JP2022521859A - 複素環化合物、これを含む薬物組成物、その製造方法および使用 - Google Patents

複素環化合物、これを含む薬物組成物、その製造方法および使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2022521859A
JP2022521859A JP2021571055A JP2021571055A JP2022521859A JP 2022521859 A JP2022521859 A JP 2022521859A JP 2021571055 A JP2021571055 A JP 2021571055A JP 2021571055 A JP2021571055 A JP 2021571055A JP 2022521859 A JP2022521859 A JP 2022521859A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
alkyl
alkoxy
cycloalkyl
halogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2021571055A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2020168939A5 (ja
Inventor
チェン，ヂョンフイ
ドゥアン，シュアンシュアン
リ，グイイン
ハン，ルンフェン
スン，チーヂェン
ジン，リアンドン
ハン，シャオジュン
ティアン，チアン
ソン，ホンメイ
シュ，トントン
ワン，ジンイー
Original Assignee
スーチュアン・コールン－バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by スーチュアン・コールン－バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド filed Critical スーチュアン・コールン－バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド
Publication of JP2022521859A publication Critical patent/JP2022521859A/ja
Publication of JPWO2020168939A5 publication Critical patent/JPWO2020168939A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/504—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems

Abstract

本発明は、複素環化合物、これを含む薬物組成物、その製造方法および使用に関する。具体的に、本発明に係る化合物は、式（Ｉ）で示し、ＲＥＴ活性に関連する疾患または病状を予防または治療するためのものである。JPEG2022521859000165.jpg6836【選択図】なし

