉｎであり、化合物１１４－２の保持時間はｔＲ＝２．８７ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
或いは、化合物構造が
である場合、２つの軸不斉異性体１５０－１と１５０－２が含まれており、ここで、化
合物１５０－１及び１５０－２には次のパラメータがある。
化合物１５０－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１５０－２よりも早く、好ましくは、化合物１５０－１の保持時間はｔＲ＝１．８７ｍｉｎであり、化合物１５０－２の保持時間はｔＲ＝２．８０ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
合物１５０－１及び１５０－２には次のパラメータがある。
化合物１５０－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１５０－２よりも早く、好ましくは、化合物１５０－１の保持時間はｔＲ＝１．８７ｍｉｎであり、化合物１５０－２の保持時間はｔＲ＝２．８０ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
或いは、化合物構造が
である場合、２つの軸不斉異性体１６５－１と１６５－２が含まれており、ここで、化合物１６５－１及び１６５－２には次のパラメータがある。
化合物１６５－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１６５－２よりも早く、好ましくは、化合物１６５－１の保持時間はｔＲ＝１．７４ｍｉｎであり、化合物１６５－２の保持時間はｔＲ＝２．４９ ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
化合物１６５－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１６５－２よりも早く、好ましくは、化合物１６５－１の保持時間はｔＲ＝１．７４ｍｉｎであり、化合物１６５－２の保持時間はｔＲ＝２．４９ ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
或いは、化合物構造が
である場合、２つの軸不斉異性体１６６－１と１６６－２が含まれており、ここで、化合物１６６－１及び１６６－２には次のパラメータがある。
化合物１６６－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１６６－２よりも早く、好ましくは、化合物１６６－１の保持時間はｔＲ＝２．４６ｍｉｎであり、化合物１６６－２の保持時間はｔＲ＝３．０８ ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
化合物１６６－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１６６－２よりも早く、好ましくは、化合物１６６－１の保持時間はｔＲ＝２．４６ｍｉｎであり、化合物１６６－２の保持時間はｔＲ＝３．０８ ｍｉｎであり、
検出条件は次のとおりである。
本発明の１つの実施形態としては、
化合物構造が
化合物構造が
或いは、化合物構造が
である場合、以下のＳＦＣキラル調製条件で分離することによって２つの軸不斉異性体７５－１と７５－２が得られ、ここで、化合物７５－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物７５－２よりも早く、好ましくは、化合物７５－１の保持時間はｔＲ＝１．９７ｍｉｎであり、化合物７５－２の保持時間はｔＲ＝３．７５ｍｉｎであり、ＳＦＣキラル調製条件は以下の通りである。
或いは、化合物構造が
である場合、以下のＳＦＣキラル調製条件で分離することによって２つの軸不斉異性体１１４－１と１１４－２が得られ、ここで、化合物１１４－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１１４－２よりも早く、好ましくは、化合物１１４－１の保持時間はｔＲ＝１．９９ｍｉｎであり、化合物１１４－２の保持時間はｔＲ＝２．８７ｍｉｎであり、ＳＦＣキラル調製条件は以下の通りである。
或いは、化合物構造が
である場合、以下のＳＦＣキラル調製条件で分離することによって２つの軸不斉異性体１５０－１と１５０－２が得られ、ここで、化合物１５０－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１５０－２よりも早く、好ましくは、化合物１５０－１の保持時間はｔＲ＝１．８７ｍｉｎであり、化合物１５０－２の保持時間はｔＲ＝２．８０ｍｉｎであり、ＳＦＣキラル調製条件は以下の通りである。
或いは、化合物構造が
である場合、以下のＳＦＣキラル調製条件で分離することによって２つの軸不斉異性体１６５－１と１６５－２が得られ、ここで、化合物１６５－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１６５－２よりも早く、好ましくは、化合物１６５－１の保持時間はｔＲ＝１．７４ｍｉｎであり、化合物１６５－２の保持時間はｔＲ＝２．４９ｍｉｎであり、ＳＦＣキラル調製条件は以下の通りである。
或いは、化合物構造が
である場合、以下のＳＦＣキラル調製条件で分離することによって２つの軸不斉異性体１６６－１と１６６－２が得られ、ここで、化合物１６６－１は最初に洗い流される軸不斉化合物であり、その保持時間が化合物１６６－２よりも早く、好ましくは、化合物１６６－１の保持時間はｔＲ＝２．４６ｍｉｎであり、化合物１６６－２の保持時間はｔＲ＝３．０８ｍｉｎであり、ＳＦＣキラル調製条件は以下の通りである。
当業者は、本発明の軸不斉異性体が他の一般的な分離方法又は異なる分離条件によっても分離でき、同時に、異なる分離方法又は分離条件が異なると、化合物の保持時間が変化する可能性があることを理解することができる。当業者であれば、一般的な分離方法によって得られる本発明の対応する化合物の軸不斉異性体、対応するラセミエート、及びこれと異なる条件下での分離によって得られる軸不斉異性体は、すべて本発明によって保護されているものである。
別の実施形態として、本発明の軸不斉異性体は、以下の阻害活性を有する：
（１）化合物６０はキラル分離により２つの軸不斉異性体６０－１と６０－２が得られ、ここで、化合物６０－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎｍ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは２８ｎＭであり；或いは、化合物６０－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、さらに好ましくは５５ｎＭであり；
或いは、（２）化合物７５はキラル分離により２つの軸不斉異性体７５－１と７５－２が得られ、ここで、化合物７５－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは２５ｎＭであり；或いは、化合物７５－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、最も好ましくは３６ｎＭであり；
或いは、（３）化合物１１４はキラル分離により２つの軸不斉異性体１１４－１と１１４－２が得られ、ここで、化合物１１４－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦４０ｎＭ、さらに好ましくは３５ｎＭであり；或いは、化合物１１４－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、より好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、最も好ましくは２９ｎＭであり；
或いは、（４）化合物１５０はキラル分離により２つの軸不斉異性体１５０－１と１５０－２が得られ、ここで、化合物１５０－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、最も好ましくは６．６ｎＭであり；或いは、化合物１５０－１のＭｉ
ａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、最も好ましくは３．５ｎＭであり；
或いは、（５）化合物１６５はキラル分離により２つの軸不斉異性体１６５－１と１６５－２が得られ、ここで、化合物１６５－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎｍ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、より好ましくは６．６ｎＭであり；或いは、化合物１６５－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦８０ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ，さらに好ましくは≦５ｎＭ、最も好ましくは３．３ｎＭであり；
或いは、（６）化合物１６６はキラル分離により２つの軸不斉異性体１６６－１と１６６－２が得られ、ここで、化合物１６６－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎｍ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、より好ましくは１７ｎＭであり；或いは、化合物１６６－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１５ｎＭ、最も好ましくは１１ｎＭである。
（１）化合物６０はキラル分離により２つの軸不斉異性体６０－１と６０－２が得られ、ここで、化合物６０－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎｍ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは２８ｎＭであり；或いは、化合物６０－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、さらに好ましくは５５ｎＭであり；
或いは、（２）化合物７５はキラル分離により２つの軸不斉異性体７５－１と７５－２が得られ、ここで、化合物７５－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは２５ｎＭであり；或いは、化合物７５－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、最も好ましくは３６ｎＭであり；
或いは、（３）化合物１１４はキラル分離により２つの軸不斉異性体１１４－１と１１４－２が得られ、ここで、化合物１１４－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦４０ｎＭ、さらに好ましくは３５ｎＭであり；或いは、化合物１１４－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦８０ｎＭ、さらに好ましくは≦６０ｎＭ、より好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、最も好ましくは２９ｎＭであり；
或いは、（４）化合物１５０はキラル分離により２つの軸不斉異性体１５０－１と１５０－２が得られ、ここで、化合物１５０－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、より好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、最も好ましくは６．６ｎＭであり；或いは、化合物１５０－１のＭｉ
ａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、最も好ましくは３．５ｎＭであり；
或いは、（５）化合物１６５はキラル分離により２つの軸不斉異性体１６５－１と１６５－２が得られ、ここで、化合物１６５－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎｍ、さらに好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、より好ましくは６．６ｎＭであり；或いは、化合物１６５－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦８０ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ，さらに好ましくは≦５ｎＭ、最も好ましくは３．３ｎＭであり；
或いは、（６）化合物１６６はキラル分離により２つの軸不斉異性体１６６－１と１６６－２が得られ、ここで、化合物１６６－１のＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎｍ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、より好ましくは１７ｎＭであり；或いは、化合物１６６－１のＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１５ｎＭ、最も好ましくは１１ｎＭである。
本発明の好ましい実施形態として、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞増殖阻害活性及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖阻害活性の検出方法は以下の通りである：細胞培養により、培養細胞に濃度の異なる化合物溶液を添加し、一定時間の培養を続けた後、細胞増殖の状況を測定する。
さらに、細胞培養の方法は、完全培地で細胞を適切な細胞濃度に調整し、次にウェルプレートに細胞懸濁液を敷くことである。好ましくは、培養条件は３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養する。好ましくは、細胞懸濁液を９６ウェルプレート、４８ウェルプレート、２４ウェルプレート、１２ウェルプレート又は６ウェルプレートに敷き、より好ましくは９６ウェルプレートに敷く。好ましくは、適切な細胞濃度を１５００～４０００細胞／ウェルとし、各ウェルに９０ｕＬの細胞懸濁液を添加する。
さらに、化合物溶液はＤＭＳＯで調製され、培地でさらに希釈することができる。好ましくは、化合物溶液の濃度勾配は、１００ｕＭで開始し、４倍希釈し、より好ましくは、３０ｕＭで開始し、４倍希釈し、最も好ましくは、１０ｕＭで開始し、４倍希釈する。
さらに、各ウェルに添加される化合物溶液又は溶媒の体積は、１－１０μＬであり、好ましくは１０μＬである。
さらに、化合物溶液を添加した後、培養を継続するための条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターである。好ましくは、培養時間は、２４－７２ｈであり、より好ましくは７２ｈである。
さらに、化合物溶液を添加した後、培養を継続するための条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターである。好ましくは、培養時間は、２４－７２ｈであり、より好ましくは７２ｈである。
さらに、細胞増殖の状況を測定するための方法は、ＭＴＴ、ＣＣＫ８、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏであり、好ましい方法はＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏである。
さらに、細胞増殖の状況は、マイクロプレートリーダー、より好ましくはＢｉｏＴｅｋ
ＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる。
さらに、細胞増殖の状況は、マイクロプレートリーダー、より好ましくはＢｉｏＴｅｋ
ＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる。
別の実施形態として、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫ阻害についての本発明化合物の軸不斉異性体１１４－１のＩＣ５０値は≦１００ｎＭ、好ましくは≦５０ｎＭ、さらに好ましくは≦４０ｎＭ、最も好ましくは３８ｎＭである。
或いは、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫ阻害についての前記化合物の軸不斉異性体１５０－１のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましく
は≦１０ｎＭ、さらに好ましくは≦５ｎＭ、最も好ましくは５ｎＭである。
は≦１０ｎＭ、さらに好ましくは≦５ｎＭ、最も好ましくは５ｎＭである。
或いは、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫ阻害についての前記化合物の軸不斉異性体１６５－１のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、さらに好ましくは≦１０ｎＭ、さらに好ましくは≦５ｎＭ、最も好ましくは４．２ｎＭである。
或いは、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫ阻害についての前記化合物の軸不斉異性体１６６－１のＩＣ５０値は≦５０ｎＭ、好ましくは≦３０ｎＭ、さらに好ましくは≦２０ｎＭ、最も好ましくは２０ｎＭである。
本発明の好ましい実施形態として、リン酸化ＥＲＫレベル阻害活性を検出するための方法は、以下のとおりである。細胞培養により、培養細胞に異なる濃度の化合物溶液を添加し、一定時間の培養を継続した後、細胞を溶解、遠心分離させ、酵素に対する化合物の親和性を測定する。
さらに、細胞培養の方法は、完全培地で細胞を適切な細胞濃度に調整し、好ましくは細胞濃度を１×１０６／ｍＬに調整し、細胞懸濁液をウェルプレートに敷いて培養することである。好ましくは、培養条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターで一晩培養する。好ましくは、細胞懸濁液を９６ウェルプレート、４８ウェルプレート、２４ウェルプレート、１２ウェルプレート又は６ウェルプレートに敷き、より好ましくは９６ウェルプレートに敷く。好ましくは、適切な細胞濃度は、５００００細胞／ウェルとする。
さらに、化合物溶液はＤＭＳＯで調製され、培地でさらに希釈することができる。好ましくは、化合物溶液の濃度勾配は、１００ｕＭで開始し、４倍希釈し、より好ましくは、３０ｕＭで開始し、４倍希釈し、最も好ましくは、１０ｕＭで開始し、４倍希釈する。
さらに、各ウェルに添加される化合物溶液又は溶媒の体積は、１～５０μＬ、好ましくは２０～２５μＬ、より好ましくは２５μＬである。
さらに、化合物溶液を添加した後、培養を継続するための条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターである。好ましくは、培養時間は、１～６ｈであり、より好ましくは２ｈである。
さらに、化合物溶液を添加した後、培養を継続するための条件は、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターである。好ましくは、培養時間は、１～６ｈであり、より好ましくは２ｈである。
さらに、細胞溶解は、溶解溶液を添加すること、又は好ましくは５０～１００μＬの溶解溶液を添加し、より好ましくは５０μＬを添加することである。又は好ましくは溶解は室温振とう条件下で行われ、より好ましくは溶解時間は３０分である。
さらに、遠心分離条件は、遠心分離機にて１０００ｒｐｍで１分間遠心分離する。
さらに、化合物と酵素との間の親和性を決定するための方法は、上澄みをウェルプレートに移し、検出混合液を加え、反応後にマイクロプレートリーダーで測定することである。好ましくは、上澄みの体積は１０～３０μＬであり、好ましくは１５μＬである。好ましくは、検出混合液は、Ｅｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） Ａｎｔｉｂｏｄｙ及びＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙであり；より好ましくは、検出混合液は、最終検出濃度が０．５ｎＭである Ｅｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４）
Ａｎｔｉｂｏｄｙ及び最終検出濃度が５ｎＭであるＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙであり；さらに好ましくは、前記検出混合液の体積は５～１０μＬ、より好ましくは５μＬである。
さらに、化合物と酵素との間の親和性を決定するための方法は、上澄みをウェルプレートに移し、検出混合液を加え、反応後にマイクロプレートリーダーで測定することである。好ましくは、上澄みの体積は１０～３０μＬであり、好ましくは１５μＬである。好ましくは、検出混合液は、Ｅｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） Ａｎｔｉｂｏｄｙ及びＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙであり；より好ましくは、検出混合液は、最終検出濃度が０．５ｎＭである Ｅｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４）
Ａｎｔｉｂｏｄｙ及び最終検出濃度が５ｎＭであるＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙであり；さらに好ましくは、前記検出混合液の体積は５～１０μＬ、より好ましくは５μＬである。
さらに、溶解及び遠心分離後、上澄みと検出混合液は、一定時間反応させ、好ましくは
室温で一晩反応させる。
さらに、細胞増殖の状況は、マイクロプレートリーダー、より好ましくはＢｉｏＴｅｋ
ＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる。
室温で一晩反応させる。
さらに、細胞増殖の状況は、マイクロプレートリーダー、より好ましくはＢｉｏＴｅｋ
ＳｙｎｅｒｇｙＨ１マイクロプレートリーダーを使用して読み取られる。
当業者は、本発明の軸不斉異性体が他の一般的な活性検出方法によって阻害活性についても測定できることを理解することができる。異なる検出方法又は検出条件の調整は、化合物の阻害活性を変動させ、又は、より大きな変化を生じさせる場合があり、異なる活性検出方法によって検出された軸不斉異性体はすべて、本発明によって保護されているものである。
本発明は、さらに、以下の工程を含む一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
一般式（ＩＸ－Ａ５）を脱保護して、一般式（ＩＸ－Ａ３）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ａ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ａ２）と一般式（ＩＸ－Ａ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
ここで、
Ｐｇはアミノ保護基であり、好ましくはアリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、２，４－ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、フルオレニルメトキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－メトキシベンジル、ホルメート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、フタロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジル又はｐ－メトキシフェニルであり、より好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；
Ｘ１はハロゲンから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；さらに好ましくは塩素であり；
Ｒ２６はハロゲン、ホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、－Ｂ（ＯＨ）２又は
一般式（ＩＸ－Ａ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ａ２）と一般式（ＩＸ－Ａ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
ここで、
Ｐｇはアミノ保護基であり、好ましくはアリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル、２，４－ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、フルオレニルメトキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－メトキシベンジル、ホルメート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、フタロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジル又はｐ－メトキシフェニルであり、より好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；
Ｘ１はハロゲンから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；さらに好ましくは塩素であり；
Ｒ２６はハロゲン、ホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、－Ｂ（ＯＨ）２又は
であり；
Ｘ１がハロゲンである場合、Ｒ２６はホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；
Ｘ１がホウ酸又はホウ酸エステルから選択される場合、Ｒ２６はハロゲンであり；
Ｒ２７はハロゲン、ヒドロキシ、又はアルキルカルボニルオキシから選択され；好ましくは塩素又はヒドロキシである。
Ｘ１がハロゲンである場合、Ｒ２６はホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；
Ｘ１がホウ酸又はホウ酸エステルから選択される場合、Ｒ２６はハロゲンであり；
Ｒ２７はハロゲン、ヒドロキシ、又はアルキルカルボニルオキシから選択され；好ましくは塩素又はヒドロキシである。
本発明は、さらに、以下の工程を含む一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
一般式（ＩＸ－Ａ７）を脱保護して一般式（ＩＸ－Ａ６）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ａ６）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
一般式（ＩＸ－Ａ６）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
本発明は、さらに、以下の工程を含む一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
一般式（ＩＸ－Ｂ４）を脱保護して、一般式（ＩＸ－Ｂ３）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ｂ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ｂ２）と一般式（ＩＸ－Ｂ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
一般式（ＩＸ－Ｂ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ｂ２）と一般式（ＩＸ－Ｂ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
本発明は、さらに、以下の工程を含む一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法に関する。
一般式（ＩＸ－Ｂ６）を脱保護して、一般式（ＩＸ－Ｂ５）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ｂ５）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
一般式（ＩＸ－Ｂ５）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得る。
本発明は好ましい技術案をさらに提供し、さらに、治療有効量の一般式（Ｉ）の化合物及びその立体異性体又はその医薬的に許容される塩、並びに１つ又は複数の医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、さらに、ＫＲＡＳ阻害剤薬物、好ましくはＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異薬の製造における一般式（ Ｉ ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩のいずれか１つ、或いは、前記医薬組成物の使用に関する。
本発明は好ましい技術案をさらに提供し、さらに、ＫＲＡＳ阻害剤により仲介される疾患の予防及び／又は治療における一般式（Ｉ）化合物、及びその立体異性体又はその医薬的に許容される塩、或いは前記医薬組成物の治療方法に関し、当該方法は、治療有効量の一般式（Ｉ）化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩、或いは前記医薬組成物を患者に施用することを含む。
いくつかの実施例において、本発明の化合物及び組成物は、本発明の化合物及び組成物は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、胃癌、肺癌及び結腸癌などの疾患又は症状を治療するための医薬の製造に使用される。
本発明の化合物及び組成物は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、肺癌及び結腸癌などの疾患又は症状を治療するための製造における治療法に使用される。
いくつかの実施例において、本発明は、癌症状を罹患している患者に本発明の化合物又は組成物を投与することを含む、癌症状を治療する方法を提供する。
いくつかの実施例において、本発明の化合物又は組成物によって治療される癌は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、胃癌、肺癌及び結腸癌であり、好ましくは、非小細胞肺癌、結腸癌、食道癌、頭頸部腫瘍である。
発明の詳細な説明
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
いくつかの実施例において、本発明の化合物又は組成物によって治療される癌は、ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、乳癌、食道癌、頭頸部腫瘍、胃癌、肺癌及び結腸癌であり、好ましくは、非小細胞肺癌、結腸癌、食道癌、頭頸部腫瘍である。
発明の詳細な説明
特に断りのない限り、明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、以下の意味を有する。
用語「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素基を指し、１～２０個の炭素原子を含む直
鎖状又は分岐鎖状の基、好ましくは１～８個の炭素原子を含むアルキル基、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基であり、最も好ましくは１～３個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその様々な分岐異性体などが含まれる。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれる。アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシレートの基から選択される１つ又は複数の基であることが好ましい。本発明は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシによって置換されたアルキル、及びヒドロキシによって置換されたアルキルである。
鎖状又は分岐鎖状の基、好ましくは１～８個の炭素原子を含むアルキル基、より好ましくは１～６個の炭素原子を含むアルキル基であり、最も好ましくは１～３個の炭素原子を含むアルキル基である。非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチル、ｎ－ヘプチル、２－メチルヘキシル、３－メチルヘキシル、４－メチルヘキシル、５－メチルヘキシル、２，３－ジメチルペンチル、２，４－ジメチルペンチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、２－エチルペンチル、３－エチルペンチル、ｎ－オクチル、２，３－ジメチルヘキシル、２，４－ジメチルヘキシル、２，５－ジメチルヘキシル、２，２－ジメチルヘキシル、３，３－ジメチルヘキシル、４，４－ジメチルヘキシル、２－エチルヘキシル、３－エチルヘキシル、４－エチルヘキシル、２－メチル－２－エチルペンチル、２－メチル－３－エチルペンチル、ｎ－ノニル、２－メチル－２－エチルヘキシル、２－メチル－３－エチルヘキシル、２，２－ジエチルペンチル、ｎ－デシル、３，３－ジエチルヘキシル、２，２－ジエチルヘキシル、及びその様々な分岐異性体などが含まれる。より好ましくは、１～６個の炭素原子を含む低級アルキル基であり、非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｎ－ペンチル、１，１－ジメチルプロピル、１，２－ジメチルプロピル、２，２－ジメチルプロピル、１－エチルプロピル、２－メチルブチル、３－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１－エチル－２－メチルプロピル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２－エチルブチル、２－メチルペンチル、３－メチルペンチル、４－メチルペンチル、２，３－ジメチルブチルなどが含まれる。アルキルは置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は任意の利用可能な結合点で置換され得る。前記置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシレートの基から選択される１つ又は複数の基であることが好ましい。本発明は、好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、ハロアルキル、重水素化アルキル、アルコキシによって置換されたアルキル、及びヒドロキシによって置換されたアルキルである。
用語「アルキレン」とは、アルキルの１つの水素原子がさらに置換されたものを指す。例えば、「メチレン」は－ＣＨ２－を指し、「エチレン」は－（ＣＨ２）２－を指し、「プロピレン」は－（ＣＨ２）３－を指し、「ブチレン」は－（ＣＨ２）４－を指す。用語「アルケニル」と語は、少なくとも少なくとも２つの炭素原子及び少なくとも１つの炭素－炭素二重結合から構成される上記で定義されるアルキル、例えば、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－、２－又は３－ブテニルなどを指す。アルケニルは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオからから選択される１つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「シクロアルキル」とは、飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化
水素置換基を指す。シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエン、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、及び架橋環のシクロアルキルが含まれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロヘプチルが好ましい。
水素置換基を指す。シクロアルキル環は、３～２０個の炭素原子、好ましくは３～１２個の炭素原子、より好ましくは３～６個の炭素原子を含む。単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプタトリエン、シクロオクチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルには、スピロ環、縮合環、及び架橋環のシクロアルキルが含まれ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、及びシクロヘプチルが好ましい。
用語「スピロシクロアルキル」とは、５～２０員の単環式環の間で１つの炭素原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式基を指し、１つ又は複数の二重結合を含みうるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。スピロシクロアルキルは、環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、モノスピロシクロアルキル、ビススピロシクロアルキル又はポリスピロシクロアルキルに分類され、好ましくは、モノスピロシクロアルキル及びビススピロシクロアルキルである。より好ましくは、３員／６員、３員／５員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロシクロアルキルである。スピロシクロアルキルの非限定的な例には、以下のものが含まれる。
さらに、モノスピロシクロアルキルとヘテロシクロアルキルがスピロ原子を共有するスピロシクロアルキルも含まれる。非限定的な例には、以下のものが含まれる。
用語「縮合シクロアルキル」とは、系内の各環が系内の他の環と隣接する一対の炭素原子を共有する５～２０員の全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含みうるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合シクロアルキルに分類される。好ましくは二環式又は三環式、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式アルキルである。縮合シクロアルキルの非限定的な例には、以下のものが含まれる。
用語「架橋シクロアルキル」とは、直接接続されていない２つの炭素原子を共有する任意の２つの環を持つ５～２０員の全炭素多環式基を指し、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含みうるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。好ましくは６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋シクロアルキルが分類される。好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋シクロアルキルの非限定的な例には、以下のものが含まれる。
前記シクロアルキル環は、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環に融合することができ、ここで、親構造に接続された環がシクロアルキルであり、非限定的な例には、インダニル、テトラヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプチルなどが含まれる。シクロアルキルは、置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される１つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「複素環基」とは、３～２０個の環原子を含む飽和又は部分的に不飽和の単環式又は多環式の環状炭化水素置換基を指し、ここで、１つ又は複数の環原子は、窒素、酸素、又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されたヘテロ原子であるが、－Ｏ－Ｏ－、－Ｏ－Ｓ－又は－Ｓ－Ｓ－の環部分が含まれなく、残りの環原子は炭素である。複素環基は、好ましくは３～１２個の環原子を含み、ここで１～４個がヘテロ原子であり；より好ましくは３～８個の環原子を含み、最も好ましくは３～８個の環原子を含み、さらに好ましくは１～３個の窒素原子を含む３～８員の複素環基であり、任意に１～２個の酸素原子、硫黄原子、オキソ基によって置換されており、窒素含有単環式複素環基、窒素含有スピロ複素環基又は窒素含有縮合複素環基を含む。
単環式複素環基の非限定的な例には、ピロリジニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモル
ホリニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、１，４－ジアゼパニル、ピラニルなどが含まれ、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼピニル、１，４－ジアゼパニル及びピペラジニルである。多環式複素環基には、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基が含まれる。ここで、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基は、任意に単結合を介して他の基に接続され、又は、環上の任意の２個又は２個以上の原子を介して、他のシクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールにさらに接続される。
ホリニル、ホモピペラジニル、アゼピニル、１，４－ジアゼパニル、ピラニルなどが含まれ、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、アゼピニル、１，４－ジアゼパニル及びピペラジニルである。多環式複素環基には、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基が含まれる。ここで、スピロ環、縮合環及び架橋環の複素環基は、任意に単結合を介して他の基に接続され、又は、環上の任意の２個又は２個以上の原子を介して、他のシクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールにさらに接続される。
用語「スピロ複素環基」とは、５～２０員の単環式環の間で１つの原子（スピロ原子と呼ばれる）を共有する多環式複素環基を指し、ここで、１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。スピロ複素環基は、１つ又は複数の二重結合を含みうるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。好ましくは、６～１４員、より好ましくは７～１０員である。環と環との間で共有されるスピロ原子の数に応じて、スピロ複素環基は、モノスピロ複素環基、ジスピロ複素環基又はポリスピロ複素環基に分類され、好ましくはモノスピロ複素環基及びジスピロ複素環基である。さらに好ましくは、３員／５員、３員／６員、４員／４員、４員／５員、４員／６員、５員／５員又は５員／６員のモノスピロ複素環基である。スピロ複素環基の非限定的な例には、以下のものが含まれる。
用語「縮合複素環基」とは、系内の各環が系内の他の環と隣接する一対の原子を共有する５～２０員の多環式複素環基を指し、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含みうるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。ここで、１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。好ましくは、６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式の縮合複素環基に分類され、好ましくは二環式又は三環式、より好ましくは５員／５員又は５員／６員の二環式縮合複素環基である。縮合複素環基の非限定的な例には、以下のものが含まれる。
用語「架橋複素環基」とは、直接接続されていない２つの原子を共有する任意の２つの環を有する５～１４員の多環式複素環基を指し、１つ又は複数の環が１つ又は複数の二重結合を含みうるが、どの環も完全に共役したπ電子系を持っていない。ここで、１つ又は複数の環原子が窒素、酸素又はＳ（Ｏ）ｍ（ｍは０～２の整数である）から選択されるヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である。好ましくは、６～１４員、より好ましくは７～１０員である。構成環の数に応じて、二環式、三環式、四環式又は多環式の架橋複素環基に分類され、好ましくは二環式、三環式又は四環式、より好ましくは二環式又は三環式である。架橋複素環基の非限定的な例には、以下のものが含まれる。
前記複素環基は、アリール、ヘテロアリール、又はシクロアルキル環に融合することができ、ここで、親構造に接続された環が複素環基であり、その非限定的な例には以下のものが含まれる。
複素環基は置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、オキソ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「アリール」とは、共役したπ電子系を有する６～１４員の全炭素単環式又は縮合多環式（すなわち、隣接する炭素原子の対を共有する環）基を指し、好ましくは、６～１２員であり、例えば、フェニル及びナフチルである。さらに好ましくは、フェニルである。前記アリール環は、ヘテロアリール、複素環式又はシクロアルキル環に融合することができ、ベンゾ５～１０員のヘテロアリール、ベンゾ３～８員のシクロアルキル及びベンゾ３～８員のヘテロアルキルを含み、好ましくは、ベンゾ５－６員のヘテロアリール、ベンゾ３－６員のシクロアルキル及びベンゾ３－６員のヘテロアルキルであり、ここで、複素環基は、１～３個の窒素原子、酸素原子、硫黄原子を含む複素環式基であるか、ベンゼン環を含む三元窒素含有縮合環も含む。
ここで、親構造に接続された環はアリール環であり、非限定的な例には以下のものが含まれる。
アリールは置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「ヘテロアリール」とは、１～４個のヘテロ原子、５～１４個の環原子を含むヘテ
ロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５～１２員であり、より好ましくは５～６員であり、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなどであり、好ましくは、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、より好ましくはピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルである。前記ヘテロアリール環は、アリール、複素環基又はシクロアルキル環に融合することができ、ここで、親構造に接続された環がヘテロアリール環であり、その非限定的な例には以下のものが含まれる。
ロ芳香族系を指し、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される。ヘテロアリール基は、好ましくは５～１２員であり、より好ましくは５～６員であり、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チアジアゾール、ピラジニルなどであり、好ましくは、トリアゾリル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリミジニル又はチアゾリルであり、より好ましくはピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルである。前記ヘテロアリール環は、アリール、複素環基又はシクロアルキル環に融合することができ、ここで、親構造に接続された環がヘテロアリール環であり、その非限定的な例には以下のものが含まれる。
ヘテロアリールは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－（アルキル）及び－Ｏ－（無置換のシクロアルキル）を指し、ここで、アルキルの定義は上記で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシが含まれる。アルコキシは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
用語「アルキルチオ」とは、－Ｓ－（アルキル）及び－Ｓ－（無置換のシクロアルキル）を指し、ここで、アルキルの定義は上記で定義した通りである。アルコキシの非限定的な例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオが含まれる。アルキルチオは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
「アルキルチオ－アルキル」とは、アルキルチオとアルキルとが接続していることを指し、ここで、アルキル及びアルキルチオは上記で定義した通りである。
「アルキルアミノカルボニル」とは、（アルキル）－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