Description

本発明は、新規な複素環化合物、これを含む薬物組成物、その製造方法、および、ＲＥＴ（Ｒｅａｒｒａｎｇｅｄ ｄｕｒｉｎｇ ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）活性に関連する疾患または病状の予防または治療に用いられる使用に関する。
プロテインキナーゼは、タンパク質のリン酸化反応を触媒する酵素の一種である。細胞シグナル伝達プロセスを媒介することにより、タンパク質リン酸化は、細胞の生理的活動、例えば、細胞の生存、増殖、分化、アポトーシスおよび代謝などを調節する。プロテインキナーゼの機能不全は、腫瘍、自己免疫疾患、炎症反応、中枢神経系疾患、心血管疾患、および糖尿病などを含む多くの疾患と密接に関連している。
ＲＥＴは、原癌遺伝子であり、コードされるＲＥＴタンパク質は、（リガンドを結合するための）システイン豊富なカドヘリン様細胞外ドメイン、膜貫通ドメイン、および、チロシンキナーゼ活性を有する細胞内ドメインという３つの部分からなる膜貫通受容体型チロシンプロテインキナーゼである。活性化されたＲＥＴタンパク質は、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＥＲＫ経路、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路、および、ＪＮＫ経路を含める、複数の下流シグナル経路を活性化することにより、細胞の増殖、移動、分化を引き起こすことができる。ＲＥＴ遺伝子の変化（突然変異または融合）および野生型ＲＥＴ遺伝子の異常な発現は、ＲＥＴタンパク質の異常な活性化をもたらし、シグナル経路を過剰に活性化させることは、発癌の主な機序の１つである。異常に活性化されたＲＥＴタンパク質は、複数種類のシグナル経路を介して異なる腫瘍細胞の増殖と浸潤に関与し、それによって腫瘍の発生と発達に影響を与える。ＲＥＴ遺伝子の変化は、下流のカスケードに対する作用がより著しい。その中、ＲＥＴ遺伝子の変異は主に甲状腺髄様がんと甲状腺乳頭状がんに関連し、ＲＥＴ遺伝子の融合は主に非小細胞肺がんと慢性骨髄性白血病に関連する。したがって、ＲＥＴ活性を阻害することは大きな医学的価値がある（Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１４，１４（３）：１７３－８６）。
ＲＥＴ阻害剤は、さまざまな病気（例えば、腫瘍、過敏性腸症候群など）を治療および予防する大きな可能性を秘めている。現在、臨床試験の段階にある化合物は５個あり、かつ複数の企業の化合物は、前臨床研究段階にある。しかし、現在、ＲＥＴを主な標的とする阻害剤は未だに市販されていない。したがって、臨床ニーズを満たすために、新しい高効率で低毒性のＲＥＴ阻害剤を開発する必要がある。
発明の詳細な説明
本発明は、ＲＥＴに対する良好な阻害作用を有し、かつ良好な薬物動態、安全性等の性質を有する新規な複素環化合物を提供する。
本発明の一態様は、式Ｉの化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグを提供する。
Figure 2022521859000002
 （そのうち、環Ａは、Ｃ６－１０芳香環および５－６員ヘテロ芳香環から選ばれたものであり、
環Ｂは、Ｃ３－８シクロアルキルおよび４－１１員複素環基から選ばれたものであり、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、Ｃ３－８シクロアルキル、４－１０員複素環基および－ＮＲ２０ａＲ２０ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシおよびＣ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、４－１０員複素環基、５－１０員ヘテロアリールおよび－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、存在しないか、もしくは、各存在において、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）およびＣ３－６シクロアルキルから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）およびシクロアルキルは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｍが１より大きい場合、２つのＲ３は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成し、および／または、ｎが１より大きい場合、２つのＲ４は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成してもよく、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ＝ＣＲ２１－、－Ｎ（Ｒ２３ａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022521859000003
 から選ばれたものであり、前記アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）およびＣ３－８シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、もしくは、Ｌは－Ｎ（Ｒ２３ａ）－であり、
Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂおよび－ＮＲ２４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５ａＲ２５ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、および、Ｃ３－８シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、Ｒ２０ａとＲ２０ｂ、Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、あるいは、Ｒ２５ａとＲ２５ｂは、それらが連結されている原子と共に３－８員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルコキシから選ばれたものであり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは、０、１、２、３または４であり、
ｔは、０、１、２、３または４であり、かつ、
ｕは、０、１、２、３または４であり、
但し、環Ｂがピペラジン環であり、かつＸ１がＣＨである場合、Ｒ２は４－ＣＦ３－ピリジン－２－イルまたは４－ＣＮ－ピリジン－２－イルではない。）
本発明の別の態様は、予防または治療に有効量な本発明に係る化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグを含む薬物組成物を提供する。前記薬物組成物は、任意に、さらに１種または複数の薬学的に許容される担体を含んでもよい。
本発明のもう一つの態様は、本発明に係る化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ、あるいは、前述した薬物組成物の、ＲＥＴ活性に関連する疾患または病状を予防または治療するための薬物の製造における使用を提供する。
本発明の他の態様は、ＲＥＴ活性に関連する疾患または病状を予防または治療するための、本発明に係る化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ、あるいは、前述した薬物組成物を提供する。
本発明のもう一つの態様は、有効量な本発明に係る化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ、あるいは、前述した薬物組成物を、それを必要とする対象に投与することを含む、ＲＥＴ活性に関連する疾患または病状を予防または治療する方法を提供する。
本発明のもう一つの態様は、本発明に係る化合物を製造する方法を提供する。
化合物１７および比較化合物ＢＬＵ－６６７の甲状腺髄様がんＴＴ細胞皮下移植腫瘍モデルで行われたインビボ薬効試験の測定結果である。
定義
以下に別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語の意味は、当業者によって一般的に理解されているものと同じであることを意図している。本明細書で使用される技術とは、当業者に一般的に理解される技術を指し、当業者に明らかであるそれらの技術的変更または等価な技術の置き換えを含む。以下の用語は当業者には十分に理解されていると考えられているが、本発明をよりよく説明するために、以下の定義が依然として示されている。
「含める」、「含む」、「有する」、「含有する」または「係る」という用語および本明細書における他の変形は、包括的（ｉｎｃｌｕｓｉｖｅ）または開放的であり、他のリストされていない要素または方法のステップを除外しないが、他のリストされていない要素または方法のステップは、必ずしも存在する必要はない（つまり、これらの用語は「基本的に……からなる」および「……からなる」という用語も含む）。
本明細書で使用される場合、「アルキル」という用語は、直鎖状または分岐状の飽和脂肪族炭化水素として定義される。ある実施形態において、アルキル基は、１－１２個、例えば、１－６個の炭素原子を有する。例えば、本明細書で使用される場合、「Ｃ１－６アルキル」および「Ｃ１－４アルキル」という用語は、それぞれ１～６個の炭素原子および１～４個の炭素原子を有する直鎖状または分岐状の基（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルまたはｎ－ヘキシル）を指し、但し、任意に１つまたは複数（例えば、１－３個）の適当的な置換基、例えば、ハロゲン（その場合、当該基が「ハロアルキル」と呼ばれる）（例えば、ＣＨ２Ｆ、ＣＨＦ２、ＣＦ３、ＣＣｌ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ２Ｃｌ５、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２Ｃｌまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３など）で置換されていてもよい。「Ｃ１－４アルキル」という用語は、１－４個炭素原子の直鎖状または分岐状の脂肪族炭化水素鎖（すなわち、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、または、ｔｅｒｔ－ブチル）を意味する。「アルキレン」という用語は、対応する二価の基を指し、例えば、「Ｃ１－８アルキレン」、「Ｃ１－６アルキレン」、「Ｃ１－４アルキレン」などを含み、具体的な実例としてメチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－または－ＣＨ（ＣＨ３）－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、イソプロピレン（－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－）、プチレン、ペンチレン、ヘキシレンなどを含むがこれらに限られていない。前記アルキレンは、任意に１つまたは複数（例えば、１－３個）の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
本明細書に使用される場合、「ヘテロアルキル」という用語は、例えば酸素、窒素、硫黄、リン、またはそれらの組合せといった炭素以外の原子から選択される１つまたは複数の骨格鎖原子を有し、かつ、任意に置換されていてもよいアルキルを意味する。挙げられた数値範囲（例えば、Ｃ１－６ヘテロアルキル）は、鎖における炭素数を示し、この実例において１－６個の炭素原子を含む。例えば、－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３基は、Ｃ３ヘテロアルキルと称されている。分子の残部への結合は、へテロアルキル鎖におけるヘテロ原子または炭素原子を介してもよい。「ヘテロアルキレン」という用語は、対応する二価の基を指し、例えば、「Ｃ１－６ヘテロアルキレン」、「Ｃ１－４ヘテロアルキレン」などを含む。
本明細書に使用される場合、「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数（例えば、１－３個）の同一又は異なるハロゲン原子で置換されたアルキルを意味し、「Ｃ１－８ハロアルキル」、「Ｃ１－６ハロアルキル」および「Ｃ１－４ハロアルキル」は、それぞれ、１－８個の炭素原子、１－６個の炭素原子および１－４個の炭素原子を有するハロアルキルを指し、例えば、－ＣＦ３、－Ｃ２Ｆ５、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌまたは－ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３などがある。
本明細書に使用される場合、「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルにおける水素原子が１つまたは複数のヒドロキシで置換されてなる基を意味し、例えば、Ｃ１－４ヒドロキシアルキルまたはＣ１－３ヒドロキシアルキルがあり、その実例としてヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨなどを含むがこれらに限定されていない。
本明細書に使用される場合、「アルコキシ」という用語は、アルキル（前文に定義された通りである。）の任意の適切な位置に酸素原子が挿入された基を意味し、好ましくＣ１－８アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－４アルコキシまたはＣ１－３アルコキシである。Ｃ１－６アルコキシの代表例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、－ＣＨ２－ＯＣＨ３などを含むが、これらに限定されておらず、前記アルコキシは、任意に１つまたは複数（例えば、１－３個）の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
本明細書に使用される場合、「アルキレンオキシ」という用語は、二価のアルコキシを指し、例えば、－ＯＣＨ２－、－ＯＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－、－ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－などがあり、前記アルキレンオキシは、任意に１つまたは複数（例えば、１－３個）の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
本明細書に使用される場合、「アルケニル」という用語は、直鎖状または分岐状の一価炭化水素基を意味し、１つまたは複数の二重結合を含み、かつ２－６個の炭素原子（「Ｃ２－６アルケニル」）を有する。前記アルケニルは、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、－ＣＨ２－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ３、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニルおよび４－メチル－３－ペンテニルである。本発明に係る化合物は、アルケニルを含有する場合、前記化合物は、純粋なＥ（反対側、ｅｎｔｇｅｇｅｎ）、純粋なＺ（同じ側、ｚｕｓａｍｍｅｎ）、またはそれらの任意の混合物の形で存在することができる。「アルケニレン」という用語は、対応する二価の基を意味し、例えば、「Ｃ２－６アルケニレン」、「Ｃ２－４アルケニレン」などを含み、その具体的な実例として、－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ－、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、シクロペンテニレン、シクロヘキセニレンなどを含むが、これらに限定されていない。
本明細書に使用される場合、「アルキニル」という用語は、１つまたは複数の三重結合を含む一価炭化水素基を示し、好ましくは、２、３、４、５または６個の炭素原子を有し、例えば、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどがある。前記アルキニルは、任意に１つまたは複数（例えば、１～３個）の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。「アルキニレン」という用語は、対応する二価の基を意味し、例えば、「Ｃ２－８アルキニレン」、「Ｃ２－６アルキニレン」、「Ｃ２－４アルキニレン」などを含む。その実例として、
Figure 2022521859000004
 などを含むがこれらに限定されておらず、前記アルキニレンは、任意に１つまたは複数（例えば、１～３個）の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。
本明細書に使用される場合、「縮環」または「縮合環」という用語は、２つまたは２つ以上の環状構造が互いに隣接する２つの原子を共有することによって形成される環系を意味する。
本明細書に使用される場合、「スピロ環」という用語は、２つまたは２つ以上の環状構造が互いに１つの環原子を共有することによって形成される環系を意味する。
本明細書に使用される場合、「架橋環」という用語は、２つまたは２つ以上の環状構造が互いに直接に結合していない２個の原子を共有することによって形成される環系を意味する。
本明細書に使用される場合、「シクロアルキル」という用語は、飽和又は不飽和の非芳香族単環式または多環式（たとえば、二環式）炭化水素環基を指し、単環式アルキル（たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなど）およびビシクロアルキルを含むがこれらに限定されておらず、スピロ環、縮環（縮合環）または架橋環系（すなわち、スピロシクロアルキル、縮環（縮合環）アルキルおよび架橋シクロアルキル、たとえば、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル等）を含む。本発明において、シクロアルキルは、任意に１つまたは複数（例えば、１～３個）の同一又は異なる置換基で置換されていてもよい。シクロアルキルにおける炭素原子は、任意にオキソ基（ｏｘｏ）で置換されていてもよい（すなわち、Ｃ＝Ｏを形成する）。「Ｃ３－８シクロアルキル」という用語は３－８個の環形成炭素原子を有するシクロアルキルを指し、例えば、Ｃ３－６シクロアルキルとして、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルなどの単環式アルキルであってもよいが、または、例えば、Ｃ５－８スピロシクロアルキル、Ｃ５－８架橋シクロアルキル、Ｃ５－８縮合シクロアルキル、Ｃ５－６スピロシクロアルキル、Ｃ５－６架橋シクロアルキルまたはＣ５－６縮合シクロアルキルなどのビシクロアルキルであってもよい。
本明細書に使用される場合、「シクロアルコキシ」という用語とは、－Ｏ－シクロアルキルを意味し、そのうち、シクロアルキルは前文で定義された通りである。シクロアルコキシの代表例として、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどを含むがこれらに限定されていない。
本明細書に使用される場合、「複素環基」または「複素環」という用語とは、２つまたは２つ以上（例えば、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個）の炭素原子、および１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つ、または、４つ）のヘテロ原子を有する単環又は多環（例えば、縮環、スピロ環または架橋環）の基を意味し、前記ヘテロ原子として、酸素原子、窒素原子および硫黄原子を含むがこれらに限定されておらず、前記複素環基における炭素原子及びヘテロ原子は、任意にオキソ基で置換されていてもよい（例えば、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を形成する）。
本明細書に使用される場合、「４－１１員複素環基」という用語は、４－１１個環原子を含有する複素環基を意味し、４－１０員複素環基、４－９員複素環基、４－８員複素環基、４－７員複素環基、５－６員複素環基、３－８員複素環基、３－７員複素環基、４－７員窒素含有複素環基、４－７員酸素含有複素環基、４－７員硫黄含有複素環基、５－６員窒素含有複素環基、５－６員酸素含有複素環基、５－６員硫黄含有複素環基等を含むがこれらに限定されておらず、前記「窒素含有複素環基」、「酸素含有複素環基」および「硫黄含有複素環基」は、それぞれ、任意に、酸素、窒素および硫黄から選ばれた１つまたは複数の他のヘテロ原子をさらに含んでもよい。４－１１員複素環基の実例として、オキシラニル、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピロリドニル（例えば、
Figure 2022521859000005
 イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ジチアニル（ｄｉｔｈｉａｎｙｌ）、チオモルホリニル、ピペラジニル、トリチアニル（ｔｒｉｔｈｉａｎｙｌ）を含むがこれらに限定されていない。
本明細書に使用される場合、「複素環基」という用語は、縮環構造を含み、前記縮環構造と他の基との結合点は、縮環構造のいずれの環上にあってもよい。したがって、本発明における複素環基は、さらに例えば、３－７員（モノ）複素環基縮合３－７員（モノ）複素環基、３－７員（モノ）複素環基縮合（モノ）シクロアルキル、３－７員（モノ）複素環基縮合Ｃ４－６（モノ）シクロアルキルといった複素環基縮合複素環基、複素環基縮合シクロアルキル、モノ複素環基縮合モノ複素環基、モノ複素環基縮合モノシクロアルキルを含むが、これらに限定されておらず、その実例として、ピロリジノシクロプロピル、シクロペンタアザシクロプロピル、ピロリジノシクロブチル、ピロリジノピロリジニル、ピロリジノピペリジル、ピロリジノピペラジニル、ピペリジノモルホリニル、
Figure 2022521859000006
 を含むが、これらに限定されていない。
本明細書に使用される場合、「複素環基」という用語は、架橋複素環基およびスピロ複素環基を含む。
本明細書に使用される場合、「架橋複素環」という用語は、２つの飽和環が直接に結合していない２つの環原子を共有して形成される１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子および／または、硫黄原子）を含有する環状構造を意味し、７－１０員架橋複素環、８－１０員架橋複素環、７－１０員窒素含有架橋複素環、７－１０員酸素含有架橋複素環、７－１０員硫黄含有架橋複素環などを含むがこれらに限定されておらず、例えば、
Figure 2022521859000007
 等がある。前記「窒素含有架橋複素環」、「酸素含有架橋複素環」、「硫黄含有架橋複素環」は、任意に、酸素、窒素および硫黄から選ばれた１つまたは複数の他のヘテロ原子をさらに含んでもよい。
本明細書に使用される場合、「スピロ複素環」という用語は、２つまたは２つ以上の飽和環が１つの環原子を共有してなる１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）のヘテロ原子（例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子）を含有する環状構造を意味し、５－１０員スピロ複素環、６－１０員スピロ複素環、６－１０員窒素含有スピロ複素環、６－１０員酸素含有スピロ複素環、６－１０員硫黄含有スピロ複素環等を含むがこれらに限定されておらず、例えば、
Figure 2022521859000008
 がある。前記「窒素含有スピロ複素環」、「酸素含有スピロ複素環」、「硫黄含有スピロ複素環」は、任意に、酸素、窒素、硫黄から選ばれた１つまたは複数の他のヘテロ原子をさらに含んでもよい。「６－１０員窒素含有スピロ複素環基」という用語は、合計６～１０個の環原子を有し、そのうちの少なくとも１個の環原子が窒素原子であるスピロ複素環基を意味する。
本発明において、複素環基は、アリールと縮合して縮合環構造を形成してもよく、前記縮合環構造の実例として、
Figure 2022521859000009
 を含むがこれらに限定されていない。
本明細書に使用される場合、「アリール」または「芳香環」という用語は、共役π電子系を有する全炭素単環または縮合多環芳香族基を意味する。本明細書に使用される場合、「Ｃ６－１２アリール（芳香環）」という用語は、６－１２個炭素原子を有するアリール（芳香環）を意味し、好ましくはＣ６－１０アリール（芳香環）であり、好ましくはフェニルまたはナフチルである。アリールは、任意に１つまたは複数（例えば、１～３個）の同一又は異なる置換基（例えば、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－Ｃ６アルキルなど）で置換されていてもよい。
本明細書に使用される場合、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香環」という用語は、１つまたは複数の同一又は異なるヘテロ原子を含有する単環または多環芳香族基を意味し、単環であるヘテロアリール、および、少なくとも１つのヘテロ芳香環（少なくとも１つのヘテロ原子を有する芳香族環系）を有する二環式又は多環式環系を含み、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３または１４個の環原子を有してもよく、例えば、５、６、７、８、９または１０個の環原子を有する。前記ヘテロ原子は、酸素、窒素または硫黄であってもよい。前記ヘテロアリールにおける炭素原子及びヘテロ原子は、任意にオキソで置換されていてもよい（例えば、Ｃ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）またはＳ（＝Ｏ）２を形成する）。
本明細書に使用される場合、「５－１０員ヘテロアリール」または「５－１０員ヘテロ芳香環」という用語は、５－１０個（例えば、５－６個）の環原子を有するヘテロアリール（ヘテロ芳香環）を意味し、５－１０員窒素含有ヘテロアリール、５－１０員酸素含有ヘテロアリール、５－１０員硫黄含有ヘテロアリール、５－６員窒素含有ヘテロアリール、５－６員酸素含有ヘテロアリール、５－６員硫黄含有ヘテロアリールなどを含む。前記「窒素含有ヘテロアリール」、「酸素含有ヘテロアリール」および「硫黄含有ヘテロアリール」は、それぞれ、任意に、酸素、窒素および硫黄から選ばれた１つまたは複数の他のヘテロ原子を有してもよい。その実例として、チエニル、フリル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルなどや、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルなど、および、これらを含む５－１０員縮環基を含むがこれらに限定されていない。
本明細書に使用される場合、「ヘテロアリール」という用語は、縮環構造を含み、前記の縮環構造と他の基との結合点は、縮環構造のいずれの環上にあってもよい。したがって、本発明におけるヘテロアリールは、さらに（モノ）ヘテロアリール縮合（モノ）ヘテロアリール、（モノ）ヘテロアリール縮合（単環）アリール、（モノ）ヘテロアリール縮合（モノ）複素環基および（モノ）ヘテロアリール縮合（モノ）シクロアルキル、例えば、５－６員（モノ）ヘテロアリール縮合５－６員（モノ）ヘテロアリール、５－６員（モノ）ヘテロアリール縮合フェニル、５－６員（モノ）ヘテロアリール縮合５－６員（モノ）複素環基または５－６員（モノ）ヘテロアリール縮合Ｃ４－６（モノ）シクロアルキル（例えば、５－６員ヘテロアリール縮合シクロブチル、５－６員ヘテロアリール縮合シクロペンチルまたは５－６員ヘテロアリール縮合シクロヘキシル）を含むがこれらに限定されておらず、その実例として、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾール、キノリル、イソキノリル、
Figure 2022521859000010
 などを含むがこれらに限定されていない。
本明細書に使用される場合、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを含むと定義される。
「置換」という用語は、指定された原子上の１つまたは複数（例えば、１、２、３または４つ）の水素が、指定された基で選択的置き換えられることを意味し、ただし、この場合、指定された原子の当該場合の通常の原子価を超えず、当該置換により安定な化合物を形成する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を形成する場合にのみ許容される。
置換基が「任意に……置換されていてもよい」と記載されている場合、置換基は（１）置換されていない、又は（２）置換されていてもよい。置換基の炭素が、任意にリストされた１つまたは複数の置換基で置換されるものとして記載されている場合、炭素上の１つまたは複数の水素（存在する任意の水素の程度まで）は、個々に及び／又は一緒に、独立して選択される任意の置換基で置き換えることができる。置換基の窒素が、任意にリストされた１つまたは複数の置換基で置換されるものとして記載されている場合、窒素上の１つまたは複数の水素（存在する任意の水素の程度まで）は、それぞれ独立して選択される任意の置換基で置き換えることができる。
置換基が一つの群から「独立して選択される」と記載されている場合、各置換基は他の基と独立して選択される。したがって、各置換基は、別の（他の）置換基と同じであっても異なっていてもよい。
本明細書に使用される場合、「１つまたは複数」という用語は、合理的な条件下で１つまたは１つを超えることを意味し、例えば、２つ、３つ、４つ、５つまたは１０個である。
別段の指定がない限り、本明細書に使用される場合、置換基の連結点は、置換基の任意の適切な位置であり得る。
置換基の結合が環を通して２個の原子を連結する結合として示されている場合、このような置換基は、該置換可能な環における任意の環形成原子に結合していてもよい。
本発明は、さらに、本発明に係る化合物と同じであるが、１つまたは複数の原子が本発明に係る化合物と同じ原子番号を有するが原子量または質量数が自然界で優勢な原子量または質量数とは異なる原子で置換されたすべての薬学的に許容される同位体標識化合物を含む。本発明に係る化合物に含めるのに適した同位体の実例としては水素の同位体（例えば重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ））、炭素の同位体（例えば、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、１２３Ｉおよび１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、１３Ｎおよび１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ）、リンの同位体（例えば、３２Ｐ）、および、硫黄の同位体（例えば、３５Ｓ）を含む（ただし、これらに限定されない）。本発明のある種の同位体標識化合物（例えば、放射性同位体をドーピングしたもの）は、薬物および／または基質の組織分布研究（例えば、分析）に用いられる。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素－１４（すなわち、１４Ｃ）は、ドーピングしやすいと検出が容易であるため、特にこの目的に有用である。陽電子放出同位体（例えば、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎ）による置換は、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で基質受容体の占有状態の検測に使用される。同位体標識された本発明に係る化合物は、以前に使用した非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて付記のスキームおよび／または実施例および製造に記載の類似の方法により製造することができる。本発明に係る薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体で置き換えることが可能なもの、例えば、Ｄ２Ｏ、アセトン－ｄ６またはＤＭＳＯ－ｄ６を含む。
「立体異性体」という用語とは、少なくとも１つの非対称中心によって形成される異性体を意味する。１つまたは複数（例えば、１つ、２つ、３つまたは４つ）の非対称中心を有する化合物から、エキソ／メソ混合物、単純なエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および単純なジアステレオマーを調製することができる。特定のある分子は、また、幾何異性体（シス／トランス）として存在することができる。類似的に、本発明に係る化合物は、急速な平衡状態にある２つ以上の構造的に異なる形態の混合物として存在することができる（通常、互変異性体と呼ばれる）。互変異性体の代表的な例として、ケト－エノール互変異性体、フェノール－ケト互変異性体、ニトロソ－オキシム互変異性体、イミン－エナミン互変異性体などを含む。例えば、ニトロソ－オキシムは、溶液において、以下の互変異性体として平衡状態で存在することができる。
Figure 2022521859000011
理解されるように、本出願の範囲は、このように、任意の比率（例えば、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％）での異性体またはその混合物のすべてを含む。
本明細書では、
Figure 2022521859000012
 を使用して本発明に係る化合物の化学結合を描くすることができる。実線を使用して不斉炭素原子への結合を描くことは、その炭素原子での可能なすべての立体異性体（例えば、特定のエナンチオマー、ラセミ混合物など）を含むことを示す。くさび状実線又はくさび破線を使用して不斉炭素原子への結合を描くすることは、示された立体異性体が存在することを示す。ラセミ混合物に存在する場合、くさび状実線およびくさび状破線を使用して、絶対立体化学ではなく、相対立体化学を定義する。特に明記しない限り、本発明に係る化合物は、立体異性体（シスおよびトランス異性体、光学異性体（例えば、ＲおよびＳエナンチオマー）、ジアステレオマー、幾何異性体、回転異性体、コンフォメーション異性体、アトロプ異性体およびそれらの混合物を含む）の形で存在できることを意図している。本発明に係る化合物は、１種類以上の異質性を示し、かつそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物およびジアステレオマー対）からなることができる。
本発明は、本発明に係る化合物のすべての可能な結晶形または多形体を含み、単一の多形体または一種を超える多形体の任意の比率の混合物であってもよい。
共結晶は、薬物の活性分子と、その他の生理学的に許容される酸、塩基、塩、非イオン性化合物の分子とが水素結合、π－πスタッキング、ファンデルワールス力、およびその他の非共有結合によって同一な結晶格子に結合してなるものである。
また、本発明のある化合物は、治療のために遊離形態で、または適切な場合その薬学的に許容される誘導体の形態で存在し得ることも理解されるべきである。本発明において、薬学的に許容される誘導体は、それを必要とする患者に投与された後、直接的または間接的に本発明に係る化合物、その代謝物または残留物を提供できる薬学的に許容される塩、エステル、溶媒和物、Ｎ－オキシド、代謝物またはプロドラッグを含むが、これらに限定されない。したがって、本明細書において「本発明に係る化合物」に言及する場合、その化合物の上記の様々な誘導体形態を包含することも意図する。
本発明に係る化合物の薬学的に許容される塩には、その酸付加塩および塩基付加塩が含まれる。例えば、ヘキサフルオロリン酸塩、メグルミン塩等がある。適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈの「Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ”（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）」を参照する。
本明細書に使用される場合、「エステル」という用語は、本出願における各一般式で示す化合物から誘導されたエステルを意味し、生理学的に加水分解可能なエステル（生理学的条件下で加水分解して本発明に係る化合物を遊離酸またはアルコールとして放出することができる。）を含む。本発明に係る化合物は、それ自体がエステルであってもよい。
本発明に係る化合物は、溶媒和物（好ましくは水和物）として存在してもよく、それにおいて、本発明に係る化合物は、前記化合物の結晶格子の構成要素である極性溶媒、特に例えば、水、メタノールまたはエタノールを含む。極性溶媒、特に水の量は、化学量論的または非化学量論的比率で存在することができる。
当業者は、窒素が酸化物に酸化するために利用可能な孤立電子対を必要とするため、すべての窒素含有複素環がＮ－酸化物を形成できるわけではないことを理解すべきである。当業者は、Ｎ－オキシドを形成することができる窒素含有複素環を認識すべきである。当業者はまた、第三級アミンがＮ－オキシドを形成できることを認識すべきである。複素環および第三級アミンのＮ－オキシドを製造するための合成方法は、当業者に周知であり、例えばペルオキシ酢酸およびｍ－クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）などのペルオキシ酸、過酸化水素、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシドなどのアルキルヒドロペルオキシド、過ホウ酸ナトリウム、およびジメチルジオキシランなどのジオキシラン（ｄｉｏｘｉｒａｎｅ）によって複素環および第三級アミンを酸化する方法を含むが、これらに限定されない。これらのＮ－オキシドを製造するための方法は、文献に広く記載され、検討されており、例えば、Ｔ．Ｌ．Ｇｉｌｃｈｒｉｓｔ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．７，ｐｐ７４８－７５０、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙとＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、および、Ｇ．Ｗ．Ｈ．ＣｈｅｅｓｅｍａｎとＥ．Ｓ．Ｇ．Ｗｅｒｓｔｉｕｋ，Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｖｏｌ．２２，ｐｐ３９０－３９２、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙとＡ．Ｊ．Ｂｏｕｌｔｏｎ，Ｅｄｓ．，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓを参照する。
本発明に係る化合物の代謝物、すなわち、本発明に係る化合物が投与されたときに体内で形成される物質も本発明の範囲内に含まれる。このような生成物は、例えば、投与された化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド化、エステル化、酵素分解等により生成可能である。したがって、本発明は、本発明に係る化合物の代謝物を含み、本発明に係る化合物をその代謝産物を生成するのに十分な時間で哺乳動物と接触させる方法によって調製された化合物を含む。
本発明は、その範囲内に本発明に係る化合物のプロドラッグをさらに含み、それは自体がより少ない薬理学的活性を有しても有しなくてもよい本発明に係る化合物の特定の誘導体が、身体の中または身体の上に投与されると、例えば、加水分解によって所望の活性を有する本発明に係る化合物に変換され得るものである。通常、そのようなプロドラッグは、インビボで所望の治療活性化合物に容易に変換される、前述の化合物の官能基誘導体である。プロドラッグの使用に関する他の情報は、Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，第１４巻，ＡＣＳ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ）を参照することができる。本発明に係るプロドラッグは、例えば、本発明に係る化合物に存在する適切な官能基の代わりに、「プロ部分」（ｐｒｏ－ｍｏｉｅｔｙ）（例えば、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載した通りである）として当業者に知られている特定の部分を用いることによって調製される。
本発明は、さらに、保護基を有する本発明に係る化合物を含む。本発明に係る化合物を製造する任意のプロセスでは、任意の関連する分子上の感応基または反応性基の保護は、必要及び／又は望ましいものであり、それによって本発明に係る化合物の化学的に保護された形態を形成する。これは、従来の保護基、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ＆Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，１９９１に記載された保護基によって達成することができ、これらの文献を参照により本明細書に組み込む。保護基は、当分野で公知の方法を用いて、適切な後続段階で除去することができる。
「約」という用語は、前記数値の±１０％範囲内を意味し、好ましくは±５％範囲内であり、より好ましくは±２％範囲内である。
化合物
本発明の一態様は、式Ｉで示す化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグを提供する。
Figure 2022521859000013
 （そのうち、環ＡはＣ６－１０芳香環および５－６員ヘテロ芳香環から選ばれたものであり、
環ＢはＣ３－８シクロアルキルおよび４－１１員複素環基から選ばれたものであり、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、Ｃ３－８シクロアルキル、４－１０員複素環基および－ＮＲ２０ａＲ２０ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシおよびＣ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、４－１０員複素環基、５－１０員ヘテロアリールおよび－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３およびＲ４は、存在しないか、もしくは、各存在において、それぞれ独立してヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）およびＣ３－６シクロアルキルから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）およびシクロアルキルは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｍが１より大きい場合、２つのＲ３は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成し、および／または、ｎが１より大きい場合、２つのＲ４は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成してもよく、
Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ＝ＣＲ２１－、－Ｎ（Ｒ２３ａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
Figure 2022521859000014
 から選ばれたものであり、前記アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）およびＣ３－８シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、もしくは、Ｌは－Ｎ（Ｒ２３ａ）－であり、
Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂおよび－ＮＲ２４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５ａＲ２５ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは、それぞれ独立してＨ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ３－８シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、Ｒ２０ａとＲ２０ｂ、Ｒ２３ａとＲ２３ｂまたはＲ２５ａとＲ２５ｂは、それらと連結されている原子と共に３－８員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルコキシから選ばれたものであり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２、３または４であり、
ｎは０、１、２、３または４であり、
ｔは０、１、２、３または４であり、かつ、
ｕは０、１、２、３または４であり、
但し、環Ｂがピペラジン環であり、かつＸ１がＣＨである場合、Ｒ２は４－ＣＦ３－ピリジン－２－イルまたは４－ＣＮ－ピリジン－２－イルではない。）
ある実施形態において、環Ａはベンゼン環または５－６員ヘテロ芳香環であり、好ましくは、環Ａがベンゼン環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環またはピリミジン環であり、より好ましくは、環Ａが
Figure 2022521859000015
 であり、＊印の位置でＸ１が存在する環と連結され、かつ＊＊印の位置で環Ｂと連結されている。
ある実施形態において、環ＢはＣ３－６シクロアルキルまたは５－７員複素環基であり、好ましくは、環Ｂがピペリジン環、ピペラジン環、アゼパン架橋環またはジアゼパン架橋環であり、より好ましくは、環Ｂが
Figure 2022521859000016
 であり、＊印の位置で環Ａと連結され、かつ＊＊印の位置でＬと連結されている。
ある実施形態において、Ｘ１はＣＨまたはＮであり、好ましくは、Ｘ１がＮである。
ある実施形態において、Ｒ１はＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシおよびＣ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ１は、Ｃ１－４アルキル、５員窒素含有複素環基およびＣ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれたものであり、前記アルキル、複素環基およびヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシおよびＣ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ１はＣ１－３アルキル（例えば、メチル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル）およびＣ１－３アルコキシ（例えば、エトキシ）から選ばれたものである。
ある実施形態において、Ｒ２はＣ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員複素環基、５－６員ヘテロアリールおよび－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ２はＣ１－３アルキル、５－６員ヘテロアリールおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３から選ばれたものであり、前記アルキル及びヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ２はＣ１－３アルキル（例えば、メチル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリジルから選ばれたものであり、前記アルキル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリジルは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）およびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、好ましくは、Ｒ２は、メチル置換ピラゾリル（例えば、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルまたは１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）、シクロプロピル置換ピラゾリル（例えば、５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である。
ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、存在しないか、もしくは、各存在において、独立してヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシから選ばれたものであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｍが１より大きい場合、２つのＲ３は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成し、および／または、ｎが１より大きい場合、２つのＲ４は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成してもよい。
ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、存在しないか、もしくは、各存在において、独立してヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３アルコキシから選ばれたものであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意にハロゲン、ＣＮおよびＣ１－３アルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｍが１より大きい場合、２つのＲ３は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成し、および／または、ｎが１より大きい場合、２つのＲ４は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成してもよい。
ある実施形態において、Ｒ３およびＲ４は、存在しないか、もしくは、各存在において、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３アルコキシから選ばれたものであり、好ましくは、Ｒ３およびＲ４は存在しない。
ある実施形態において、Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２３ｃ）－、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、
Figure 2022521859000017
 から選ばれたものであり、前記アルキレンおよびヘテロアルキレンは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）およびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｃ１－３アルキレン、Ｃ１－３ヘテロアルキレン、
Figure 2022521859000018
 から選ばれたものであり、前記アルキレンおよびヘテロアルキレンは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）およびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂはＨまたはＣ１－３アルキルであることが好ましい。
ある実施形態において、Ｌは－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｃ１－３アルキレン、
Figure 2022521859000019
 から選ばれたものであり、前記アルキレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｌが－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2022521859000020
 －Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または
Figure 2022521859000021
 である。
ある実施形態ににおいて、Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂおよび－ＮＲ２４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５ａＲ２５ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ３－６シクロアルキル、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記シクロアルキル、複素環基およびアリールヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ６－１０アリールおよび５－６員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－６員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ５は、フェニルおよび５－６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル基、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル）から選ばれたものであり、前記フェニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－６員複素環基、５－８員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはシクロペンタピラゾリル）、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－６員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選ばれたものであり、前記フェニル、ピリジル、ピラゾリルおよびチアゾリルは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－６員複素環基、５－８員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはシクロペンタピラゾリル）、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂおよび－ＯＲ３１から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－６員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ５が任意にハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ３－６シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシ）および５－６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのうち、前記５－６員ヘテロアリールは、任意にさらにハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、フルオロメチル）、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシプロピル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ３－６シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ５は、フェニル、ピリジル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選ばれたものであり、前記フェニル、ピリジル、ピラゾリルおよびチアゾリルは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－６員複素環基、５－６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル基、ピロリル基、フリル、ピラゾリル、オキサゾリル基、イミダゾリル基またはチアゾリル基）、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂおよび－ＯＲ３１から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－６員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。好ましくは、Ｒ５が任意にハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ３－６シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシ）および５員ヘテロアリール（例えば、ピラゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのうち、前記５員ヘテロアリールは、任意にさらにハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシプロピル）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ３－８シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、Ｒ２０ａとＲ２０ｂ、Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、または、Ｒ２５ａとＲ２５ｂは、それらが連結されている原子と共に３－８員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシである。
ある実施形態において、Ｒ２３ａおよびＲ２３ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、Ｒ２３ａとＲ２３ｂは、それらが連結されているＣ原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルキルおよびＣ１－３ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
ある実施形態において、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立してＣ１－４アルキルから選ばれたものである。
ある実施形態において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれたものである。
ある実施形態において、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、それぞれ独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選ばれたものである。
ある実施形態において、ｍは０である。
ある実施形態において、ｎは０、１または２である。
ある実施形態において、ｔは、０または１である。
ある実施形態において、ｕは、０または１である。
ある実施形態において、本発明に係る化合物は、式Ｉ－Ａで示す構造を有する。
Figure 2022521859000022
 （そのうち、Ｒ１およびＲ２は、前文の式Ｉで定義された通りであり、
Ｒ５は、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、そのうち、（１）前記Ｃ６－１２アリールは、任意にＣ３－６シクロアルコキシ、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、（２）前記５－１０員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルＣ３－６シクロアルコキシおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、前文の式Ｉで定義された通りであり、かつ、Ｒ２３ａは、好ましくがＨまたはＣ１－３アルキルである。）
ある実施形態において、Ｒ５は、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、そのうち、（１）前記Ｃ６－１２アリールは、任意にＣ３－６シクロアルコキシ、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、（２）前記５－１０員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、前文の式Ｉで定義された通りであり、かつＲ２３ａは好ましくがＣ１－３アルキルである。）
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式Ｉ－Ｂで示す構造を有する。
Figure 2022521859000023
 （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ２３ａは、前文の式Ｉで定義された通りであり、かつＲ２３ａは、好ましくがＨまたはＣ１－３アルキルである。）
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式Ｉ－Ｃで示す構造を有する。
Figure 2022521859000024
（そのうち、Ｘ１がＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ２３ａは、前文の式Ｉで定義された通りであり、かつ、Ｒ２３ａは好ましくがＨまたはＣ１－３アルキルであり、Ｘ１がＮである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ２３ａは、前文の式Ｉ－Ａで定義された通りである。）
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式Ｉ－Ｄで示す構造を有する。
Figure 2022521859000025
 （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびｔは、前文の式Ｉで定義された通りであり、
Ｘ１がＣＨである場合、Ｒ５は前文の式Ｉで定義された通りであり、かつ、
Ｘ１がＮである場合、Ｒ５はＣ６－１２アリールまたは５－１０員ヘテロアリールであり、そのうち、
（ｉ）ｔが０である場合、前記Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
（ｉｉ）ｔが１である場合、（１）前記Ｃ６－１２アリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、（２）前記５－１０員ヘテロアリールは、任意にＮＯ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、前文の式Ｉで定義された通りである。）