「アルキルアミノカルボニル」とは、（アルキル）－Ｎ－Ｃ（Ｏ）－を指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
「ハロアルキル」とは、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルキルを指し、ここで、アルキル基は、上記で定義された通りである。
「ハロアルコキシ」とは、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルコキシを指し、ここで、アルコキシは上記で定義した通りである。
「ハロアルコキシ」とは、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルコキシを指し、ここで、アルコキシは上記で定義した通りである。
「ハロアルコキシ」とは、１つ又は複数のハロゲンによって置換されたアルキルチオを指し、ここで、アルキルチオは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシによって置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
「ヒドロキシアルキル」とは、ヒドロキシによって置換されたアルキルを指し、ここで、アルキルは上記で定義した通りである。
「アルケニル」とは、アルケニル基を指し、オレフィン基とも呼ばれており、ここで、前記アルケニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートなどの他の関連基によってさらに置換されていてもよい。
「アルキニル」とは、（ＣＨ≡Ｃ－）を指し、ここで、アルキニルは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートなどの関連基によって置換されていてもよい。
用語「アルケニルカルボニル」とは、－Ｃ（Ｏ）－（アルケニル）を指し、ここで、アルケニルは上記で定義した通りである。アルケニルカルボニルの非限定的な例には、ビニルカルボニル、プロペニルカルボニル、ブテニルカルボニルが含まれる。アルケニルカルボニルは任意に置換されていても置換されていなくてもよく、置換された場合、置換基は、独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ハロゲン、メルカプト、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、シクロアルキルチオ、ヘテロシクロアルキルチオ、カルボキシ又はカルボキシレートから選択される一つ又は複数の基であることが好ましい。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を指す。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「アミノ」は－ＮＨ２を指す。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を指す。
「アミノ」は－ＮＨ２を指す。
「シアノ」は－ＣＮを指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２を指す。
「カルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－を指す。
「ニトロ」は－ＮＯ２を指す。
「カルボニル」は－Ｃ（Ｏ）－を指す。
「カルボキシル」は－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。
「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指す。
「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指す。
「ＭｅＯＨ」はメタノールを指す。
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＤＭＦ」は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を指す。
「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを指す。
「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。
「ＭｅＣＮ」はアセトニトリルを指す。
「ＤＭＡ」はＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを指す。
「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを指す。
「ＤＣＥ」は１，２－ジクロロエタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＤＣＥ」は１，２－ジクロロエタンを指す。
「ＤＩＰＥＡ」はＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンを指す。
「ＮＢＳ」はＮ－ブロモスクシンイミドを指す。
「ＮＩＳ」はＮ－ヨードスクシンイミドを指す。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」はクロロギ酸ベンジルを指す。
「ＮＩＳ」はＮ－ヨードスクシンイミドを指す。
「Ｃｂｚ－Ｃｌ」はクロロギ酸ベンジルを指す。
「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムを指す。
「Ｄｐｐｆ」は１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンを指す。
「ＨＡＴＵ」は２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩を指す。
「Ｄｐｐｆ」は１，１’－ビスジフェニルホスフィノフェロセンを指す。
「ＨＡＴＵ」は２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩を指す。
「ＫＨＭＤＳ」はカリウムヘキサメチルジシラジドを指す。
「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビストリメチルシリルアミドを指す。
「ＭｅＬｉ」はメチルリチウムを指す。
「ＬｉＨＭＤＳ」はリチウムビストリメチルシリルアミドを指す。
「ＭｅＬｉ」はメチルリチウムを指す。
「ｎ－ＢｕＬｉ」はｎ－ブチルリチウムを指す。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「ＸはＡ、Ｂ、又はＣから選択される」、「ＸはＡ、Ｂ、及びＣから選択される」、「ＸはＡ、Ｂ、又はＣである」、「ＸはＡ、Ｂ、及びＣである」などの異なる用語はすべて、同じ意味を表し、即ち、ＸがＡ、Ｂ、Ｃのいずれか１つ以上であることを意味する。
「ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３」はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを指す。
「ＸはＡ、Ｂ、又はＣから選択される」、「ＸはＡ、Ｂ、及びＣから選択される」、「ＸはＡ、Ｂ、又はＣである」、「ＸはＡ、Ｂ、及びＣである」などの異なる用語はすべて、同じ意味を表し、即ち、ＸがＡ、Ｂ、Ｃのいずれか１つ以上であることを意味する。
本発明に記載の水素原子は、いずれもその同位体である重水素によって置換されることができ、本発明の実施例の化合物中の任意の水素原子も、重水素原子によって置換されることができる。
「任意」又は「任意に」とは、後で説明する事件又は環境が発生する可能性があるが、必ずしも発生する必要ではないことを意味し、当該説明には、事件又は環境が発生する場合又は発生しない場合が含まれる。例えば、「任意にアルキルによって置換された複素環基」とは、アルキルが存在していてもよいが、必ずしも存在する必要ではないことを意味する。当該説明には、複素環基がアルキルによって置換されている場合と、複素環基がアルキルによって置換されていない場合が含まれる。
「置換された」とは、基における水素原子の１つ又は複数、好ましくは５個、より好ましくは１から３個の水素原子が互いに独立して対応する数の置換基によって置換されたことを指す。言うまでもなく、置換基はそれらの可能な化学的位置にのみあり、当業者は、あまり労力をかけずに（実験又は理論によって）可能な又は不可能な置換を決定することができる。例えば、遊離水素を有するアミノ又はヒドロキシルは、不飽和（例えば、オレフィン系）結合を有する炭素原子に結合すると不安定になる可能性がある。
「医薬組成物」は、本明細書に記載の化合物の１つ又は複数、又はその生理学的／医薬的に許容される塩又はプロドラッグ、及び他の化学成分、ならびに生理学的／医薬的に許容される担体及び賦形剤などの他の成分を含む混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への投与を促進することであり、有効成分の吸収、したがって生物活性の発揮に有利である。
「医薬的に許容される塩」は、本発明の化合物の塩を指し、このような塩は、哺乳動物の体内に使用される場合に安全かつ効果的であり、当然の生物学的活性を有する。
以下、実施例と組み合わせて本発明を説明するが、これらの実施例は本発明の保護範囲を限定するものではない。
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲ化学シフト（?）は、百万分率（ｐｐ
ｍ）の単位で示される。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置で測定し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とする。
実施例
本発明の化合物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は／及び液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣ－ＭＳ）によって決定される。ＮＭＲ化学シフト（?）は、百万分率（ｐｐ
ｍ）の単位で示される。ＮＭＲはＢｒｕｋｅｒＡＶＡＮＣＥ－４００核磁気共鳴装置で測定し、測定溶媒は重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ－ｄ６）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、及び重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）であり、内部標準はテトラメチルシラン（ＴＭＳ）とする。
液体クロマトグラフィー質量分析ＬＣ－ＭＳは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ シリーズ質量分析計で測定する。ＨＰＬＣ測定では、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ＤＡＤ高圧液体クロマトグラフ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ １５０×４．６ ｍｍカラム）とＷａｔｅｒｓ ２６９５－２９９６高圧液体クロマトグラフ（Ｇｉｍｉｎｉ Ｃ１８ １５０×４．６ ｍｍカラム）を使用する。
薄層クロマトグラフィーシリカゲルプレートは、煙台黄海ＨＳＧＦ２５４又は青島ＧＦ２５４シリカゲルプレートを使用する。ＴＬＣの仕様は、０．１５ｍｍ～０．２０ｍｍであり、製品を分離、精製するための薄層クロマトグラフィーの仕様は０．４ｍｍ～０．５ｍｍである。カラムクロマトグラフィーは通常、煙台黄海シリカゲル２００～３００メッシュのシリカゲルを担体として使用する。
本発明の実施例における出発物質は、既知であり、市場で購入することができ、又は当技術分野で知られている方法を使用するか、又はそれに従って合成することができる。
特に明記しない限り、本発明のすべての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で連続的な磁気攪拌下で実施され、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位は摂氏度である。
特に明記しない限り、本発明のすべての反応は、乾燥窒素又はアルゴン雰囲気下で連続的な磁気攪拌下で実施され、溶媒は乾燥溶媒であり、反応温度の単位は摂氏度である。
実施例１
（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの調製
（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの調製
工程１：７－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル４－ヒドロキシ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－エチル３－カルボニルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（１０ｇ，３７ｍｍｏｌ）、２－アミノ－２－イミノ酢酸メチル塩酸塩（５．１ｇ，３７ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシド（２．７ｇ，４０ｍｍｏｌ）を添加し、７５℃に加熱して１５時間撹拌し、減圧下で濃縮して過剰な溶媒を除去し、水を加え、１Ｍ希塩酸で中性に調整し、固体を析出させ、ろ過し、水で洗浄し、乾燥して標的生成物７－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル４－ヒドロキシ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（３．８ｇ，収率：３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
工程２：７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ４－ヒドロキシ－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（３．７ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（２．７ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）及びＴｆ２Ｏ（５．１ｇ，１８．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝５：１）によって精製して、標的生成物７－（ｔｅｒｔ－ブチル）２－メチル
４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（４．５ｇ，収率：８５％）を得た。
４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（４．５ｇ，収率：８５％）を得た。
工程３：７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレートの調製
７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル ４－（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキソ）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（３．５ｇ，７．９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ベンジル （Ｓ）－２－（シアノメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ，９．７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．７ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護して１００℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却し、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝３：１）によって精製して標的生成物７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル （Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（３．７ｇ，収率：８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
工程４：（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
７－（ｔｅｒｔ－ブチル） ２－メチル （Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カ
ルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（１．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中性に調整し、酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標的生成物（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（１．３ｇ，粗生成物）を得た。
ルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，８－ジヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，７（６Ｈ）－ジカルボキシレート（１．５ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ，２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中性に調整し、酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標的生成物（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（１．３ｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
工程５：（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（１．３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１．２ｇ，５．４ｍｍｏｌ），Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３回置換し、反応液を１００℃の条件下で１５時間撹拌した。濃縮してトルエンを除去し、水と酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝３：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（５５０ｍｇ，収率：３５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（Ｓ）－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
工程６：（Ｓ）－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
－７０℃の条件下で、アンモニアをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に３０分間注ぎ、メチル （Ｓ）－４－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ，０．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ，水含有率１０％）を添加し、水素で置換し、１５Ｐｓｉの水素下で、室温で１時間撹拌した。反応完了後、触媒をろ過、除去し、ＭｅＯＨで洗浄し、有機相を濃縮して、標的生成物（Ｓ）－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（３２０ｍｇ，収率：８３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
工程７：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチルの調製
（Ｓ）－４－（３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（３００ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（６６ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝５：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（２７５ｍｇ，収率：８２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イ
ル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸の調製
工程８：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イ
ル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸の調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸メチル（２７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ ／５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２２０ｍｇ，５．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間撹拌した。１Ｍ塩酸で中性に調整し、酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）で３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物の標的生成物（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸（２８０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの調製
工程９：（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリルの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－３－（シアノメチル）ピペラジン－１－イル）－７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－カルボン酸（３０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）及びＨＡＴＵ（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。Ｎ－メチルピペラジン（１０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間撹拌し、水を添加し、ジクロロメタン（３＊２０ｍＬ）で抽出し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－２－（１－アクリロイル－４－（７－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）－５
，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０ｍｇ，収率：３５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２～２０の調製は実施例１を参照する。
，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－２－イル）アセトニトリル（１０ｍｇ，収率：３５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２～２０の調製は実施例１を参照する。
実施例２１
１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
工程１：２，５，６－トリクロロニコチンアミドの調製
２，５，６－トリクロロニコチン酸（８ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を８０ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解させ、Ｎ’Ｎ－カルボニルジイミダゾール（６．３ｇ，３９ｍｍｏｌ）をバッチで反応溶液に加え、５０℃に加熱して１時間撹拌し、トルエンを添加し減圧下で５０ｍＬに濃縮した。０℃に冷却し、アンモニア水（９．５ｍＬ，２２ｍｍｏｌ）をゆ
っくりと反応液に滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、濃縮して、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色の固体を得た。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）でスラリー化し、精製して標的生成物２，５，６－トリクロロニコチンアミド（５．６ｇ，収率：７０％）を得た。
っくりと反応液に滴下し、室温で１時間撹拌した。反応終了後、濃縮して、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して白色の固体を得た。酢酸エチル／石油エーテル（１／５）でスラリー化し、精製して標的生成物２，５，６－トリクロロニコチンアミド（５．６ｇ，収率：７０％）を得た。
工程２：Ｎ－カルバモイル－２，５，６－トリクロロニコチンアミドの調製
２，５，６－トリクロロニコチンアミド（５ｇ，２２．３ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ無水テトラヒドロフランに溶解させ、－７８℃で塩化オキサリル（２．０ｍＬ， ２３．８ｍｍｏｌ）を滴下し、６０℃に加熱して３．５時間撹拌した。－７８℃に冷却し、トリエチルアミン（９．７ｍＬ，６８．９ｍｍｏｌ）、アンモニア水（２２ｍＬ，５１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、反応が完了する。濃縮して、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）でスラリー化し、精製して標的生成物Ｎ－カルバモイル－２，５，６－トリクロロニコチンアミド（３．５ｇ，収率：５８％）を得た。
工程３：６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
Ｎ－カルバモイル－２，５，６－トリクロロニコチンアミド（３．２ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、窒素保護下、氷水浴下でＫＨＭＤＳ（２４．０ｍＬ，１Ｍ ＴＨＦ溶液，２４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下終了後、徐々に室温に昇温し、１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２．１ｇ，収率：７６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２３２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，２３４．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程４：６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程４：６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
６，７－ジクロロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２ｇ，８．６ｍｍｏｌ）をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解させ、２－フルオロ－６－メトキシフェニルボロン酸（２．２ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５９ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（５８０ｍｇ，１ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（８．５ｇ，２５．９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で置換した。反応液を１１０℃に加熱し、一晩反応させた。室温に冷却した後に、２００ｍＬ酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、そしてろ液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．９ｇ，収率：６８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３２２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，３２４．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程５：２，４，６－トリクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
工程５：２，４，６－トリクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．８ｇ，５．６ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、８０℃に加熱した条件下で、１０時間撹拌した。氷水を滴下してクエンチし、ろ過して固体の産品を得、水で洗浄し、乾燥して、粗生成物の標的生成物２，４，６－トリクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，収率：７５％）を得た。
工程６：４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２，４，６－トリクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．５ｇ，４．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチルオキシホルミル－ピペラジン（９４０ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．３ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を０℃条件下で１時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝３：１）によって精製して標的生成物４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ，収率：６５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５１０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程７：２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
工程７：２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジンの調製
４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中性に調整し、酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標的生成物２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（ピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．４ｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４０８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程８：１－（４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
工程８：１－（４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－４－（ピペラジン
－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（３０５ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ＝３：１）によって精製して標的生成物１－（４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１ｇ，収率：７７％）を得た。
－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン（１．４ｇ，２．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１．１ｇ，８．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（３０５ｍｇ，３．４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ＝３：１）によって精製して標的生成物１－（４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１ｇ，収率：７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４６２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，４６４．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程９：１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
工程９：１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
１－（４－（２，６－ジクロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（２００ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メタノール（１００ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２４ｍｇ，１．２９ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、室温で２時間撹拌した。水でクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（４０ｍｇ，収率：１８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程１０：１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
工程１０：１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（４０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、－４０℃に冷却し、ＢＢｒ３（３５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を滴下し、徐々に室温に昇温し、２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してクエンチし、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製して標的生成物１－（４－（６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－２－（（（Ｓ）－１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（１３ｍｇ，収率：３３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５２９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
実施例２２～３０の調製は実施例２１を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５２９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
実施例２２～３０の調製は実施例２１を参照する。
実施例３１
（Ｓ）－１－（４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
（Ｓ）－１－（４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
工程１：５－メトキシ－３－カルボニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
３，５－ジカルボニルピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０ｇ，４６．９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（６ｍＬ）をメタノール／トルエン（５０ｍＬ ／１５０ｍＬ）に溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（４００ｍｇ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃に加熱して５時間撹拌し、室温に冷却し、１０％ ＮａＯＨのＮａＣｌ飽和水溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝１０：１）によって精製して標的生成物５－メトキシ－３－カルボニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．８ｇ，収率：７３％）を得た。
工程２：７－メトキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタ－７－エン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
５－メトキシ－３－カルボニル－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７．６ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）を１００ｍＬエーテルに溶解させ、テトライソプロピルチタニルオキシド（１０ｍＬ）を添加し、室温でエチルマグネシウムブロミド（３３．５ｍＬ，３Ｍ エーテル溶液，１００．５ｍｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、さらに３時間撹拌した。反応終了後、水を滴下してクエンチし、セライトでろ過し、酢酸エチルで洗浄し、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、濃縮して標的生成物７－メトキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタ－７－エン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８ｇ，粗生成物）を得た。
乾燥し、濃縮して標的生成物７－メトキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタ－７－エン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８ｇ，粗生成物）を得た。
工程３： ７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
７－メトキシ－５－アザスピロ［２．５］オクタ－７－エン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（８．８ｇ，３３．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ ＝１０：１）によって精製して標的生成物７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ，収率：６０％）を得た。
工程４： （Ｚ）－８－（（ジメチルアミノ）メチレン）－７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．３ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ－ＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、１００℃に加熱し、５時間撹拌した。濃縮して粗生成物の標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル （Ｚ）－８－（（ジメチルアミノ）メチレン）－７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ）を得、そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５： ２’－ヒドロキシ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程５： ２’－ヒドロキシ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｚ）－８－（（ジメチルアミノ）メチレン）－７－カルボニル－５－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．５ｇ，１９．１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、尿素（１．７ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）を添加し、１００
℃に加熱し、１５時間撹拌した。室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物２’－ヒドロキシ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６ｇ，収率：６９％）を得た。
℃に加熱し、１５時間撹拌した。室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物２’－ヒドロキシ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４．６ｇ，収率：６９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
２’－ヒドロキシ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホン酸（Ｓ）－（１－メチルピロリジン－２－イル）メチル（１ｇ，５．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．５ｇ，１０．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボキシレート（１．１ｇ，収率：８２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３７５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］の調製
工程７：（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］の調製
（Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－７’（８’Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，２．７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌し、濃縮して粗生成物を得た。トルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、１－ブロモ－８－メチルナフタレン（１．２ｇ，５．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２８０ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３２６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を
添加し、窒素で３回置換し、反応液を１００℃の条件下で１５時間撹拌した。濃縮してトルエンを除去し、水と酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］／／／（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］（４５０ｍｇ，収率：４１％）を得た。
添加し、窒素で３回置換し、反応液を１００℃の条件下で１５時間撹拌した。濃縮してトルエンを除去し、水と酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］／／／（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］（４５０ｍｇ，収率：４１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：（Ｓ）－４’－クロロ－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］の調製
工程８：（Ｓ）－４’－クロロ－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］の調製
（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］ （４００ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、ＮＣＳ（１５０ｍｇ，１．１３ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１５時間撹拌した。水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－４’－クロロ－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］（１８０ｍｇ，収率：４１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：（Ｓ）－４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程９：（Ｓ）－４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（Ｓ）－４’－クロロ－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］ （１８０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ－ｔｅｒｔブトキシアシルピペラジン（２２４ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却し、水と酢酸エチル（３＊２０ｍＬ）を添加して抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物（Ｓ）－４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１２０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１０：（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４’－（ピペラジン－１－イル）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］の調製
工程１０：（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４’－（ピペラジン－１－イル）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］の調製
（Ｓ）－４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１１０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中性に調整し、ジクロロメタン（３＊２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して標的生成物（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４’－（ピペラジン－１－イル）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］ （１３０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程１１：（Ｓ）－１－（４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
工程１１：（Ｓ）－１－（４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オンの調製
（Ｓ）－７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－４’－（ピペラジン－１－イル）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］（１３０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（７１ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（２０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製して標的生成物（Ｓ）－１－（４－（７’－（８－メチルナフタレン－１－イル）－２’－（（１－メチルピロリジン－２－イル）メトキシ）－７’，８’－ジヒドロ－６’Ｈ－スピロ［シクロプロパン－１，５’－ピリド［３，４－ｄ］ピリミジン］－４’－イル）ピペラジン－１－イル）プロプ－２－エン－１－オン（３２ｍｇ，収率：３２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２～３５の調製は実施例３１を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５５３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３２～３５の調製は実施例３１を参照する。
実施例３６
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジフェノールの調製
１－ベンジル－３－カルボニルピペリジン－４－カルボン酸エチル（１０ｇ，３８．３ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に溶解させ、尿素（３．４ｇ，５７．５ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃に加熱し、１５時間撹拌した。室温に冷却し、水を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジフェノール（８．７ｇ，収率：８９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２５８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：７－ベンジル－４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－フェノールの調製
工程２：７－ベンジル－４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－フェノールの調製
７－ベンジル－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２，４－ジフェノール（８ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を１００ｍＬジオキサンに溶解させ、１０
０℃に加熱し、ローソン試薬（６．３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、添加後、さらに１時間反応させた；室温に降温させ、濃縮して溶剤を除去し、固体を少量の酢酸で洗浄し、さらに水で洗浄し、乾燥して、粗生成物を氷水浴でＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）に添加し、徐々に室温に昇温し、１０時間撹拌し、濃縮して過剰のＳＯＣｌ２を除去し、粗生成物として標的生成物７－ベンジル－４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－フェノール（７．５ｇ，粗生成物）を得、そのまま次の反応に使用する。
０℃に加熱し、ローソン試薬（６．３ｇ，１５．５ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）を滴下し、添加後、さらに１時間反応させた；室温に降温させ、濃縮して溶剤を除去し、固体を少量の酢酸で洗浄し、さらに水で洗浄し、乾燥して、粗生成物を氷水浴でＳＯＣｌ２（５０ｍＬ）に添加し、徐々に室温に昇温し、１０時間撹拌し、濃縮して過剰のＳＯＣｌ２を除去し、粗生成物として標的生成物７－ベンジル－４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－フェノール（７．５ｇ，粗生成物）を得、そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋，２７８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程３：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
７－ベンジル－４－クロロ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２－フェノール（７．５ｇ，粗生成物）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（８．７ｇ，４０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１０．５ｇ，８１．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、８０℃に加熱し、３時間撹拌した。冷却し、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（５．３ｇ，２工程の収率：３８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程４：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－２－ヒドロキシ－５，６，７，８－テトラヒド
ロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）ホウ酸（８０６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（７２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ、ピリジン（３４８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを添加し、口開きの状態で、室温で一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１ｇ，２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解させ、（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）ホウ酸（８０６ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）、酢酸銅（７２ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ、ピリジン（３４８ｍｇ，４．４ｍｍｏｌ）及びモレキュラーシーブを添加し、口開きの状態で、室温で一晩撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６５０ｍｇ，収率：５０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程５：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－ベンジル－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（６００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加し、水素で３回置換し、水素バルーン下、室温で１５時間撹拌した。濾過し、エタノールで洗浄し、濃縮して標的生成物（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４２０ｍｇ，収率：８３％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５０１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程６：（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（４００ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に溶解させ、２－ブロモ－１－フルオロ－３－メトキシベンゼン（３２６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（９３ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１０５ｍｇ，３．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素で３回置換し、反応液を１００℃の条件下で１５時間撹拌した。濃縮してトルエンを除去し、水と酢酸エチル（３＊３０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によって精製して標的生成物（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２７０ｍｇ，収率：５４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程７：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（２Ｒ，５Ｓ）－４－（１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－２－カルボニル－１，２，５，６，７，８－ヘキサヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（２５０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌し、濃縮して、粗生成物の標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［
３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３２０ｍｇ，粗生成物）を得た。
３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３２０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程８：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３２０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１５５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン （１７０ｍｇ，収率：７４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程９：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－
６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、－４０℃に冷却し、ＢＢｒ３（６５０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３＊２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５２ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７～５０の調製は実施例３６を参照する。
６－メトキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、－４０℃に冷却し、ＢＢｒ３（６５０ｍｇ，２．６０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温に昇温して１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（３＊２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、分取ＨＰＬＣによって精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（４－フルオロ－２－イソプロピルピリジン－３－イル）－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５２ｍｇ，収率：３６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３７～５０の調製は実施例３６を参照する。
実施例５１
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：４－（４－クロロブチリルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
４－アミノピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル （５ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）、４－クロロブチリルクロリド（４．２ｇ，２９．８ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２ （５０ｍＬ）に溶解させ、氷浴条件下でＤＩＰＥＡ（６．５ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で４時間撹拌した。水を添加し、ＣＨ２Ｃｌ２ （５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝４：１）によって精製して標的生成物４－（４－クロロブチリルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル （７．２ｇ，収率：９４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３０５．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒ
ｔ－ブチルの調製
工程２：４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒ
ｔ－ブチルの調製
４－（４－クロロブチリルアミノ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．０ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴下でＮａＨ（０．２６ｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加し、還流条件に昇温して１６時間撹拌し、水と酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によって精製して標的生成物４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．８５ｇ，収率：９４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：４－（３－（エトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程３：４－（３－（エトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．５ｇ，１．８６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、－７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（３．８ｍＬ，３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。炭酸ジエチル（０．４４ｇ，３．７２ｍｍｏｌ）を添加し、－７８℃で１時間撹拌し、室温に徐々に昇温した。さらに２時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物である４－（３－（エトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル （０．６ｇ，粗生成物）を得た。
工程４：１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸の調製
４－（３－（エトキシカルボニル）－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（０．６ｇ，粗生成物）をＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１：１，２０ｍＬ）に溶解させ、水酸化リチウム（８９ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を添加して室温で一晩撹拌した。２０％酢酸水溶液を添加し、ｐＨを５．０～６．０に調整した。水とジク
ロロメタン（３＊１５ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物の標的生成物１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（０．５２ｇ，収率：７９％）を得た。
ロロメタン（３＊１５ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物の標的生成物１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（０．５２ｇ，収率：７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３１１．１ ［Ｍ－Ｈ］＋．
工程５：４－（３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
工程５：４－（３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの調製
１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－４－イル）－２－オキソピロリジン－３－カルボン酸（０．５ｇ，粗生成物）、パラホルムアルデヒド（７２ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解させ、氷浴条件下、ジエチルアミン（０．１４ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を反応液に添加し、その後、反応液を加熱還流し、３時間撹拌した。冷却し、水と酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝２：１）によって精製して標的生成物４－（３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル
（０．３６ｇ，収率：８０％）を得た。
（０．３６ｇ，収率：８０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：３－メチレン－１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩の調製
工程６：３－メチレン－１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（３－メチレン－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１００ｍｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を２Ｍ ＨＣｌ／ＥｔＯＨ （５ｍＬ）に溶解させ、室温で２時間撹拌し、濃縮して溶剤を除去し、粗生成物である３－メチレン－１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（８０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程７：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
室温で７－クロロ６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、さらにオキシ塩化リン（１６７ｍｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した。反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｇ，１．１１ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、５分間撹拌し、さらに３－メチレン－１－（ピペリジン－４－イル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（８０ｍｇ，粗生成物）を添加し、１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、回転乾燥し、分取クロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝２０：１］によって精製して、淡黄色の固体生成物である７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン （５２ｍｇ，収率：２７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程７：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（３４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）の中で１００℃マイクロ波加熱し、１時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体生成物６－フルオロ－７
－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５ｍｇ，収率：２５％）を得た。
－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（４－（３－メチル－２－オキソピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１５ｍｇ，収率：２５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ），
８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ - ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４
（ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ），
１．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５２及び実施例５８～７４の調製は実施例５１を参照する。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ９．３９ （ｓ， １Ｈ），
８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ），
７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ６．８２ - ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．０４
（ｓ， １Ｈ）， ５．３９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｓ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．５ Ｈｚ， ７Ｈ）， １．２９ （ｓ， ３Ｈ），
１．１２ （ｓ， ３Ｈ）．
実施例５２及び実施例５８～７４の調製は実施例５１を参照する。
実施例６０
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン
工程１：４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミンの調
製
製
２，４－ジクロロピリジン－３－アミン（４．５ｇ，２７．７８ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（プロプ－１－エン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（５．１３ｇ，３０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１．５ｇ，８３．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４をジオキサン（１２０ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、油浴で１００℃に加熱した条件で一晩撹拌した。減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、無色油状の液体である目標化合物４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（４．５ｇ，収率９６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １６９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミンの調製
工程２：４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミンの調製
４－クロロ－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（２ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）、メタンチオールナトリウム（１０ｍＬ，２０％水溶液）をジオキサン（３ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、１００℃の条件下で２日反応させ、室温に冷却し、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、精製して淡黄色の液体である化合物４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（１．７ｇ，収率７９％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８１．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
工程３：２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製
工程３：２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製
４－（メチルチオ）－２－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン－３－アミン（２ｇ，１１．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（４ｇ）にメタノール（５０ｍＬ）を添加し、反応液を均一に混合した後、室温の条件下で一晩反応させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をメタノール（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）、及び
アクリロニトリル（１ｍＬ）の混合溶液に添加し、室温で２時間反応させた。減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して無色の液体である化合物２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（５００ｍｇ，収率２５％）を得た。
アクリロニトリル（１ｍＬ）の混合溶液に添加し、室温で２時間反応させた。減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して無色の液体である化合物２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（５００ｍｇ，収率２５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８３．２ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
工程４：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの調製
工程４：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの調製
２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（５００ｍｇ， ２．４４ｍｍｏｌ）、塩化オキサリル（１．３２ｍＬ， ２．５４ｍｍｏｌ）にＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、反応液を均一に混合した後、６０℃の条件下で３時間反応させ、反応温度を室温に降温させ、トリエチルアミン（６８０ｍｇ， ６．６ｍｍｏｌ）、２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（４００ｍｇ， ２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、白色の固体である化合物２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（８００ｍｇ，収率８７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程５：７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程５：７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（８００ｍｇ，１．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、０℃の条件下で、ＫＨＭＤＳ（４．８ｍＬ， ４．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、白色の固体である化合物７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６００ｍｇ，収率８２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３８１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ，０．７９ｍｍｏｌ）、オキシ塩化リン（６００ｍｇ，３．９５ｍｍｉｌ）、ＤＩＰＥＡ（１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、８０℃の条件下で１時間反応させ、反応温度を室温に降温させ、反応液にｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２４０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、室温で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、白色の固体である化合物ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ，収率９０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程７：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に
添加し、反応液を均一に混合した後、室温の条件下で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物にＣＨ２Ｃｌ２ （２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応温度を０℃に降温させ、反応液にアクリル酸クロライド（０．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１時間反応させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、黄色の固体である得到化合物（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ，収率５５％）を得た。
添加し、反応液を均一に混合した後、室温の条件下で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物にＣＨ２Ｃｌ２ （２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応温度を０℃に降温させ、反応液にアクリル酸クロライド（０．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１時間反応させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物を高速シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し精製して、黄色の固体である得到化合物（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ，収率５５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５１７．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
工程８：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程８：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（３０ｍｇ， ０．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６ｍｇ， ０．０２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１００ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）に添加し、反応液を均一に混合した後、１００℃のマイクロ波加熱下で１時間反応させ、減圧下で濃縮して、得られた粗生成物にＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及びＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加し、反応温度を０℃に降温させ、反応液にアクリル酸クロライド（０．１ｍＬ）をゆっくりと添加し、室温で１時間反応させ、減圧下濃縮した。得られた粗生成物をＰｒｅ－ＨＰＬＣによって分離し精製して、白色の固体である化合物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１４ｍｇ，収率：２４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０
（ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０
（ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６０－１及び実施例６０－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例６０は、ＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例６０－１及び実施
例６０－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
例６０－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
実施例６０－１：
ｔＲ＝１．９２ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６０－２：
ｔＲ＝２．４３ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５（ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．９０（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４（ｍ， １Ｈ）， ５．８３（ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５－５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．５７（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．８７（ｍ，
２Ｈ）， ３．２４－３．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８３（ｍ， １ Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４６－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７１、８１－８４、１１４－１１７、１３０－１３４及び実施例１３９－１４１の調製は実施例６０を参照する。
ｔＲ＝１．９２ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２７ （ｍ， １ Ｈ），７．２１－７．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．８８（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４（ｄ， Ｊ＝１２．０
Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３－４．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．５７－３．８５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２０－３．４８（ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．８５（ｍ， １Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４７（ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ （ｄ， Ｊ＝６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例６０－２：
ｔＲ＝２．４３ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０（ｄ， Ｊ＝５．６Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５（ｔ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１－７．２７（ｍ， ２Ｈ）， ６．７９－６．９０（ｍ， １Ｈ）， ６．５８－６．６６（ｍ， ２Ｈ）， ６．２８－６．３４（ｍ， １Ｈ）， ５．８３（ｄｄ， Ｊ＝１０．８Ｈｚ， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５－５．１０（ｍ， １Ｈ）， ４．４１－４．５７（ｍ， ２Ｈ）， ４．０７－４．２１（ｍ， １Ｈ）， ３．６１－３．８７（ｍ，
２Ｈ）， ３．２４－３．３６（ｍ， １Ｈ）， ２．７７－２．８３（ｍ， １ Ｈ）， ２．４１（ｓ， ３Ｈ）， １．４６－１．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６（ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例７１、８１－８４、１１４－１１７、１３０－１３４及び実施例１３９－１４１の調製は実施例６０を参照する。
実施例７５
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸の調製
－７８℃で（３－フルオロフェニル）（メチル）スルファン（５００ｍｇ，３．５２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液にリチウムジイソプロピルアミド（５．
３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、ドライアイスバスを取り外し、室温に徐々に昇温し、さらに１時間撹拌した。塩酸（２Ｎ，２０ｍｍｏｌ）で反応をクエンチさせ、さらに３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル～酢酸エチル／石油エーテル０％～３０％］によって精製して、白色の固体である（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸（７３ｍｇ，収率１１％）を得た。
３ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、ドライアイスバスを取り外し、室温に徐々に昇温し、さらに１時間撹拌した。塩酸（２Ｎ，２０ｍｍｏｌ）で反応をクエンチさせ、さらに３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：石油エーテル～酢酸エチル／石油エーテル０％～３０％］によって精製して、白色の固体である（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸（７３ｍｇ，収率１１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ７．４３ - ７．３３ （
ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ - ６
．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ - ６
．９３ （ｍ， １Ｈ）， ６．０８ （ｂｒ， ２Ｈ）， ２．５１ （ｓ， ３Ｈ）．
工程２：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ， ０．１０３ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸（５５ｍｇ， ０．２９６ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（１７ｍｇ， ０．０２０６ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１００ｍｇ， ０．３０９ｍｍｏｌ）をジオキサン（２．５ｍＬ）及び水（３滴）で１００℃のマイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取クロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール＝１２／１］によって精製して、黄色の固体である４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２５ｍｇ， 収率：４１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４２ - ８．２４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６５ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）
， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４２ - ８．２４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６５ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）
， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７５－１及び実施例７５－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例７５はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例７５－１及び実施例７５－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
実施例：７５－１：
ｔＲ＝１．９７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＲ＝１．９７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４２ - ８．２４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６５ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６５ - ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４９ - ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７５－２：
ｔＲ＝３．７５ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＲ＝３．７５ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ - ８．２３
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ - ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６４ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ - ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
（ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ - ７．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ - ７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｔ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５
（ｍ， １Ｈ）， ６．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ - ５．００ （ｍ， １Ｈ），
４．６４ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４８ - ３．３４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．
０４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ
， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例７７
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルスルホニル－６－フルオロ）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルスルホニル－６－フルオロ）フェニル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ - ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）
， ７．２７ - ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９５ - ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３９ - ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ - ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ - ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ - ４．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９７ - ３．５１ （ｍ，