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式Ｉ－Ｅで示す構造を有する。
Figure 2022521859000026
 （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｘ１およびｔは、前文の式Ｉ－Ｄで定義された通りである。）
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式Ｉ－Ｆで示す構造を有する。
Figure 2022521859000027
 （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびＸ１は、前文の式Ｉ－Ｄで定義された通りであり、
Ｒ４は、前文の式Ｉで定義された通りであり、かつ、好ましくがＣ１－３アルキルまたはＣ１－３アルコキシであり、
Ｒ２３ｃは、Ｈ、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－３アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
ｕは、０または１であり、かつ、
ｎは、０または１である。）
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式Ｉ－Ｇで示す構造を有する。
Figure 2022521859000028
 （そのうち、Ｘ１はＣＨまたはＮであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、前文の式Ｉで定義された通りであり、かつ、Ｒ４は、好ましくはＣ１－３アルキルまたはＣ１－３アルコキシであり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ５は、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、そのうち、（１）前記Ｃ６－１２アリールは、任意にＣ３－６シクロアルコキシ、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、（２）前記５－１０員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、前文の式Ｉで定義された通りである。）
ある実施形態において、本発明に係る化合物は式Ｉで示す構造を有する。そのうち、
環Ａは
Figure 2022521859000029
 であり、＊印の位置でＸ１が存在する環と連結され、かつ＊＊印の位置で環Ｂと連結され、
環Ｂは、
Figure 2022521859000030
 であり、＊印の位置で環Ａと連結され、かつ＊＊印の位置でＬと連結され、
Ｘ１はＮであり、
Ｒ１は、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル）およびＣ１－３アルコキシ（例えば、エトキシ）から選ばれたものであり、
Ｒ２は、メチル置換ピラゾリル（例えば、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルまたは１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）、シクロプロピル置換ピラゾリル（例えば、５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３とＲ４は存在せず、
Ｌは、ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、
Figure 2022521859000031
 －Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または
Figure 2022521859000032
 であり、かつ、
Ｒ５は、任意にハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ３－６シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシ）および５－６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのうち、前記５－６員ヘテロアリールは、任意にさらにハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、フルオロメチル）、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシプロピル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびＣ３－６シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい。
本発明は、上記の各実施形態の任意の組み合わせを包含する。
ある実施形態において、本発明に係る化合物は、
Figure 2022521859000033
Figure 2022521859000034
Figure 2022521859000035
Figure 2022521859000036
Figure 2022521859000037
 を含むがこれらに限定されていない。
製造方法
ある実施形態において、式Ｉ－Ａで示す化合物は、下記のスキームＡで示す方法で合成することができる。
Figure 2022521859000038
（そのうち、Ｈａｌ１およびＨａｌ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくは、Ｈａｌ１がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、かつＨａｌ２がＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
Ｒ１は、Ｈ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、Ｃ３－８シクロアルキル、４－６員複素環基および－ＮＲ２０ａＲ２０ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシおよびＣ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、４－６員複素環基および５－６員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２３ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ３－８シクロアルキルから選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ２０ａとＲ２０ｂは、前文の式Ｉで定義された通りであり、かつ、
Ｒ５は、前文の式Ｉ－Ａで定義された通りである。）
化合物Ｉ－Ａ－１とＲ２－ＮＨ２を塩基の存在で置換またはカップリング反応（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応、Ｓｕｚｕｋｉ反応またはＵｌｌｍａｎｎ反応）させて、化合物Ｉ－Ａ－２を生成するステップ１
置換反応において、使用可能な塩基として、例えば、ｔＢｕＯＮａ、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＬｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３であり、使用可能な溶媒として、例えば、ｔ－ブタノール、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰであり、かつ反応温度は４０℃－１４０℃である。
Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応において、使用可能な触媒として、例えば、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｐｄ（ｄｂａ）２、ＰｄＣｌ２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（ａｃａｃ）２またはＰｄ（ａｌｌｙｌ）２であり、使用可能な配位子として、ＰＰｈ３、ＸＰｈｏｓ、ＳＰｈｏｓ、ＲｕＰｈｏｓ、ＸａｎｔＰｈｏｓ、Ｄｐｐｆ、ＢＩＮＯＬ、ＢＩＮＡＰまたはＰｃｙ３などであり、使用可能な塩基として、例えば、ｔＢｕＯＮａ、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＬｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３であり、使用可能な溶媒として、例えば、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰであり、かつ反応温度は４０℃－１４０℃である。
Ｓｕｚｕｋｉ反応において、使用可能な触媒として、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２であり、使用可能な塩基として、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＡｃＯＫ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３であり、使用可能な溶媒として、例えば、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ、ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ、ＤＭＳＯ／Ｈ２ＯまたはＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏであり、かつ反応温度は６０℃－１２０℃である。
Ｕｌｌｍａｎｎ反応において、使用可能な触媒として、例えば、ＣｕＣｌ、ＣｕＢｒ、ＣｕＩまたはＣｕ２Ｏであり、使用可能な配位子として、例えば、サリチルアルドキシム、シクロヘキサンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、ＴＭＥＤＡまたはエチレンジアミンであり、使用可能な塩基として、例えば、ｔＢｕＯＮａ、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＬｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３であり、使用可能な溶媒として、例えば、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰであり、かつ、反応温度は、４０℃－１４０℃である。
化合物Ｉ－Ａ－３とＩ－Ａ－４を塩基の存在で反応させて、化合物Ｉ－Ａ－５を生成するステップ２
使用可能な塩基として、例えば、ｔＢｕＯＮａ、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＬｉ、Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＩＰＥＡ、ＬｉＨＭＤＳ、ＬＤＡ、ＮａＨＭＤＳ、ＫＨＭＤＳ、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。使用可能な溶媒として、例えば、ｔ－ブタノール、トルエン、キシレン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰである。反応温度は４０℃－１４０℃である。
化合物Ｉ－Ａ－５とホウ素含有試薬とを反応させて化合物Ｉ－Ａ－６を生成するステップ３
使用可能なホウ素含有試薬として、例えば、Ｂ２（ｐｉｎ）２である。使用可能な触媒として、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭである。使用可能な塩基として、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。使用可能な溶媒として、例えば、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＣＨ３ＣＮである。反応温度は、５０℃－１２０℃である。
化合物Ｉ－Ａ－２とＩ－Ａ－６をカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）させて化合物Ｉ－Ａ－７を生成するステップ４
使用可能な触媒として、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭである。使用可能な塩基として、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。使用可能な溶媒として、例えば、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ、または、前記溶媒のいずれかとＨ２Ｏとの混合物である。反応温度は５０℃－１２０℃である。
化合物Ｉ－Ａ－７から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ａ－８を生成するステップ５
使用可能な酸として、例えば、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液、ＨＣｌのＥＡ溶液またはＴＦＡのＤＣＭ溶液である。反応温度は０℃－８０℃である。
化合物Ｉ－Ａ－８とＩ－Ａ－９とを還元的アミノ化反応させて、化合物Ｉ－Ａを生成するステップ６
使用可能な溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＡまたはこれらと酢酸との的任意の配合比の混合物である。使用可能な還元剤として、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。反応温度は０℃－８０℃である。ある実施形態において、前記反応は、塩基または酸の存在で行ってもよく、前記塩基として、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡであり、かつ、前記酸として、例えば、ＡｃＯＨ、ＨＣｌまたはＴｉ（ＯｉＰｒ）４である。
ある実施形態において、式Ｉ－Ａ的化合物は、下記のスキームＢで示す方法で合成されてもよい。
Figure 2022521859000039
 （そのうち、Ｈａｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ２３ａは、前文のスキームＡで定義された通りである。）
化合物Ｉ－Ａ－５から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ａ－１０を生成するステップ１
使用可能な酸として、例えば、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液、ＨＣｌのＥＡ溶液またはＴＦＡのＤＣＭ溶液である。反応温度は０℃－８０℃である。
化合物Ｉ－Ａ－１０とＩ－Ａ－９を還元的アミノ化反応させて、化合物Ｉ－Ａ－１１を生成するステップ２
使用可能な塩基として、例えば、ＤＩＰＥＡまたはＴＥＡである。使用可能な還元剤として、例えば、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。使用可能な溶媒として、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨまたはＤＣＥである。反応温度は、０℃－８０℃である。
使用可能な溶媒として、例えば、メタノール、エタノール、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＤＭＡまたはこれらと酢酸との任意の配合比の混合物である。使用可能な還元剤として、例えば、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。反応温度は、０℃－８０℃である。ある実施形態において、前記反応は、塩基または酸の存在で行ってもよく、前記塩基は、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡがあり、かつ、前記酸は、例えば、ＡｃＯＨ、ＨＣｌまたはＴｉ（ＯｉＰｒ）４である。
化合物Ｉ－Ａ－１１とホウ素含有試薬とを反応させて化合物Ｉ－Ａ－１２を生成するステップ３
使用可能なホウ素含有試薬として、例えば、Ｂ２（ｐｉｎ）２である。使用可能な触媒として、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭである。使用可能な塩基として、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。使用可能な溶媒として、例えば、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯまたはＣＨ３ＣＮである。反応温度は５０℃－１２０℃である。
化合物Ｉ－Ａ－１２とＩ－Ａ－２をカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）させて化合物Ｉ－Ａを生成するステップ４
使用可能な触媒として、例えば、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２またはＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２・ＤＣＭである。使用可能な塩基として、例えば、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｎａ２ＣＯ３、ＫＯＡｃ、ＮａＨＣＯ３またはＫ２ＣＯ３である。使用可能な溶媒として、例えば、１，４－ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ＣＨ３ＣＮ、または、前記溶媒のいずれかとＨ２Ｏとの混合物である。反応温度は５０℃－１２０℃である。
ある実施形態において、式Ｉ－Ｂの化合物は、下記のスキームＣで示す方法で合成することができる。
Figure 2022521859000040
 （そのうち、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ２３ａは、前文のスキームＡで定義された通りである。）
化合物Ｉ－Ｂ－１とＲ２－ＮＨ２とを塩基の存在で置換またはカップリング反応（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応、Ｓｕｚｕｋｉ反応、Ｕｌｌｍａｎｎ反応）させて、化合物Ｉ－Ｂ－２を生成するステップ１
反応条件は、式Ｉ－Ａで示す化合物を製造するスキームＡにおけるステップ１の通りである。
化合物Ｉ－Ｂ－２とＩ－Ａ－１２をカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）させて化合物Ｉ－Ｂを生成するステップ２
反応条件は、式Ｉ－Ａで示す化合物を製造するスキームＡにおけるステップ４の通りである。
ある実施形態において、式Ｉ－Ｃで示す化合物は、下記のスキームＤで示す方法で合成することができる。
Figure 2022521859000041
 （そのうち、Ｈａｌ１、Ｈａｌ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ２３ａは、前文のスキームＡで定義された通りであり、かつ、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものである。）
化合物Ｉ－Ｃ－１とＲ２－ＮＨ２を塩基の存在で置換またはカップリング反応（例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応、Ｓｕｚｕｋｉ反応またはＵｌｌｍａｎｎ反応）させて、化合物Ｉ－Ｃ－２を生成するステップ１
反応条件は、式Ｉ－Ａで示す化合物を製造するスキームＡにおけるステップ１の通りである。
化合物Ｉ－Ｃ－３とホウ素含有試薬とを反応させて化合物Ｉ－Ｃ－４を生成するステップ２
反応条件は、式Ｉ－Ａで示す化合物を製造するスキームＡにおけるステップ３の通りである。
化合物Ｉ－Ｃ－２とＩ－Ｃ－４をカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）させて、化合物Ｉ－Ｃ－５を生成するステップ３
反応条件は、式Ｉ－Ａで示す化合物を製造するスキームＡにおけるステップ４の通りである。
化合物Ｉ－Ｃ－５から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ｃ－６を生成するステップ４
反応条件は、式Ｉ－Ａで示す化合物を製造するスキームＡにおけるステップ５の通りである。
化合物Ｉ－Ｃ－６とＩ－Ａ－９を還元的アミノ化反応させて化合物Ｉ－Ｃを生成するステップ５
反応条件は、式Ｉ－Ａで示す化合物を製造するスキームＡにおけるステップ６の通りである。
ある実施形態において、式Ｉ－Ｄで示す化合物は、下記のスキームＥで示す方法で合成することができる。
Figure 2022521859000042
 （そのうち、Ｒ１とＲ２は、前文のスキームＡで定義された通りであり、
Ｒ５は、前文の式Ｉ－Ｄで定義された通りであり、
Ｒ２３ａとＲ２３ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、Ｒ２３ａとＲ２３ｂは、それらが連結されているＣ原子と共に３－８員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ハロアルコキシからから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、かつ、
ｔは、０または１である。）
化合物Ｉ－Ｃ－６とＩ－Ｄ－１を縮合反応させて化合物Ｉ－Ｄを生成する。
使用可能な縮合剤として、例えば、ＨＡＴＵ、ＣＤＩ、ＨＯＢｔ、ＤＭＡＰ、ＤＣＣ、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＣＴＵまたはＰｙＢＯＰである。使用可能な塩基として、例えば、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡ、ｔＢｕＯＫ、ｔＢｕＯＮａ、ｔＢｕＯＬｉ、ＮａＨ、ＮａＯＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４またはＮａ２ＣＯ３である。使用可能な溶媒として、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、アセトン、ＣＨ３ＣＮ、１，４－ジオキサンまたはトルエンである。反応温度は０℃－１２０℃であり、例えば、室温である。
もしくは、化合物Ｉ－Ｄ－１は、まずアシル化剤と反応してハロゲン化アシルを生成し、そして化合物Ｉ－Ｃ－６と任意に塩基の存在で反応させて式Ｉ－Ｄで示す化合物を生成する。使用可能なアシル化剤として、例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルである。当該反応は、少量のＤＭＦ触媒下で行うこともできる。使用可能な塩基として、例えば、ＴＥＡまたはＤＩＰＥＡである。使用可能な溶媒として、例えば、ＴＨＦ、ＤＣＭ、ＤＣＥ、ＣＨ３ＣＮ、１，４－ジオキサンまたはトルエンである。反応温度は、０℃－１００℃である。
ある実施形態において、式Ｉ－Ｅで示す化合物は、下記のスキームＦで示す方法で合成することができる。
Figure 2022521859000043
 （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびｔは、前文のスキームＥで定義された通りであり、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、かつ、
Ｈａｌ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくは、Ｈａｌ２がＣｌ、ＢｒまたはＩである。）
化合物Ｉ－Ｃ－２とＩ－Ａ－６とをカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）させて化合物Ｉ－Ｅ－１を生成するステップ１
反応条件は、式Ｉ－Ａの化合物を製造するスキームＡにおけるステップ４の通りである。
化合物Ｉ－Ｅ－１から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ｅ－２を生成するステップ２
反応条件は、式Ｉ－Ａの化合物を製造するスキームＡにおけるステップ５の通りである。
化合物Ｉ－Ｅ－２とＩ－Ｄ－１を縮合反応させて化合物Ｉ－Ｅを生成するステップ３
反応条件は、式Ｉ－Ｄの化合物を製造するスキームＥの通りである。
ある実施形態において、式Ｉ－Ｆの化合物は、下記のスキームＧで示す方法で合成することができる。
Figure 2022521859000044
 （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂとＲ５は、前文のスキームＥで定義された通りであり、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、
Ｒ４は、存在しないか、もしくは、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）から選ばれたものであり、
Ｒ２３ｃは、Ｈ、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－３アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意にＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
Ｈａｌ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくは、Ｈａｌ２がＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
ｕは、０または１であり、かつ、
ｎは、０または１である。）
化合物Ｉ－Ｃ－２とＩ－Ｆ－１をカップリング反応（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）させて化合物Ｉ－Ｆ－２を生成するステップ１
反応条件は、式Ｉ－Ａの化合物を製造するスキームＡにおけるステップ４の通りである。
化合物Ｉ－Ｆ－３とアミンを縮合反応させて化合物Ｉ－Ｆ－４を生成するステップ２
反応条件は、式Ｉ－Ｄの化合物を生成するスキームＥの通りである。
化合物Ｉ－Ｆ－４から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ｆ－５を生成するステップ３
反応条件は、式Ｉ－Ａの化合物を製造するスキームＡにおけるステップ５の通りである。
化合物Ｉ－Ｆ－２とＩ－Ｆ－５を塩基の存在で求核置換反応させて化合物Ｉ－Ｆを生成するステップ４
反応条件は、式Ｉ－Ａの化合物を製造するスキームＡにおけるステップ２の通りである。
ある実施形態において、式Ｉ－Ｇの化合物は、下記のスキームＨで示す方法で合成することができる。
Figure 2022521859000045
 （そのうち、Ｒ１とＲ２は、前文のスキームＡで定義された通りであり、
Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ１－６ヘテロアルキルから選ばれたものであり、
Ｒ５は、前文の式Ｉ－Ｇで定義された通りであり、かつ、
ｎは、０または１である。）
化合物Ｉ－Ｇ－１とＲ５－ＯＨとをＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応させて化合物Ｉ－Ｇ－２を生成するステップ１
使用可能な反応試薬として、例えば、ＰＰｈ３、ＰＭｅ３、ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤまたはＤＢＡＤである。使用可能な溶媒として、非プロトン性溶媒として、例えば、ＴＨＦ、エチルエーテル、ＤＣＭ、ＤＭＦまたはトルエンである。反応温度は－２０℃－１００℃であり、例えば、室温である。
化合物Ｉ－Ｇ－２から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ｇ－３を生成するステップ２
使用可能な酸として、例えば、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液、ＨＣｌのＥＡ溶液またはＴＦＡのＤＣＭ溶液であり、あるいは、反応は、前述酸の溶液と例えばＴＨＦ、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＨから選ばれたいずれの溶媒との混合物に行われる。反応温度は０℃－８０℃である。
化合物Ｉ－Ｆ－２とＩ－Ｇ－３を塩基の存在で求核置換反応させて化合物Ｉ－Ｇを生成するステップ３
反応条件は、式Ｉ－Ａの化合物を製造するスキームＡにおけるステップ２の通りである。
薬物組成物、製剤および治療方法
ある実施形態において、本発明は、予防または治療に有効量な本発明に係る化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグを含む薬物組成物を提供する。任意に、前記薬物組成物は、さらに１種または複数種の薬学的に許容される担体を含んでもよい。
ある実施形態において、本発明は、薬物製剤を提供し、前記薬物製剤は、好ましくは固体製剤、半固体製剤、液体製剤または気体製剤である。ある実施形態において、前記薬物組成物は、また、１種または複数種の他の治療剤を含んでもよい。
ある実施形態において、前記薬物組成物または薬物製剤は、経口、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、筋肉内、または経皮経路によって投与されることが好ましい。
ある実施形態において、本発明は、本発明に係る化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ、あるいは、前述した薬物組成物、または本発明に係る薬物製剤の、ＲＥＴ活性に関連する疾患または病状を予防または治療するための薬物の製造における使用を提供する。
ある実施形態において、本発明は、本発明に係る化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ、あるいは、前述した薬物組成物、または本発明に係る薬物製剤の、ＲＥＴ活性を調整（例えば、低下または抑制）するための薬物の製造における使用を提供する。
ある実施形態において、本発明は、ＲＥＴ活性に関連する疾患または病状を予防または治療するための、本発明に係る化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ、あるいは、前述した薬物組成物、または本発明に係る薬物製剤を提供する。
ある実施形態において、本発明は、ＲＥＴ活性に関する疾患または病状を予防または治療するための方法を提供し、前記方法は、本発明に係る化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ、あるいは、前述した薬物組成物、または本発明に係る薬物製剤の有効量を、それを必要とする個体に投与することを含む。
ある実施形態において、前記ＲＥＴ活性に関する疾患または病状は、がん、腫瘍、または過敏性腸症候群であることが好ましい。
ある実施形態において、前記がんまたは腫瘍は、より好ましくは肺がん（たとえば、非小細胞肺がん）、乳がん、頭頸部がん、直腸がん、肝がん、リンパ腫、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様がん又は甲状腺乳頭状がん）、結腸がん、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、脳腫瘍または肉腫である。
本発明における「薬学的に許容される担体」は、合理的な医学判断の範囲において人及び／又はほかの動物の組織との接触に適合し、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または合理的な利益／リスク比に対応する他の問題または合併症を有せず、治療剤と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤またはビヒクルを意味する。
本発明に係る薬物組成物に使用可能な薬学的に許容される担体として、無菌液体を含むがこれに限定されない。適切な薬学的に許容される担体の実例として、たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）に記載されたとおりである。
本発明に係る薬物組成物は、体系的に、および／または、局所的に作用することができる。この目的のために、それらを適切な経路で投与することができる。
これらの投与経路において、本発明に係る薬物組成物を、適切な剤形で投与することができる。
本明細書で使用される「有効量」という用語は、投与後に、治療される疾患の１つまたは複数の症状をある程度緩和する化合物の量を指す。
投与計画は最高の所望の応答を提供するように調整してもよい。例えば、単回注射投与してもよく、経時的に数回の剤量に分けて投与してもよく、または、治療状況の緊急の必要によって投与量を比例的に増減することができる。なお、注意されるように、投与量の値は、緩和される病症の種類および重症度によって変化させ、かつ、単回投与または複数回投与を含むことができる。さらに、特定の任意の個人によって、具体的な投与計画は、個々のニーズや組成物を投与する人または組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整すべきであると理解される。
投与される本発明に係る化合物の量は、治療を受ける個体、病症または病状の重症度、投与速度、化合物の処置および処方する医師の判断に依存する。一般的に、有効投与量は、１日あたり体重１ｋｇあたり約０．０００１－約５０ｍｇである。場合によって、上記の範囲の下限を超えない投与量で十分な場合もあるが、他の場合には、有害な副作用を引き起こすことなくより多くの投与量を使用することができ、ただし、前述のより多くの投与量を一日通して投与するようにいくつかのより少ない投与量に分割することを条件とする。
本発明に係る化合物は、薬物組成物における含有量または使用量が約０．０１ｍｇ－約１０００ｍｇであってもよい。
特に明記しない限り、本明細書に使用される場合、「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、当該用語が応用された病気や病状またはそのような病気や病状の１種または複数種の症状の進行を逆転、緩和、抑制すること、または、そのような病気や病状もしくはそのような病気や病状の１種または複数種の症状を予防することを意味する。
本明細書で使用される「個体」は、ヒトまたはヒト以外の動物を含む。例示的なヒト個体として、疾患（例えば、本明細書で前述した疾患）に罹患しているヒト個体（患者と呼ばれる）または正常な個体を含む。本発明において、「非ヒト動物」は、すべての脊椎動物、例えば、非哺乳動物（例えば、鳥類、両生類動物、爬虫類動物）および哺乳動物を含み、例えば、非ヒト霊長類、家畜および／または馴養動物（例えば、ヒツジ、犬、猫、乳牛、豚など）を含む。
ある実施形態において、本発明に係る薬物組成物は、さらに１種または複数種の他の治療剤または予防剤（例えば、癌や腫瘍の病気を治療するために使用される他の薬物）を含んでもよい。ある実施形態において、本発明に係る方法は、さらに１種または複数種の他の治療剤または予防剤（例えば、癌や腫瘍の病気を治療するために使用される他の薬物）を投与することを含んでもよい。
実施例
以下、実施例を組み合わせて本発明をさらに説明するが、これらの実施例を提示するのは、本発明の範囲を限定する意図ではない。
本明細書で使用される略語は、以下の意味を有する。
Figure 2022521859000046
Figure 2022521859000047
本発明に係る化合物は、分取ＴＬＣ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ、および／または、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｆｌａｓｈカラムクロマトグラフィー）によって分離及び精製され、その構造は、１Ｈ ＮＭＲおよび／またはＭＳによって確認された。反応モニタリングは、ＴＬＣまたはＬＣ－ＭＳで行った。
１Ｈ ＮＭＲ分光法は、Ｂｒｕｋｅｒ超伝導核磁気共鳴分光計（型番ＡＶＡＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ）を採用した。
ＬＣ／ＭＳは、Ａｇｌｉｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ／Ａｇｌｉｅｎｔ ６１２０ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅを採用した。
ＴＬＣは、固定相としてシリカゲルＧＦ２５４を使用した。
カラムクロマトグラフィーは通常、固定相として２００～３００メッシュのシリカゲル（Ｑｉｎｇｄａｏ Ｈａｉｙａｎｇ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ）を使用した。
フラッシュカラムクロマトグラフィーはＢｉｏｔａｇｅフラッシュカラムクロマトグラフを使用した。
Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣは、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０型、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９型およびＧｅＬａｉ ３５００型クロマトグラフを使用した。
マイクロ波反応は、ＢｉｏｔａｇｅＩｎｉｔｉａｔｏｒマイクロ波反応器を使用して実施した。
以下の実施例では、特に明記しない限り、反応温度は室温（１５－３０℃）である。
本明細書に使用された試薬は、Ａｃｒｏｓ Ｏｒｇａｎｉｃｓ、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙまたはＴｏｐｂｉｏｃｈｅｍ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏ．，Ｌｔｄ等の会社から購入されたものである。
実施例１：２－（６－（６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１）
Figure 2022521859000048
 ステップ１：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物１ｃ）の製造
化合物１ａ（１．５０ｇ）および１ｂ（１．７７ｇ）を順番に１００ｍＬの一口フラスコに加え、続いてＤＭＳＯ（２０．０ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（５．８３ｇ）を順番に加え、窒素の保護で９０℃に加熱して２０時間撹拌した。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で分離および精製して、化合物１ｃ（２．０３ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物１ｄ）の製造
化合物１ｃ（２．０３ｇ）、Ｂ２（ｐｉｎ）２-（４．０１ｇ）、ＫＯＡｃ（１．５５ｇ）、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６４４．６７ｍｇ）を順番に１００ｍＬの一口フラスコに加え、窒素の保護で９０℃に加熱して反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させ、かつ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離および精製して、化合物１ｄ（２．１１ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４０２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物１ｆ）の製造
化合物１ｅ（９５０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）に溶解し、順番に化合物１ｄ（２．１１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１５ｇ）および水（５．０ｍＬ）を加え、さらにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４７７．８３ｍｇ）を入れ、窒素の保護で９０℃に加熱して１４ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（６０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させて化合物１ｆ（５８７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（６－（３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１ｇ）の製造
化合物１ｆ（１．３６ｇ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解し、さらにＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を入れ、窒素の保護で、かつ室温で反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（５８７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－（６－（６－ベンジル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１）の製造
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３１．５８ｍｇ）および化合物１ｈ（２７．７４ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、順番にＴＥＡ（８．４６ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．２７ｍｇ）を加え、かつ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１（１１．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１５（ｂｒ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．２１（ｍ，５Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．９８－３．５７（ｍ，８Ｈ），２．７２－２．６１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，１Ｈ）．
実施例２：２－（６－（６－（４－メトキシベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２）
Figure 2022521859000049
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０．０ｍｇ）および化合物２ａ（３３．８１ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、順番にＴＥＡ（８．１２ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．２１ｍｇ）を加え、かつ室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して、化合物２（１５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１４（ｂｒ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．７６（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７９－３．７２（ｍ，７Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３：２－（６－（６－（（６－クロロピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物３）
Figure 2022521859000050
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０．０ｍｇ）および化合物３ａ（３５．１５ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、順番にＴＥＡ（８．１２ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．２１ｍｇ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物３（２０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１２（ｂｒ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．８７－７．８０（ｍ，１Ｈ），７．５０－７．４７（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７７（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），４．０１－３．５２（ｍ，８Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６９－１．６２（ｍ，１Ｈ）．
実施例４：２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４）
Figure 2022521859000051
 ステップ１：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（化合物４ａ）の製造
窒素の保護で化合物１ｃ（４６０．０ｍｇ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（５．０ｍＬ）を加え、室温で、原料が完全に転換されたまで２ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮して化合物４ａ（２５０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（化合物４ｃ）の製造
化合物４ａ（２５０．０ｍｇ）および４ｂ（２７５．０ｍｇ）をＤＣＥ（５．０ｍＬ）に溶解し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０６ｇ）を加え、かつ、室温で１０ｈ反応させた。反応完了後、反応液に水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１－１：３）で分離および精製して化合物４ｃ（３２０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（化合物４ｄ）の製造
化合物４ｃ（３３２．０ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、順番にＢ２（ｐｉｎ）２（６１９．７６ｍｇ）およびＫＯＡｃ（２３７．１１ｍｇ）を加え、窒素の保護でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（９９．６５ｍｇ）を入れ、かつ９０℃に加熱して４ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（６０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離および精製して化合物４ｄ（３２０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（６－（６－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４）の製造
化合物４ｄ（１２９．８ｍｇ）を１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、順番に化合物１ｅ（５５ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１４９ｍｇ）および水（５．０ｍＬ）を加え、窒素の保護でＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２７．９３ｍｇ）を入れ、かつ９０℃に加熱して５ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（６０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させ、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物４（１８．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８－６．７５（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６１－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．５３－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５：２－（６－（６－（（５－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１８）
Figure 2022521859000052
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．００ｍｇ）および化合物１８ａ（２７．７５ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（６．８３ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７．００ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１８（６．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１３（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１６－８．１２（ｍ，２Ｈ），７．３５－７．３１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７８－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｂｒ，４Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１７）
Figure 2022521859000053
 ステップ１：６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１７ａ）の製造
化合物８ｃ（２．０ｇ）、９１ａの塩酸塩（１．５８ｇ）および炭酸カリウム（４．４５ｇ）を、順番にＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、かつ８０℃に加熱して１４ｈ攪拌した。反応液を室温に冷却させ、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、かつＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）で分離および精製して化合物１７ａ（０．８１ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１７）の製造
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（２２．８２ｍｇ）および化合物１７ａ（２７．４７ｍｇ）をメタノール（１．０ｍＬ）に加え、順番にトリエチルアミン（４．４５ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３．８６ｍｇ）を入れ、室温で１４ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつ、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１７（７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１６Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．５４，０．６４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９４，２．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．６８，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２．１２１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．２８，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－メチルピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１６）
Figure 2022521859000054
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物１６ａ（３５．１ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（９．５ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．４ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１６（１５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．８３－３．６４（ｍ，４Ｈ），３．６３－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例８：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（２－メチルチアゾール－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１５）
Figure 2022521859000055
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物１５ａ（３６．８ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（９．５ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２９．４ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１５（１６．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１９（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．７８－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６４－３．５１（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例９：２－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４９）
Figure 2022521859000056
ステップ１：４－（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物４９ｂ）の製造
反応瓶に順番に化合物４９ａ（２．００ｇ）、Ｂ２（ｐｉｎ）２（４．０９ｇ）、ＫＯＡｃ（１．５８ｇ）、１，４－ジオキサン（１５．０ｍＬ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６５７．４３ｍｇ）を加え、窒素の保護で９０℃に加熱して３ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で分離および精製して化合物４９ｂ（２．７７ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物４９ｃ）の製造
化合物１ｅ（１．３０ｇ）を１，４－ジオキサン（５０．０ｍＬ）に溶解し、順番に化合物４９ｂ（２．８０ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４４ｇ）および水（２．０ｍＬ）を加え、さらにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（６４７．３ｍｇ）を入れ、窒素の保護で９０℃に加熱して４時間反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（１００ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（６０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させて化合物４９ｃ（５８７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４９ｄ）の製造
化合物４９ｃ（２．７ｇ）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）に溶解し、さらにＴＦＡ（２０．０ｍＬ）を加え、窒素の保護で、室温で４ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物４９ｄのトリフルオロ酢酸塩（７６１．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３５１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（６－（４－（（６－メトキシピリジン－３－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４９）の製造
化合物４９ｄのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物４ｂ（３８．９ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（９．３ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．８ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物４９（２５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２０（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．５６（ｍ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），２．４９－２．４４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．
実施例１０：２－（６－（４－（４－メトキシベンジル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２３）
Figure 2022521859000057
化合物４９ｄのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物２ａ（３８．９ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（９．３ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２８．８ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物２３（１８．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）δ９．０７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４２－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０２－６．９２（ｍ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，７Ｈ），３．０８－３．００（ｍ，４Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
実施例１１：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（４－メチルピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２１）
Figure 2022521859000058
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物２１ａ（２７．５２ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（７．４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．０８ｍｇ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物２１（１０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９３（ｓ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０１－６．６３（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ，１Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５９－３．４２（ｍ，４Ｈ），２．５２－２．４６（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１２：２－（６－（６－（２－フルオロ－５－メトキシベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物９６）
Figure 2022521859000059
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０．０ｍｇ）および化合物９６ａ（１９．４１ｍｇ）をＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）に溶解し、順番にＴＥＡ（６．３７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７８ｍｇ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物９６（１０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．７７－３．７１（ｍ，７Ｈ），３．５８－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１３：（６－メトキシピリジン－３－イル）（４－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）ケトン（化合物１１０）
Figure 2022521859000060
化合物１１０ａ（１６．５ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５３．２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４１．７ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に加え、室温で５ｍｉｎ反応させた。そして、化合物４９ｄのトリフルオロ酢酸塩（５０．０ｍｇ）を入れ、室温で０．５時間反応させた。反応完了後、反応液をＥＡで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１１０（１９．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．６９（ｓ，１Ｈ），９．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．６３（ｍ，３Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，８Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）．
実施例１４：２－（６－メトキシピリジン－３－イル）－１－（４－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－イル）エタン－１－オン（化合物１１１）
Figure 2022521859000061
化合物１１１ａ（１８．０ｍｇ）、ＨＡＴＵ（５３．２ｍｇ）およびＤＩＰＥＡ（４１．７ｍｇ）をＤＭＦ（３．０ｍＬ）に加え、室温で５ｍｉｎ反応させた。そして、化合物４９ｄのトリフルオロ酢酸塩（５０．０ｍｇ）を入れ、かつ室温で０．５時間反応させた。反応完了後、反応液をＥＡで希釈し、飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１１１（６．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０２（ｂｒ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７０－３．５９（ｍ，８Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ）．
実施例１５：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（４－メチルベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８０）
Figure 2022521859000062
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物８０ａ（２２．７０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（６．３７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７８ｍｇ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物８０（１０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．７８－３．６５（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．４９（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１６：５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）－２－シアノピリジン（化合物１１７）
Figure 2022521859000063
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物１１７ａ（２４．９６ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（６．３７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７８ｍｇ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１１７（２．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｔ，Ｊ＝１７．２，５．０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，６Ｈ），３．６５－３．５２（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１７：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１１８）
Figure 2022521859000064
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物１１８ａ（４３．４８ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（８．３８ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．０１ｍｇ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１１８（６．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．８４－３．６５（ｍ，６Ｈ），３．６０－３．４８（ｍ，２Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１８：６－メチル－２－（６－（６－（（６－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物６２）
Figure 2022521859000065
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物６２ａ（４６．４９ｍｇ、４－フルオロピラゾールを４－メチルピラゾールに替えた以外、他は実施例６における化合物１７ａの合成方法を照らして製造したものである）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（８．３８ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．０１ｍｇ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物６２（６．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．８３－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例１９：２－（６－（６－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物６０）
Figure 2022521859000066
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物６０ａ（４３．００ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（８．３８ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．０１ｍｇ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物６０（１１．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４１－８．３９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２０：２－（６－（６－（（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物９８）
Figure 2022521859000067
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物９８ａ（３６．２４ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（９．７７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．３４ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物９８（１５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｂｒ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５－８．４１（ｍ，３Ｈ），７．７３－７．６５（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２１：２－（６－（６－（（５－クロロピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物６９）
Figure 2022521859000068
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物６９ａ（４１．０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（９．７７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．３４ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物６９（１６．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０１（ｂｒ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．７９（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，３Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２２：２－（６－（６－（（５－メトキシピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物６７）
Figure 2022521859000069
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物６７ａ（２５．９０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（６．３７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７８ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物６７（１０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ１１．９７（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．８，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．７７（ｍ，５Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２３：２－（６－（６－（４－エトキシベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４１）
Figure 2022521859000070
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物４１ａ（２８．３７ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（６．３７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７８ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物４１（１５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８８－６．７６（ｍ，４Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．９８（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝３０．７，８．６Ｈｚ，４Ｈ），３．５１（ｄ，Ｊ＝３０．４Ｈｚ，４Ｈ），２．５９－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２４：２－（６－（６－（１－（４－メトキシフェニル）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物５０）
Figure 2022521859000071
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物５０ａ（２８．３７ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（６．３７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７８ｍｇ）を入れ、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物５０（１５．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０２－６．５７（ｍ，４Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．９７－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６７－３．５０（ｍ，２Ｈ），３．５０－３．３６（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．３９（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例２５：２－（６－（６－（４－フルオロベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８３）
Figure 2022521859000072
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物８３ａ（１８．２ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（７．４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．１ｍｇ）を入れ、室温で２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物８３（２６．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９３－７．３５（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６２－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．５５－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２６：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（４－（トリフルオロメチル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８４）
Figure 2022521859000073
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物８４ａ（２５．６ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（７．４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．１ｍｇ）を入れ、室温で２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物８４（１７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９０（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），６．９４（ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７４－３．５７（ｍ，８Ｈ），２．５７－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２７：４－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ベンゾニトリル（化合物８５）
Figure 2022521859000074
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物８５ａ（１９．３ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（７．４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．１ｍｇ）を入れ、室温で２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物８５（１２．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０８（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝８．４，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝８．０，２Ｈ），６．８９（ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７４－３．５６（ｍ，８Ｈ），２．５９－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２８：２－（６－（６－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８６）
Figure 2022521859000075
 ステップ１：４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（化合物８６ｂ）の製造
化合物８３ａ（１．０ｇ）および８６ａ（０．８ｇ）をＤＭＦ（１０．０ｍＬ）に加え、無水炭酸カリウム（２．２ｇ）を入れ、かつ、１２０℃に加熱して原料が完全に転換されたまで１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮して化合物８６ｂ（１．１ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（６－（６－（４－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチルＮ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８６）の製造
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物８６ｂ（２５．３ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（７．４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．１ｍｇ）を入れ、室温で２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物８６（１２．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．４２（ｍ，２Ｈ），７．７７－７．７２（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．５２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７７－３．５９（ｍ，８Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例２９：２－（６－（６－（４－クロロベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８２）
Figure 2022521859000076
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物８２ａ（２０．６ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（７．４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．１ｍｇ）を入れ、室温で２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物８２（２６．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２１（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．３６（ｍ，４Ｈ），６．８６（ｂｒ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７５－３．６３（ｍ，８Ｈ），２．６０－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３０：２－（６－（６－（４－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物９１）
Figure 2022521859000077
 ステップ１：４－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（化合物９１ｂ）の製造
化合物８３ａ（０．１ｇ）および９１ａ（０．１ｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、カリウムｔ－ブトキシド（０．３ｇ）を入れ、１２０℃に加熱して原料が完全に転換されたまで１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮して化合物９１ｂ（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（６－（６－（４－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物９１）の製造
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物９１ｂ（２７．９ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（７．４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２３．１ｍｇ）を入れ、室温で２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物９１（２３．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．８９（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７６－３．５９（ｍ，８Ｈ），２．５６－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３１：６－メチル－２－（６－（６－（４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８８）
Figure 2022521859000078
 ステップ１：１－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）－４－メチル－１Ｈ－ピラゾール（化合物８８ｃ）の製造
化合物８８ａ（３００ｍｇ）、８８ｂ（１６１．３ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（７４．５ｍｇ）、ＣｕＩ（５０．０ｍｇ）および炭酸セシウム（１．７１ｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に加え、窒素の保護で１１５℃に加熱して７ｈ反応させた。反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチし、かつＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で分離および精製して化合物８８ｃ（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（４－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（化合物８８ｄ）の製造
濃塩酸（１．５ｍＬ）を化合物８８ｃ（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（８ｍＬ）溶液に滴下し、かつ６５℃に加熱して１．５ｈ反応させた。反応完了後、反応液を氷浴下で冷却させ、そして飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり滴下し、反応液のｐＨ値を約８に調整した。減圧下でＴＨＦ溶媒を除去し、そしてＤＣＭ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で分離および精製して化合物８８ｄ（９０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－メチル－２－（６－（６－（４－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８８）の製造
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３５．０ｍｇ）および化合物８８ｄ（５４．０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（９．８ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３０．３ｍｇ）を加え、室温で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物８８（１０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．９７－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．８２－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３２：２－（６－（６－（（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２１）
Figure 2022521859000079
 ステップ１：２－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン（化合物１２１ｃ）の製造
化合物１２１ａ（３００ｍｇ）、１２１ｂ（１８８．０ｍｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチル－１，２－シクロヘキサンジアミン（７４．２ｍｇ）、ＣｕＩ（４９．７ｍｇ）および炭酸セシウム（１．７０ｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に入れ、窒素の保護で１２０℃に加熱して５ｈ反応させた。反応液にＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を入れて反応をクエンチし、かつＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、水（１０ｍＬｘ３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で分離および精製して化合物１２１ｃ（３０５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１２１ｄ）の製造
濃塩酸（２．０ｍＬ）を化合物１２１ｃ（３０５ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に滴下し、６５℃に加熱して１．５ｈ反応させた。反応完了後、反応液を、氷浴下で冷却させ、そして炭酸カリウムをゆっくり加入してｐＨ値を約８に調整し、そしてＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で分離および精製して化合物１２１ｄ（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（（６－（３，４－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２１）の製造
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（４０．４ｍｇ）および化合物１２１ｄ（５３．４ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（８．７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．９ｍｇ）を入れ、２０℃で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１２１（３．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０３－６．６０（ｍ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．８３－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５２（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），１．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３３：２－（６－（６－（（５－フルオロピリジン－２－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物７０）
Figure 2022521859000080
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物７０ａ（２３．６３ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（６．３７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７８ｍｇ）を入れ、室温で２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物７０（１２．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ１１．９７（ｂｒ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．７Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝８．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．７，４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，２Ｈ），３．７２（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６４（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５７－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３４：２－（６－（６－（（６－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物６３）
Figure 2022521859000081
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物６３ａ（４７．４７ｍｇ、４－フルオロピラゾールを３－フルオロピラゾールに替えた以外、他は実施例６における化合物１７ａの合成方法を照らして製造したものである）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（８．３８ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．０１ｍｇ）を入れ、２０℃で１６ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物６３（１０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｍ，１Ｈ），８．４７－８．３８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝８，４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３５：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物６４）
Figure 2022521859000082
 ステップ１：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン（化合物６４ｂ）の製造
化合物６４ａ（２３０ｍｇ）、１２１ａ（８６ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３８ｍｇ）、ＣｕＩ（８３ｍｇ）および炭酸セシウム（４２５ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に加え、窒素の保護で１１５℃に加熱して３ｈ反応させた。反応液に水を入れて反応をクエンチし、かつＥＡで抽出した。有機相を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮して化合物６４ｂ（１２０ｍｇ）粗生成物を得、これを精製せずに直接次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物６４ｃ）の製造
濃塩酸（１２Ｎ、３．０ｍＬ）を化合物６４ｂ（１２０ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）溶液に滴下し、室温で１８ｈ反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応液のｐＨ値を約８に調整し、そしてＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過した後、減圧下で濃縮して化合物６４ｃ（６０ｍｇ）粗生成物を得、これを精製せずに直接次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物６４）の製造
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物６４ｃ（４７．４７ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に加え、そして順番にトリエチルアミン（８．３８ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．０１ｍｇ）を入れ、２０℃で１６ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物６４（１０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．１，２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６－７．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９－７．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６（ｂｒ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．７８－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例３６：２－（６－（６－（１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物５２）
Figure 2022521859000083
化合物１ｇ（３２０ｍｇ）、化合物５２ａ（１８１．１７ｍｇ、６－ブロモニコチンアルデヒドを１－（６－ブロモピリジン－３－イル）エタノンに替えた以外、他は、実施例６における化合物１７ａの合成方法を照らして製造したものである）およびテトライソプロピルチタネート（７５２．８１ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れ、窒素で３回置換した後、７５℃で２４ｈ攪拌した。そして、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９３５．６４ｍｇ）を系内にバッチで添加し、かつ、乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）を追加し、引き続き７５℃で１６ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：９）で分離および精製して化合物５２粗体を得、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物５２（９０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１４．７，６．２Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ，１Ｈ），３．９６－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｍ，１Ｈ），３．４９－３．３７（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例３７：２－（６－（６－（（６－（３－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２０）
Figure 2022521859000084
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物１２０ａ（２２．９５ｍｇ、出発原料である４－フルオロイミダゾールを３－シクロプロピルピラゾールに替えた以外、他は、実施例３５における化合物６４ｃの合成方法を照らして製造したものである）をメタノール（０．５ｍＬ）に入れ、そして順番にトリエチルアミン（８．３８ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．０１ｍｇ）を加え、かつ２０℃で１６ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１２０（１３．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２８（ｂｒ，１Ｈ），６．２６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．６６（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０３－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９８－０．９１（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．７３（ｍ，２Ｈ）．
実施例３８：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１１９）
Figure 2022521859000085
 ステップ１：４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－ｔ－ブチル１－カルボキシレート（化合物１１９ｂ）の製造
化合物１１９ａ（１００ｍｇ）、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（２７６．６５ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（４８０．１８ｍｇ）を、乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、かつ０℃まで降温した。系内にＤＩＡＤ（３７０．２１ｍｇ）を滴下し、かつ室温で１６ｈ攪拌した。反応完了後、系を減圧下で濃縮し、かつフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して化合物１１９ｂ（６５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－メチル－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（化合物１１９ｃ）の製造
化合物１１９ｂ（６５ｍｇ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、２ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合溶液に入れ、室温で２ｈ攪拌した。減圧下で濃縮乾固させて化合物１１９ｃの塩酸塩（５４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（４－（（６－メチルピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１１９）の製造
化合物１１９ｃの塩酸塩（５０ｍｇ）、化合物１１９ｄ（５０ｍｇ）および炭酸カリウム（７３ｍｇ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に入れ、１００℃に加熱して１６ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を室温まで降温した。水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（３０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製することによって、化合物１１９（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４５７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９６（ｓ，１Ｈ），９．６３（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｓ，１Ｈ），４．７２－４．６５（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．４９－３．４０（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），２．０６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ）．
実施例３９：２－（６－（６－（４－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８９）
Figure 2022521859000086
 ステップ１：１－（４－（１，３－ジオキソラン－２－イル）フェニル）－３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール（化合物８９ｂ）の製造
化合物８９ａ（８０ｍｇ）、８８ａ（２１２．９２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（８１．９４ｍｇ）、炭酸セシウム（９０８．５５ｍｇ）およびＣｕＩ（１７７．０２ｍｇ）を、順番にＤＭＦ（６ｍＬ）に入れ、かつ１１０℃に加熱して１２ｈ攪拌した。反応液を室温まで降温し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、かつＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、かつフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６３：３７）で分離および精製して化合物８９ｂ（３５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンズアルデヒド（化合物８９ｃ）の製造
化合物８９ｂ（３５ｍｇ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）の混合溶液に入れ、室温で２ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して化合物８９ｃ（２８ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（４－（３－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８９）の製造
化合物８９ｃ（１４．３７ｍｇ）、化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）、トリエチルアミン（６．３７ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７８ｍｇ）を順番にメタノール（０．５ｍＬ）に入れ、室温で３６ｈ攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で予備精製して粗生成物５ｍｇ（Ｒｆ＝０．１５－０．２５）を得、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物８９（４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４９－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４０：６’－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン（化合物６）
Figure 2022521859000087
 ステップ１：３－アミノ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物６ｂ）の製造
化合物６ａ（２．４ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨ（９８８．３９ｍｇ、純度６０％）をバッチで添加し、そして１０ｍｉｎ攪拌した。二炭酸ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（５．３９ｇ）を滴下し、窒素の保護で、２５℃で２ｈ攪拌した。反応液に水を加えて反応をクエンチし、かつＥＡで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で分離および精製して化合物６ｂ（３．９５ｇ）を得た。
ステップ２：３－（（６－ブロモ－４－メチルピリジン－２－イル）アミノ）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物６ｄ）の製造
化合物６ｃ（１．０ｇ）、６ｂ（８６４．６５ｍｇ）、酢酸パラジウム（８９．４７ｍｇ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（４６１．２０ｍｇ）、炭酸セシウム（２．６０ｇ）を順番に１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）に入れ、窒素の保護で、９５℃で２ｈ攪拌した。ＬＣ－ＭＳで原料の反応が完全に進行し、目的物が生成することをモニタリングした。反応液を室温まで降温し、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で分離および精製して化合物６ｄ（４１５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－ブロモ－４－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－アミン（化合物６ｅ）の製造
化合物６ｄ（３００ｍｇ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、２ｍＬ）に入れ、かつ２５℃で１ｈ攪拌した。直接濃縮乾固させ、メタノール（５ｍＬ）を加えて粗生成物を溶解した。そしてトリエチルアミン（１ｍＬ）を添加し、かつ室温で１５ｍｉｎ攪拌した。反応液を濃縮し、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９７：３）で精製して化合物６ｅ（１４５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６’－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）－４－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－［２，３’－ビピリジン］－６－アミン（化合物６）の製造
反応瓶に順番に化合物６ｅ（３０ｍｇ）、１０ｆ（８５ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（２７．８５ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２．９８ｍｇ）、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を入れ、窒素で３回置換した後、９５℃で５ｈ攪拌した。反応完了後、水を加えて希釈し、かつＥＡで抽出した。有機層を集め、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過して濃縮し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）で予備精製し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物６（６ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｓ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．５，０．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４１：２－（６－（６－（（６’－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物７）
Figure 2022521859000088
 ステップ１：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－６’－メトキシ－２，３’－ビピリジン（化合物７ｂ）の製造
反応瓶に順番に化合物７ａ（４９９ｍｇ）、１２１ａ（５００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９１ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２６ｍｇ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１７ｍＬ）を入れ、窒素で３回置換した後、９５℃で５ｈ攪拌した。反応完了後、濃縮乾固させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で分離および精製して化合物７ｂ（３５０ｍｇ）を得た。
ステップ２：６’－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－ホルムアルデヒド（化合物７ｃ）の製造
濃塩酸（１２Ｎ、３．０ｍＬ）を化合物７ｂ（２００ｍｇ）のＴＨＦ（１１ｍＬ）および水（９ｍＬ）溶液に滴下し、室温で１８ｈ反応させた。反応完了後、炭酸カリウム溶液で反応液のｐＨ値を約１０に調整し、そしてＥＡで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で分離および精製して化合物７ｃ（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（（６’－メトキシ－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物７）の製造
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（５０ｍｇ）および化合物７ｃ（６７．４４ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に入れ、そして順番にトリエチルアミン（１０．６２ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２．９７ｍｇ）を加え、室温で２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物７（１０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝５６．９，８．８Ｈｚ，３Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝２０．２，８．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４２：２－（６－（６－（（５’－フルオロ－２’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８）
Figure 2022521859000089
 ステップ１：５－フルオロ－２－メチルピリジン－３－ボロン酸ピナコール（化合物８ｂ）の製造
反応瓶に順番にビス(ピナコラート)ジボロン（１．２０ｇ）、化合物８ａ（３００ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１２８．９３ｍｇ）、酢酸カリウム（４６４．８５ｍｇ）および乾燥１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、窒素の保護で１００℃に加熱して４ｈ攪拌した。反応完了後、ろ過した。水を加えてろ液を希釈し、ＥＡで抽出した。有機相を２回水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濾液を濃縮し、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で分離および精製して化合物８ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（６－（６－（（６－ブロモピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８ｄ）の製造
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（２００ｍｇ）および化合物８ｃ（１９５．２０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に入れ、室温で攪拌しながらトリエチルアミン（４２．４８ｍｇ）を加えた。３０ｍｉｎ攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１３１．８９ｍｇ）を加え、２０℃で１６ｈ攪拌した。ＬＣ－ＭＳモニタリングで生成物ピークが明らかであることを示した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で分離および精製して化合物８ｄ（２２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（（５’－フルオロ－２’－メチル－［２，３’－ビピリジン］－５－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物８）の製造
反応瓶に順番に化合物８ｂ（２２２．６３ｍｇ）、８ｄ（１００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（６９．８７ｍｇ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２．５５ｍｇ）、水（１ｍＬ）および１，４－ジオキサン（５ｍＬ）を入れ、かつ窒素の保護で、９５℃で５ｈ攪拌した。反応完了後、回転蒸発して溶媒を除去し、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）で予備精製し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物８（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝９．５，２．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７０－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４３：６－メチル－２－（６－（６－（（６－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物９）
Figure 2022521859000090
化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０ｍｇ）および化合物９ａ（１７．６８ｍｇ、出発原料である４－フルオロイミダゾールを５－メチルピラゾールに替えた以外、他は、実施例３５における化合物６４ｃの合成方法を照らして製造したものである）をメタノール（０．５ｍＬ）に入れ、そしてトリエチルアミン（８．３８ｍｇ）を加えた。３０ｍｉｎ攪拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．７８ｍｇ）を加え、２０℃で１６ｈ攪拌した。原料の反応が完全で、生成物ピークが明らかであることをＬＣ－ＭＳモニタリングで示した。Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物９（７ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｂｒ，１Ｈ），３．８５－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６９－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４４：Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（化合物１０）
Figure 2022521859000091
 ステップ１：２－クロロ－Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（化合物１０ｃ）の製造
化合物１０ｂ（１．０ｇ）および１０ａ（７５５．５３ｍｇ）を、エタノール（２０．００ｍＬ）に溶解し、そしてＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５９０．００ｍｇ）を加え、窒素の保護で７０℃に加熱して４８ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、かつＥＡ（３００．００ｍＬ）で希釈した。有機相を水で３回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離および精製して化合物１０ｃ（８２０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（化合物１０ｄ）の製造
化合物１ｃ（１１８０．００ｍｇ）をメタノール（５．００ｍＬ）およびＤＣＭ（１０．００ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、氷浴下で塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、６．００ｍＬ）をゆっくり滴下し、２５℃で１６ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して化合物１０ｄの塩酸塩（１０４０．００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：３－（５－ブロモピリジン－２－イル）－６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（化合物１０ｅ）の製造
化合物１０ｄの塩酸塩（３００．００ｍｇ）および化合物１７ａ（２９７．０４ｍｇ）を１，２－ジクロロエタン（１０．００ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１０４．８２ｍｇ）をゆっくり滴下した。１０ｍｉｎ攪拌した後、酢酸（３１．１０ｍｇ）を滴下し、引き続き３０ｍｉｎ攪拌した。そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８７８．２１ｍｇ）を加え、２５℃で２０ｈ攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応をクエンチし、水で希釈し、かつＤＣＭで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で分離および精製して化合物１０ｅ（３６３．００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３－（５－（４，４，５，５－テトラメチル基－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン（化合物１０ｆ）の製造
化合物１０ｅ（１８７．００ｍｇ）およびビス(ピナコラート)ジボロン（２２１．２３ｍｇ）を１，４－ジオキサン（１５．００ｍＬ）に溶解し、そして酢酸カリウム（１０６．８８ｍｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（３５．５７ｍｇ）を加え、かつ窒素の保護で９５℃に加熱して５ｈ攪拌した。反応液にＥＡ（１００．００ｍＬ）を添加して希釈し、水で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で分離および精製して化合物１０ｆ（１００．００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：Ｎ－（５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチルピリミジン－４－アミン（化合物１０）の製造