２Ｈ）， ３．４８ - ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ），
２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６０ - １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．１７
- １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例８５
４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレートの調製
室温で７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１．５ｇ，４．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｇ， １２．９ｍｍｏｌ）を添加し、さらにオキシ塩化リン（１．９４ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却した。反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．６３ｇ， １２．９ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、５分間撹拌し、さらにｔｅｒｔ－ブチル ３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．８ｇ，１２．９ｍｍｏｌ）を添加し、１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝ １０：１）によって精製して、標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ，収率：８１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，
３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－（ヒドロキシメチル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、室温でＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化剤ＤＭＰ（１．７ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を分割添加し、３時間撹拌し、セライトでろ過し、ろ液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、さらに飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝５：１－１：１）によって精製して標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２ｇ，収率：６７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ビニルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ビニルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２９５ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（３ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ，２．５Ｍ ｉｎ ｈｅｘａｎｅ）を添加し、１０分間撹拌し、室温に昇温し、１時間撹拌した。－７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－
６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。徐々に室温に昇温し、さらに２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝５：１－１：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ビニルピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ，収率：５４％）を得た。
６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ホルミルピペラジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。徐々に室温に昇温し、さらに２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝５：１－１：１）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ビニルピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ，収率：５４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程４：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－ビニルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程４：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－ビニルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－ビニルピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌し、濃縮して粗生成物の標的生成物７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－ビニルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２２０ｍｇ，粗生成物）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４４５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程５：４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程５：４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－ビニルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２２０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１０８ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温でアクリル酸クロライド（３０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、さらに１時間撹拌した。水でクエンチし、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝１０：１）によって精製して標的生成物４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７５ｍｇ，２工程の合計収率：５４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４９９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程６：４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程６：４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（５０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（３４ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９ｍｇ，０．０１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９７ｍｇ， ０．３ｍｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）と水（１ｍＬ）で１００℃のマイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製して生成物４－（４－アクリロイル－２－ビニルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプ
ロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８ｍｇ，収率：１４％）を得た。
ロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８ｍｇ，収率：１４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７６－８０、実施例８５－１１３及び実施例１１８－１２９の調製は実施例７５を参照する。
実施例７６－８０、実施例８５－１１３及び実施例１１８－１２９の調製は実施例７５を参照する。
実施例１１４
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
室温で７－クロロ－６－フルオロ－４－ヒドロキシ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２００ｍｇ， ０．５２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４０７ｍｇ， ３．１６ｍｍｏｌ）を添加し、さらにオキシ塩化リン（２４２ｍｇ， １．５８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、そのまま次の反応に使用する。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
上記工程の反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６７８ｍｇ， ５．２６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２４ｍｇ， １．００５ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、室温で１時間撹拌した。水（６０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化アンモニウム水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、さらに塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．２％］によって精製して、黄色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ， ２工程の収率６６％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋，５７９．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋
工程３：７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の調製
工程３：７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ， ０．３４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１．２ｍＬ）を添加し、添加後、室温で１．５時間撹拌した。反応液を低温で濃縮して、赤い油状物である７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）を得、次の工程にすぐに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４７９．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
工程４：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程４：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
７－クロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ， ０．３４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４４７ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でアクリル酸クロライド（６３ｍｇ， ０．６９４ｍｍｏｌ）を滴下し、添加後、１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、ジクロロメタン層を飽和ＮａＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液： ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ， ２工程の収率７１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５３２．２ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋。
工程５：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程５：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３０ｍｇ， ０．２
４６ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（７７ｍｇ， ０．４９１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（４０ｍｇ， ０．０４９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４０ｍｇ， ０．７３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に添加し、窒素で置換し、１００℃のマイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ， 収率６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０- ７．
１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １
．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
４６ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（７７ｍｇ， ０．４９１ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（４０ｍｇ， ０．０４９１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（２４０ｍｇ， ０．７３８ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に添加し、窒素で置換し、１００℃のマイクロ波加熱で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ， 収率６０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０- ７．
１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １
．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１１４－１及び実施例１１４－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１１４はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例１１４－１及び実施例１１４－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
実施例１１４－１：
ｔＲ＝１．９９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＲ＝１．９９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０- ７．
１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １
．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３-６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０-６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６-６．２０ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９-５．７５ （ｍ，
１Ｈ）， ５．１５-４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３-４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１-３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８-３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８８-２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．５３ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈ
ｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １
．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１１４－２：
ｔＲ＝２．８７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＲ＝２．８７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２７－８．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３０ - ７
．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ - ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ - ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ - ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．９０ - ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ - ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ - ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ -
１．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １．１６ （ｄ， Ｊ
＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３
Ｈ）．
．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ - ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ - ６．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３６ - ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ，
１Ｈ）， ５．９０ - ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ - ４．９８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１２ - ３．８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ - ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５３ -
１．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．２３ - １．１６ （ｄ， Ｊ
＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ - １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３
Ｈ）．
実施例１１５
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（３Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－３，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３９－８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６－６．
８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２－ ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３－５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７５ （ｍ ，
１Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０－１．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３９－８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６－６．
８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．６７－６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２－ ６．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３－５．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６５－４．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８４－３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８２－２．７５ （ｍ ，
１Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．４４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， ８．０Ｈｚ， ６Ｈ）， １．２０－１．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１３３
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（８０ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）、過硫酸水素カリウム錯塩（５２０ｍｇ， ０．８４ｍｍｏｌ）を溶剤（アセトニトリル：水＝２：１） （９ｍＬ）に添加し、室温の条件下で一晩反応させ、得られた粗生成物を分取ＨＰＬＣによって分離し精製して、白色の固体である目標化合物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１３ｍｇ，収率１５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ］ ＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３－８．２９ （ｍ， １ Ｈ），７．８７ （ｄ，
Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３（ｄｄ， Ｊ１＝１４．８Ｈｚ， Ｊ２＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１（ｄｄ， Ｊ１＝１６．４Ｈｚ， Ｊ２＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３（ｄｄ， Ｊ１＝１０．８Ｈｚ， Ｊ２＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ），４．４３－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．２３
（ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．８６ （ｍ，２Ｈ）， ３．１１－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．９９（ｍ， ４Ｈ）， １．４６－１．５０（ｍ， ３Ｈ）， １．２０－１．２２（ｍ， ３Ｈ）， １．０７－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．８８ （ｄ， Ｊ＝４．８Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３－８．２９ （ｍ， １ Ｈ），７．８７ （ｄ，
Ｊ＝５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３（ｄｄ， Ｊ１＝１４．８Ｈｚ， Ｊ２＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５７－６．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１（ｄｄ， Ｊ１＝１６．４Ｈｚ， Ｊ２＝３．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３（ｄｄ， Ｊ１＝１０．８Ｈｚ， Ｊ２＝１．６Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｓ， １Ｈ），４．４３－４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．２３
（ｓ， １Ｈ）， ３．６１－３．８６ （ｍ，２Ｈ）， ３．１１－３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４－２．９９（ｍ， ４Ｈ）， １．４６－１．５０（ｍ， ３Ｈ）， １．２０－１．２２（ｍ， ３Ｈ）， １．０７－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１３４
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－クロロ－３－フルオロアニリン（１．４５ｇ，０．０１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１５０ｍＬ）に溶解させ、Ｎａ２ＣＯ３（３．１８ｇ，０．０３ｍｏｌ）を添加し、窒素で保護し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（４．２ｍＬ，０．０３ ｍｏｌ）を滴下し、滴下完了後、室温で１０時間撹拌した。反応液を水（１５０ｍＬ）に添加した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）によって精製して、白色の固体である標的生成物Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．３ｇ，収率９５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ７．７０ （ｄｄ， Ｊ
＝ １１．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ
）；
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －７７．１７ （ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
＝ １１．１， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．４０ （ｍ， ２Ｈ
）；
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －７７．１７ （ｓ）；
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸の調製
Ｎ－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）－２，２，２－トリフルオロアセトアミド（２．３ｇ， ９．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、－７８℃に冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（７．９ｍＬ，１９．０ｍｍｏｌ，２．４Ｍ）を滴下し、滴
下完了後、－５０℃の条件下で５０分間撹拌した。反応液を－７８℃に冷却し、滴加ホウ酸トリイソプロピル（２．３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）（４．８ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ），滴下完了後、同一温度で２０分間撹拌し、ドライアイスバスを取り外し、室温で２時間撹拌した。その後、反応液を０℃に冷却し、希塩酸（１９ｍＬ，１Ｍ）を滴下し、４０℃に昇温し、１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）によって精製して、灰色の固体である標的生成物（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（１．１ｇ，収率５６ ％）を得た。
下完了後、－５０℃の条件下で５０分間撹拌した。反応液を－７８℃に冷却し、滴加ホウ酸トリイソプロピル（２．３ｇ，９．５ｍｍｏｌ）（４．８ｍＬ，２０．９ｍｍｏｌ），滴下完了後、同一温度で２０分間撹拌し、ドライアイスバスを取り外し、室温で２時間撹拌した。その後、反応液を０℃に冷却し、希塩酸（１９ｍＬ，１Ｍ）を滴下し、４０℃に昇温し、１時間撹拌した。酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４：１）によって精製して、灰色の固体である標的生成物（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（１．１ｇ，収率５６ ％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １９０．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程３：（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ホウ酸の調製
工程３：（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ホウ酸の調製
（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（１００ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加し、水素で３回置換し、１５ｐｓｉで２時間撹拌し反応させ、ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ １：１）によって反応完了を検出した。濾過し、ろ液を濃縮し、黄色の固体である標的生成物（２－アミノ－６－フルオロフェニル）ホウ酸（８０ｍｇ，収率９７％）を得、精製することなく、そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： １５６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程４：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程４：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（２３．２ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４８．８７ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）をｄｉｏｘａｎｅ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解させた。窒素で１分間置換し、マイクロ波１００℃の条件下で、１時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ
ー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、粗生成物を得、その後に分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７．０ｍｇ，収率２４％）を得た。
ー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して、粗生成物を得、その後に分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７．０ｍｇ，収率２４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２１．２， １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝
１４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），
６．４１ - ６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６
， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５２．４， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ - ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ
＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ - ２．８
０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３
Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１４．５８ -
－１１４．９５ （ｍ）， －１１４．９５ - －１１５．３４ （ｍ）， －１２５
．１２ - －１２６．４８ （ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ），
６．４１ - ６．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６
， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５２．４， １１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３０ - ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｄ， Ｊ
＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ - ２．８
０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５６ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３
Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１４．５８ -
－１１４．９５ （ｍ）， －１１４．９５ - －１１５．３４ （ｍ）， －１２５
．１２ - －１２６．４８ （ｍ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９２．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ， ０．５７５ｍｍｏｌ）、２－フルオロ－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１９２ｍｇ， ０．８６２ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（４７ｍｇ， ０．０５７５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６１ｍｇ， １．７２５ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に１００℃のマイクロ波で１時間撹拌した。反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液： ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～３％］によって精製して、黄色の固体である６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ，収率：８５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程２：６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
工程２：６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１７０ｍｇ， ０．４１６ｍｍｏｌ）及び２０％メタンチオールナトリウム
水溶液（２１８ｍｇ， ０．６２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に８５℃で４時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２８ｍｇ，収率７０％）を得た。
水溶液（２１８ｍｇ， ０．６２３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（５ｍＬ）に８５℃で４時間撹拌した。反応液に水（４０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．５％］によって精製して、黄色の固体である６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（１２８ｍｇ，収率７０％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４３８．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程３：４－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程３：４－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
室温で６－フルオロ－７－（２－フルオロピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２００ｍｇ， ０．４５８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３５４ｍｇ， ２．７５ｍｍｏｌ）を添加し、さらにオキシ塩化リン（２１０ｍｇ， １．３７ｍｍｏｌ）を添加して、８０℃で１時間撹拌した。室温に冷却し、そのまま次の反応に使用する。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
上記工程の反応液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５８８ｍｇ， ４．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（１８３ｍｇ， ４．５ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、室温で０．５時間撹拌した。塩化アンモニウム水溶液（６０ｍＬ）で反応をクエンチし、酢酸エチル（４０ｍＬ×３）で抽出し、有機相を塩化ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、濃縮した後、カラムクロマトグラフィー［溶離液： ジクロロメタン～メタノール／ジクロロメタン０％～２．８％］によって精製して、黄色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ，２工程の収率７８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２０．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程５：（Ｓ）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の調製
工程５：（Ｓ）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７５ｍｇ， ０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、添加後、室温で０．５時間撹拌した。反応液を低温で濃縮して、黄色の油状物である（Ｓ）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ）を得、次の工程にすぐに使用した。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋
工程６：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程６：（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（８０ｍｇ， ０．１２１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５６ｍｇ， １．２１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃でアクリル酸クロライド（３３ｍｇ， ０．３６３ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３０ｍＬ×３）で抽出し、ジクロロメタン層を飽和食塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、分取クロマトグラフィー［溶離液： ジクロロメタン／メタノール＝１２／１］によって精製して、黄色の固体である（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－７－（２－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジ
ン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，２工程の収率３７％）を得た。
ン－２（１Ｈ）－オン（２６ｍｇ，２工程の収率３７％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５０ - ８．４５
（ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ -
８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ - ７．０９ （ｍ， １
Ｈ）， ６．９４ - ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ - ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ - ４．９３ （ｍ，
２Ｈ）， ４．６３ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ - ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８
- １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ），
１．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ -
８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ - ７．０９ （ｍ， １
Ｈ）， ６．９４ - ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３８ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８９ - ５．７９ （ｍ， １Ｈ）， ５．２３ - ４．９３ （ｍ，
２Ｈ）， ４．６３ - ４．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２８ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ - ３．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０ - ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， １．５８
- １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ），
１．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４３
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－４－（（Ｓ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－４－（（Ｓ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２５
０ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸（１３２ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９６ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で１００℃のマイクロ波で１時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール０％～３．５％］によって精製して、黄色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ，収率７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
０ｍｇ，０．４７２ｍｍｏｌ）、（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）ホウ酸（１３２ｍｇ，０．７０８ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］二塩化パラジウムジクロロメタン錯体（９６ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４６０ｍｇ，１．４２ｍｍｏｌ）をジオキサン（８ｍＬ）及び水（１ｍＬ）で１００℃のマイクロ波で１時間撹拌した。反応液を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィー［溶離液：ジクロロメタン／メタノール０％～３．５％］によって精製して、黄色の固体であるｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ，収率７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６３７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
工程２：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩の調製
ｔｅｒｔ－ブチル （３Ｓ）－４－（６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ，０．０７８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、添加後、室温で１時間撹拌した。反応液を低温で回転乾燥し、赤い油状物である６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（５１ｍｇ，収率１００％）を得、次の工程にすぐに使用した。