化合物１０ｃ（２６．２１ｍｇ）および１０ｆ（５０．００ｍｇ）を１，４－ジオキサン（４．００ｍＬ）に溶解し、順番にＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．１９ｍｇ）および炭酸ナトリウム水溶液（３３．３８ｍｇを水１．００ｍＬに溶解したもの）を加え、窒素の保護で９５℃に加熱して１２ｈ攪拌した。反応完了後、反応液にＥＡ（２０．００ｍＬ）を加えて希釈し、水で３回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１０（９．００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０２（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄｄ，Ｊ＝４．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．１８（ｂｒ，１Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．５６－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．９５－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．９７－０．９２（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，２Ｈ）．
実施例４５：２－（６－（６－（（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１１）
Figure 2022521859000092
 ステップ１：２－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン（化合物１１ｂ）の製造
化合物１１ａ（１．０ｇ）、１２１ａ（１．７４ｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（６６４．８３ｍｇ）、ＣｕＩ（１．４４ｇ）および炭酸セシウム（７．３７ｇ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に入れ、窒素の保護で９８℃に加熱して１６ｈ反応させた。反応液に水を加えて反応をクエンチし、かつＥＡで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で分離および精製して化合物１１ｂ（０．６９ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１１ｃ）の製造
塩酸（２Ｎ、３．０ｍＬ）を化合物１１ｂ（２５０ｍｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に滴下し、室温で３ｈ反応させた。反応完了後、反応液を氷浴下で冷却させた。炭酸カリウムをゆっくり添加し、ｐＨ値を約８に調整し、そしてＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で分離および精製して化合物１１ｃ（１５０ｍｇ）を得た。
ステップ３：２－（６－（６－（（６－（３，５－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１１）の製造
化合物１ｇ（３０ｍｇ）および化合物１１ｃ（２５ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）に入れ、そして酢酸（５ｍｇ）を添加し、かつ室温で０．５ｈ攪拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５．６ｍｇ）を加え、室温で２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で予備精製して粗生成物を得、さらにＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１１（７ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６））δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．６７（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．０９（ｓ，１Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｓ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４６：２－（６－（６－（（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２）
Figure 2022521859000093
 ステップ１：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（化合物１２ｂ）の製造
化合物１２ａ（２１０．６８ｍｇ）、１２１ａ（４００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１５３．２７ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１３ｇ）およびＣｕＩ（３３１．１３ｍｇ）を順番にＤＭＦ（１０ｍＬ）に加え、かつ１１０℃に加熱して３ｈ攪拌した。反応液を室温に降温し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５５：４５）で分離および精製して化合物１２ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１２ｃ）の製造
化合物１２ｂ（３００．００ｍｇ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、６ｍＬ）およびＤＣＭ（４ｍＬ）の混合溶液に入れ、室温で２ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８０：２０）で精製して化合物１２ｃ（１２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（（６－（５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２）の製造
化合物１２ｃ（２６．７３ｍｇ）、１ｇ（３０ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２６．０１ｍｇ）をメタノール（１ｍＬ）および酢酸（０．１ｍＬ）の混合溶媒に順番に入れ、４０℃に昇温して１６ｈ攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１２のトリフルオロ酢酸塩（１５ｍｇ）を得、そしてＭＰＬＣで分離して遊離形態の化合物１２（８ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋．
ＭＰＬＣ条件：
機器型式：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｐｒｉｍｅ２．３．１、カラム：Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃ１８ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ２０－３５ｕｍ １００Ａ、１２ｇ、カラム温度：２５℃、流速：１５．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ、溶出勾配：（０ｍｉｎ：０％Ａ、１００％Ｂ；３．０ｍｉｎ：０％Ａ、１００％Ｂ；２０ｍｉｎ：８０％Ａ、２０％Ｂ）、移動相Ａ：１００％アセトニトリル、移動相Ｂ：０．５％炭酸水素アンモニウム水溶液、化合物回収時間：１０．４ｍｉｎ－１１．８ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１６－９．０９（ｍ，１Ｈ），８．４９－８．４０（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．９９（ｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２７（ｓ，３Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ）．
実施例４７：２－（６－（６－（４－（５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２５）
Figure 2022521859000094
ステップ１：２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－２，４，５，６－テトラヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール（化合物２５ｂ）の製造
化合物２５ａ（２０６．８３ｍｇ）、化合物１２１ａ（４００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（１５３．２７ｍｇ）、炭酸セシウム（１．１３ｇ）およびＣｕＩ（３３１．１３ｍｇ）を順番にＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、１１０℃に加熱して１２ｈ攪拌した。反応液を室温まで降温し、水（５０ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮して粗体化合物２５ｂ（５２５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｍ／ｚ）：２５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－イル）ニコチンアルデヒド（化合物２５ｃ）の製造
化合物２５ｂ（３１５ｍｇ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合溶液に入れ、室温で２ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８０：２０）で精製して化合物２５ｃ（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（４－（５，６－ジヒドロシクロペンタ［ｃ］ピラゾール－２（４Ｈ）－イル）ベンジル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２５）の製造
化合物２５ｃ（２９．４２ｍｇ）、１ｇ（５０ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（４３．３５ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）および酢酸（０．０５ｍＬ）の混合溶媒に入れ、４０℃に昇温して１６ｈ攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物２５のトリフルオロ酢酸塩（２５ｍｇ）を得、さらにＭＰＬＣで分離して遊離形態の化合物２５（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＰＬＣ条件：
機器型式：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｐｒｉｍｅ２．３．１、カラム：Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃ１８ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ２０－３５ｕｍ １００Ａ、１２ｇ、カラム温度：２５℃、流速：１５．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ、溶出勾配：（０ｍｉｎ：０％Ａ、１００％Ｂ；３．０ｍｉｎ：０％Ａ、１００％Ｂ；２０ｍｉｎ：８０％Ａ、２０％Ｂ）、移動相Ａ：１００％アセトニトリル、移動相Ｂ：０．５％炭酸水素アンモニウム水溶液、化合物回収時間：１１．４ｍｉｎ－１２．８ｍｉｎ。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１５－９．１０（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５－８．３０（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５０（ｍ，４Ｈ），２．７４－２．６２（ｍ，４Ｈ），２．５７－２．５４（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４８：（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物２６）
Figure 2022521859000095
 ステップ１：６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸メチル（化合物２６ｂ）の製造
化合物２６ａ（１ｇ）および９１ａ（４７８．０８ｍｇ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に入れ、そして順番にサリチルアルドキシム（１２９．９６ｍｇ）、炭酸セシウム（３．７７ｇ）および酸化第一銅（１３２．４７ｍｇ）を加え、窒素の保護で８５℃に加熱して１６ｈ攪拌した。反応完了後、反応液に希塩酸を加えて約ｐＨ＝５に調整した。シリカゲルを加えて攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離および精製して化合物２６ｂ（６０２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチン酸（化合物２６ｃ）の製造
化合物２６ｂ（５８０ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）に入れ、そしてＮａＯＨ（３１４．６６ｍｇ）を加え、２５℃で１４ｈ攪拌した。反応完了後、反応液に希塩酸を添加してｐＨ＝約５になるように調整し、かつＥＡ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して化合物２６ｃ（３１２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メタノン（化合物２６）の製造
化合物２６ｃ（２０ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、そして順番にＨＢＴＵ（２９．４１ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（３７．４３）および１ｇのトリフルオロ酢酸塩（５０．６０ｍｇ）を加え、２５℃で１ｈ攪拌した。反応液に水（２５ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＥＡ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物２６（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｓ，１Ｈ），８．７７－８．７３（ｍ，２Ｈ），８．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．４７（ｍ，２Ｈ），６．２７（ｂｒ，１Ｈ），４．９６（ｓ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．６３－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．７２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例４９：２－（６－（６－（（６－（５－シクロブトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２７）
Figure 2022521859000096
 ステップ１：３－ヒドロキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物２７ｂ）の製造
反応瓶中順番に化合物２７ａ（５００ｍｇ）、Ｂｏｃ２Ｏ（１．３０ｇ）、ＴＥＡ（１．８１ｇ）およびＤＭＡＰ（１４５．３１ｍｇ）を入れ、そしてＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、室温で１６ｈ攪拌することによって反応液が黄色濁りから徐々に清澄になった。反応完了後、直接反応液を減圧下で濃縮し、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で分離および精製して化合物２７ｂ（４２５ｍｇ）を得た。
ステップ２：３－シクロブトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物２７ｄ）の製造
化合物２７ｂ（３６０ｍｇ）、２７ｃ（２１５．７１ｍｇ）およびＰＰｈ３（７７６．７１ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、かつ、氷水浴で降温した。ＤＩＡＤ（６２８．７４ｍｇ）を加え、窒素の保護で１１０℃に加熱して６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させ、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：２０）で分離および精製して化合物２７ｄ（３７４ｍｇ）を得た。
ステップ３：３－シクロブトキシ－１Ｈ－ピラゾール（化合物２７ｅ）の製造
化合物２７ｄ（３７４ｍｇ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、さらに塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、３ｍＬ）を加え、窒素の保護で、室温で反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させて化合物２７ｅの塩酸塩（２８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：２－（５－シクロブトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン（化合物２７ｆ）の製造
反応瓶に化合物１２１ａ（３１５ｍｇ）、化合物２７ｅの塩酸塩（２３９ｍｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６７５．９４ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れ、均一になるように攪拌した後Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（４８．７７ｍｇ）およびＣｕＩ（５２．６８ｍｇ、２７３．８４μｍｏｌ）を添加し、窒素の保護で１００℃に加熱して１４ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）で分離および精製して化合物２７ｆ（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２８７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（５－シクロブトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物２７ｇ）の製造
化合物２７ｆ（３００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液に塩酸（２Ｎ、５ｍＬ）を加え、室温で８ｈ反応させた。反応完了後、反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７－８に調整し、かつＥＡ（４０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１５）で分離および精製して化合物２７ｇ（１４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（６－（６－（（６－（５－シクロブトキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２７）の製造
化合物１ｇ（６５ｍｇ）、２７ｇ（５０．６６ｍｇ）、テトライソプロピルチタネート（１９５．６５ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、７５℃に加熱して１ｈ反応させた。反応瓶にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８２．３７ｍｇ）を加え、７５℃に維持しながら１８ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで精製して化合物２７（２０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５８９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４９－６．１４（ｍ，１Ｈ），６．０２（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｐ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，２Ｈ），３．７３－３．６６（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．４７（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．４６－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．１３－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ）．
実施例５０：２－（６－（６－（（６－（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミンおよび２－（６－（６－（（６－（４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２８／化合物２８’）
Figure 2022521859000097
ステップ１：２－（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジンおよび２－（４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン（化合物２８ｂ／化合物２８ｂ’）の製造
窒素の保護で化合物１２１ａ（２０２．０ｍｇ）、２８ａ（１０２．３ｍｇ）、ＣｕＩ（１６７．２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（７７．３ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（８５６．１ｍｇ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、１２０℃に加熱して原料が完全に転換されたまで反応させた。反応完了後、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して、分取ＴＬＣで分離および精製して化合物２８ｂおよび２８ｂ’の混合物（２３０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒドおよび６－（４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物２８ｃ／化合物２８ｃ’）の製造
化合物２８ｂおよび２８ｂ’の混合物（２３０．０ｍｇ）を濃塩酸（３ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合溶媒に入れ、２５℃で原料が完全に転換されたまで反応させた。反応液を減圧下で濃縮乾固させて化合物２８ｃおよび２８ｃ’の混合物（３９．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（（６－（４－クロロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミンおよび２－（６－（６－（（６－（４－クロロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２８／化合物２８’）の製造
化合物２８ｃ及び２８ｃ’の混合物（２９．０ｍｇ）および化合物１ｇのトリフルオロ酢酸塩（３０．０ｍｇ）をメタノール（０．５ｍＬ）に入れ、そしてトリエチルアミン（６．４ｍｇ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９．８ｍｇ）を順番に加え、室温で原料が完全に転換されたまで反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、かつＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物２８（２．０ｍｇ、回収時間５．６－６．０分間）、ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、および化合物２８’（１．０ｍｇ、回収時間５．０－５．４分間），ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６４（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７６－６．６７（ｍ，１Ｈ），６．３８－６．２３（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．５５（ｍ，８Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）（化合物２８）．
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０３（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．６９（ｍ，１Ｈ），６．４３－６．２９（ｍ，１Ｈ），３．８６－３．５６（ｍ，８Ｈ），２．６３（ｓ，３Ｈ），２．６２－２．５８（ｍ，１Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）（化合物２８’）．
実施例５１：２－（６－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２９）
Figure 2022521859000098
 ステップ１：４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物２９ｂ）の製造
窒素の保護で化合物２９ａ（４２５．６ｍｇ）、Ｎ－Ｂｏｃ－４－ヒドロキシピペリジン（５０５．０ｍｇ）およびＰＰｈ３（１．３ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５．０ｍＬ）に溶解し、０℃まで降温し、ＤＩＡＤ（１．０ｇ）を滴下し、そして２５℃まで徐々に昇温し、原料が完全に転換されたまで反応させた。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、カラムクロマトグラフィーで分離および精製して化合物２９ｂ（７３６．２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：３－フルオロ－５－（ピペリジン－４－イルオキシ）ピリジン（化合物２９ｃ）塩酸塩の製造
化合物２９ｂ（５５５．５ｍｇ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、２０ｍＬ）に入れ、２５℃で原料が完全に転換されたまで反応させた。反応液を減圧下で濃縮乾固させて化合物２９ｃの塩酸塩（３９０．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（４－（（５－フルオロピリジン－３－イル）オキシ）ピペリジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物２９）の製造
化合物２９ｃの塩酸塩（８６．０ｍｇ）、化合物１１９ｄ（５５．５ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１２２．７ｍｇ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に入れ、１２５℃に加熱して原料が完全に転換されたまで反応させた。反応完了後、反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、ＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物２９（１７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：４６０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４１（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．８０（ｍ，２Ｈ），４．８７－４．８１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．１３（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．７３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．１１－２．０５（ｍ，２Ｈ），１．７２－１．６３（ｍ，２Ｈ）．
実施例５２：２－（６－（６－（（Ｒ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミンおよび２－（６－（６－（（Ｓ）－１－（６－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物５２－１／化合物５２－２）
Figure 2022521859000099
化合物５２（１００ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分割して、化合物５２－１（保持時間６．７８８ｍｉｎ）及び化合物５２－２（保持時間１０．１１５ｍｉｎ）を得た。２つの化合物は、キラル分割保持時間の前後に基づき区別して定義される。これにより化合物５２－１（１４ｍｇ、ｅｅ：９８．８５％），ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、化合物５２－２（２０ｍｇ、ｅｅ：９９．２２％），ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
キラルＨＰＬＣ分割条件：
機器型式：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ（ＩＥ００ＣＤ－ＲＨ００８）、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、カラム温度：３５℃、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ、移動相：ＭｅＯＨ：ＣＡＮ：ＤＥＡ＝８０：２０：０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）；化合物５２－１のピーク発生時間は６．７８８ｍｉｎであり、化合物５２－２のピーク発生時間は１０．１１５ｍｉｎであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．（化合物５２－１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ，１Ｈ），３．９５－３．８１（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），３．６２（ｓ，１Ｈ），３．５３－３．３８（ｍ，３Ｈ），２．５５－２．５１（ｍ，１Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）．（化合物５２－２）
実施例５３：２－（６－（６－（（６－（５－シクロプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物３０）
Figure 2022521859000100
 ステップ１：３－シクロプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物３０ｂ）の製造
化合物２７ｂ（３００ｍｇ）、３０ａ（１４１．８９ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（６４０．０９ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に入れ、０℃まで降温した。ＤＩＡＤ（４９３．５１ｍｇ）を滴下し、かつ１１０℃に加熱して６ｈ反応させた。反応液を室温まで降温し、減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２３：７７）で精製して化合物３０ｂ（６０ｍｇ）を得た。
ステップ２：３－シクロプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール（化合物３０ｃ）の製造
化合物３０ｂ（１０２ｍｇ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、２ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）の混合溶液に入れ、室温で１６ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮して化合物３０ｃの塩酸塩（７３ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１２５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（５－シクロプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン（化合物３０ｄ）の製造
化合物３０ｃの塩酸塩（６９．８１ｍｇ）、化合物１２１ａ（１００ｍｇ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン（３８．３２ｍｇ）、炭酸セシウム（４２４．８７ｍｇ）およびＣｕＩ（８２．７８ｍｇ）を順番にＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、１１０℃に加熱して３ｈ攪拌した。反応液を室温まで降温し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬｘ２）で抽出した。有機相を合わせ、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過、かつ減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物３０ｄ（８０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２７３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（５－シクロプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物３０ｅ）の製造
化合物３０ｄ（８０ｍｇ）を塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、３ｍＬ）およびＥＡ（２ｍＬ）の混合溶液に入れ、室温で２ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮して化合物３０ｅ（５５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－（６－（６－（（６－（５－シクロプロポキシ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物３０）の製造
化合物３０ｅ（４０ｍｇ）、１ｇ（４０ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（２６．０１ｍｇ）を５ｍＬの反応瓶に置き、乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、７５℃に加熱して１６ｈ攪拌した。そして、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６．０１ｍｇ）を添加し、７５℃で８ｈ攪拌した。反応液を室温まで降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えて反応をクエンチした。反応液を濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で予備精製して粗生成物２５ｍｇ（Ｒｆ＝０．３５－０．４５）を得、さらにＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物３０（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５７５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９５（ｓ，１Ｈ），９．６２（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４６－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｓ，１Ｈ），６．１７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｔｔ，Ｊ＝６．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８４－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．４８（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），０．７９－０．６８（ｍ，４Ｈ）．
実施例５４：２－（６－（６－（（６－（３－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物３１）
Figure 2022521859000101
 ステップ１：１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボン酸メチル（化合物３１ｂ）の製造
反応瓶に化合物１２１ａ（２．０ｇ）、３１ａ（１．１２ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（５．７２ｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサンジアミン（５０４．７２ｍｇ）、ＣｕＩ（３３７．８９ｍｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れ、窒素の保護で９０℃に加熱して２ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２０：８０）で分離および精製して化合物３１ｂ（２．２ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２７６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（化合物３１ｃ）の製造
化合物３１ｂ（２．２ｇ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解し、－２０℃まで降温した。反応液にＬｉＡｌＨ４（４６４．３１ｍｇ）をバッチでゆっくり添加し、当該温度を維持しながら１５ｍｉｎ反応させた。反応完了後、ＥＡ（１ｍＬ）をゆっくり滴下して、過剰のＬｉＡｌＨ４を消費した。そして、水（１ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、水（２０ｍＬ）で希釈し、かつＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５０：５０）で分離および精製して化合物３１ｃ（１．２４ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（３－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（化合物３１ｄ）の製造
窒素の保護で乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）を－４０℃まで降温し、そしてビス（２－メトキシエチル）アミノ三フッ化硫黄（２．８６ｇ）をゆっくり滴下した。化合物３１ｃ（０．８ｇ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）を反応液に滴下し、そして反応液を２５℃に徐々に昇温して２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に入れ、気泡の放出が完了した後、ＤＣＭ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２０：８０）で分離および精製して化合物３１ｄ（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（３－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物３１ｅ）の製造
化合物３１ｄ（２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、溶液に塩酸（２Ｎ、２．３ｍＬ）を入れ、室温で１６ｈ反応した。反応完了後、反応液に水（２０ｍＬ）を添加して希釈し、かつ飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７－８になるように調整した。直接濃縮し、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１５：８５）で分離および精製して化合物３１ｅ（１１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－（６－（６－（（６－（３－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物３１）の製造
化合物１ｇ（８７ｍｇ）、３１ｅ（１１０ｍｇ）、テトライソプロピルチタネート（２７８．４６ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、７５℃に加熱して８ｈ反応させた。反応液を２５℃まで降温し、反応瓶にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５９．５７ｍｇ）を加え、２５℃に維持しながら１２ｈ反応させた。水（１ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、濃縮した後シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で予備精製し、さらにＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物３１（２５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ， Ｊ ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｄ， Ｊ ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄｄ， Ｊ ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９０－７．８４（ｍ，１Ｈ），７．０７－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），５．５３（ｓ，１Ｈ），５．４１（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．７３（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５８（ｍ，４Ｈ），２．６３－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５５：２－（６－（６－（（６－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４６）
Figure 2022521859000102
 ステップ１：１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（化合物４６ａ）の製造
化合物８６ａ（２ｇ）を３，４－ジヒドロピラン（６ｍＬ）に入れ、そしてＴＦＡ（３３４．９７ｍｇ）を加え、かつ１００℃に加熱して１６ｈ攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、かつＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝６０：１～１０：１）で分離および精製して化合物４６ａ（２．４ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－エチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（化合物４６ｂ）の製造
化合物４６ａ（２ｇ）を乾燥ＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れ、そして－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、６．３１ｍＬ）を加え、かつ１ｈ攪拌した。次いで、－７８℃でヨウ化エチル（３．０７ｇ）をゆっくり添加し、ゆっくりと室温に昇温して５ｈ攪拌した。反応液にメタノール（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、直接シリカゲルを加えて攪拌し、かつカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１～５：１）で分離および精製して化合物４６ｂ（７２１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－エチル－１Ｈ－ピラゾール（化合物４６ｃ）の製造
化合物４６ｂ（７２１ｍｇ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に入れ、そして塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を加え、２５℃で１ｈ攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、かつＥＡ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後有機相を回転蒸発することによって乾燥して化合物４６ｃ（１８５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（化合物４６ｄ）の製造
化合物１２１ａ（４０１ｍｇ）および４６ｃ（１８４．３１ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れ、そして順番にＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１５３．３９ｍｇ）、炭酸セシウム（１．７ｇ）およびＣｕＩ（３３１．９６ｍｇ）を加え、窒素の保護で１１０℃に加熱して１０ｈ攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、かつＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１～３：１）で分離および精製して化合物４６ｄ（１９９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物４６ｅ）の製造
化合物４６ｄ（２００ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れ、そして塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を加え、かつ２５℃で５ｈ攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、かつＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４０：１～３：１）で分離および精製して化合物４６ｃ（９１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（６－（６－（（６－（５－エチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物４６）の製造
化合物１ｇ（４０．９３ｍｇ）、４６ｅ（２５ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（１２８．４１ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、窒素で３回置換した後、７５℃で１０ｈ攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１９．６９ｍｇ）をバッチで添加し、引き続き７５℃で６ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物４６（８ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝９．２０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），３．８３－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５３（ｍ，４Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．
実施例５６：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２２）
Figure 2022521859000103
 ステップ１：４－フルオロ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（化合物１２２ａ）の製造
化合物９１ａ（５００ｍｇ）を３，４－ジヒドロピラン（２．５ｍＬ）に入れ、そしてＴＦＡ（１２９．９６ｍｇ）を加え、かつ１００℃に加熱して１６ｈ攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加えて反応をクエンチし、かつＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１０：１）で分離および精製して化合物１２２ａ（９０１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：４－フルオロ－５－メチル－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈピラゾール（化合物１２２ｂ）の製造
化合物１２２ａ（９００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、そして－７８℃でｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ、２．３３ｍＬ）を加え、かつ１ｈ攪拌した。次いで、－７８℃でヨウ化メチル（１．１３ｇ）をゆっくり添加し、徐々に室温に昇温して３ｈ攪拌した。反応液にメタノールを加えて反応をクエンチし、かつＥＡ（８０ｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝６０：１～１０：１）で分離および精製して化合物１２２ｂ（８４５ｍｇ）を淡黄色の液体として得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール（化合物１２２ｃ）の製造
化合物１２２ｂ（８００ｍｇ）をＭｅＯＨ（７ｍＬ）に入れ、そして塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、７ｍＬ）を加え、２５℃で１ｈ攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、かつＥＡ（８０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して化合物１２２ｃ（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（化合物１２２ｄ）の製造
化合物１２１ａ（３００ｍｇ）および１２２ｃ（１４３．５８ｍｇ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れ、そして順番にＮ，Ｎ－ジメチルエチレンジアミン（１１４．７５ｍｇ）、炭酸セシウム（１．２７ｇ）およびＣｕＩ（２４８．３５ｍｇ）を加え、窒素の保護で１１０℃に加熱して１０ｈ攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、かつＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１０：１）で分離および精製して化合物１２２ｄ（２５４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：６－（４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１２２ｅ）の製造
化合物１２２ｄ（２４０ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れ、塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、９９１．７４ｕＬ）を加え、２５℃で５ｈ攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、かつＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して化合物１２２ｅ（５５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ６：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２２）の製造
化合物１ｇ（１０１ｍｇ）、１２２ｅ（５１．９８ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（２８８．０１ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れ、窒素で３回置換した後、７５℃で１０ｈ攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２６８．４６ｍｇ）をバッチで添加し、引き続き７５℃で６ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１２２（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９９（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６６－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５７：２－（６－（６－（（６－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２３）
Figure 2022521859000104
 ステップ１：２－（５－ホルミルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物１２３ｂ）の製造
化合物１２３ａ（１．１３ｇ）、８ｃ（１．０ｇ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１０．６２ｍｇ）および炭酸ナトリウム（１．７１ｇ）を１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に入れ、窒素の保護で９５℃に加熱して１４ｈ反応させた。反応完了後、濃縮して有機溶媒の一部を除去し、かつＥＡで抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で分離および精製して化合物１２３ｂ（１．２５ｇ）を得た。
ステップ２：２－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－１－カルボン酸ｔ－ブチル（化合物１２３ｃ）の製造
化合物１ｇ（５０ｍｇ）、１２３ｂ（３７．５７ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（１５６．８４ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、７２℃で１８ｈ攪拌した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６．１９ｍｇ）を加え、７２℃で４ｈ反応させた。反応完了後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９３：７）で精製して化合物１２３ｃ（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（（６－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２３）の製造
塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、２．０ｍＬ）を化合物１２３ｃ（４０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に滴下し、かつ室温で２ｈ反応させた。反応完了後、反応液を濃縮乾固させた。粗生成物をメタノールに溶解し、過剰の炭酸カリウムを添加し、室温で０．５ｈ攪拌して塩酸塩を遊離させた。ろ過した後、減圧下で濃縮し、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１２３（２２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５１８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４９－８．３５（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．５９（ｍ，４Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６５－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例５８：２－（６－（６－（（６－（３－シクロプロピル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２４）
Figure 2022521859000105
 ステップ１：４－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール（化合物１２４ａ）の製造
反応瓶に順番に４－フルオロピラゾール（１．５ｇ）、ＮＩＳ（４．３１ｇ）およびクロロホルム（３０ｍＬ）を入れ、窒素の保護で、８０℃で７ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を室温まで降温し、直接シリカゲルを加えて攪拌し、かつフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で分離および精製して化合物１２４ａ（１．２ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（４－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（化合物１２４ｂ）の製造
反応瓶に順番に化合物１２１ａ（５７６．３３ｍｇ）、１２４ａ（３５４ｍｇ）、炭酸セシウム（１．６３ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れ、かつ９０℃で１２ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を室温まで降温し、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡで抽出した。有機相を水で３回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、かつ、Ｃ１８カラム（アセトニトリル：０．０５％炭酸水素アンモニウム水溶液＝６８：３２）で分離精製して化合物１２４ｂ（３００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（３－シクロプロピル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン（化合物１２４ｃ）の製造
反応瓶に順番にシクロプロピルボロン酸（８９．２０ｍｇ）、化合物１２４ｂ（１２５ｍｇ）、酢酸パラジウム（１５．５４ｍｇ）、リン酸カリウム（２５７．１７ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９．７１ｍｇ）、トルエン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を入れ、窒素の保護で、９０℃で１２ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を室温まで降温し、直接シリカゲルを加えて攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で分離および精製して化合物１２４ｃ（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（３－シクロプロピル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１２４ｄ）の製造
化合物１２４ｃ（７０ｍｇ）をＴＨＦ（８ｍＬ）および水（８ｍＬ）の混合溶液に溶解し、濃塩酸（５ｍＬ、３７％）を滴下し、２５℃で１８ｈ攪拌した。反応完了後、回転蒸発して溶媒の一部を除去させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で反応液のｐＨを約９に調整し、かつＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で分離および精製して化合物１２４ｄ（１８ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－（６－（６－（（６－（３－シクロプロピル－４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２４）の製造
反応瓶に順番に化合物１２４ｄ（１８ｍｇ）、１ｇ（３１．０４ｍｇ）、チタン酸イソプロピル（８８．５０ｍｇ）および乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）を入れ、窒素の保護で、７５℃で１８ｈ攪拌した。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８２．４９ｍｇ）をバッチで添加し、引き続き７５℃で６ｈ攪拌した。反応完了後、回転蒸発して溶媒の一部を除去し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応液のｐＨを約９に調整し、かつＥＡで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、かつ分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）で予備精製し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１２４（１５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｂｒ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），３．８４－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７３－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．９３（ｍ，１Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．０３－０．９５（ｍ，２Ｈ），０．９４－０．８６（ｍ，２Ｈ）．
実施例５９：２－（６－（６－（（Ｒ）－１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミンおよび２－（６－（６－（（Ｓ）－１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２５－１／化合物１２５－２）
Figure 2022521859000106
 ステップ１：１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エタノン（化合物１２５ｂ）の製造
化合物８６ａ（３２８．１８ｍｇ）、１２５ａ（５００ｍｇ）および炭酸セシウム（１．５７ｇ）を順番にＤＭＳＯ（５ｍＬ）に入れ、１００℃に加熱して２ｈ攪拌した。反応液を室温まで降温し、水を加えて希釈し、かつＥＡで抽出した。有機相を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧下で濃縮し、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５０：５０）で精製して化合物１２５ｂ（３６４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（６－（６－（１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２５）の製造
化合物１２５ｂ（３０９．９０ｍｇ）、１ｇ（４００ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（１．２５ｇ）を２５０ｍＬ反応瓶に置き、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、かつ７５℃に加熱して１６ｈ攪拌した。次いでトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ）を添加し、７５℃で２ｈ攪拌した。反応液を室温まで降温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。反応液を濃縮し、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離および精製して化合物１２５（２７０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（（Ｒ）－１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミンおよび２－（６－（６－（（Ｓ）－１－（６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）エチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２５－１／化合物１２５－２）の製造
化合物１２５（２５０ｍｇ）をキラルＰｒｅｐ－ＨＰＬＣにより分割して化合物１２５－１（保持時間７．６４７ｍｉｎ）および化合物１２５－２（保持時間１１．６３８ｍｉｎ）を得た。２つの化合物は、キラル分割保持時間の前後に基づき区別して定義され、立体構造同定は行われていなかった。これにより化合物１２５－１（１０１ｍｇ、ｅｅ：１００％）、ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋、化合物１２５－２（１００ｍｇ、ｅｅ：９９．９３％）、ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
キラルＨＰＬＣ分割条件
機器型式：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－２０ＡＤ、カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＥ－３（ＩＥ３０ＣＤ－ＵＬ００６）、０．４６ｃｍＩ．Ｄ．×１５ｃｍＬ、カラム温度：２５℃、流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ、移動相：ＭｅＯＨ：ＡＣＮ：ＤＥＡ＝７０：３０：０．１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）、化合物１２５－１のピーク発生時間は７．６４７ｍｉｎ、化合物１２５－２のピーク発生時間は１１．６３８ｍｉｎであった。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｓ，１Ｈ），８．４７－８．３９（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，３Ｈ）．（化合物１２５－１）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４７－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６３（ｓ，１Ｈ），３．５４－３．３６（ｍ，３Ｈ），２．５７－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）．（化合物１２５－２）
実施例６０：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２６）および（１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（化合物１２７）
Figure 2022521859000107
 ステップ１：１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸エチル（化合物１２６ｂ）の製造
反応瓶に化合物１２１ａ（３．０ｇ）、１２６ａ（１．８６ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．６７ｇ）、トランス－Ｎ，Ｎ’－ジメチルシクロヘキサンジアミン（７５７．０８ｍｇ）、ＣｕＩ（５０６．８４ｍｇ）およびＤＭＦ（１５ｍＬ）を入れ、窒素の保護で９０℃に加熱して２ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温まで冷却し、水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、ＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２０：８０）分離および精製して化合物１２６ｂ（３．３１ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（化合物１２６ｃ）の製造
化合物１２６ｂ（３．３１ｇ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶解し、－２０℃まで降温した。反応液にＬｉＡｌＨ４（６５１．４０ｍｇ、１６．９９ｍｍｏｌ）をバッチでゆっくり添加し、当該温度を維持しながら１５ｍｉｎ反応させた。反応完了後、ＥＡ（２ｍＬ）をゆっくり滴下して過剰なＬｉＡｌＨ４を消費した。そして、水（１ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝５０：５０）で分離および精製して化合物１２６ｃ（２．３０ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（４－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン（化合物１２６ｄ）の製造
窒素の保護で乾燥ＤＣＭ（３０ｍＬ）を－４０℃に降温し、そしてジエチルアミノ三フッ化硫黄（６．０６ｇ）をゆっくり滴下した。化合物１２６ｃ（２．３０ｇ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を反応液に滴下し、そして反応液を２５℃にゆっくり昇温して２０ｈ反応させた。反応完了後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に入れ、気泡の放出が完了した後、ＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後減圧下で濃縮乾固させ、かつシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝２０：８０）で分離および精製して化合物１２６ｄ（６８４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２４９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（４－（フルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１２６ｅ）の製造
化合物１２６ｄ（６８４ｍｇ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、溶液に塩酸（１Ｎ、５ｍＬ）を加え、２５℃で１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液に水（２０ｍＬ）を加えて希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨを７－８に調整した。直接濃縮してＴＨＦを除去し、そしてＤＣＭ（３０ｍＬｘ３）を添加して抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引ろ過し、濃縮して化合物１２６ｅ（４６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ５：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロメチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２６）および（１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタノール（化合物１２７）の製造
化合物１ｇ（２００ｍｇ）、１２６ｅ（１８２ｍｇ）、テトライソプロピルチタネート（６４０ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶解し、７５℃に加熱して８ｈ反応させた。反応液を２５℃に降温し、反応瓶にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５９７ｍｇ）を添加し、かつ２５℃に維持しながら１２ｈ反応させた。水（１ｍＬ）を滴下して反応をクエンチし、濃縮した後シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９０：１０）で分離予備精製して粗生成物（化合物１２６および１２７の混合物）を得、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１２６（２１ｍｇ）：ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、化合物１２７（１９ｍｇ）：ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．００（ｂｒ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ， Ｊ ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７７（ｄ， Ｊ ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ， Ｊ ＝８．８，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９９（ｄｄ， Ｊ ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．９１－７．９６（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．６９（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），５．４６（ｓ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５２（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．（化合物１２６）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０４（ｂｒ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ， Ｊ ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２－８．３５（ｍ，３Ｈ），７．９５（ｄｄ， Ｊ ＝８．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８８－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），６．９９－６．６４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），５．０５（ｂｒ，１Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），３．９３－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．５１（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ， Ｊ ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．（化合物１２７）
実施例６１：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２８）
Figure 2022521859000108
 ステップ１：６－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１２８ａ）の製造
塩化水素の１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、６．０ｍＬ）を化合物１２３ｂ（５００ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に滴下し、室温で２ｈ反応させた。反応完了後、反応液を濃縮乾固させた。粗生成物をメタノールに溶解し、過剰な炭酸カリウムを添加し、かつ室温で０．５ｈ攪拌することにより、塩酸塩を遊離させた。ろ過した後、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝４：１）で分離および精製して化合物１２８ａ（２５０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１７３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン（化合物１２８ｂ）の製造
化合物１２８ａ（２５０ｍｇ）、エチレングリコール（１８０ｍｇ）およびｐ－トルエンスルホン酸（２７．６ｍｇ）をトルエン（１５ｍＬ）に入れ、還流しながら１８ｈ反応させた。反応完了後、反応液をＥＡで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後減圧下で濃縮して化合物１２８ｂ（２９０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン（化合物１２８ｃ）の製造
化合物１２８ｂ（２５０ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、窒素の保護で、０℃でＮａＨ（１３８．７ｍｇ、純度６０％）を加え、そして１５ｍｉｎ攪拌した。ヨウ化メチル（８２０ｍｇ）を添加し、かつ室温で５ｈ反応させた。反応完了後、反応液を飽和食塩水に入れ、ＥＡで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後減圧下で濃縮し、かつシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で分離および精製して化合物１２８ｃ（１２５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ４：６－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１２８ｄ）の製造
希塩酸（２Ｎ、２．０ｍＬ）を化合物１２８ｃ（１１０ｍｇ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に滴下し、室温で３ｈ反応させた。反応完了後、反応液を濃縮乾固させた。粗生成物をメタノールに溶解し、過剰な炭酸カリウムを添加し、室温で０．５ｈ攪拌することにより、塩酸塩を遊離させた。ろ過した後減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で分離および精製して化合物１２８ｄ（７５ｍｇ）を得た。
ステップ５：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２８）の製造
化合物１ｇ（４０ｍｇ）、１２８ｄ（２５ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（１２５ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、７２℃で１０ｈ攪拌した。そして、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１７ｍｇ）を添加し、７２℃で６ｈ反応させた。反応完了後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９３：７）で予備精製し、さらにＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１２８（３４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．１４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５９－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３５（ｓ，１Ｈ），６．１０（ｄｄ，Ｊ＝３．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ），４．０２－３．７７（ｍ，７Ｈ），３．７７－３．５９（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），１．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６２：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（チアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２９）
Figure 2022521859000109
 ステップ１：４－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）チアゾール（化合物１２９ｂ）の製造
化合物１２９ａ（３２５ｍｇ）、１２１ａ（２００ｍｇ）およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に入れ、１２０℃下で６ｈ反応させた。反応完了後、反応液を濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で分離および精製して化合物１２９ｂ（１１５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（チアゾール－４－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１２９ｃ）の製造
希塩酸（２．０ｍＬ、３Ｎ）を化合物１２９ｂ（１１５ｍｇ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に滴下し、室温で１５ｈ反応させた。反応完了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり滴下し、溶液のｐＨを約１０に調整し、そしてＥＡで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して化合物１２９ｃ（８３ｍｇ）を得、これを精製せず、直接次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（チアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１２９）の製造
化合物１ｇ（５０ｍｇ）、１２９ｃ（２６．２ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（１５６．８ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、７２℃で攪拌しながら１０ｈ反応させ、そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６．２ｍｇ）を加えて７２℃で６ｈ反応させた。反応完了後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）で粗精製し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１２９（５１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１-６．６４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），３．８７-３．４９（ｍ，８Ｈ），２．６１-２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６３：２－（６－（６－（［［２，２’－ビピリジン］－５－イルメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３０）
Figure 2022521859000110
 ステップ１：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２，２’－ビピリジン（化合物１３０ｂ）の製造
化合物１３０ａ（３２０ｍｇ）、１２１ａ（２００ｍｇ）およびテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ）をトルエン（１０ｍＬ）に入れ、１２０℃下で４ｈマイクロ波反応させた。反応完了後、反応液を濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で分離および精製して化合物１３０ｂ（１００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：［２，２’－ビピリジン］－５－ホルムアルデヒド（化合物１３０ｃ）の製造
希塩酸（５．０ｍＬ、３Ｎ）を化合物１３０ｂ（１００ｍｇ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に滴下し、室温で１５ｈ反応させた。反応完了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液をゆっくり滴下し、溶液のｐＨを約１０に調整し、そしてＥＡで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して化合物１３０ｃ（４５ｍｇ）を得、これを精製せず、直接次の反応に用いた。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（［［２，２’－ビピリジン］－５－イルメチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３０）の製造
化合物１ｇ（５０ｍｇ）、１３０ｃ（２５．４ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（１５６．８ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、７２℃で攪拌しながら１０ｈ反応させ、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６．２ｍｇ）を添加し、７２℃で６ｈ反応させた。反応完了後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で粗精製し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１３０（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．７５-８．５７（ｍ，２Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝９．７，８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，５．９，１．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０８-６．５７（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），３．８２-３．５７（ｍ，８Ｈ），２．６３-２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６４：２－（６－（６－（（６－（５－フルオロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３１）
Figure 2022521859000111
 ステップ１：６－（５－フルオロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１３１ａ）の製造
化合物１２８ａ（２００ｍｇ）および１－クロロメチル－４－フルオロ－１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸）塩（４３２ｍｇ、選択的フッ素試薬）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に入れ、７０℃下で１０ｍｉｎマイクロ波反応させた。反応完了後、反応液を濃縮乾固させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で分離および精製して化合物１３１ａ（６０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：２－（６－（６－（（６－（５－フルオロ－１Ｈ－ピロール－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３１）の製造
化合物１ｇ（５０ｍｇ）、１３１ａ（２６．２ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（１５６．８ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、７２℃で攪拌しながら１０ｈ反応させ、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４６．２ｍｇ）を添加し、７２℃で６ｈ反応させた。反応完了後、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝８：１）で粗精製し、そしてＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１３１（９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６５（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４-７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２-６．７２（ｍ，２Ｈ），６．５７（ｔ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），５．５７（ｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．６３-３．５２（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．５５（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６５：２－（６－（６－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３２）
Figure 2022521859000112
 ステップ１：６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１３２ｂ）の製造
反応瓶に順番に化合物１３２ａ（２．２４ｇ）、８ｃ（１ｇ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１０．６ｍｇ）および１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）を入れ、そして炭酸ナトリウム（１．７１ｇ）の水（５ｍＬ）溶液を添加し、窒素の保護で、９５℃で攪拌しながら５ｈ反応させた。反応完了後、水を加えて希釈し、かつＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、順番に水および飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮してフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９６：４）で分離および精製して化合物１３２ｂ（１．１４ｇ）を得た。
ステップ２：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（（６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３２ｃ）の製造
化合物１ｇ（５００ｍｇ）および１３２ｂ（４７７．８ｍｇ）をＤＭＡ（１０ｍＬ）に溶解し、２５℃で攪拌しながら２ｈ反応させた。そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１７ｇ）を加え、２５℃で引き続き攪拌しながら１６ｈ反応させた。反応完了後、水を添加してクエンチし、そしてＥＡで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して化合物１３２ｃ（６９７ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：６０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（６－（６－（（６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３２）の製造
化合物１３２ｃ（６９７ｍｇ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、そしてＴＦＡ（０．８６ｍＬ）を滴下し、２５℃で１６ｈ反応させた。反応完了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えて反応をクエンチし、溶液のｐＨを約９に調整した。濃縮してメタノールを除去し、水を加えて希釈し、かつジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮してＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１３２（２７９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４８（ｓ，０．３Ｈ，互変異性体１），１３．０１（ｓ，０．７Ｈ，互変異性体２），１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０１－７．６４（ｍ，３Ｈ），７．０１-６．５９（ｍ，３Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．８５－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６８-３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６０-２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６６：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（５－メチルフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３３）
Figure 2022521859000113
 ステップ１：６－（５－メチルフラン－２－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１３３ｂ）の製造
順番に反応瓶に化合物１３３ａ（２０３．１ｍｇ）、８ｃ（２００ｍｇ）、Ｎａ２ＣＯ３（３４１．９ｍｇ）、テトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２．１ｍｇ）、水（２．５ｍＬ）および１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）を入れ、９５℃で攪拌しながら２ｈ反応させた。反応完了後、反応液を室温に降温し、直接シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝８７：１３）で分離および精製して化合物１３３ｂ（１２４ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（５－メチルフラン－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３３）の製造
反応瓶に順番に化合物１３３ｂ（２３．２ｍｇ）、１ｇ（３０ｍｇ）およびＤＭＡ（１ｍＬ）を入れ、２５℃で攪拌しながら２ｈ反応させた。そしてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．２ｍｇ）を添加し、２５℃で引き続き攪拌しながら１６ｈ反応させた。反応完了後、反応液をＰｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１３３（９ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６６（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝３．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８２－３．６８（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６０-２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６７：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３４）
Figure 2022521859000114
 ステップ１：２－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）オキサゾール（化合物１３４ｂ）の製造
化合物１２１ａ（３００．０ｍｇ）および１３４ａ（４６７．０ｍｇ）をトルエン（１５．０ｍＬ）に溶解し、そしてテトラ（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５．３ｍｇ）を添加し、窒素の保護で、１２０℃で１２ｈ攪拌した。反応液を減圧下で濃縮した後ＥＡ（２００．０ｍＬ）で希釈し、有機相を水で３回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝７：３）で分離および精製して化合物１３４ｂ（７８．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１９．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ２：６－（オキサゾール－２－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１３４ｃ）の製造
化合物１３４ｂ（７８．０ｍｇ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）と水（２．０ｍＬ）の混合溶媒に溶解し、そして濃塩酸（１．０ｍＬ、１２Ｎ）をゆっくり滴下し、かつ２５℃で８ｈ攪拌した。反応液を炭酸カリウム水溶液でアルカリ性に調整し、かつＥＡ（１００．０ｍＬ）で抽出した。有機相を水で３回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１）で分離および精製して化合物１３４ｃ（５１．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：１７５．１［Ｍ＋１］＋。
ステップ３：６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（６－（６－（（６－（オキサゾール－２－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３４）の製造
化合物１３４ｃ（２８．８ｍｇ）および１ｇ（３０．０ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、２５℃で１ｈ攪拌した。そして、反応系にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（７０．２ｍｇ）を添加し、２５℃で１２ｈ攪拌した。反応液をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、水で３回洗浄し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して粗生成物を得、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１３４（１７．０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５２１．３［Ｍ＋１］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｂｒ，１Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．６０（ｍ，４Ｈ），２．５８－２．５６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例６８：２－（６－（６－（（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３５）
Figure 2022521859000115
 ステップ１：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（化合物１３５ｂ）の製造
化合物１２１ａ（１．０ｇ）および１３５ａ（１．０ｇ）を１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶解し、そして順番にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３０ｍｇ）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ）を加え、窒素の保護で、９５℃で２ｈ攪拌した。反応完了後、氷水浴で降温し、珪藻土で濾過した。濾液を濃縮乾固させ、ＭＰＬＣで分離および精製して化合物１３５ｂ（４５２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＭＰＬＣ条件：
機器型式：Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ Ｐｒｉｍｅ２．３．１；カラム：Ａｇｅｌａ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｃ１８ ｓｐｈｅｒｉｃａｌ ２０－３５ｕｍ １００Ａ、１２０ｇ、カラム温度：２５℃、流速：３０．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出波長：２５４ｎｍ、溶出勾配：（０ｍｉｎ：２０％Ａ、８０％Ｂ；３．０ｍｉｎ：２０％Ａ、８０％Ｂ；２５ｍｉｎ：９０％Ａ、１０％Ｂ）、移動相Ａ：アセトニトリル、移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡ水溶液。
ステップ２：５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）－２－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン（化合物１３５ｄ）の製造
化合物１３５ｂ（１００ｍｇ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７４．９ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れ、そして化合物１３５ｃ（１９５．６ｍｇ）を加え、８０℃で１２ｈ攪拌した。反応完了後、反応液に水（１００ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、かつＥＡで抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で分離および精製して化合物１３５ｄ（５２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１３５ｅ）の製造
化合物１３５ｄ（２４０ｍｇ）をＴＨＦ（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）に入れ、そしてＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（４Ｎ、１ｍＬ）を加え、２５℃で５ｈ攪拌した。反応完了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して濃縮乾固させて化合物１３５ｅ（４０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］。
ステップ４：２－（６－（６－（（６－（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３５）の製造
化合物１ｇ（４０ｍｇ）、１３５ｅ（２６．１ｍｇ）およびテトライソプロピルチタネート（３１．４ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れ、窒素の保護で、７５℃で１０ｈ攪拌した。そして、反応系にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３．４ｍｇ）を添加し、７５℃下で引き続き６ｈ攪拌した。反応完了後、反応液を減圧下で濃縮乾固させ、Ｐｒｅｐ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１３５（２．１ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９８（ｓ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５６－８．３９（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），４．６４－４．３６（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．６３（ｍ，４Ｈ），３．６４－３．４５（ｍ，４Ｈ），２．６２－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．５６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）．
実施例６９：２－（１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン－２－オール（化合物１３６）
Figure 2022521859000116
ステップ１：２－（１－（５－（１，３－ジオキソラン－２－イル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン－２－オール（化合物１３６ａ）の製造
化合物３１ｂ（２００ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れ、ドライアイスエタノール浴に置いて１５ｍｉｎ降温した。そして、臭化メチルマグネシウムのエチルエーテル溶液（３Ｎ、０．６５ｍＬ）をゆっくり滴下し、かつ温度を維持しながら１５ｍｉｎ反応させた後、室温に昇温して引き続き４ｈ反応させた。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、そして水（３０ｍＬ）を加えて希釈し、かつＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して化合物１３６ａ（２００ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：６－（３－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１３６ｂ）の製造
化合物１３６ａ（２００ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、そして塩酸（２Ｎ、４．５ｍＬ）を加え、２５℃で１２ｈ攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７－８に調整し、かつＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して化合物１３６ｂ（１６５ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ３：２－（１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロパン－２－オール（化合物１３６）の製造
化合物１３６ｂ（５０．５ｍｇ）および化合物１ｇ（３０ｍｇ）をＤＭＡ（３ｍＬ）に入れ、窒素の保護で、室温で１ｈ攪拌した。そして、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０１ｍｇ）を加え、室温を維持しながら一晩反応させた。反応完了後、反応液に水（６０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、かつＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、Ｐｒｅ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１３６（１２ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１４（ｂｒ，１Ｈ），９．６７（ｓ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５０－８．４１（ｍ，２Ｈ），８．４１－８．３５（ｍ，１Ｈ），７．９９－７．９２（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｓ，１Ｈ），３．８２－３．７０（ｍ，４Ｈ），３．６８－３．５５（ｍ，４Ｈ），２．６１－２．５４（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１．４９（ｓ，６Ｈ）．
実施例７０：（１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（化合物１３７）
Figure 2022521859000117
 ステップ１：６－（３－（ヒドロキシメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ニコチンアルデヒド（化合物１３７ａ）の製造
化合物３１ｃ（１８９ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に入れ、そして希塩酸（２Ｎ、５ｍＬ）を加え、かつ２５℃で２ｈ攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨを７－８に調整し、かつＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮して化合物１３７ａ（１５７ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：２０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ２：（１－（５－（（３－（５－（４－メチル－６－（（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）アミノ）ピリミジン－２－イル）ピリジン－２－イル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－６－イル）メチル）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタノール（化合物１３７）の製造
化合物１３７ａ（５０．５ｍｇ）および化合物１ｇ（５０ｍｇ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に加え、窒素の保護で、室温で１ｈ攪拌した。そして、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１５９ｍｇ）を添加し、室温を維持しながら一晩反応させた。反応完了後、反応液に水（６０ｍＬ）を添加して反応をクエンチし、かつＥＡ（３０ｍＬｘ３）で抽出した。有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、濃縮し、Ｐｒｅ－ＨＰＬＣで分離および精製して化合物１３７（１０ｍｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．００（ｓ，１Ｈ），９．６８（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６－６．６５（ｍ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），５．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１－３．６９（ｍ，４Ｈ），３．６７－３．４９（ｍ，４Ｈ），２．５９－２．５３（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．
実施例７１：２－（６－（６－（（６－（４－フルオロ－３－メチル－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）ピリジン－３－イル）メチル）－３，６－ジアザビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－イル）ピリジン－３－イル）－６－メチル－Ｎ－（５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリミジン－４－アミン（化合物１３８）
Figure 2022521859000118
 実施例５６の合成方法を照らして化合物１３８を製造した。ＭＳ ｍ／ｚ （ＥＳＩ）：５５１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
分離方法：
実施例１－５１、５３－５８、６０－７１の化合物のＰｒｅｐ－ＨＰＬＣ精製は、いずれもＡｇｌｉｅｎｔ １２６０型、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９型またはＧｅＬａｉ ３５００型ＨＰＬＣで行われ、カラム温度はいずれも２５℃であり、検出波長が２１４ｎｍ、２５４ｎｍまたは２８０ｎｍであり、他の分離条件は、下記の表に示した：
Figure 2022521859000119
Figure 2022521859000120
Figure 2022521859000121
Figure 2022521859000122
Figure 2022521859000123
Figure 2022521859000124
Figure 2022521859000125
Figure 2022521859000126
実施例における下記の中間体化合物を、ＧｅＬａｉ ３５００型ＨＰＬＣで精製し、カラム温度は２５℃であり、検出波長は２１４ｎｍ、２５４ｎｍまたは２８０ｎｍであり、他の分離条件は下記の表に示した：
Figure 2022521859000127
 生物学的評価
試験例１：ＲＥＴ阻害試験
試験方法：ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ）の説明に従って本発明に係る化合物の野生型ＲＥＴ酵素、変異型ＲＥＴ酵素（ＲＥＴ－Ｖ８０４Ｍ、ＲＥＴ－Ｖ８０４Ｌ、ＲＥＴ－Ｍ９１８Ｔ）及び融合型ＲＥＴ酵素（ＲＥＴ－ＣＣＤＣ６）に対する活性阻害作用を測定した。様々な濃度の試験化合物と共に各ＲＥＴ酵素を室温で３０ｍｉｎ予備インキュベートした後、基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を添加して反応を開始させた。室温で４０ｍｉｎインキュベートした後、ＴＫ抗体－クリプテートおよびストレプトアビジン－ＸＬ６６５を添加し、室温で４５ｍｉｎインキュベートした後、検出を行った。ビヒクル群（ＤＭＳＯ）を陰性対照とし、緩衝液群（ＲＥＴ酵素を含まない）をブランク対照とし、下式に従って各濃度の化合物の相対阻害活性百分率（すなわち、阻害率）を算出した。
相対阻害活性百分率＝１－（濃度別化合物群－ブランク対照）／（陰性対照－ブランク対照）＊１００％
化合物濃度に対する濃度別の化合物の相対阻害活性百分率をプロットし、４パラメータモデルにしたがって曲線をフィッティングし、下式によりＩＣ５０値を算出した。
ｙ＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ－ｍｉｎ）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾（－Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））
（そのうち、ｙは相対阻害活性百分率であり、ｍａｘ及びｍｉｎは、それぞれ、フィッティングカーブの最大値及び最小値であり、ｘは化合物の対数濃度であり、Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅはカーブの傾きである。）
試験例２：ＶＥＧＦＲ２阻害試験
試験方法：ＨＴＲＦ ＫｉｎＥＡＳＥ－ＴＫキット（Ｃｉｓｂｉｏ）の説明に従って本発明に係る化合物のＶＥＧＦＲ２酵素に対する活性阻害作用を測定した。ＶＥＧＦＲ２酵素を様々な濃度の試験化合物と共に室温で３０ｍｉｎ予備インキュベートした後、基質およびアデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を添加して反応を開始させた。室温で４０ｍｉｎインキュベートした後、ＴＫ抗体－クリプテートおよびストレプトアビジン－ＸＬ６６５を添加し、室温で４５ｍｉｎインキュベートした後、検出を行った。ビヒクル群（ＤＭＳＯ）を陰性対照とし、緩衝液群（ＶＥＧＦＲ２酵素を含まない）をブランク対照として、下記式に従って、各濃度の化合物の相対阻害活性百分率（すなわち、阻害率）を算出した：
相対阻害活性百分率＝１－（濃度別化合物群－ブランク対照）／（陰性対照－ブランク対照）＊１００％
化合物濃度に対する濃度別の化合物の相対阻害活性百分率をプロットし、４パラメータモデルにしたがって曲線をフィッティングし、下記式によりＩＣ５０値を算出した：
ｙ＝ｍｉｎ＋（ｍａｘ－ｍｉｎ）／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）＾（－Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅ））
（そのうち、ｙは相対阻害活性百分率であり、ｍａｘ及びｍｉｎはそれぞれ、フィッティングカーブの最大値及び最小値であり、ｘは化合物の対数濃度であり、Ｈｉｌｌｓｌｏｐｅはカーブの傾きである。）
試験結果：
試験結果は、表１－４に示した。
Figure 2022521859000128
 表１から、本発明化合物は変異型ＲＥＴ酵素に対して明らかな阻害作用を有することを分かった。
Figure 2022521859000129
 表２から、本発明化合物はＲＥＴ－Ｖ８０４Ｍ酵素に対して明らかな阻害作用を有することを分かった。
Figure 2022521859000130
Figure 2022521859000131
Figure 2022521859000132
Figure 2022521859000133
Figure 2022521859000134
表３－１～３－５から、本発明化合物はＲＥＴ－ＣＣＤＣ６酵素、ＲＥＴ－Ｍ９１８Ｔ酵素、ＲＥＴ－Ｖ８０４Ｍ酵素、ＲＥＴ－Ｖ８０４Ｌ酵素およびＲＥＴ－ＷＴ酵素に対して明らかな阻害作用を有することを分かった。
Figure 2022521859000135
また、化合物１１のＶＥＧＦＲ２に対する阻害ＩＣ５０は１５８．０２±２５．０８ｎＭであり、化合物１７のＶＥＧＦＲ２に対する阻害ＩＣ５０は６２．９７±１１．７７ｎＭであると測定された。上記の結果を表４の阻害率データと組み合わせて本発明に係る化合物のＶＥＧＦＲ２に対する阻害が弱く、ＶＥＧＦＲ２に比べて、ＲＥＴ酵素に対してより良好な選択的阻害作用を有することを示した。
試験例３：化合物のラットにおける薬物動態および組織分布
（ＷＯ２０１７／０７９１４０Ａ１の実施例５に従って調製した）ＢＬＵ－６６７および化合物１７をそれぞれ雄のＳＤラットに胃内（ＰＯ）投与し、ラットにおけるＢＬＵ－６６７および化合物１７の血漿中濃度および脳、肺および甲状腺組織における濃度を測定し、薬物動態特性を調査した。ＰＯ投与量は５ｍｇ／ｋｇであり、溶媒は０．５％ＭＣ（メチルセルロース）であった。ＰＯ投与し、かつ異なる時点（投与前０ｈ、投与後０．２５ｈ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈおよび２４ｈ）で血液サンプルを収集した。血液サンプルを、エチレンジアミン四酢酸二カリウムで抗凝固処理し、遠心分離して血漿サンプルを得、－８０℃で保存した。ＰＯ投与後０．５ｈ、２ｈ、８ｈおよび２４ｈにラットを腹部大動脈から出血させて屠殺し、脳、肺、甲状腺を採取し、洗浄した後、一定の割合にて生理食塩水でホモジナイズして組織サンプルを得、－８０℃で保存した。各血漿サンプルと組織サンプルを沈殿タンパク質で処理し、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析した。ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ ６．３ソフトウェアを使用して非コンパートメントモデルを使用して薬物動態パラメータを計算し、結果を表５に示した。
Figure 2022521859000136
表５のデータから示すように、ＳＤラットにそれぞれ５ｍｇ／ｋｇのＢＬＵ－６６７、及び化合物１７を胃内投与した後、各標的臓器組織の脳、肺、および甲状腺における化合物１７の曝露量は、いずれもＢＬＵ－６６７の曝露量より良好であった。
試験例４：マウスにおける化合物の薬効試験
試験目的：ヒト甲状腺髄様癌ＴＴ細胞皮下異種移植腫瘍を有するＢａｌｂ／ｃ－ｎｕマウスモデルにおいて、化合物１７およびＢＬＵ－６６７のインビボ薬効を評価すること。
薬物調製：化合物１７及びＢＬＵ－６６７を、それぞれ０．１ＭのＨ３ＰＯ４水溶液および０．１ＭのＨＯＡｃ水溶液で溶解し、清澄な溶液（ｐＨ：約４．０）を調製した。ビヒクル群としてｐＨが約４．０であるＨ３ＰＯ４水溶液を使用した。投与方法はＰＯ、ＢＩＤであった。
腫瘍の測定：週に２回、ノギスで腫瘍の直径を測定した。腫瘍体積の計算式は、Ｖ＝０．５×ａ×ｂ２（ａとｂはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す）である。化合物の抗腫瘍効果は、腫瘍成長阻害率ＴＧＩ（％）（ＴＧＩ（％）＝［（１－（処理群の薬物投与終了時の平均腫瘍体積－処理群の薬物投与開始時の平均腫瘍体積））／（ビヒクル群の治療終了時の平均腫瘍体積－ビヒクル群の治療開始時の平均腫瘍体積）］×１００％）で評価した。結果を図１に示した。
統計分析：試験終了時の相対腫瘍体積に基づいて、Ｐｒｉｓｍ Ｇｒａｐｈｐａｄ５．０ソフトウェアを利用して統計分析を行った。複数群の間の比較を、ｔｗｏ－ｗａｙ ＡＮＯＶＡによって分析し、ｐ＜０．０５である場合、有意な差であると見なされた。
試験結果：ヒト甲状腺髄様癌のＴＴヌードマウス移植腫瘍モデルにおいて、化合物１７は５ｍｇ／ｋｇの投与量で有意な抗腫瘍作用を有し、抗腫瘍作用は用量依存的な傾向を示した。化合物１７の５ｍｇ／ｋｇの投与量での抗腫瘍効果（Ｔ／Ｃ＝１７．４４％、ＴＧＩ＝１３１．３６％、ｐ＜０．０５）は、ＢＬＵ－６６７の５ｍｇ／ｋｇ投与量群（Ｔ／Ｃ＝３３．６２％、ＴＧＩ＝８８．８２％、ｐ＜０．０５）より良好であった。相対腫瘍増加率Ｔ／Ｃ（％）＝ＴＲＴＶ／ＣＲＴＶ×１００％、ここでＴＲＴＶは試験化合物群の平均相対腫瘍体積であり、ＣＲＴＶはビヒクル群の相対腫瘍体積であり、かつ相対腫瘍体積ＲＴＶ＝Ｖｔ／Ｖ０であり、Ｖ０は薬物投与開始時の平均腫瘍体積であり、Ｖｔは薬物投与後ｔ日で測定された平均腫瘍体積である。
上記の実施例は、本出願の構成を何ら限定するものではない。本明細書に記載されたものに加えて、本発明の様々な変更は、前述の説明に基づいて当業者に明らかである。そのような変更も、添付の特許請求の範囲内に入ることを意図している。本出願で引用された各参考文献（すべての特許、特許出願、雑誌記事、書籍、およびその他の公開を含む）は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims (12)