工程３：６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－４－（（Ｓ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
０℃で６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）－４－（（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オントリフルオロ酢酸塩（５１ｍｇ， ０．０７８６ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（５５ｍｇ， ０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に２－フルオロアクリル酸 （２１ｍｇ， ０．２３３ｍｍｏｌ）及び１－ｎ－プロピルリン酸無水物（１００ｍｇ， ０．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、添加後、０℃で１時間撹拌した。反応液に水（２０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタン（２０ｍＬ＊２）で抽出し、有機相を濃縮した後、分取クロマトグラフィー ［溶離液： ジクロロメタン／メタノール＝１２／１］によって精製して、黄色の固体である６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－（メチルチオ）フェニル）－４－（（Ｓ）－４－（２－フルオロアクリロイル）－２－メチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－メチルピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３５ｍｇ，収率６１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ - ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ - ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ - ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８
（ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ - ５．３１ （ｍ， １Ｈ），
５．３１ - ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ - ４．９４ （ｍ， ２Ｈ），
４．５９ - ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ - １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８
Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９（ｂｒｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ - ５．３１ （ｍ， １Ｈ），
５．３１ - ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．２１ - ４．９４ （ｍ， ２Ｈ），
４．５９ - ３．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５４ - ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５９ - １．４２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８
Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９（ｂｒｄ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４－１４９の調製は実施例１４３を参照する。
実施例１５０
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
実施例１５０
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２６．７ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（２８．４ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５．０ｍｇ， ０．１５ｍｍｏｌ）をｄｉｏｘａｎｅ／Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ／０．３ｍＬ）に溶解させた。窒素で１分間置換し、マイクロ波１００℃の条件下で、１時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２０：１）によって精製して粗生成物を得、その後に分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３．７ｍｇ，収率１４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －１１７．０４ - －１１７．
２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）． １９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ） δ －１１７．０４ - －１１７．
２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
実施例１５０－１及び実施例１５０－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
（Ｍ／Ｐ－４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１５０はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例１５０－１及び実施例１５０－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
実施例１５０－１：
ｔＲ＝１．８７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔＲ＝１．８７ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ
＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１７．０４ -
－１１７．２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５
（ｄｄ， Ｊ ＝ １５．４， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｄ， Ｊ
＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５３ - ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ６．３２
（ｄ， Ｊ ＝ １５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２
Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ - ４．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ４５．７， ３１．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５７ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４２．４， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１７．０４ -
－１１７．２４ （ｍ）， －１１７．２４ - －１１７．５１ （ｍ）．
実施例１５０－２：
ｔＲ＝２．８０ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ２８．３， １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．４１ （ｍ，
２Ｈ）， ４．２３ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ - ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ - ２．８６ （ｍ， １Ｈ）
， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ），１．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．８， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔＲ＝２．８０ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．５６ - ８．３９
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ - ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８４ （ｄｄ，
Ｊ ＝ ２８．３， １７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６３ - ４．４１ （ｍ，
２Ｈ）， ４．２３ - ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ - ３．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９９ - ２．８６ （ｍ， １Ｈ）
， ２．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ３Ｈ），１．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４４．８， ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５１
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
分取ＨＰＬＣによって精製して黄色の固体である標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－６－フルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４．４ｍｇ，収率１４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ - ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７
（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４
- ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１６．４６ -
－１１６．７３ （ｍ）， －１１６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．０， ８．４ Ｈｚ）， －１２６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．９， １５．２ Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
（ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．２４
- ３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ７．９
Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ - １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ，
３Ｈ）， １．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１９Ｆ ＮＭＲ （３７６ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ －１１６．４６ -
－１１６．７３ （ｍ）， －１１６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３９．０， ８．４ Ｈｚ）， －１２６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．９， １５．２ Ｈｚ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程１：６－ブロモ－２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製
２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（１ｇ，５．５ｍｍｏｌ
）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（９７０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３を滴下して反応をクエンチし、水及びジクロロメタン（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝１０：１～３：１）によって精製して標的生成物６－ブロモ－２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン （４８０ｍｇ，収率３４％）を得た。
）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃でＮ－ブロモスクシンイミド（９７０ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。反応液を０℃に冷却し、飽和Ｎａ２ＳＯ３を滴下して反応をクエンチし、水及びジクロロメタン（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ ＝１０：１～３：１）によって精製して標的生成物６－ブロモ－２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン （４８０ｍｇ，収率３４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程２：２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製
工程２：２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミンの調製
Ｎ２保護下で、６－ブロモ－２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（４８０ｍｇ，１．８５ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンと水の混合液（３ｍＬ：０．１ｍＬ）に溶解させ、メチルボロン酸（５６０ｍｇ，９．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１００ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５１０ｍｇ，３．７ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃マイクロ波で１時間反応させた。反応液に水及びジクロロメタン（３＊１０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｐｅｔｒｏ ｅｔｈｅｒ／ＥｔＯＡｃ＝３：１～１：１）によって精製して標的生成物２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ，収率５５％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程３：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの調製
工程３：２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミドの調製
Ｎ２保護下で、２，６－ジクロロ－５－フルオロニコチンアミド（２２０ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で塩化オキサリル（０．６ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ） （２ Ｍ／Ｌのジクロロメタン溶液）を滴下し、－７８℃で１０分間撹拌し、６０℃で３時間撹拌し、反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を滴下し、２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（２００ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ブラインでクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムク
ロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝１００：１～７０：１）によって精製して標的生成物２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（３２０ｍｇ，収率：６７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
ロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝１００：１～７０：１）によって精製して標的生成物２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（３２０ｍｇ，収率：６７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程４：７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
２，６－ジクロロ－５－フルオロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（３２０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、０℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（１．５ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ＝２００：１～８０：１）によって精製して標的生成物７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２７０ｍｇ，収率：９１％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ．
工程５：４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（２７０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３（０．１２ｍＬ， １．１ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で０．５時間撹拌した。そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２３０ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（１．２ｍＬ，２．３ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１）によって精製して標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ，収率８８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程７：（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程７：（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （Ｓ）－４－（７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。濃縮して粗生成物の標的生成物（
Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２４０ｍｇ，収率１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２４０ｍｇ，収率１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４７７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程８：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－４－（２－メチルピペラジン－１－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（２４０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（３ｍＬ，５ｍｍｏｌ）を添加し、アクリル酸クロライド（４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝２０：１）によって精製して標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ，収率：１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５３１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
工程９：４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Ｎ２保護下で、４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－クロロ－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（３００ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ），（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）ホウ酸（１７７ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンと水の混合液（６ｍＬ：０．３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ （５０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２８０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃ マイクロ波で１時間反応させた。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝２００：１～８０：１）によって精製して標的生成物４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－フルオロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－６－メチル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（９０ｍｇ，収率２６％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０－８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－ ７．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５－７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９１ - ６．８０ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４－６．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．
０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４－５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６，
１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１－５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３- ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７
３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９－１．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１－０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
０， ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８４－５．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．６，
１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１－５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５３－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３- ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９０－３．７
３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８１－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）， １．５０－１．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９－１．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１－０．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５７３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１５３
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，３－ジフルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６１１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ －
４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９
－ ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ － ８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５
（ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ６．９２ － ６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３４ － ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ －
４．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ － ４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９
－ ３．６１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５２ － １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５４
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１５５
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルホニル）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６４１．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４－８．４６ （ｍ， １ Ｈ），７．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄｄ， Ｊ１＝１５．２Ｈｚ， Ｊ２＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５－６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １ Ｈ），４．４３－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８－３．８６ （ｍ，３Ｈ）， ２．９４－２．９８（ｍ， ４ Ｈ）， １．４６－１．５１（ｍ， ３Ｈ）， １．１８－１．２２（ｍ， ３ Ｈ）， １．０７－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．８６ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４－８．４６ （ｍ， １ Ｈ），７．８５ （ｄ， Ｊ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０（ｄｄ， Ｊ１＝１５．２Ｈｚ， Ｊ２＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２－６．８５ （ｍ， １Ｈ）， ６．５５－６．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３１（ｄ， Ｊ＝１７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２（ｄ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １ Ｈ），４．４３－４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０６－４．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．３８－３．８６ （ｍ，３Ｈ）， ２．９４－２．９８（ｍ， ４ Ｈ）， １．４６－１．５１（ｍ， ３Ｈ）， １．１８－１．２２（ｍ， ３ Ｈ）， １．０７－１．０９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１６５
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Ｎ２保護下で、２，５，６－トリクロロニコチンアミド（６．２ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃で塩化オキサリル（１５．２ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）（２Ｍ／Ｌのジクロロメタン溶液）を滴下し、－７８℃で１０分間撹拌し、６０℃で３時間撹拌し、反応液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（１８ｍＬ，１１１ｍｍｏｌ）を滴下し、２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－アミン（５ｇ，２７．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を滴下し、室温で２時間撹拌した。ブラインでクエンチし、加水と酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）を加えて抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００：１～７０：１）によって精製して標的生成物２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（８．６ｇ，収率７２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程２：６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４３３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４３５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程２：６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオンの調製
２，５，６－トリクロロ－Ｎ－（（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）カルバモイル）ニコチンアミド（１０．４ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、窒素で保護し、０℃に冷却し、ＫＨＭＤＳ（４８ｍＬ，４８．２ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、酢酸エチルでスラリー化し、精製して、標的生成物６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（８ｇ，収率８４％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ３９７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ３９９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程３： ４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２，４（１Ｈ，３Ｈ）－ジオン（５．２ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（２３ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）、ＰＯＣｌ３ （３ｍＬ，１９．７ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で０．５時間撹拌した。そのまま次の反応に使用する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４１５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４１７．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレートの調製
４，６，７－トリクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンをアセトニトリル（５０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（２３ｍＬ，６６ｍｍｏｌ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．２ｇ，２６．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝３０：１）によって精製して標的生成物ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ，収率７７％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程５：６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程５：６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［
２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ｔｅｒｔ－ブチル （２Ｒ，５Ｓ）－４－（６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－２－カルボニル－１，２－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－２，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（６．１ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２０ｍＬ）を添加し、室温で１時間撹拌した。濃縮して粗生成物の標的生成物６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６．１ｇ，収率１００％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ４９３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ４９５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程６：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
工程６：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
６，７－ジクロロ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（６ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＥＡ（３０ｍＬ，１３１ｍｍｏｌ）を添加し、アクリル酸クロライド（１．０８ｍＬ，１３．１３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊１００ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝２０：１）によって精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．６ｇ，収率２２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程７：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝２０：１）によって精製して標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（１．６ｇ，収率２２％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５４７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５４９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
工程７：４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
Ｎ２保護下で、４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６，７－ジクロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（７００ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）ホウ酸（３８０ｍｇ，２．６ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサンと水の混合液（６ｍＬ：０．３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ （１００ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（４００ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃ マイクロ波で１時間反応させた。水でクエンチし、水と酢酸エチル（３＊５０ｍＬ）を加えて抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ＝２００：１～８０：１）によって精製して、標的生成物４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン（４００ｍｇ，収率４８％）を得た。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．
４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ，
１Ｈ）， ５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．
４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ，
１Ｈ）， ５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２
Ｈ）， ４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１６５－１及び実施例１６５－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（６－アミノ－３－クロロ－２－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１６５はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例１６５－１及び実施例１６５－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
実施例１６５－１：
ｔＲ＝１．７４ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４７ - ８．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．４０ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ， １Ｈ），
５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２Ｈ），
４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
ｔＲ＝１．７４ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ－ｄ４） δ ８．４７ - ８．３４
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２４－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．７９－６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ - ６．４０ （
ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２４ - ６．１７ （ｍ， １Ｈ），
５．７５－５．７１ （ｍ， １Ｈ）， ５．０１ -４．９４ （ｍ， ２Ｈ），
４．４６－４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６－４．１７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３－３．９９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６－２．７７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， １．２６－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１４－１．１１ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１６５－２：
ｔＲ＝２．４９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５ - ８．３８
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１- ６．４７ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ），
５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ -５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４
．４６－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－０．９９ （ｍ， １２Ｈ）．
ｔＲ＝２．４９ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ８．５５ - ８．３８
（ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８－７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８８－６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ６．５１- ６．４７ （ｄ
， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３３ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ），
５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ -５．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ４
．４６－４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５－３．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４－３．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８９－２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５１－０．９９ （ｍ， １２Ｈ）．
実施例１６６
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．
０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．
０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．
０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．
０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６６－１及び実施例１６６－２
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
（Ｍ／Ｐ－４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－ヒドロキシフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オン）
実施例１６６はＳＦＣ分離によって２つの軸不斉異性体である実施例１６６－１及び実施例１６６－２を得た。ＳＦＣ：キラル調製条件：
キラル分析条件：
実施例１６６－１：
ｔＲ＝２．４６ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．
０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．実施例１６６－２：
ｔＲ＝３．０８ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４８ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ - ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ - ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ -５．
０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２７
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ），
１．５６ - １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７－１．２９ （ｍ， ３Ｈ），
１．２１－１．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
ｔＲ＝２．４６ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８９－６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ - ６．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３２ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４－５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ -５．
０３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２６
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ），
１．５５ - １．４３ （ｍ， ３Ｈ）， １．３５－１．２７ （ｍ， ３Ｈ），
１．２０－１．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．実施例１６６－２：
ｔＲ＝３．０８ ｍｉｎ
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４８ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９０－６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ - ６．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ - ６．２８ （ｍ， １Ｈ）， ５．８５－５．８２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１０ -５．
０６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５８－４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３４－４．２７
（ｍ， １Ｈ）， ４．１３－４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９－２．７１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４１ （ｓ， ３Ｈ），
１．５６ - １．４６ （ｍ， ３Ｈ）， １．３７－１．２９ （ｍ， ３Ｈ），
１．２１－１．１８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１６９
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２，６－ジフルオロフェニル）－６－フルオロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１９１
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６７８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４０ -
８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８６ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．３７ - ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６－４．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１－４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５－３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６－２．８２
（ｍ， １Ｈ）， ２．４０ （ｓ， ３Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ - １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ
）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）．
実施例１９２
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルスルフィニル＜スルフィニル＞）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６９４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１９３
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，５－ジクロロ－６－フルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６９２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４６ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ - ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．２３ - ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｍ，
１Ｈ）， ５．０３ -４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．４２ （ｍ， １
Ｈ）， ４．２５－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．０２ （ｍ， １Ｈ）
， ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１６－１．１４ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６９０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６９２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．４６ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．４４ - ６．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ６．２３ - ６．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｍ，
１Ｈ）， ５．０３ -４．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７－４．４２ （ｍ， １
Ｈ）， ４．２５－４．１６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６－４．０２ （ｍ， １Ｈ）
， ３．８６－３．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．８４－２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７－１．１９ （ｍ， ９Ｈ）， １．１６－１．１４ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１９４
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６６２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ - ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ -
７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ - ５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ - ４．８２ （ｍ，
１Ｈ）， ４．５０ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ - ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ -
０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６６０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６６２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ - ７．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ -
７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ６．９７ - ６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２２
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４５ - ５．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．０７ - ４．８２ （ｍ，
１Ｈ）， ４．５０ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ - ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１７ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ - ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ -
０．８６ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１９５
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５７ -
８．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ -
６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７
（ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ - ４．８２ （ｍ， １Ｈ）
， ４．７６ - ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ - ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ - １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ - １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ - ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６４０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６４２．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５７ -
８．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ - ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９６ -
６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ６．２９ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７
（ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０９ - ４．８２ （ｍ， １Ｈ）
， ４．７６ - ４．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ - ３．９８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９４ - ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ - １．９５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４２ - １．２６ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ４
Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ - ０．８７ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例１９６
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５－クロロ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリ
ミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６７６．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．６１ -
８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ - ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ -
７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ - ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ - ５．７１ （ｍ， １Ｈ）
， ５．５３ - ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ - ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ - ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ - ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ - ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ - １．１３ （ｍ，
６Ｈ）， １．１０ - ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．
ミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６７４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６７６．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．６１ -
８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ - ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ -
７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．９６ - ６．７５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２０
（ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ - ５．７１ （ｍ， １Ｈ）
， ５．５３ - ５．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９５ - ４．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５７ - ４．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ - ４．００ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９８ - ３．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４４ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４０ - １．１３ （ｍ，
６Ｈ）， １．１０ - ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例１９８
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－３，６－ジフルオロフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ - ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ -
６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６
- ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ - ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５
０ - ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ - ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ - ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ - ０．８２ （ｍ，
３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２６．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２８．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ - ６．９９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ -
６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ６．４７ - ６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６
- ６．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）
， ５．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ５．０９ - ４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５
０ - ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９５ - ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ - ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ - ２．６５ （ｍ， １Ｈ）， ２．４２ - ２．２４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．２５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ - ０．８２ （ｍ，
３Ｈ）．
実施例２０１
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－７－（２－アミノ－５，６－ジフルオロ－３－メチルフェニル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ -
６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ - ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ - ４．５９ （ｍ， ３Ｈ），
４．５５ - ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ - ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ - ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ - １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２ - ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６５６．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５８ -
８．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５ - ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９４ -
６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８１ - ５．６９ （ｍ， １Ｈ）， ４．９６ - ４．５９ （ｍ， ３Ｈ），
４．５５ - ４．３８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ - ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９３ - ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００ - ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．４５ - ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０７ - １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．４３ - １．１３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１２ - ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．
実施例２０６
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－フルオロ－６－メチルフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６０９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８
（ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ），
６．９５ - ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ），
５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．８６ （ｍ
， １Ｈ）， ４．４５ - ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ - ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ - ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ - ２．２７
（ｍ， ３Ｈ）， １．９８ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ - １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ - ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６０９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５７ -
８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ - ７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８
（ｄ， Ｊ ＝ ４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ - ７．０１ （ｍ， ２Ｈ），
６．９５ - ６．７８ （ｍ， １Ｈ）， ６．２８ - ６．１４ （ｍ， １Ｈ），
５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ - ４．８６ （ｍ
， １Ｈ）， ４．４５ - ４．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２２ - ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ - ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ - ３．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ - ２．６９ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ - ２．２７
（ｍ， ３Ｈ）， １．９８ - １．８５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ - １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ - ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）．
実施例２０８
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（Ｓ）－４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－
７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５６- ８
．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｓ，
１Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４－６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９－５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４－０．９１ （ｍ， ９Ｈ）．
７－（２－クロロ－６－フルオロフェニル）－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６２７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６２９．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， Ｍｅｔｈａｎｏｌ－ｄ４） δ ８．５６- ８
．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８－７．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｓ，
１Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４－６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７９－５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２－４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８０－３．４９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．７２ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３４－０．９１ （ｍ， ９Ｈ）．
実施例２１０
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
（Ｓ）－４－（４－アクリロイル－２－メチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ５８９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ５９１．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
実施例２１３
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製
４－（（２Ｓ，５Ｒ）－４－アクリロイル－２，５－ジメチルピペラジン－１－イル）－６－クロロ－１－（２－イソプロピル－４－（メチルチオ）ピリジン－３－イル）－７－（ｏ－ベンジル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－２（１Ｈ）－オンの調製は実施例１６５を参照する。
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６０５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）： ６０３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋， ６０５．１ ［Ｍ＋Ｈ＋２］＋．
生物学的試験の評価
以下は、試験例と併せて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
以下は、試験例と併せて本発明をさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定することを意味するものではない。
試験例１． ＮＣＩ－Ｈ３５８／Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞増殖活性に対する阻害効果の測定
１．１ 実験の目的：
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａＰａＣａ－２の増殖活性に対する実施例化合物の阻害効果を測定する。
１．１ 実験の目的：
ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異細胞株ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａＰａＣａ－２の増殖活性に対する実施例化合物の阻害効果を測定する。
１．２． 実験機器及び試薬：
１．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）
１．２．２ 試薬：
ＮＣＩ－Ｈ３５８は南京科佰生物科技有限会社から購入した；
Ｍｉａ ＰａＣａ－２はＡＴＣＣから購入した；
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞はＰｒｏｍｅｇａ会社から購入し、商品番号がＧ７５７３である；
ＲＰＭＩ １６４０はＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が２２４０００８９である；
ＤＭＥＭはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１１９９５０６５である；
ＦＢＳはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１００９１１４８である；
ＰＢＳはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１００１００２３である；
パンクレアチンはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が２５２０００５６である；
細胞培養板はＣｏｒｎｉｎｇ会社から購入し、商品番号が３６１０である。
１．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）
１．２．２ 試薬：
ＮＣＩ－Ｈ３５８は南京科佰生物科技有限会社から購入した；
Ｍｉａ ＰａＣａ－２はＡＴＣＣから購入した；
Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ細胞はＰｒｏｍｅｇａ会社から購入し、商品番号がＧ７５７３である；
ＲＰＭＩ １６４０はＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が２２４０００８９である；
ＤＭＥＭはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１１９９５０６５である；
ＦＢＳはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１００９１１４８である；
ＰＢＳはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が１００１００２３である；
パンクレアチンはＧｉｂｃｏから購入し、商品番号が２５２０００５６である；
細胞培養板はＣｏｒｎｉｎｇ会社から購入し、商品番号が３６１０である。
１．３． 実験方法：
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切な融合レベルまで培養された時点で、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、完全培地を用いて適切な細胞濃度に調整し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり９０μ
Ｌずつ散布し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて一晩付着させた。ＤＭＳＯ及び培地を用いて異なる濃度の化合物溶液を調製し、溶媒のコントロールを設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり１０μＬずつ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで７２時間培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加えてよく振って混合し、その後に暗所で１０分間インキュベートし、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダーで読み取った。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切な融合レベルまで培養された時点で、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞又はＭｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、完全培地を用いて適切な細胞濃度に調整し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり９０μ
Ｌずつ散布し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて一晩付着させた。ＤＭＳＯ及び培地を用いて異なる濃度の化合物溶液を調製し、溶媒のコントロールを設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり１０μＬずつ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで７２時間培養した後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ溶液を加えてよく振って混合し、その後に暗所で１０分間インキュベートし、ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１マイクロプレートリーダーで読み取った。
１．４． 実験データの処理方法：
発光シグナルの値を使用して阻害率を算出し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて濃度と阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を求めた。
発光シグナルの値を使用して阻害率を算出し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて濃度と阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を求めた。
１．５． 実験結果：
実験結果は表２５に示すように、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞に対する実施例化合物の増殖阻害活性のＩＣ５０値を示している。
実験結果は表２５に示すように、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａ ＰａＣａ－２細胞に対する実施例化合物の増殖阻害活性のＩＣ５０値を示している。
注：「ＮＴ」は検出されないことを意味する。
１．６． 実験の結論：
データによれば、本発明実施例の化合物は、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａＰａＣａ－２細胞に対して良好な増殖阻害効果を有する。
１．６． 実験の結論：
データによれば、本発明実施例の化合物は、ＮＣＩ－Ｈ３５８及びＭｉａＰａＣａ－２細胞に対して良好な増殖阻害効果を有する。
試験例２． 結合によりＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性（融解温度）を改善する本発明化合物の能力の測定
２．１． 実験の目的：
ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する化合物の能力について測定する（タンパク質の融解温度の上昇の程度は、化合物とＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質との結合能力を特徴づけることができる）。
２．１． 実験の目的：
ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する化合物の能力について測定する（タンパク質の融解温度の上昇の程度は、化合物とＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質との結合能力を特徴づけることができる）。
２．２． 実験試薬及び機器：
２．２．１実験機器：
定量ＰＣＲ装置（Ｑｕａｎｔｓｔｕｄｉｏ６ Ｆｌｅｘ）はＬｉｆｅ会社から購入した；
ピペットはＥｐｐｅｎｄｏｒｆ又はＲａｉｎｉｎ会社から購入した。
２．２．１実験機器：
定量ＰＣＲ装置（Ｑｕａｎｔｓｔｕｄｉｏ６ Ｆｌｅｘ）はＬｉｆｅ会社から購入した；
ピペットはＥｐｐｅｎｄｏｒｆ又はＲａｉｎｉｎ会社から購入した。
２．２．２実験試薬：
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ＜商標＞ Ｄｙｅ ＫｉｔはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ会社から購入し、商品番号が４４６１１４６である；
ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質は北京義翹神州科技有限会社から購入し、商品番号が１２２５９－Ｈ０７Ｅ２である；
ＨＥＰＥＳ，１Ｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＳｏｌｕｔｉｏｎはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ会社から購入し、商品番号が１５６３００８０である；
ＤＴＴはＳｉｇｍａ会社から購入し、商品番号が４３８１６－５０ｍＬである；
ＮａＣｌは国薬集団化学試薬有限会社から購入し、商品番号が１００１９３１８である。
Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｔｈｅｒｍａｌ Ｓｈｉｆｔ＜商標＞ Ｄｙｅ ＫｉｔはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ会社から購入し、商品番号が４４６１１４６である；
ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質は北京義翹神州科技有限会社から購入し、商品番号が１２２５９－Ｈ０７Ｅ２である；
ＨＥＰＥＳ，１Ｍ Ｂｕｆｆｅｒ ＳｏｌｕｔｉｏｎはＴｈｅｒｍｏｆｉｓｈｅｒ会社から購入し、商品番号が１５６３００８０である；
ＤＴＴはＳｉｇｍａ会社から購入し、商品番号が４３８１６－５０ｍＬである；
ＮａＣｌは国薬集団化学試薬有限会社から購入し、商品番号が１００１９３１８である。
２．３ 実験方法：
本実験では、ｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔ法によって化合物を結合する前後のＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の融解温度（Ｔｍ）の変化の程度を測定し、ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する化合物の能力を特徴付ける。
本実験では、ｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔ法によって化合物を結合する前後のＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の融解温度（Ｔｍ）の変化の程度を測定し、ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する化合物の能力を特徴付ける。
具体的な実験操作は次のとおりである。
２０ μＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ ７．５）、１ ｍＭ ＤＴＴ、５Ｘ ＳＹＰＲＯ Ｏｒａｎｇｅ及び１５０ ｍＭ ＮａＣｌを含む溶液を実験バッファーとして調製するとともに、終濃度５．３７μＭのヒトＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質を添加した。上記反応混合物をそれぞれチューブあたり１９．５μＬずつ、８列のＰＣＲチューブに分割し、それぞれ０．５μＬの試験化合物又はＤＭＳＯを追加すると、反応システム全体が２０μＬになり、化合物の終濃度が１０μＭになり、溶媒コントロールとして２．５％ＤＭＳＯを設置した。暗所で室温で１時間インキュベートした後、ＰＣＲチューブをＰＣＲ装置に入れ、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１．３ソフトウェアを開き、ｍｅｌｔ
ｃｕｒｖｅ機能を選択して、さまざまな処理グループのＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の融解温度を検出した（２５℃から９５℃まで、０．０３℃／ｓで加熱する）。
２０ μＭ ＨＥＰＥＳ （ｐＨ ７．５）、１ ｍＭ ＤＴＴ、５Ｘ ＳＹＰＲＯ Ｏｒａｎｇｅ及び１５０ ｍＭ ＮａＣｌを含む溶液を実験バッファーとして調製するとともに、終濃度５．３７μＭのヒトＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質を添加した。上記反応混合物をそれぞれチューブあたり１９．５μＬずつ、８列のＰＣＲチューブに分割し、それぞれ０．５μＬの試験化合物又はＤＭＳＯを追加すると、反応システム全体が２０μＬになり、化合物の終濃度が１０μＭになり、溶媒コントロールとして２．５％ＤＭＳＯを設置した。暗所で室温で１時間インキュベートした後、ＰＣＲチューブをＰＣＲ装置に入れ、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ Ｓｏｆｔｗａｒｅ ｖ１．３ソフトウェアを開き、ｍｅｌｔ
ｃｕｒｖｅ機能を選択して、さまざまな処理グループのＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の融解温度を検出した（２５℃から９５℃まで、０．０３℃／ｓで加熱する）。
２．４． 実験データの処理方法：
ＰＣＲ装置の実験データファイルをｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔソフトウェアにインポートして、各処理グループの融解温度（Ｔｍ）を取得し、ＤＭＳＯ溶媒コントロールグループのＴｍを差し引いて融解温度変化値（ΔＴｍ）を取得する。
ＰＣＲ装置の実験データファイルをｔｈｅｒｍａｌ ｓｈｉｆｔソフトウェアにインポートして、各処理グループの融解温度（Ｔｍ）を取得し、ＤＭＳＯ溶媒コントロールグループのＴｍを差し引いて融解温度変化値（ΔＴｍ）を取得する。
２．５． 実験結果：
上記方案によれば、結合によりＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する本発明化合物の実験では、表２６に示されるように、タンパク質の融解温度を上昇させる能力を示す。
上記方案によれば、結合によりＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質の安定性を改善する本発明化合物の実験では、表２６に示されるように、タンパク質の融解温度を上昇させる能力を示す。
２．６ 実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物が、ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質との良好な結合能力を有することを示している。
上記データは、本発明実施例の化合物が、ＫＲＡＳｇ１２Ｃタンパク質との良好な結合能力を有することを示している。
試験例３． Ｍｉａｐａｃａ－２細胞ｐ－ＥＲＫに対する本発明実施例の化合物の阻害活性
３．１． 実験の目的：
ＫＲＡＳｇ１２Ｃ変異細胞Ｍｉａ ＰａＣａ－２におけるリン酸化ＥＲＫのレベルに対する実施例の化合物の阻害活性を測定する。
３．１． 実験の目的：
ＫＲＡＳｇ１２Ｃ変異細胞Ｍｉａ ＰａＣａ－２におけるリン酸化ＥＲＫのレベルに対する実施例の化合物の阻害活性を測定する。
３．２． 実験機器：
３．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。
３．２．１ 機器：
マイクロプレートリーダー（ＢｉｏＴｅｋ Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｈ１）；
ピペット（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ ＆ Ｒａｉｎｉｎ）。
３．２．２ 試薬：
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） ＬＡＮＣＥ
Ｕｌｔｒａ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＫｉｔはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から購入し、商品番号がＴＲＦ４０００Ｍである；
細胞培養プレートはＣｏｒｎｉｎｇ会社から購入し、商品番号が３６１０である；
Ｗｈｉｔｅ ｏｐａｑｕｅ ＯｐｔｉＰｌａｔｅ＜商標＞－３８４プレートはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から購入し、商品番号が６００７２９０である。
Ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） ＬＡＮＣＥ
Ｕｌｔｒａ Ｃｅｌｌｕｌａｒ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＫｉｔはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から購入し、商品番号がＴＲＦ４０００Ｍである；
細胞培養プレートはＣｏｒｎｉｎｇ会社から購入し、商品番号が３６１０である；