  1. 式Ｉの構造を有する化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。
    Figure 2022521859000137
     （そのうち、環Ａは、Ｃ６－１０芳香環および５－６員ヘテロ芳香環から選ばれたものであり、
    環Ｂは、Ｃ３－８シクロアルキルおよび４－１１員複素環基から選ばれたものであり、
    Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、Ｃ３－８シクロアルキル、４－１０員複素環基および－ＮＲ２０ａＲ２０ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２，Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシおよびＣ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、４－１０員複素環基、５－１０員ヘテロアリールおよび－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３およびＲ４は、存在しないか、もしくは、各存在において、それぞれ独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）およびＣ３－６シクロアルキルから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）およびシクロアルキルは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｍが１より大きい場合、２つのＲ３は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成し、および／または、ｎが１より大きい場合、２つのＲ４は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成してもよく、
    Ｌは、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｎ＝ＣＲ２１－、－Ｎ（Ｒ２３ａ）－Ｃ（Ｏ）－、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、Ｃ２－６アルキニレン、
    Figure 2022521859000138
     から選ばれたものであり、前記アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニレンおよびアルキニレンは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）およびＣ３－８シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、もしくは、Ｌは－Ｎ（Ｒ２３ａ）－であり、
    Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂおよび－ＮＲ２４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５ａＲ２５ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ３－８シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、Ｒ２０ａとＲ２０ｂ、Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、あるいは、Ｒ２５ａとＲ２５ｂは、それらが連結されている原子と共に３－８員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ１－６ハロアルコキシから選ばれたものであり、
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキル、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    ｍは０、１、２、３または４であり、好ましくは０であり、
    ｎは０、１、２、３または４であり、好ましくは０、１または２であり、
    ｔは０、１、２、３または４であり、好ましくは０または１であり、かつ、
    ｕは０、１、２、３または４であり、好ましくは０または１であり、
    但し、環Ｂがピペラジン環であり、かつＸ１がＣＨである場合、Ｒ２は４－ＣＦ３－ピリジン－２－イルまたは４－ＣＮ－ピリジン－２－イルではない。）
  2. 環Ａは、ベンゼン環または５－６員ヘテロ芳香環であり、
    好ましくは、環Ａがベンゼン環、チアゾール環、ピリジン環、ピラジン環またはピリミジン環であり、
    より好ましくは、環Ａが
    Figure 2022521859000139
     であり、＊印の位置でＸ１が存在する環と連結され、かつ＊＊印の位置で環Ｂと連結され、
    および／または、
    環ＢはＣ３－６シクロアルキルまたは５－７員複素環基であり、
    好ましくは、環Ｂがピペリジン環、ピペラジン環、アゼパン架橋環またはジアゼパン架橋環であり、
    より好ましくは、環Ｂが
    Figure 2022521859000140
     であり、＊印の位置で環Ａと連結され、かつ＊＊印の位置でＬと連結され、
    および／または、
    Ｘ１はＣＨまたはＮであり、好ましくはＮである、
    請求項１に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。
  3. Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ基、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシおよびＣ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｒ１がＣ１－４アルキル、５員窒素含有複素環基およびＣ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれたものであり、前記アルキル、複素環基およびヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）は、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシおよびＣ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    より好ましくは、Ｒ１がＣ１－３アルキル（例えば、メチル）、ピロリジニル（例えば、ピロリジン－１－イル）およびＣ１－３アルコキシ（例えば、エトキシ）から選ばれたものであり、
    および／または、
    Ｒ２は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、４－６員複素環基、５－６員ヘテロアリールおよび－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１から選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｒ２がＣ１－３アルキル、５－６員ヘテロアリールおよび－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３から選ばれたものであり、前記アルキルおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    より好ましくは、Ｒ２がＣ１－３アルキル（例えば、メチル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリジルから選ばれたものであり、前記アルキル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリルおよびピリジルは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル）、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）およびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    さらに好ましくは、Ｒ２がメチル置換ピラゾリル（例えば、５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イルまたは１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）、シクロプロピル置換ピラゾリル（例えば、５－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）または－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である、
    請求項１または２に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。
  4. Ｒ３およびＲ４は、存在しないか、もしくは、各存在において、独立してヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－４アルコキシから選ばれたものであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｍが１より大きい場合、２つのＲ３は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成し、および／または、ｎが１より大きい場合、２つのＲ４は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成してもよく、
    好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、存在しないか、もしくは、各存在において、独立してヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３アルコキシから選ばれたものであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮおよびＣ１－３アルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、ｍが１より大きい場合、２つのＲ３は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成し、および／または、ｎが１より大きい場合、２つのＲ４は、任意にそれらが連結されている原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは４－１０員複素環基を形成してもよく、
    より好ましくは、Ｒ３およびＲ４が、存在しないか、もしくは、各存在において、独立してＦ、Ｃｌ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３アルコキシから選ばれたものであり、
    さらに好ましくは、Ｒ３とＲ４が存在しない、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物的立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。
  5. Ｌは－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｎ（Ｒ２３ａ）－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ２３ｃ）－、Ｃ１－４アルキレン、Ｃ１－４ヘテロアルキレン、
    Figure 2022521859000141
     から選ばれたものであり、前記アルキレンおよびヘテロアルキレンは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）およびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｌが－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｃ１－３アルキレン、Ｃ１－３ヘテロアルキレン、
    Figure 2022521859000142
     から選ばれたものであり、前記アルキレンおよびヘテロアルキレンは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）およびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、Ｒ２３ａとＲ２３ｂは、ＨまたはＣ１－３アルキルであることが好ましく、
    より好ましくは、Ｌは、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、－ＮＨＣ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－、Ｃ１－３アルキレン、
    Figure 2022521859000143
     から選ばれたものであり、前記アルキレンは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキルおよびＣ１－３ハロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    さらに好ましくは、Ｌが－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）－、
    Figure 2022521859000144
     －Ｃ（Ｏ）ＮＨ－または
    Figure 2022521859000145
     である、
    請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。
  6. Ｒ５は、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＯＲ２１、－ＳＲ２１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ２２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ２０ａＲ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ２０ｂ、－ＮＲ２０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ２０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ２１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂ、－ＮＲ２３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ２３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ２３ａＲ２３ｂおよび－ＮＲ２４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ２５ａＲ２５ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｒ５が、Ｃ３－６シクロアルキル、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記シクロアルキル、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ及び－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    より好ましくは、Ｒ５がＣ６－１０アリールおよび５－６員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－６員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    さらに好ましくは、Ｒ５がフェニルおよび５－６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル）から選ばれたものであり、前記フェニルおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－６員複素環基、５－８員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはシクロペンタピラゾリル）、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－３アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－６員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    よりさらに好ましくは、Ｒ５がフェニル、ピリジル、ピラゾリルおよびチアゾリルから選ばれたものであり、前記フェニル、ピリジル、ピラゾリルおよびチアゾリルは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－６員複素環基、５－８員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリルまたはシクロペンタピラゾリル）、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂおよび－ＯＲ３１から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３ハロアルキル、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルコキシ、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－６員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    最も好ましくは、Ｒ５が、任意にハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、ＣＮ、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシまたはエトキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、Ｃ３－６シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシ）および５－６員ヘテロアリール（例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、フリル、オキサゾリル、イミダゾリルまたはチアゾリル）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよいフェニル、ピリジル、ピラゾリルまたはチアゾリルであり、そのうち、前記５－６員ヘテロアリールは、任意にさらにハロゲン（例えば、フッ素または塩素）、Ｃ１－３アルキル（例えば、メチル、エチルまたはイソプロピル）、Ｃ１－３ハロアルキル（例えば、フルオロメチル）、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシプロピル）、Ｃ１－３アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびＣ３－６シクロアルコキシ（例えば、シクロプロポキシまたはシクロブトキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、
    請求項１－５のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。
  7. Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ３－８シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、Ｒ２０ａとＲ２０ｂ、Ｒ２３ａとＲ２３ｂ、または、Ｒ２５ａとＲ２５ｂは、それらが連結されている原子と共に３－８員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂ、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｒ２３ｃ、Ｒ２４ａ、Ｒ２５ａおよびＲ２５ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－４アルキルまたはＣ１－４アルコキシであり、
    特に、Ｒ２３ａとＲ２３ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、Ｒ２３ａとＲ２３ｂは、それらが連結されているＣ原子と共にＣ３－６シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ハロゲン、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－３アルコキシ、Ｃ１－３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－３ハロアルキルおよびＣ１－３ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    および／または、
    Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立してＣ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ３－８シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    好ましくは、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ３１およびＲ３２は、それぞれ独立してＣ１－４アルキルから選ばれたものであり、
    および／または、
    Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれたものであり、
    好ましくは、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、それぞれ独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選ばれたものである、
    請求項１－６のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物的立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。
  8. 前記化合物は、式Ｉ－Ａ～式Ｉ－Ｇのいずれに示す構造を有する、請求項１に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ：
    Figure 2022521859000146
     （そのうち、Ｒ５は、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、そのうち、（１）前記Ｃ６－１２アリールは、任意にＣ３－６シクロアルコキシ、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、（２）前記５－１０員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２３ａ、Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは請求項１～７のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ、Ｒ２３ａはＨまたはＣ１－３アルキルであることが好ましい。）
    Figure 2022521859000147
     （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ２３ａは請求項１～７のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ、Ｒ２３ａはＨまたはＣ１－３アルキルであることが好ましい。）
    Figure 2022521859000148
     （そのうち、Ｘ１がＣＨである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ２３ａは請求項１～７のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ、Ｒ２３ａはＨまたはＣ１－３アルキルであることが好ましいが、Ｘ１がＮである場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５およびＲ２３ａは、前文の式Ｉ－Ａに定義されたとおりである。）
    Figure 2022521859000149
     （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびｔは、請求項１～７のいずれか一項に定義されたとおりであり、
    Ｘ１がＣＨである場合、Ｒ５は、請求項１～７のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ
    Ｘ１がＮである場合、Ｒ５は、Ｃ６－１２アリールまたは５－１０員ヘテロアリールであり、そのうち、
    （ｉ）ｔが０である場合、前記Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    （ｉｉ）ｔが１である場合、（１）前記Ｃ６－１２アリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、（２）前記５－１０員ヘテロアリールは、任意にＮＯ２、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
    Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、請求項１～７のいずれか一項に定義されたとおりである。）
    Figure 2022521859000150
     （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂ、Ｘ１およびｔは、前文の式Ｉ－Ｄに定義されたとおりである。）
    Figure 2022521859000151
     （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびＸ１は、前文の式Ｉ－Ｄに定義されたとおりであり、
    Ｒ４は、請求項１～７のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ、好ましくはＣ１－３アルキルまたはＣ１－３アルコキシであり、
    Ｒ２３ｃは、Ｈ、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－３アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    ｕが０または１であり、かつ、
    ｎが０または１である。）
    Figure 2022521859000152
     （そのうち、Ｘ１がＣＨまたはＮであり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ４は、請求項１～７のいずれか一項に定義されたとおりであり、かつ、Ｒ４は、好ましくはＣ１－３アルキルまたはＣ１－３アルコキシであり、
    ｎが０または１であり、
    Ｒ５は、Ｃ６－１２アリールおよび５－１０員ヘテロアリールから選ばれたものであり、そのうち、（１）前記Ｃ６－１２アリールは、任意にＣ３－６シクロアルコキシ、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルコキシ、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、（２）前記５－１０員ヘテロアリールは、任意にヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルコキシ、４－１０員複素環基、Ｃ６－１２アリール、５－１０員ヘテロアリール、－ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＯＲ３１、－ＳＲ３１、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ３２、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ３０ａＲ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）Ｒ３０ｂ、－ＮＲ３０ａＳ（＝Ｏ）２Ｒ３０ｂ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂ、－ＮＲ３３ａＣ（＝Ｏ）Ｒ３３ｂ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３３ａＲ３３ｂおよび－ＮＲ３４ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ３５ａＲ３５ｂから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、そのうち、前記シクロアルキル、シクロアルコキシ、複素環基、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）、Ｃ３－６シクロアルキルおよび４－１０員複素環基から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
    Ｒ３０ａ、Ｒ３０ｂ、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３ａ、Ｒ３３ｂ、Ｒ３４ａ、Ｒ３５ａおよびＲ３５ｂは、請求項１～７のいずれか一項に定義されたとおりである。）
  9. 前記化合物は、
    Figure 2022521859000153
    Figure 2022521859000154
    Figure 2022521859000155
    Figure 2022521859000156
     から選ばれたものである、
    請求項１に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグ。
  10. Figure 2022521859000157
     （そのうち、Ｈａｌ１およびＨａｌ２は、それぞれ独立してＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくは、Ｈａｌ１がＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、かつ、Ｈａｌ２がＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
    Ｒ１は、Ｈ、シアノ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）、Ｃ３－８シクロアルキル、４－６員複素環基および－ＮＲ２０ａＲ２０ｂから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル（例えば、アルコキシ）、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシおよびＣ１－４ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－４アルコキシ）から選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２は、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、４－６員複素環基および５－６員ヘテロアリールから選ばれたものであり、前記アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、複素環基およびヘテロアリールは、それぞれ、任意に、ヒドロキシ、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－４ヘテロアルキルおよびＣ３－６シクロアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｒ２３ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ３－８シクロアルキルから選ばれたものであり、前記アルキル、アルコキシおよびシクロアルキルは、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、かつ、
    Ｒ２０ａ、Ｒ２０ｂおよびＲ５は、請求項８における式Ｉ－Ａに定義されたとおりである。）
    化合物Ｉ－Ａ－１とＲ２－ＮＨ２を塩基の存在で反応させて化合物Ｉ－Ａ－２を生成するステップ１、
    化合物Ｉ－Ａ－３とＩ－Ａ－４を塩基の存在で反応させて化合物Ｉ－Ａ－５を生成するステップ２、
    化合物Ｉ－Ａ－５とホウ素含有試薬とを反応させて化合物Ｉ－Ａ－６を生成するステップ３、
    化合物Ｉ－Ａ－２とＩ－Ａ－６とを反応させて化合物Ｉ－Ａ－７を生成するステップ４、
    化合物Ｉ－Ａ－７から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ａ－８を生成するステップ５、および、
    化合物Ｉ－Ａ－８とＩ－Ａ－９とを反応させて化合物Ｉ－Ａを生成するステップ６、
    を含む方法、
    あるいは、
    Figure 2022521859000158
     （そのうち、各基は上記スキームＡで定義された通りである。）
    化合物Ｉ－Ａ－５から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ａ－１０を生成するステップ１、
    化合物Ｉ－Ａ－１０とＩ－Ａ－９とを反応させて化合物Ｉ－Ａ－１１を生成するステップ２、
    化合物Ｉ－Ａ－１１とホウ素含有試薬とを反応させて化合物Ｉ－Ａ－１２を生成するステップ３、および、
    化合物Ｉ－Ａ－１２とＩ－Ａ－２とを反応させて化合物Ｉ－Ａを生成するステップ４、
    を含む方法、
    あるいは、
    Figure 2022521859000159
     （そのうち、各基は上記スキームＡで定義された通りである。）
    化合物Ｉ－Ｂ－１とＲ２－ＮＨ２とを塩基の存在で反応させて化合物Ｉ－Ｂ－２を生成するステップ１、および、
    化合物Ｉ－Ｂ－２とＩ－Ａ－１２とを反応させて化合物Ｉ－Ｂを生成するステップ２、
    を含む方法、
    あるいは、
    Figure 2022521859000160
     （そのうち、各基は上記スキームＡで定義された通りであり、かつ、Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものである。）
    化合物Ｉ－Ｃ－１とＲ２－ＮＨ２とを塩基の存在で反応させて化合物Ｉ－Ｃ－２を生成するステップ１、
    化合物Ｉ－Ｃ－３とホウ素含有試薬とを反応させて化合物Ｉ－Ｃ－４を生成するステップ２、
    化合物Ｉ－Ｃ－２とＩ－Ｃ－４とを反応させて化合物Ｉ－Ｃ－５を生成するステップ３、
    化合物Ｉ－Ｃ－５から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ｃ－６を生成するステップ４、および、
    化合物Ｉ－Ｃ－６とＩ－Ａ－９とを反応させて化合物Ｉ－Ｃを生成するステップ５、
    を含む方法、
    あるいは、
    Figure 2022521859000161
     （そのうち、Ｒ１およびＲ２はスキームＡで定義された通りであり、
    Ｒ５は、請求項８における式Ｉ－Ｄに定義された通りであり、
    Ｒ２３ａとＲ２３ｂは、それぞれ独立してＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシおよびＣ３－８シクロアルキルから選ばれたものであるか、もしくは、Ｒ２３ａとＲ２３ｂは、それらが連結されているＣ原子と共に３－８員シクロアルキルまたは複素環基を形成し、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキルおよび複素環基は、それぞれ、任意に、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ１－４ハロアルキルおよびＣ１－４ハロアルコキシから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、かつ、
    ｔは０または１である。）
    を含む方法、
    あるいは、
    Figure 2022521859000162
     （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびｔは、スキームＥで定義された通りであり、
    Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、かつ、
    Ｈａｌ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくは、Ｈａｌ２がＣｌ、ＢｒまたはＩである。）
    化合物Ｉ－Ｃ－２とＩ－Ａ－６とを反応させて化合物Ｉ－Ｅ－１を生成するステップ１、
    化合物Ｉ－Ｅ－１から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ｅ－２を生成するステップ２、および、
    化合物Ｉ－Ｅ－２とＩ－Ｄ－１とを縮合反応させて化合物Ｉ－Ｅを生成するステップ３、
    を含む方法、
    あるいは、
    Figure 2022521859000163
     （そのうち、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ２３ａ、Ｒ２３ｂおよびＲ５は、スキームＥで定義された通りであり、
    Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、
    Ｒ４は、存在しないか、あるいは、ヒドロキシ、ＣＮ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ１－６ヘテロアルキル（例えば、Ｃ１－６アルコキシ）から選ばれたものであり、
    Ｒ２３ｃは、Ｈ、Ｃ１－３アルキルまたはＣ１－３アルコキシであり、前記アルキルおよびアルコキシは、それぞれ、任意に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－４ヒドロキシアルキルから選ばれた１つまたは複数の置換基で置換されていてもよく、
    Ｈａｌ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、好ましくは、Ｈａｌ２がＣｌ、ＢｒまたはＩであり、
    ｕは０または１であり、かつ、
    ｎは０または１である。）
    化合物Ｉ－Ｃ－２とＩ－Ｆ－１とを反応させて化合物Ｉ－Ｆ－２を生成するステップ１、
    化合物Ｉ－Ｆ－３とアミンとを反応させて化合物Ｉ－Ｆ－４を生成するステップ２、
    化合物Ｉ－Ｆ－４から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ｆ－５を生成するステップ３、および、
    化合物Ｉ－Ｆ－２とＩ－Ｆ－５とを塩基の存在で反応させて化合物Ｉ－Ｆを生成するステップ４、
    を含む方法、
    あるいは、
    Figure 2022521859000164
     （そのうち、Ｒ１およびＲ２は、スキームＡで定義された通りであり、
    Ｘ１は、ＣＨおよびＮから選ばれたものであり、
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキルおよびＣ１－６ヘテロアルキルから選ばれたものであり、
    Ｒ５は、前文の式Ｉ－Ｇで定義された通りであり、かつ、
    ｎは、０または１である。）
    化合物Ｉ－Ｇ－１とＲ５－ＯＨとを反応させて化合物Ｉ－Ｇ－２を生成するステップ１、
    化合物Ｉ－Ｇ－２から酸性条件で保護基を脱離させて化合物Ｉ－Ｇ－３を生成するステップ２、および、
    化合物Ｉ－Ｆ－２とＩ－Ｇ－３とを塩基存在下で求核置換反応させて化合物Ｉ－Ｇを生成するステップ３、
    を含む方法である、
    請求項８に記載の化合物を製造する方法。
  11. 予防または治療に有効量な請求項１－９のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくはプロドラッグを含み、
    任意に、１種または複数種の薬学的に許容される担体をさらに含んでもよい、薬物組成物。
  12. 請求項１－９のいずれか１項に記載の化合物、前記化合物の立体異性体、互変異性体、もしくはそれらの混合物、前記化合物のＮ－オキシド、前記化合物の薬学的に許容される塩、共結晶、多形体、もしくは溶媒和物、または前記化合物の安定な同位体誘導体、代謝物、もしくは、プロドラッグ、あるいは、請求項１１に記載の薬物組成物の、ＲＥＴ活性に関連する疾患または病状を予防または治療するための薬物の製造における使用であって、
    好ましくは、前記ＲＥＴ活性に関連する疾患または病状が、がんまたは腫瘍、または過敏性腸症候群であり、
    前記がんまたは腫瘍は、より好ましくは肺がん（例えば、非小細胞肺がん）、乳がん、頭頸部がん、直腸がん、肝臓がん、リンパ腫、甲状腺がん（例えば、甲状腺髄様がんまたは甲状腺乳頭状がん）、結腸がん、多発性骨髄腫、黒色腫、神経膠腫、脳腫瘍または肉腫である、使用。
JP2021571055A 2019-02-19 2020-02-11 複素環化合物、これを含む薬物組成物、その製造方法および使用 Pending JP2022521859A (ja)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910124584.6 2019-02-19
CN201910124584 2019-02-19
CN201910437878 2019-05-24
CN201910437878.4 2019-05-24
CN201910932095 2019-09-29
CN201910932095.3 2019-09-29
PCT/CN2020/074696 WO2020168939A1 (zh) 2019-02-19 2020-02-11 杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022521859A true JP2022521859A (ja) 2022-04-12
JPWO2020168939A5 JPWO2020168939A5 (ja) 2023-08-29