Ｗｈｉｔｅ ｏｐａｑｕｅ ＯｐｔｉＰｌａｔｅ＜商標＞－３８４プレートはＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ会社から購入し、商品番号が６００７２９０である。
３．３． 実験方法：
Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切な融合レベルまで培養された後、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、完全培地で細胞密度を１×１０６／ｍＬに調整し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５０μＬずつ散布し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて一晩付着させた。ＤＭＳＯ及び培地を用いて異なる濃度の化合物溶液を調製し
、溶媒のコントロールを設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり２５μＬずつ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで２時間培養した後、細胞培養プレートの上清を捨て、各ウェルに５０μＬのライセートを加え、室温で３０分間振とうし溶解させ、遠心分離機で１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、１５μＬの上清を３８４ウェルプレートに移し、各ウェルに５μＬの検出混合液（検出終濃度０．５ｎＭのＥｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） Ａｎｔｉｂｏｄ及び検出終濃度５ｎＭのＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を加え、１０００ ｒｐｍで１分間遠心分離してよく混合し、室温で一晩反応させ、プレートをＢｉｏＴｅｋＳｙｎｅｒｇｙ Ｈ１で読み取り、時間分解蛍光プログラムを使用して、６２０ｎｍと６６５ｎｍの発光波長におけるシグナル値を検出した。
Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞が適切な融合レベルまで培養された後、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞を収集し、完全培地で細胞密度を１×１０６／ｍＬに調整し、細胞懸濁液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり５０μＬずつ散布し、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れて一晩付着させた。ＤＭＳＯ及び培地を用いて異なる濃度の化合物溶液を調製し
、溶媒のコントロールを設定し、化合物溶液を９６ウェルプレートに１ウェルあたり２５μＬずつ添加し、３７℃、５％ ＣＯ２インキュベーターで２時間培養した後、細胞培養プレートの上清を捨て、各ウェルに５０μＬのライセートを加え、室温で３０分間振とうし溶解させ、遠心分離機で１０００ｒｐｍで１分間遠心分離し、１５μＬの上清を３８４ウェルプレートに移し、各ウェルに５μＬの検出混合液（検出終濃度０．５ｎＭのＥｕ－ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ （Ｔ２０２－Ｙ２０４） Ａｎｔｉｂｏｄ及び検出終濃度５ｎＭのＵＬｉｇｈｔ ｌａｂｅｌｅｄ ａｎｔｉ－ＥＲＫ１／２ Ａｎｔｉｂｏｄｙ）を加え、１０００ ｒｐｍで１分間遠心分離してよく混合し、室温で一晩反応させ、プレートをＢｉｏＴｅｋＳｙｎｅｒｇｙ Ｈ１で読み取り、時間分解蛍光プログラムを使用して、６２０ｎｍと６６５ｎｍの発光波長におけるシグナル値を検出した。
３．４． 実験データの処理方法：
６６５ｎｍと６２０ｎｍの発光波長におけるシグナル値の比率を計算し、その比率を使用して阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて濃度と阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を求めた。
６６５ｎｍと６２０ｎｍの発光波長におけるシグナル値の比率を計算し、その比率を使用して阻害率を計算し、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて濃度と阻害率を非線形回帰曲線に当てはめて、ＩＣ５０値を求めた。
３．５． 実験結果：
３．６． 実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物が、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫに対して良好な阻害効果を有することを示している。
上記データは、本発明実施例の化合物が、Ｍｉａ ＰａＣａ－２細胞におけるｐＥＲＫに対して良好な阻害効果を有することを示している。
試験例４． マウスにおける薬物動態の測定
４．１． 研究の目的：
Ｂａｌｂ／ｃマウスを試験動物として使用し、経口投与後のマウス（血漿）中の化合物の薬物動態学的挙動を研究する。
４．１． 研究の目的：
Ｂａｌｂ／ｃマウスを試験動物として使用し、経口投与後のマウス（血漿）中の化合物の薬物動態学的挙動を研究する。
４．２． 試験プログラム：
４．２．１ 試験薬剤：
本発明実施例の化合物、自作；
４．２．２ 試験動物：
Ｂａｌｂ／ｃマウス、オス、上海傑思捷実験動物有限会社から購入し、動物生産ライセ
ンス番号 （ＳＣＸＫ（滬）２０１３－０００６ Ｎ０．３１１６２０４００００１７９４）である。
４．２．１ 試験薬剤：
本発明実施例の化合物、自作；
４．２．２ 試験動物：
Ｂａｌｂ／ｃマウス、オス、上海傑思捷実験動物有限会社から購入し、動物生産ライセ
ンス番号 （ＳＣＸＫ（滬）２０１３－０００６ Ｎ０．３１１６２０４００００１７９４）である。
４．２．３ 薬剤の調製：
５ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、ＣＭＣ－Ｎａ、粘度：８００－１２００Ｃｐｓ）を量り、１０００ｍＬの精製水に溶解し、１０ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、よく混ぜて透明な溶液とした。
５ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ、ＣＭＣ－Ｎａ、粘度：８００－１２００Ｃｐｓ）を量り、１０００ｍＬの精製水に溶解し、１０ｇのＴｗｅｅｎ８０を加え、よく混ぜて透明な溶液とした。
実施例の化合物をそれぞれ秤量し、４ｍＬのガラス瓶に加え、この溶液を２．４ｍＬ加えて１０分間超音波処理し、濃度１ｍｇ／ｍＬの無色透明な溶液を得た。
４．２．４ 投与：
Ｂａｌｂ／ｃマウス、雄；一晩絶食した後にそれぞれＰＯ、用量は１０ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇでした。
４．２．４ 投与：
Ｂａｌｂ／ｃマウス、雄；一晩絶食した後にそれぞれＰＯ、用量は１０ｍｇ／ｋｇ、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇでした。
４．２．５ サンプルの収集：
投与前及び投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間に採血し、ＥＤＴＡ－２Ｋ試験管に入れ、４℃で６０００ｒｐｍ、６分間の遠心分離により血漿を分離し、－８０℃で保存し、投与後４時間で食物を摂取した。
投与前及び投与後０．０８３時間、０．２５時間、０．５時間、１時間、２時間、４時間、６時間、８時間に採血し、ＥＤＴＡ－２Ｋ試験管に入れ、４℃で６０００ｒｐｍ、６分間の遠心分離により血漿を分離し、－８０℃で保存し、投与後４時間で食物を摂取した。
４．３ 実験結果：
ＬＣＭＳ／ＭＳ法を適用して得られた最終測定結果を表２８に示す。
ＬＣＭＳ／ＭＳ法を適用して得られた最終測定結果を表２８に示す。
４．４ 実験の結論：
上記データは、本発明の実施例の化合物がマウスにおいて良好な薬物動態パラメータを有することを示している。
上記データは、本発明の実施例の化合物がマウスにおいて良好な薬物動態パラメータを有することを示している。
試験例５． ＭｉａＰａｃａ ２移植腫瘍モデルにおける腫瘍抑制実験
５．１ 実験の目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試験動物として使用し、ヒト膵臓癌細胞ＭｉａＰａｃａ ２異種移植腫瘍（ＣＤＸ）モデルをｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的実験に使用して、試験化合物の抗腫瘍効果を評価する。
５．１ 実験の目的：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを試験動物として使用し、ヒト膵臓癌細胞ＭｉａＰａｃａ ２異種移植腫瘍（ＣＤＸ）モデルをｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的実験に使用して、試験化合物の抗腫瘍効果を評価する。
５．２ 実験機器及び試薬：
５．２．１ 機器：
超クリーンワークベンチ（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２，上海博訊実業有限会社医療機器工場）；
ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１，Ｔｈｅｒｍｏ）；
遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；
ピペット（１０－２０ μＬ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
顕微鏡（Ｔｓ ２，ニコン）；
ノギス（ＣＤ－６’’ＡＸ，日本ミツトヨ）；
細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
恒温水タンク（ＨＷＳ１２，上海一恒科学）。
５．２．１ 機器：
超クリーンワークベンチ（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２，上海博訊実業有限会社医療機器工場）；
ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１，Ｔｈｅｒｍｏ）；
遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）；
ピペット（１０－２０ μＬ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
顕微鏡（Ｔｓ ２，ニコン）；
ノギス（ＣＤ－６’’ＡＸ，日本ミツトヨ）；
細胞培養フラスコ（Ｔ２５／Ｔ７５／Ｔ２２５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
恒温水タンク（ＨＷＳ１２，上海一恒科学）。
５．２．２ 試薬：
ＤＭＥＭ（１１９９５－０６５，Ｇｉｂｃｏ）；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９１－１４８，Ｇｉｂｃｏ）；
０．２５％トリプシン（２５２００－０５６，Ｇｉｂｃｏ）；
ペニシリン二重抗体（Ｐ／Ｓ）（ＳＶ３００１０，ＧＥ）；
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３，Ｇｉｂｃｏ）；
Ｍａｔｒｉｇｅｌ （３５６２３４，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
Ｇｌｎ （２５０３０－０８１，Ｇｉｂｃｏ）。
ＤＭＥＭ（１１９９５－０６５，Ｇｉｂｃｏ）；
ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９１－１４８，Ｇｉｂｃｏ）；
０．２５％トリプシン（２５２００－０５６，Ｇｉｂｃｏ）；
ペニシリン二重抗体（Ｐ／Ｓ）（ＳＶ３００１０，ＧＥ）；
リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３，Ｇｉｂｃｏ）；
Ｍａｔｒｉｇｅｌ （３５６２３４，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
Ｇｌｎ （２５０３０－０８１，Ｇｉｂｃｏ）。
５．３ 実験操作：
ＭｉａＰａｃａ ２細胞をセルバンクから取り出し、蘇生後にＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、１％Ｇｌｕ、１％Ｐ／Ｓを含む）に加え、ＣＯ２インキュベーター（インキュベーター温度３７℃、ＣＯ２濃度５％）で培養した。培養フラスコの底の８０～９０％まで細胞が広がったら、継代培養し、継代培養後も、ＣＯ２インキュベーターで培養を続けた。細胞数がｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学的接種量の要件を満たすまでこのプロセスを繰り返し、対数増殖期の細胞の収集を開始し、全自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に応じて、ＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（体積比１：１）で細胞を再懸濁し、細胞懸濁液（密度８×１０７／ｍＬ）を準備し、後で使用するためにアイスボックスに入れた。
ＭｉａＰａｃａ ２細胞をセルバンクから取り出し、蘇生後にＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、１％Ｇｌｕ、１％Ｐ／Ｓを含む）に加え、ＣＯ２インキュベーター（インキュベーター温度３７℃、ＣＯ２濃度５％）で培養した。培養フラスコの底の８０～９０％まで細胞が広がったら、継代培養し、継代培養後も、ＣＯ２インキュベーターで培養を続けた。細胞数がｉｎ ｖｉｖｏでの薬力学的接種量の要件を満たすまでこのプロセスを繰り返し、対数増殖期の細胞の収集を開始し、全自動セルカウンターでカウントし、カウント結果に応じて、ＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（体積比１：１）で細胞を再懸濁し、細胞懸濁液（密度８×１０７／ｍＬ）を準備し、後で使用するためにアイスボックスに入れた。
使用した動物は、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、雌、６～８週齢、体重約１８～２２グラムであった。マウスは、特別な病原体のない環境で、ケージごとに５匹のマウスがいる単一の換気ケージで飼育された。すべてのケージ、寝具、及び水は使用前に消毒され、すべての動物は標準的な認定された市販の実験用飼料を自由に利用できる。実験前に、ヌードマウスにラットとマウス用の使い捨てユニバーサルイヤータグで標記し、接種前に、接種部位の皮膚を７５％の医療用アルコールで消毒し、各マウスの右後背部にＭｉａＰａｃａ
２腫瘍細胞０．１ｍｌ（８＊１０６細胞を含む）を皮下接種した。平均腫瘍体積が１００～２００ｍｍ３に達した時点でグループ投与を開始した。試験化合物は、投与量／投与頻度（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ｘ ３ｗ）で毎日経口投与し（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ｘ ３ｗ）、実験終了時の各グループの有効性を表２９に示した。
２腫瘍細胞０．１ｍｌ（８＊１０６細胞を含む）を皮下接種した。平均腫瘍体積が１００～２００ｍｍ３に達した時点でグループ投与を開始した。試験化合物は、投与量／投与頻度（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ｘ ３ｗ）で毎日経口投与し（６ｍｇ／ｋｇ ＱＤ ｘ ３ｗ）、実験終了時の各グループの有効性を表２９に示した。
５．４ データ処理：
腫瘍体積（ｍｍ３）を週２回、ノギスで測定した。計算式はＶ＝０．５＊Ｄ＊ｄ＊ｄであり、ここで、Ｄとｄはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍効果は、化合物を投与した動物の平均腫瘍増加量を、未投与の動物の平均腫瘍増加量で割ることによって決定される。腫瘍抑制率の計算式は、ＴＧＩ（％）＝１－［（Ｖｔ－Ｖ０）投与群／（Ｖｔ－Ｖ０）溶媒対照群］＊１００％である。実験終了後、すべての動物を安楽死させた。
腫瘍体積（ｍｍ３）を週２回、ノギスで測定した。計算式はＶ＝０．５＊Ｄ＊ｄ＊ｄであり、ここで、Ｄとｄはそれぞれ腫瘍の長径と短径である。抗腫瘍効果は、化合物を投与した動物の平均腫瘍増加量を、未投与の動物の平均腫瘍増加量で割ることによって決定される。腫瘍抑制率の計算式は、ＴＧＩ（％）＝１－［（Ｖｔ－Ｖ０）投与群／（Ｖｔ－Ｖ０）溶媒対照群］＊１００％である。実験終了後、すべての動物を安楽死させた。
５．５ 実験結果：
５．６実験の結論：
上記データは、２１日間の連続経口投与後、本発明実施例の化合物が、６ｍｇ／ｋｇの経口毎日投与の条件下で、ＭｉａＰａｃａ ２ヌードマウスにおける移植腫瘍の成長を有意に抑制できることを示している。
上記データは、２１日間の連続経口投与後、本発明実施例の化合物が、６ｍｇ／ｋｇの経口毎日投与の条件下で、ＭｉａＰａｃａ ２ヌードマウスにおける移植腫瘍の成長を有意に抑制できることを示している。
試験例６． ヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞異種移植腫瘍モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ薬力学的研究
６．１ 実験の目的：
ヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞異種移植腫瘍モデルにおける化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価する。
６．１ 実験の目的：
ヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞異種移植腫瘍モデルにおける化合物のｉｎ ｖｉｖｏ有効性を評価する。
６．２ 実験機器及び試薬：
６．２．１機器：
1) 生物学的安全キャビネット（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２，上海博訊実業有限会社医
療機器工場）；
2) 超クリーンワークベンチ（ＣＪ－２Ｆ，蘇州市馮氏実験動物設備有限会社）；
3) ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１，Ｔｈｅｒｍｏ）；
4) 遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
5) 全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ）；
6) ノギス（ＣＤ－６’’ＡＸ，日本ミツトヨ）；
7) 細胞培養フラスコ（Ｔ７５／Ｔ２２５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
8) 電子天びん（ＣＰＡ２２０２Ｓ，ザルトリウス）；
9) 電子天びん（ＢＳＡ２２０２Ｓ－ＣＷ，ザルトリウス）；
10) 電子天びん（ＢＳ１２４Ｓ，ザルトリウス）。
６．２．１機器：
1) 生物学的安全キャビネット（ＢＳＣ－１３００ＩＩ Ａ２，上海博訊実業有限会社医
療機器工場）；
2) 超クリーンワークベンチ（ＣＪ－２Ｆ，蘇州市馮氏実験動物設備有限会社）；
3) ＣＯ２インキュベーター（Ｔｈｅｒｍｏ－３１１，Ｔｈｅｒｍｏ）；
4) 遠心分離機（Ｃｅｎｔｒｉｆｕｇｅ ５７２０Ｒ，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）；
5) 全自動セルカウンター（Ｃｏｕｎｔｅｓｓ ＩＩ，Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇ
ｉｅｓ）；
6) ノギス（ＣＤ－６’’ＡＸ，日本ミツトヨ）；
7) 細胞培養フラスコ（Ｔ７５／Ｔ２２５，Ｃｏｒｎｉｎｇ）；
8) 電子天びん（ＣＰＡ２２０２Ｓ，ザルトリウス）；
9) 電子天びん（ＢＳＡ２２０２Ｓ－ＣＷ，ザルトリウス）；
10) 電子天びん（ＢＳ１２４Ｓ，ザルトリウス）。
６．２．２試薬：
1) ＲＰＭＩ－１６４０培地（２２４００－０８９，Ｇｉｂｃｏ）；
2) ＤＭＥＭ培地（ １１９９５－０６５，Ｇｉｂｃｏ）；
3) ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９９－１４１Ｃ，Ｇｉｂｃｏ）；
4) リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３，Ｇｉｂｃｏ）；
5) Ｔｗｅｅｎ ８０（３０１８９８２８，国薬試薬）；
6) カルボキシメチルセルロースナトリウム（３００３６３６５，国薬試薬。）
６．３ 実験操作及びデータ処理：
６．３．１ 動物：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、雌、上海西普爾－必凱実験動物有限会社から購入した。
1) ＲＰＭＩ－１６４０培地（２２４００－０８９，Ｇｉｂｃｏ）；
2) ＤＭＥＭ培地（ １１９９５－０６５，Ｇｉｂｃｏ）；
3) ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（１００９９－１４１Ｃ，Ｇｉｂｃｏ）；
4) リン酸緩衝液（ＰＢＳ）（１００１０－０２３，Ｇｉｂｃｏ）；
5) Ｔｗｅｅｎ ８０（３０１８９８２８，国薬試薬）；
6) カルボキシメチルセルロースナトリウム（３００３６３６５，国薬試薬。）
６．３ 実験操作及びデータ処理：
６．３．１ 動物：
ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス、６～８週齢、雌、上海西普爾－必凱実験動物有限会社から購入した。
６．３．２ 細胞培養及び細胞懸濁液の調製
1) 細胞バンクからＭｉａＰａｃａ－２細胞株を取り出し、ＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ＋１
０％ＦＢＳ）で細胞を蘇生させ、蘇生した細胞を細胞培養フラスコに入れ（フラスコの壁に細胞の種類、培養日、培養者名などを記入）、ＣＯ２インキュベーター（インキュベーター温度３７℃、ＣＯ２濃度５％）で培養した（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を蘇生させる方法は、試験例５のＭｉａＰａｃａ－２細胞の方法と同じであり、培地はＲＰＭＩ－１６４０培地に変更する）。
2) ３～５日ごとに継代し、継代後、細胞はＣＯ２インキュベーターで培養され続けた
。細胞数がｉｎ ｖｉｖｏでの有効性の要求量を満たすまで、このプロセスを繰り返した。
3) 培養したＭｉａＰａｃａ－２細胞を回収し、全自動セルカウンターでカウントし、
カウント結果に応じてＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（比率１：１）で細胞を再懸濁し、細胞懸濁液（細胞密度５×１０７／ｍＬ）を調製し、後で使用するためにアイスボックスに入れた（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞はＭａｔｒｉｇｅｌを加える必要がなく、細胞密度１×１０８／ｍＬでＰＢＳに直接再懸濁すればよい）。
1) 細胞バンクからＭｉａＰａｃａ－２細胞株を取り出し、ＤＭＥＭ培地（ＤＭＥＭ＋１
０％ＦＢＳ）で細胞を蘇生させ、蘇生した細胞を細胞培養フラスコに入れ（フラスコの壁に細胞の種類、培養日、培養者名などを記入）、ＣＯ２インキュベーター（インキュベーター温度３７℃、ＣＯ２濃度５％）で培養した（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を蘇生させる方法は、試験例５のＭｉａＰａｃａ－２細胞の方法と同じであり、培地はＲＰＭＩ－１６４０培地に変更する）。
2) ３～５日ごとに継代し、継代後、細胞はＣＯ２インキュベーターで培養され続けた
。細胞数がｉｎ ｖｉｖｏでの有効性の要求量を満たすまで、このプロセスを繰り返した。
3) 培養したＭｉａＰａｃａ－２細胞を回収し、全自動セルカウンターでカウントし、
カウント結果に応じてＰＢＳとＭａｔｒｉｇｅｌ（比率１：１）で細胞を再懸濁し、細胞懸濁液（細胞密度５×１０７／ｍＬ）を調製し、後で使用するためにアイスボックスに入れた（ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞はＭａｔｒｉｇｅｌを加える必要がなく、細胞密度１×１０８／ｍＬでＰＢＳに直接再懸濁すればよい）。
６．３．３ サンプルの準備：
１）溶媒：溶剤（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ＋１％ Ｔｗｅｅｎ ８０）、保管条件：４℃。
０．５ｇのＣＭＣ－Ｎａを量り、一定量のｄｄＨ２Ｏを加えて溶解し、１．０ｍＬ Ｔｗｅｅｎ ８０を加えて攪拌し、均一に混合し、最後に容量を１００ｍＬに調整した。
１）溶媒：溶剤（０．５％ＣＭＣ－Ｎａ＋１％ Ｔｗｅｅｎ ８０）、保管条件：４℃。
０．５ｇのＣＭＣ－Ｎａを量り、一定量のｄｄＨ２Ｏを加えて溶解し、１．０ｍＬ Ｔｗｅｅｎ ８０を加えて攪拌し、均一に混合し、最後に容量を１００ｍＬに調整した。
２）試験化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の調製：
ＡＭＧ５１０化合物８．４２ｍｇを量り、溶剤８．２６０ｍＬを加え、超音波、ボルテックス、撹拌して均一な溶液を得た。
ＡＭＧ５１０化合物８．４２ｍｇを量り、溶剤８．２６０ｍＬを加え、超音波、ボルテックス、撹拌して均一な溶液を得た。
実施例１６５－１の化合物７．８１ｍｇを秤量し、溶剤７．６５４ｍＬを加え、超音波、ボルテックス、撹拌して均一な溶液を得た。
６．３．３ 細胞接種
1) 接種前に、ラットとマウス用の使い捨てユニバーサルイヤータグでヌードマウスを
標記した；
2) 接種の時に、細胞懸濁液を均一に混合し、１ｍＬシリンジを使用して０．１～１ｍ
Ｌの細胞懸濁液を吸引し、気泡を除去してから、後で使用するためにシリンジをアイスパックに置いた；
3) 左手でヌードマウスを固定し、ヌードマウスの背中の右肩に当たる部分（接種部位
）を７５％アルコールで消毒し、３０秒後に接種を開始した；
4) ヌードマウスに順番に接種した（マウス１匹あたり細胞懸濁液０．１ｍＬを接種）
；
６．３．４ 担癌マウスにおける腫瘍の測定、グループ分け、薬剤の投与：
1) 腫瘍の成長に応じて、接種後１８日目に腫瘍を測定し、腫瘍サイズを計算した。腫
瘍体積の計算：腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）／２
2) 担癌マウスの体重と腫瘍サイズに応じて、ランダムグループ化法を使用してグルー
プ分けを行った。
3) グループ分けの結果に応じて、試験薬物の投与を開始した（投与方法：経口投与；
投与量：１０ｍｇ／ｋｇ；投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ；投与頻度：１回／日；投与期間：２１日；溶媒：０．５％ＣＭＣ／１％Ｔｗｅｅｎ ８０）。
4) 試験薬物の投与を開始した後、週に２回腫瘍を測定し、重量を測定した。
5) 実験終了後、動物を安楽死させた。
6) Ｅｘｃｅｌなどのソフトウェアを使用してデータを処理した。
６．３．３ 細胞接種
1) 接種前に、ラットとマウス用の使い捨てユニバーサルイヤータグでヌードマウスを
標記した；
2) 接種の時に、細胞懸濁液を均一に混合し、１ｍＬシリンジを使用して０．１～１ｍ
Ｌの細胞懸濁液を吸引し、気泡を除去してから、後で使用するためにシリンジをアイスパックに置いた；
3) 左手でヌードマウスを固定し、ヌードマウスの背中の右肩に当たる部分（接種部位
）を７５％アルコールで消毒し、３０秒後に接種を開始した；
4) ヌードマウスに順番に接種した（マウス１匹あたり細胞懸濁液０．１ｍＬを接種）
；
６．３．４ 担癌マウスにおける腫瘍の測定、グループ分け、薬剤の投与：
1) 腫瘍の成長に応じて、接種後１８日目に腫瘍を測定し、腫瘍サイズを計算した。腫
瘍体積の計算：腫瘍体積（ｍｍ３）＝長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）×幅（ｍｍ）／２
2) 担癌マウスの体重と腫瘍サイズに応じて、ランダムグループ化法を使用してグルー
プ分けを行った。
3) グループ分けの結果に応じて、試験薬物の投与を開始した（投与方法：経口投与；
投与量：１０ｍｇ／ｋｇ；投与体積：１０ｍＬ／ｋｇ；投与頻度：１回／日；投与期間：２１日；溶媒：０．５％ＣＭＣ／１％Ｔｗｅｅｎ ８０）。
4) 試験薬物の投与を開始した後、週に２回腫瘍を測定し、重量を測定した。
5) 実験終了後、動物を安楽死させた。
6) Ｅｘｃｅｌなどのソフトウェアを使用してデータを処理した。
６．４データ処理：
化合物腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の算出：腫瘍が退縮しない場合、ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶剤対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶剤対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。腫瘍が退縮した場合、ＴＧＩ（％）＝ ［１－（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積］×１００％。
化合物腫瘍阻害率ＴＧＩ（％）の算出：腫瘍が退縮しない場合、ＴＧＩ（％）＝［（１－（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積））／（溶剤対照群の治療終了時の平均腫瘍体積－溶剤対照群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％。腫瘍が退縮した場合、ＴＧＩ（％）＝ ［１－（ある治療群の投与終了時の平均腫瘍体積－治療群の投与開始時の平均腫瘍体積）／当該治療群の投与開始時の平均腫瘍体積］×１００％。
６．５ 実験結果：
６．６実験の結論：
上記データは、１５日間の連続経口投与後、本発明実施例の化合物が、１０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与の条件下でヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞のヌードマウスにおける移植腫瘍の成長を有意に阻害でき、参考データよりも有意に優れていることを示している。
上記データは、１５日間の連続経口投与後、本発明実施例の化合物が、１０ｍｇ／ｋｇ／日の経口投与の条件下でヒト肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞のヌードマウスにおける移植腫瘍の成長を有意に阻害でき、参考データよりも有意に優れていることを示している。
試験例７． ｈＥＲＧカリウムチャネル阻害活性試験
７．１ 細胞の準備
７．１．１ ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％になったところで培養液を除去し、７ｍＬのＰＢＳで１回洗浄した後、３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを加えて消化した。
７．１．２ 消化完了後、７ｍＬの培養液を加えて中和し、遠心分離して上清を吸引し、５ｍＬの培養液を加えて再懸濁して細胞密度が２～５×１０６／ｍＬになるようにした。
７．１ 細胞の準備
７．１．１ ＣＨＯ－ｈＥＲＧ細胞を１７５ｃｍ２の培養フラスコで培養し、細胞密度が６０～８０％になったところで培養液を除去し、７ｍＬのＰＢＳで１回洗浄した後、３ｍＬのＤｅｔａｃｈｉｎを加えて消化した。
７．１．２ 消化完了後、７ｍＬの培養液を加えて中和し、遠心分離して上清を吸引し、５ｍＬの培養液を加えて再懸濁して細胞密度が２～５×１０６／ｍＬになるようにした。
７．２ 溶液の調製
７．３ 電気生理学的記録プロセス
単細胞の高インピーダンスブロッキングと全細胞パターン形成のプロセスは、全てＱｐａｔｃｈ装置によって自動的に完了され、全細胞の記録パターンを取得した後、細胞を－８０ｍＶでクランプし、＋４０ｍＶの脱分極刺激を５秒間与える前に、－５０ｍＶの前電圧を５０ｍｓかけて印加し、その後－５０ｍＶに５秒間再分極してから－８０ｍＶに戻した。この電圧刺激を１５秒ごとに印加し、２分間記録した後、細胞外液の記録を５分間行い、その後、投与プロセスを開始し、即ち、化合物濃度を最低試験濃度から開始し、各試験濃度で２．５分間投与し、すべての濃度を連続して投与した後、陽性コントロール化合物０．１μＭ Ｃｉｓａｐｒｉｄｅを投与した。各濃度で少なくとも３個の細胞（ｎ≧３）を試験した。
単細胞の高インピーダンスブロッキングと全細胞パターン形成のプロセスは、全てＱｐａｔｃｈ装置によって自動的に完了され、全細胞の記録パターンを取得した後、細胞を－８０ｍＶでクランプし、＋４０ｍＶの脱分極刺激を５秒間与える前に、－５０ｍＶの前電圧を５０ｍｓかけて印加し、その後－５０ｍＶに５秒間再分極してから－８０ｍＶに戻した。この電圧刺激を１５秒ごとに印加し、２分間記録した後、細胞外液の記録を５分間行い、その後、投与プロセスを開始し、即ち、化合物濃度を最低試験濃度から開始し、各試験濃度で２．５分間投与し、すべての濃度を連続して投与した後、陽性コントロール化合物０．１μＭ Ｃｉｓａｐｒｉｄｅを投与した。各濃度で少なくとも３個の細胞（ｎ≧３）を試験した。
７．４ 化合物の準備
７．４．１ ２０ｍＭ化合物母液を細胞外液で希釈し、５μＬの２０ｍＭ化合物母液を２４９５μＬの細胞外液に加え、５００倍に希釈して４０μＭとした後、０．２％ＤＭＳＯを含む細胞外液で３倍に連続希釈し、試験が必要な最終濃度を得た。
７．４．１ ２０ｍＭ化合物母液を細胞外液で希釈し、５μＬの２０ｍＭ化合物母液を２４９５μＬの細胞外液に加え、５００倍に希釈して４０μＭとした後、０．２％ＤＭＳＯを含む細胞外液で３倍に連続希釈し、試験が必要な最終濃度を得た。
７．４．２ 試験した最高濃度は４０μＭで、続いてそれぞれ４０、１３．３３、４．４４、１．４８、０．４９、０．１６μＭの６濃度であった。
７．４．３ 最終試験濃度には０．２％以下のＤＭＳＯが含まれていたが、このＤＭＳＯ濃度は、ｈＥＲＧカリウムチャネルに影響を与えなかった。
７．４．３ 最終試験濃度には０．２％以下のＤＭＳＯが含まれていたが、このＤＭＳＯ濃度は、ｈＥＲＧカリウムチャネルに影響を与えなかった。
７．５ データ分析
実験データはＸＬＦｉｔソフトウェアによって分析された。
７．６ 品質管理
環境：湿度２０～５０％，温度２２～２５℃
試薬：使用した実験試薬はＳｉｇｍａ会社から購入、純度＞９８％
報告書に記載する実験データは、以下の基準を満たしている必要がる：
全細胞ブロッキングインピーダンス＞１００ＭΩ
テール電流の振幅＞４００ｐＡ
薬理学的パラメータ：
ｈＥＲＧチャネルに対する複数濃度のＣｉｓａｐｒｉｄｅの阻害効果を陽性対照として
設定した。
実験データはＸＬＦｉｔソフトウェアによって分析された。
７．６ 品質管理
環境：湿度２０～５０％，温度２２～２５℃
試薬：使用した実験試薬はＳｉｇｍａ会社から購入、純度＞９８％
報告書に記載する実験データは、以下の基準を満たしている必要がる：
全細胞ブロッキングインピーダンス＞１００ＭΩ
テール電流の振幅＞４００ｐＡ
薬理学的パラメータ：
ｈＥＲＧチャネルに対する複数濃度のＣｉｓａｐｒｉｄｅの阻害効果を陽性対照として
設定した。
７．７ 実験結果：
７．８実験の結論：
心臓のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する薬物の阻害は、薬物によるＱＴ延長症候群の主な原因である。実験結果から明らかなように、本発明実施例の化合物は、心臓のｈＥＲＧカリウムチャネルに対して有意な阻害効果を持たず、高用量でも心毒性の副作用を回避できる。
心臓のｈＥＲＧカリウムチャネルに対する薬物の阻害は、薬物によるＱＴ延長症候群の主な原因である。実験結果から明らかなように、本発明実施例の化合物は、心臓のｈＥＲＧカリウムチャネルに対して有意な阻害効果を持たず、高用量でも心毒性の副作用を回避できる。
試験例８． 血漿安定性試験プロトコル
８．１実験の目的
この実験の目的は、マウス、ラット、イヌ、及びヒトの血漿中での実施例の化合物の安定性を試験することである。
８．１実験の目的
この実験の目的は、マウス、ラット、イヌ、及びヒトの血漿中での実施例の化合物の安定性を試験することである。
８．２実験手順
８．２．１溶液の準備
１）、血漿調製
動物又はヒトの全血を採取した後、抗凝固剤を入れた試験管に入れ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、薄黄色の血漿の上層を採取した。
８．２．１溶液の準備
１）、血漿調製
動物又はヒトの全血を採取した後、抗凝固剤を入れた試験管に入れ、３５００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、薄黄色の血漿の上層を採取した。
２）、１０μＭ 試験化合物（ｍ／Ｍ／Ｖ＝Ｃ）
化合物を秤量し、ＤＭＳＯでストック溶液を調製し、１００ｍＭリン酸緩衝液で作業溶液を調製した。
化合物を秤量し、ＤＭＳＯでストック溶液を調製し、１００ｍＭリン酸緩衝液で作業溶液を調製した。
３）、１０ μＭ陽性対照
（１）Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ （臭化プロパンテリン Ｍｒ＝４４９．４ Ｄａ）
２．３６ｍｇの臭化プロパンテリンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液に希釈し；１０μＬの１０ｍＭストック溶液を１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液に移し、終濃度を１００μＭとした。
（１）Ｐｒｏｐａｎｔｈｅｌｉｎｅ （臭化プロパンテリン Ｍｒ＝４４９．４ Ｄａ）
２．３６ｍｇの臭化プロパンテリンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液に希釈し；１０μＬの１０ｍＭストック溶液を１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液に移し、終濃度を１００μＭとした。
（２）Ｍｅｖｉｎｏｌｉｎ （ロバスタチン Ｍｒ＝４０４．５ Ｄａ）
４．０５ｍｇのロバスタチンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液に希釈し；１０μＬの１０ｍＭストック溶液を１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液に移し、終濃度を１００μＭとした。
４．０５ｍｇのロバスタチンを秤量し、１ｍＬのＤＭＳＯで１０ｍＭストック溶液に希釈し；１０μＬの１０ｍＭストック溶液を１ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液に移し、終濃度を１００μＭとした。
８．２．２実験プロセス：
１）、９６ウェルプレートに、２８５μＬの血漿、１５μＬの１０μＭ化合物（試験化
合物）を順に加え、３７℃でインキュベートした。
１）、９６ウェルプレートに、２８５μＬの血漿、１５μＬの１０μＭ化合物（試験化
合物）を順に加え、３７℃でインキュベートした。
２）、０、１５、３０、６０、９０、１２０分でそれぞれ４０μＬを取り出し（取出しポイントは微調整可能）、内部標準を含む１６０μＬのアセトニトリル停止溶液を加えた。
３）、遠心分離（３５００ ｒｐｍ、１０分）後、５０μＬの上清を取り、５０μＬのＤＤＨ２Ｏを加えて希釈し、ＬＣ－ＭＳ ／ ＭＳ注入を行った。
３）、遠心分離（３５００ ｒｐｍ、１０分）後、５０μＬの上清を取り、５０μＬのＤＤＨ２Ｏを加えて希釈し、ＬＣ－ＭＳ ／ ＭＳ注入を行った。
８．３クロマトグラフィー条件
機器：島津ＬＣ－２０ ＡＤ
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｕ ＜登録商標＞ Ｃ１８（５０＊４．６ ｍｍ ，５ μｍ粒子径）；
移動相：Ａ：アセトニトリル，Ｂ：０．１％ ギ酸溶液 ０～８ ｍｉｎ：５％ Ａ→９５％ Ａ，２．０～２．１ ｍｉｎ：９０％Ａ→５％ Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０ ｍｉｎ；注入量：５ μＬ。
機器：島津ＬＣ－２０ ＡＤ
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｕ ＜登録商標＞ Ｃ１８（５０＊４．６ ｍｍ ，５ μｍ粒子径）；
移動相：Ａ：アセトニトリル，Ｂ：０．１％ ギ酸溶液 ０～８ ｍｉｎ：５％ Ａ→９５％ Ａ，２．０～２．１ ｍｉｎ：９０％Ａ→５％ Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０ ｍｉｎ；注入量：５ μＬ。
８．４質量分析条件：
機器： ＡＰＩ４０００型液体クロマトグラフィー質量分析計、米国ＡＢ会社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ２）温度５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャン方式：選択的反応モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。
機器： ＡＰＩ４０００型液体クロマトグラフィー質量分析計、米国ＡＢ会社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ２）温度５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャン方式：選択的反応モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。
８．４実験結果：
上記データは、本発明実施例の化合物の血漿安定性が高く、種差が小さいことを示している。
試験例９． ＣＹＰ酵素シングルポイント阻害試験
９．１実験の目的
ヒト肝ミクロソームインキュベーションシステムを使用して、シングルポイント法を使用して、化合物によるＣＹＰ４５０酵素サブタイプの阻害を迅速に予測する。
９．１実験の目的
ヒト肝ミクロソームインキュベーションシステムを使用して、シングルポイント法を使用して、化合物によるＣＹＰ４５０酵素サブタイプの阻害を迅速に予測する。
９．２実験手順
９．２．１溶液の調製
２．５ ｍＭ ＮＡＤＰＨ：４．１６５ｍｇのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）を量り、１００ｍＭリン酸緩衝液を加えて２ｍＬとした。
９．２．１溶液の調製
２．５ ｍＭ ＮＡＤＰＨ：４．１６５ｍｇのＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸）を量り、１００ｍＭリン酸緩衝液を加えて２ｍＬとした。
０．２５ｍｇ／ｍＬのミクロソーム：５０μＬの２０ｍｇ／ｍＬのミクロソームに４ｍＬの１００ｍＭリン酸緩衝液を加えてよく混合した。
試験化合物反応液の調製
試験する実施例化合物を秤量し、ＤＭＳＯで１０ｍＭに希釈してから、１００ｍＭリン酸緩衝液で１００μＭに希釈した。
試験化合物反応液の調製
試験する実施例化合物を秤量し、ＤＭＳＯで１０ｍＭに希釈してから、１００ｍＭリン酸緩衝液で１００μＭに希釈した。
９．２．２実験プロセス：
１． ９６ウェルプレートに、４０μＬの肝ミクロソーム、１０μＬの基質、及び１０μＬの試験化合物を加え、３分間プレインキュベートした。
１． ９６ウェルプレートに、４０μＬの肝ミクロソーム、１０μＬの基質、及び１０μＬの試験化合物を加え、３分間プレインキュベートした。
２． ＮＡＤＰＨ ４０ μＬを加えた。
３． ２０分後に内部標準を含む３００μＬのアセトニトリル停止溶液を加えた。
４． 遠心分離して注入した。
３． ２０分後に内部標準を含む３００μＬのアセトニトリル停止溶液を加えた。
４． 遠心分離して注入した。
９．３実験結果：
注：
強い阻害：ＩＣ５０＜１μＭ；中程度の阻害：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；弱い阻害：ＩＣ５０＞１０μＭ
９．４実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物が各ＣＹＰ酵素サブタイプに対して強い阻害を有さず、ＤＤＩのリスクが小さいことを示している。
強い阻害：ＩＣ５０＜１μＭ；中程度の阻害：１μＭ＜ＩＣ５０＜１０μＭ；弱い阻害：ＩＣ５０＞１０μＭ
９．４実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物が各ＣＹＰ酵素サブタイプに対して強い阻害を有さず、ＤＤＩのリスクが小さいことを示している。
試験例１０． 血漿タンパク結合率実験
１０．１実験の目的：
この実験方法の目的は、実施例化合物の血漿中での血漿タンパク質結合を検出することである。
１０．１実験の目的：
この実験方法の目的は、実施例化合物の血漿中での血漿タンパク質結合を検出することである。
１０．２実験機器及び材料：
液相質量分析計、遠心分離機、ボルテクサー、ピペット、連続スパージャー、９６ウェルプレート、組織ホモジナイザー（組織サンプル分析に使用）、５０％メタノール水溶液、内部標準入りアセトニトリル溶液、ブランクマトリックス（血漿、尿、又は組織ホモジネートなど）
１０．３実験手順：
１０．３．１ 試験物質のストック液の調製Ａ
ＤＭＳＯを用いて、実施例化合物を１ｍＭ溶液Ａに調製した。
液相質量分析計、遠心分離機、ボルテクサー、ピペット、連続スパージャー、９６ウェルプレート、組織ホモジナイザー（組織サンプル分析に使用）、５０％メタノール水溶液、内部標準入りアセトニトリル溶液、ブランクマトリックス（血漿、尿、又は組織ホモジネートなど）
１０．３実験手順：
１０．３．１ 試験物質のストック液の調製Ａ
ＤＭＳＯを用いて、実施例化合物を１ｍＭ溶液Ａに調製した。
１０．３．２ 血漿溶液の調製Ｂ
血漿溶液に溶液Ａを加え、５ｕＭの溶液Ｂとして調製した。
１０．３．３ 処理プロセス
１） ２００ｕＬの溶液Ｂをメンブレンに加える。
血漿溶液に溶液Ａを加え、５ｕＭの溶液Ｂとして調製した。
１０．３．３ 処理プロセス
１） ２００ｕＬの溶液Ｂをメンブレンに加える。
２） メンブレンの外側に３５０ｕＬのＰＢＳを加える。
３） ３７℃のウォーターバスで６時間インキュベートする。
４） サンプルは希釈処理され、質量分析によって検出される。
３） ３７℃のウォーターバスで６時間インキュベートする。
４） サンプルは希釈処理され、質量分析によって検出される。
１０．４クロマトグラフィー条件：
機器：島津ＬＣ－２０ ＡＤ；
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｕ ＜登録商標＞ Ｃ１８（５０＊４．６ ｍｍ，５μｍ粒子径）；
移動相：Ａ：アセトニトリル，Ｂ：０．１％ ギ酸溶液 ０～０．５ ｍｉｎ：５％ Ａ→９０％Ａ，２．０～２．１ｍｉｎ：９０％Ａ→５％Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０ｍｉｎ；注入量：５ μＬ。
機器：島津ＬＣ－２０ ＡＤ；
クロマトグラフィーカラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘｇｅｍｉｕ ＜登録商標＞ Ｃ１８（５０＊４．６ ｍｍ，５μｍ粒子径）；
移動相：Ａ：アセトニトリル，Ｂ：０．１％ ギ酸溶液 ０～０．５ ｍｉｎ：５％ Ａ→９０％Ａ，２．０～２．１ｍｉｎ：９０％Ａ→５％Ａ；流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ；実行時間：５．０ｍｉｎ；注入量：５ μＬ。
１０．５質量分析の条件：
機器：ＡＰＩ４０００型液体クロマトグラフィー質量分析計、米国ＡＢ会社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ２）温度５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャン方式：選択的反応モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。
機器：ＡＰＩ４０００型液体クロマトグラフィー質量分析計、米国ＡＢ会社；
イオン源：エレクトロスプレーイオン化源（ＥＳＩ）；
乾燥ガス（Ｎ２）温度５００℃；
エレクトロスプレー電圧：５５００Ｖ；
検出方法：陽イオン検出；
スキャン方式：選択的反応モニタリング（ＭＲＭ）方式；
スキャン時間：０．１ｓ。
１０．６ 実験結果：
１０．７実験の結論：
上記データは、本発明実施例の化合物が高い血漿タンパク結合率を示し、種差が小さいことを示している。
上記データは、本発明実施例の化合物が高い血漿タンパク結合率を示し、種差が小さいことを示している。
試験例１１． 担癌マウスの薬物動態学的測定
１１．１． 研究の目的：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスを試験動物として使用し、６ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後のマウス（血漿、腫瘍組織及び腸）における化合物実施例１６５及びＡＭＧ－５１０化合物の薬物動態の挙動を研究した。
１１．１． 研究の目的：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスを試験動物として使用し、６ｍｇ／ｋｇの用量での経口投与後のマウス（血漿、腫瘍組織及び腸）における化合物実施例１６５及びＡＭＧ－５１０化合物の薬物動態の挙動を研究した。
１１．２． 試験プロトコル
１１．２．１ 試験薬物：
本発明実施例１６５－１、ＡＭＧ－５１０化合物、自作。
１１．２．１ 試験薬物：
本発明実施例１６５－１、ＡＭＧ－５１０化合物、自作。
１１．２．２ 試験動物：
２４匹のＭｉａＰａｃａ ２担癌マウス、雌。各時点で３匹（０ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１６ｈ、２４ｈ）。上海西普爾－必凱実験動物有限会社、動物生産ライセンス番号（ＳＣＸＫ（滬） ２０１８－０００６。