Family

ID=72143544

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021571055A Pending JP2022521859A (ja) 2019-02-19 2020-02-11 複素環化合物、これを含む薬物組成物、その製造方法および使用

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20220144847A1 (ja)
EP (1) EP3929198A4 (ja)
JP (1) JP2022521859A (ja)
KR (1) KR20210131314A (ja)
CN (3) CN117327078A (ja)
AU (1) AU2020226422A1 (ja)
BR (1) BR112021016299A2 (ja)
CA (1) CA3130245A1 (ja)
CL (1) CL2021002205A1 (ja)
CO (1) CO2021011023A2 (ja)
IL (1) IL285378A (ja)
MX (1) MX2021009971A (ja)
SG (1) SG11202107848TA (ja)
WO (1) WO2020168939A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2023535361A (ja) * 2020-07-28 2023-08-17 スーチュアン・コールン－バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド ピリミジン系化合物の塩、結晶形およびその調製方法
JP2024511389A (ja) 2021-03-24 2024-03-13 スーチュアン・コールン－バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド キナーゼ薬剤耐性変異に関連する疾患を治療するための複素環式化合物の使用及び方法
CN114235976B (zh) * 2021-11-09 2023-11-03 暨南大学 一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA200707227B (en) * 2005-02-28 2009-08-26 Japan Tobacco Inc Novel aminopyridine compound with syk inhibitory activity
JP2010208945A (ja) * 2007-06-01 2010-09-24 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 複素環化合物
JP2013107824A (ja) * 2010-03-17 2013-06-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規単環ピリミジン誘導体
WO2012057262A1 (ja) * 2010-10-28 2012-05-03 日本新薬株式会社 ピリジン誘導体及び医薬
WO2012154518A1 (en) * 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
PT3371171T (pt) 2015-11-02 2024-01-24 Blueprint Medicines Corp Inibidores de ret

Also Published As

Publication number Publication date
EP3929198A1 (en) 2021-12-29
SG11202107848TA (en) 2021-08-30
IL285378A (en) 2021-09-30
AU2020226422A1 (en) 2021-09-09
KR20210131314A (ko) 2021-11-02
CN117263945A (zh) 2023-12-22
CN117327078A (zh) 2024-01-02
US20220144847A1 (en) 2022-05-12
EP3929198A4 (en) 2022-11-16
MX2021009971A (es) 2021-10-13
BR112021016299A2 (pt) 2021-10-13
CN113316578B (zh) 2023-10-31
CA3130245A1 (en) 2020-08-27
WO2020168939A1 (zh) 2020-08-27
CN113316578A (zh) 2021-08-27
CO2021011023A2 (es) 2021-09-09
CL2021002205A1 (es) 2022-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023550530A (ja) Ｐｒｍｔ５阻害剤
JP2022521859A (ja) 複素環化合物、これを含む薬物組成物、その製造方法および使用
JP2020525525A (ja) Ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ−関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用
CA2870062A1 (en) Pyrrolopyrazone inhibitors of tankyrase
TWI793704B (zh) Sos1抑制劑、包含其的藥物組合物及其用途
KR20230023672A (ko) 피리딘-피리미딘 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도
JP2024516317A (ja) Ｓｈｐ２リン酸化酵素阻害剤の調製と応用
CN111320624A (zh) ***并吡啶类和咪唑并吡啶类化合物及其制备方法和医药用途
JP2023554506A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤化合物及びその使用
JP2023538096A (ja) Ｒｅｔキナーゼ阻害剤としてのヘテロ芳香族環化合物及びその製造と使用
TW202140446A (zh) 喹啉基膦氧化合物及其組合物和用途
CN111484479B (zh) 氮杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN112409361B (zh) Tam抑制剂及其用途
CN115340559A (zh) Shp2磷酸酶杂环类抑制剂的制备及其应用
JP2023536603A (ja) Ｆｇｆｒ阻害剤化合物及びその使用
CN112574201B (zh) 芳基胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2022199503A1 (zh) 杂环化合物治疗与激酶耐药突变相关的疾病的用途和方法
CN113754685B (zh) 二氢硫代色烯并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN117126140A (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
WO2024032598A1 (zh) TGF-β抑制剂化合物及其用途
EP4141003A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridine derivative, preparation method therefor, and composition and use thereof
KR20230107542A (ko) 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도
CN116761801A (zh) 具有蛋白激酶抑制活性的杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
JP2023547306A (ja) アリールアミド化合物、それを含む医薬組成物、その製造方法及びそれらの使用
CN115960109A (zh) 稠环类shp2磷酸酶抑制剂的制备及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20230209

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230821

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240131

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240205