２４匹のＭｉａＰａｃａ ２担癌マウス、雌。各時点で３匹（０ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１６ｈ、２４ｈ）。上海西普爾－必凱実験動物有限会社、動物生産ライセンス番号（ＳＣＸＫ（滬） ２０１８－０００６。
１１．２．３ 薬物の調製：
ヒドロキシメチルセルロース５ｇを量り、精製水１０００ｍＬに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０ １０ｇを加え、よく混ぜて透明な溶液を作った。
ヒドロキシメチルセルロース５ｇを量り、精製水１０００ｍＬに溶解し、Ｔｗｅｅｎ８０ １０ｇを加え、よく混ぜて透明な溶液を作った。
実施例化合物１６５－１及びＡＭＧ－５１０を秤量して溶液に溶解し、よく振とうし、１５分間超音波処理して、濃度０．６ｍｇ／ｍＬの均一な懸濁液を得た。
１１．２．４ 投与：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスを絶食させた後に、それぞれ体重に応じてｐ．ｏ．を行い（０ｈで動物に投与しない）、投与量は６ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
１１．２．４ 投与：
ＭｉａＰａｃａ ２担癌マウスを絶食させた後に、それぞれ体重に応じてｐ．ｏ．を行い（０ｈで動物に投与しない）、投与量は６ｍｇ／ｋｇであり、投与体積は１０ｍＬ／ｋｇであった。
１１．２．５ サンプルの収集：
投与前及び投与後に、マウスをＣＯ２で犠牲にし、心臓から０．５ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ試験管に入れ、４℃、６０００ ｒｐｍで６分間遠心分離して血漿を分離し、－８０℃で保存した。腫瘍組織の重量を測定した後、２ｍＬの遠心分離管に入れ、－８０℃で保存した。十二指腸、回腸、結腸の組織をはさみで適切な長さに切り、内容物を取り出してＰＢＳで２回洗浄し、吸収紙で乾燥させ、秤量し、２ｍＬの遠心分離管に入れ、－８０℃で保存した。
投与前及び投与後に、マウスをＣＯ２で犠牲にし、心臓から０．５ｍＬの血液を採取し、ＥＤＴＡ－２Ｋ試験管に入れ、４℃、６０００ ｒｐｍで６分間遠心分離して血漿を分離し、－８０℃で保存した。腫瘍組織の重量を測定した後、２ｍＬの遠心分離管に入れ、－８０℃で保存した。十二指腸、回腸、結腸の組織をはさみで適切な長さに切り、内容物を取り出してＰＢＳで２回洗浄し、吸収紙で乾燥させ、秤量し、２ｍＬの遠心分離管に入れ、－８０℃で保存した。
１１．３ 実験結果：ＬＣＭＳ／ＭＳ法を適用して得られた最終的な測定結果を表３６に示す。
１１．４実験の結論：
６ｍｇ／ｋｇの用量で、本発明実施例の化合物のマウス腫瘍における曝露量と血中曝露量の比は、ＡＭＧ－５１０よりも高く、Ｔ１／２及びＭＲＴも長くなっている。
以上、本発明の具体的な実施形態を説明したが、これらは単なる例示であり、本発明の原理と実質から逸脱することなく、これらの実施形態に様々な変更や修正を加えることができることを、当業者は理解すべきである。従って、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
６ｍｇ／ｋｇの用量で、本発明実施例の化合物のマウス腫瘍における曝露量と血中曝露量の比は、ＡＭＧ－５１０よりも高く、Ｔ１／２及びＭＲＴも長くなっている。
以上、本発明の具体的な実施形態を説明したが、これらは単なる例示であり、本発明の原理と実質から逸脱することなく、これらの実施形態に様々な変更や修正を加えることができることを、当業者は理解すべきである。従って、本発明の保護範囲は添付の請求の範囲によって限定される。
Claims (42)
- 一般式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
ＭはＣＲａａＲ１又はＮＲ１から選択され；
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＯ、Ｓ、Ｎ、ＮＲ２、ＣＲ２又はＣＲａａＲ２から選択され；
Ｘ３はＮ、ＮＲ３又はＣＲ３から選択され；
Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｂは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘ
テロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、隣接し又は隣接しない任意の２つのＲｂが結合してシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｃは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、オキソ、チオ、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール、ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ、－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎ１－、－（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＯＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＳＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＯＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂｂＲｃｃ、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）Ｒｃｃ又は－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍＲｃｃから選択され、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及び複素環基は、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
Ｒｄｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択され、前記アミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にシクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールを形成し、前記シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよく；
ｘは０～６の整数であり；
ｙは０～６の整数であり；
ｚは０～６の整数であり；
ｍは０、１、２又は３であり；
ｎは０、１、２又は３であり；
ｎ１は０、１、２又は３であり；
ここで、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオであり、かつＲｃはＸ３に隣接する同一環における炭素原子に結合し、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり；
Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり；或いは、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ２である。） - Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオであり、かつＲｃはＸ３に隣接する同一環における炭素原子に結合し、Ｘ１はＮ、ＮＲ２又はＣＨ２から選択され、Ｘ２はＣＲ２又はＮＲ２から選択され；
或いは、Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＮ、ＣＨ２又はＮＲ２から選択され、Ｘ２はＣＲ２又はＮＲ２から選択され；
好ましくは、Ｘ３がＮＲ３である場合、Ｒｃはオキソ又はチオであり、Ｘ１はＣＨ２であり、Ｘ２はＮＲ２であり；
Ｘ３がＮである場合、Ｘ１はＣＨ２、Ｘ２はＮＲ２であり、或いは、Ｘ１はＮ、Ｘ２はＣＲ２であり；
また、Ｘ１及びＸ２は同様にＣＲ２又はＮＲ２である場合、Ｒ２は異なる基であってもよく、独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール又はヘテロアリールから選択されていてもよく、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、重水素化アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、複素環基、アリール及びヘテロアリールは、任意にさらに置換されていてもよい、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒ１は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、
好ましくは、Ｒ１は３～１２員複素環基又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され；
さらに好ましくは、Ｒ１は３～１０員複素環基又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＲａａから選択させ；
Ｒａａは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒ１は、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、
シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており、
好ましくは、Ｒ１は３～１２員複素環基又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記３～１２員複素環基は任意に重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｒ１は３～１０員複素環基又は－Ｃ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記３～１０員複素環基は任意に重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｒ１は
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ又はＣ１－６ヒドロキシアルキルから選択され；好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - 前記３～１０員複素環基は、窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１～２個含む５－６員複素環基から選択され、任意に重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている、ことを特徴とする請求項３又は４に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
- Ｒ２は、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ナフチル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル、又はピラゾロフェニルから選択され、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒ２は、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、チオ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルスルホンアミド、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルスルホンアミド、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アル
キルスルホニル及びＣ１－６アルキルうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｒ２は、フェニル、ピリジル、ナフチル、インドリル、ビフェニル、ベンゾヘテロアリール、ピリドフェニル又はピラゾロフェニルから選択され、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、チオ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、Ｃ１－６アルキルアミノ、カルバモイル、Ｃ１－６アルキルアミド、Ｃ１－６アルキルスルホンアミド、Ｃ３－１２シクロアルキルアミノ、Ｃ３－１２シクロアルキルスルホンアミド、Ｃ１－６アルキルカルバモイル、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル及びＣ１－６アルキルうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒ３はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｒ３はフェニル及びピリジルから選択され、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の式（Ｉ）で表される化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒ３はＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、チオ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルアミノカルボニル及びＣ１－６アルキルうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｒ３はフェニル、ナフチル、インドリル又はピリジルから選択され、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、チオ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルチオ－アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルチオ、Ｃ１－６アルキルカルバモイル及びＣ１－６アルキルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
好ましくは、Ｒａは水素、Ｃ１－３アルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択される、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロ
アルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ヒドロキシ、チオ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒｂは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－６アルキルから選択され；
好ましくは、Ｒｂは水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキルから選択され；
或いは、隣接する２つのＲｂは、隣接する炭素原子と共にＣ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールを形成し；好ましくはＣ３－６シクロアルキルを形成し；さらに好ましくはシクロプロピルを形成する、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒｃは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－Ｏ（ＣＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ又は－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃから選択され；前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｒｃは水素、オキソ、チオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ又は－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄから選択され、前記Ｃ３－１２シクロアルキル及び３～１２員複素環基は、任意に水素、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｂｂ及びＲｃｃは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～
１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｄｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - Ｒｃは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－Ｏ（ＣＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）Ｒｃｃ、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃＲｄｄ又は－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｒｃは水素、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、オキソ、チオ、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ、－Ｃ
Ｈ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＲｃｃ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲｂｂ又は－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍＲｄｄから選択され、前記Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－１２シクロアルキル及び３～１２員複素環基は、任意にＣ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｂｂは、独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており、
好ましくは、ＲｂｂはＣ１－６アルキル、窒素原子、酸素原子、硫黄原子を１～３個含む３～１２員複素環基から選択され、
さらに好ましくは、以下の置換基：
Ｃ１－３アルキル、
Ｒｃｃは、独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｂｂとＲｃｃは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、前記Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｄｄは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１
－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ１－６アルキル及び３～１２員複素環基のうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
或いは、ＲｃｃとＲｄｄは、隣接する原子と共にＣ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールを形成し、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＩ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
Ｌは結合、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）－、－ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｍＣ（Ｏ）ＮＲｃｃ－、－ＯＣ（ＲｂｂＲｃｃ）ｎ（ＣＨ２）ｍ－、－ＮＲｂｂ（ＣＨ２）ｎＲｃｃ－、－（ＣＨ２）ｎ１－、－（ＣＨ２）ｎＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＯＲｂｂ、－（ＣＨ２）ｎＳ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ－、－（ＣＨ２）ｎ１Ｓ（Ｏ）ｍ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｂｂ－、－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＣ（Ｏ）－又は－（ＣＨ２）ｎＮＲｂｂＳ（Ｏ）ｍ－から選択され；
Ｒ４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ
２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。） - 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＩＩ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＶ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）はさらに一般式（Ｖ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
環ＡはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１
－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｐは０～６の整数である。） - 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＶＩ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項１８に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
環ＢはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ３－１２シクロアルキル及び３～１２員複素環基であり；
Ｒｅは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｑは０～６の整数である。） - 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＶＩＩ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項１５に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＶＩＩＩ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項２０に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、水素、ハロゲン又はＣ１－３アルキルから選択され；
Ｒ６は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、水素である。） - 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＩＸ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項１６に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
環ＡはＣ３－１２シクロアルキル、３－１４員複素環基、Ｃ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；好ましくは、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
Ｒｄは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ及びＣ１－３アルキルであり；
ｐは０～６の整数である。） - 一般式（Ｉ）はさらに一般式（Ｘ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
- 一般式（Ｉ）はさらに一般式（Ｘ－Ａ）で表される通りである、ことを特徴とする請求
項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ１－３アルキル又はＣ１－３ハロアルコキシであり；
Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。） - 環ＡはＣ６－１０アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、ここで、５～１２員ヘテロアリールは窒素原子を１～３個含むヘテロアリールから選択され、好ましくは５～７員の窒素含有ヘテロアリール、ベンゾ５～７員の窒素含有ヘテロアリール又は５～７員の窒素含有ヘテロアリールフェニルから選択され；
好ましくは、環Ａは下記の基：
- 環Ｂは、窒素原子を１～３個含む５～１２員複素環基から選択され；
好ましくは、環Ｂは、下記の基：
- 一般式（ＸＩ）に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
Ｍ１はＣＲ１２Ｒ１３又はＮＲ１２から選択され；好ましくは、下記の基：
環ＣはＣ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、フェニル又はピリジルであり、さらに好ましくは、下記の基：
環ＤはＣ６－１４アリール又は５－１４員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、環Ｄはフェニル又はピリジルから選択され、さらに好ましくは、下記の基：
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１２は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇから選択され、前記Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｒ１２は３～１２員複素環基又は－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＣＲｅｅ＝ＣＲｆｆＲｇｇから選択され、前記３～１２員複素環基は任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、オキソ及びメチレン基のうちの１つ又は複数の
置換基によって置換されており；
Ｒ１３は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール又は－（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＣＨ＝ＣＨＲａａから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、オキソ、メチレン基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｇは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ
２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｈは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５～１２員ヘテロアリール、－Ｏ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（ＲｅｅＲｆｆ）ｎ２（ＣＨ２）ｍ１Ｒｇｇ、－ＮＲｅｅ（ＣＨ２）ｎ２Ｒｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＳＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＯＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｓ（Ｏ）ｍ１Ｒｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｂｂＲｅｅ、－（ＣＨ２）ｎ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｅｅＲｆｆ、－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＣ（Ｏ）Ｒｆｆ又は－（ＣＨ２）ｎ２ＮＲｅｅＳ（Ｏ）ｍ１Ｒｆｆから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒａａは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒｅｅ、Ｒｆｆ及びＲｇｇは、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及
び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
ｒは０～５の整数であり；
ｓは０～５の整数であり；
ｔは０～５の整数であり；
ｎ２は０～５の整数であり；かつ
ｍ１は０、１又は２である。） -
Ｒ１４は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、ハロゲン、アミノ、Ｃ１－３アルキル又は３～８員複素環基であり、前記アミノ、Ｃ１－３アルキル及び３～８員複素環基は、任意にさらに水素、ハロゲン、Ｃ１－３アルコキシ及びＣ３－８シクロアルキルうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、水素、塩素、フッ素、臭素、アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル、モルホリニルであり、前記アミノ、メチル、メトキシ、シクロプロピル、アゼチジニル及びモルホリニルは、任意に水素、フッ素、塩素、臭素及びシクロプロピルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１５は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素又はＣ１－３アルキルであり；
さらに好ましくは、メチルである、ことを特徴とする請求項２７に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。 - 前記化合物は、さらに一般式（ＸＩ－Ａ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項２７に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはハロゲンであり；
Ｒｇはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル又はシアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ又はハロゲンであり；
Ｒｈはそれぞれ独立して水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルキルチオ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－４アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキルから選択され、好ましくはＣ１－３アルキル又はＣ１－３アルキルチオであり、さらに好ましくは、メチルチオ又はイソプロピルであり；
ｒは１～３の整数であり；
ｓは１～４の整数であり；
ｔは１～３の整数であり、好ましくは２である。） - 前記化合物は、さらに一般式（ＸＩ－Ｂ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項２９に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
Ｒｆは水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素又はメチルであり；
Ｒ１０は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ハロメトキシ、ハロエトキシ、ハロプロポキシ、ハロイソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはフッ素又は塩素であり；
Ｒ１５はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され、好ましくはメチルであり；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくはヒドロキシ、アミノ、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素、塩素又はメチルであり；
Ｒ２５は水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、ニトロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、重水素化イソプロピル、ハロメチル、ハロエチル、ハロプロピ
ル、ハロイソプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ，ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル又はヒドロキシイソプロピルから選択され、好ましくは水素、フッ素又はメチルである。） - 前記化合物は、さらに式（ＸＩ－Ｃ）又は（ＸＩ－Ｄ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項３０に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
Ｒｆは水素又はメチルから選択され；
Ｒ１０は水素、フッ素、塩素、臭素、又はメチルから選択され；
Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してアミノ又はフッ素から選択され、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立しては水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され；
或いは、Ｒ２１及びＲ２２はそれぞれ独立してヒドロキシ又はフッ素から選択され、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピル又はイソプロピルから選択され；
Ｒ２５は水素、フッ素、塩素、臭素、又はメチルから選択される。） - 一般式（Ｉ）はさらに一般式（ＸＩＩ）で表される通りである、ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
Ｒ１６は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２
員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１７は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換
されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
Ｒ１８は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され；
好ましくは、水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－５アルキニル、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールであり；
さらに好ましくは、水素、重水素、フッ素、塩素、臭素、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、メチル、エチル、プロピル、ビニル、プロペニル、アリル、エチニル、プロピニル、プロパルギル、重水素化メチル、重水素化エチル、重水素化プロピル、フルオロメチル、フルオロエチル、フルオロプロピル、クロロメチル、クロロエチル、クロロプロピル、ブロモメチル、ブロモエチル、ブロモプロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、フルオロメトキシ、フルオロエトキシ、フルオロプロポキシ、クロロメトキシ、クロロエトキシ、クロロプロポキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、エポキシプロピル、エポキシブチル、エポキシペンチル、エポキシヘキシル、エポキシヘプチル、アジリジニル、アゼチジニル、アゼピニル、アザシクロヘキシル、、アゼパニル、チエニル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピペラジニル、フェニル又はナフチルであり；
Ｒ１９は水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール又は５～１２員ヘテロアリールから選択され、前記アミノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールは、任意に水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－６重水素化アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－１２シクロアルキル、３～１２員複素環基、Ｃ６－１２アリール及び５～１２員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
好ましくは、Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又は５～１０員ヘテロアリールであり、前記Ｃ３－８シクロアルキル、３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールは、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｎ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む３～８員複素環基、Ｃ６－１０アリール又はＮ、Ｏ又はＳ原子を１～３個含む５～１０員ヘテロアリールであり、任意にさらに水素、重水素、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、シアノ、ニトロ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ２－３アルキニル、オキソ、チオ、Ｃ１－３重水素化アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、シアノで置換されたＣ１－３アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、３～１０員複素環基、Ｃ６－１０アリール及び５～１０員ヘテロアリールのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されており；
さらに好ましくは、シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル又はベンズイミダゾリルであり、前記シクロヘキシル、テトラヒドロピラニル、フェニル、ピリミジニル、ナフチル、ピリジル及びベンズイミダゾリルは、任意にさらに水素、フッ素、塩素、アミノ、ヒドロキシ又はメチルのうちの１つ又は複数の置換基によって置換されている。） - 前記化合物の構造は下記の通り：
である、ことを特徴とする請求項１～３２のいずれか１項に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩。
- 下記の化合物構造：
- 前記化合物の軸不斉化合物構造は、それぞれ次の通り：
- 請求項２９に記載の一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、以下の工程：
一般式（ＩＸ－Ａ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ａ２）と一般式（ＩＸ－Ａ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得ることを含み；
ここで、
Ｐｇはアミノ保護基であり、好ましくはアリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル、ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル２，４－ジメトキシベンジル、ニトロベンゼンスルホニル、トリチル、フルオレニルメトキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－トルエンスルホニル、ｐ－メトキシベンジル、ホルメート、アセチル、ベンジルオキシカルボニル、フタロイル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ベンジル又はｐ－メトキシフェニルであり、より好ましくはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルであり；
Ｘ１はハロゲンから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり；さらに好ましくは塩素であり；
Ｒ２６はハロゲン、ホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；好ましくはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、－Ｂ（ＯＨ）２又は
Ｘ１がハロゲンから選択される場合、Ｒ２６はホウ酸又はホウ酸エステルから選択され；
Ｘ１がホウ酸又はホウ酸エステルから選択される場合、Ｒ２６はハロゲンであり；
Ｒ２７はハロゲン、ヒドロキシ、又はアルキルカルボニルオキシから選択され；好ましくは塩素又はヒドロキシである、ことを特徴とする請求項２９に記載の一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩の製造方法。 - 請求項２９に記載の一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、以下の工程：
一般式（ＩＸ－Ａ６）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得ることを含む、ことを特徴とする請求項２９に記載の一般式（ＩＸ－Ａ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩の製造方法。 - 請求項３０に記載の一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、以下の工程：
一般式（ＩＸ－Ｂ３）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ２）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得；
一般式（ＩＸ－Ｂ２）と一般式（ＩＸ－Ｂ１）がカップリング反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得ることを含む、ことを特徴とする請求項３０に記載の一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩の製造方法。 - 請求項３０に記載の一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を製造する方法であって、以下の工程：
一般式（ＩＸ－Ｂ５）と一般式（ＩＸ－Ａ４）が縮合反応を起こし、一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩を得ることを含む、ことを特徴とする請求項３０に記載の一般式（ＩＸ－Ｂ）で表される化合物又はその立体異性体及びその医薬的に許容される塩の製造方法。 - 治療有効量の請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩、並びに１つ又は複数の医薬的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物。
- ＫＲＡＳ阻害剤薬物、好ましくはＫＲＡＳｇ１２Ｃ変異薬の製造における請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩、或いは、請求項４０に記載の医薬組成物の使用。
- ヌーナン症候群、ヒョウ皮膚症候群、白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、食道癌、頭頸部腫瘍、乳癌、肺癌及び結腸癌などの疾患又は症状、好ましくは非小細胞肺癌、結腸癌、食道癌、及び頭頸部腫瘍を治療するための医薬の製造における請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物、その立体異性体又はその医薬的に許容される塩、或いは請求項４１に
記載の医薬組成物の使用。
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| CN112159405B (zh) * | 2020-02-04 | 2021-09-14 | 广州必贝特医药技术有限公司 | 吡啶并嘧啶酮类化合物及其应用 |
| WO2021168193A1 (en) * | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Beta Pharma, Inc. | Pyridopyrimidine derivatives as kras inhibitors |
| CN114901663A (zh) * | 2020-03-02 | 2022-08-12 | 上海喆邺生物科技有限公司 | 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用 |
| TW202144349A (zh) * | 2020-04-30 | 2021-12-01 | 大陸商上海科州藥物研發有限公司 | 作為ｋｒａｓ抑制劑的雜環化合物的製備及其應用方法 |
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| WO2022121839A1 (zh) * | 2020-12-08 | 2022-06-16 | 上海和誉生物医药科技有限公司 | 吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮衍生物及其制备方法和应用 |
| EP4262803A1 (en) * | 2020-12-16 | 2023-10-25 | Mirati Therapeutics, Inc. | Tetrahydropyridopyrimidine pan-kras inhibitors |
| CN114644628A (zh) * | 2020-12-17 | 2022-06-21 | 广东东阳光药业有限公司 | 嘧啶酮衍生物及其在药物中的应用 |
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| WO2022135470A1 (zh) * | 2020-12-22 | 2022-06-30 | 上海科州药物研发有限公司 | 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法 |
| WO2022170947A1 (zh) * | 2021-02-09 | 2022-08-18 | 苏州阿尔脉生物科技有限公司 | 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用 |
| WO2022171191A1 (en) * | 2021-02-11 | 2022-08-18 | Jingrui Biopharma Co., Ltd. | Compounds as anticancer agents |
| CN115073451A (zh) * | 2021-03-15 | 2022-09-20 | 药雅科技(上海)有限公司 | Krasg12d突变蛋白抑制剂的制备及其应用 |
| TWI814234B (zh) * | 2021-03-15 | 2023-09-01 | 大陸商藥雅科技（上海）有限公司 | 突變蛋白抑制劑的製備及其應用 |
| CN115160309B (zh) * | 2021-04-07 | 2024-04-09 | 药雅科技(上海)有限公司 | Krasg12c突变蛋白杂环类抑制剂的制备及其应用 |
| CN115073450A (zh) * | 2021-03-15 | 2022-09-20 | 药雅科技(上海)有限公司 | Krasg12c突变蛋白抑制剂的制备及其应用 |
| CN116157400A (zh) * | 2021-03-30 | 2023-05-23 | 浙江海正药业股份有限公司 | 杂环类衍生物及其制备方法和用途 |
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