KR20230107542A - 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 헤테로방향족 화합물 및 이의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 화학식 I의 헤테로방향족 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이의 용도를 제공한다.
화학식 I
Figure pct00147

상기 화학식 I에서,
변수는 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

헤테로방향족 화합물 및 이의 용도
본 발명은 헤테로방향족 화합물, 이를 포함하는 약제학적 조성물, 이를 제조하는 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
유형 III 티로신 키나제 수용체 패밀리의 구성원은 CSF-1R, PDGFRα, PDGFRβ, FLT3 및 c-KIT를 포함한다. 이 패밀리의 구성원은 모두 세포외 면역글로불린-유사 도메인, 막관통 도메인, 병치막 도메인(juxtamembrane domain) 및 단백질 키나제 도메인으로 구성되어 있고, 여기서 키나제 도메인은 고도로 보존되어 있다[참조: Nat Rev Cancer. 2012, 12(11):753-66]. 이에 의해 매개된 인산화 신호는 다수의 세포 생물학적 기능에 관여하고, 질환의 발생에 중요한 역할을 한다. 구체적으로, PDGFRα 및 c-KIT의 키나제 도메인의 돌연변이가 위장 종양을 유도하는 것을 나타내는 보고가 있다[참조: J Pathol. 2011, 223(2): 251-261]. 또한, FLT-3 탠덤 중복(FLT3-ITD)은 급성 림프모구성 백혈병 환자의 대략 20%의 중요한 병원성 인자인 것으로 밝혀졌다[참조: Biomark Insights, 10 (Suppl 3):1-14].
CSF-1R, 즉 CSF-1 수용체(콜로니 자극 인자 1 수용체)는 종양유전자 c-fms에 의해 인코딩(encoding)된다. 인간 c-fms 유전자는 β-유형 혈소판-유래 성장 인자 수용체(PDGF_Rβ) 유전자의 하류인 염색체 5의 5q33.3에 위치하고, 두 유전자는 말단에서 말단까지 연결된다. 인간 CSF-1R은, 분자량이 150Kd인 972 아미노산으로 구성된 막관통 당단백질인 단일 쇄 막관통 수용체 티로신 키나제이다. 이는, 512 아미노산을 갖는 외막 영역, 25 아미노산을 갖는 막관통 영역, 및 435 아미노산을 갖는 세포내 세포질 영역으로 구성되어 있다. 세포외 영역은 5개의 디설파이드 결합과 11개의 가능한 글리코실화 부위를 갖고, 세포내 영역은 Gly-X-Gly-X-X-Gly 모티프를 갖는다. 위치 616에서의 리신은 ATP에 대한 결합 부위이고, 72 아미노산을 갖는 키나제 삽입 영역에 인접하고 있다. 특정 기질을 인식하는 기능을 갖는 것으로 추측된다[참조: Cold Spring Harb Perspect Biol. 2014, 6(6)].
M-CSF(마크로파지 콜로니 자극 인자)라고도 불리는 CSF-1은 CSF-1 유전자에 의해 인코딩된다. CSF-1은 이의 유일한 세포 표면 수용체 CSF-1R에 결합함으로써 이의 생물학적 효과를 발휘한다. CSF-1에 결합한 후, CSF-1R은 그의 형태의 변화를 겪고, 이량체 또는 중합체를 형성한다. 이량체화 후, 수용체의 티로신 키나제 활성이 활성화되고, 위치 544, 559, 699, 708, 723, 809, 923 등에서의 티로신이 인산화되고, 이어서 Ras, MAPK, PI3K, JAK 등과 같은 복수의 세포내 신호전달 경로와 상호작용하여 세포에서 다양한 생물학적 효과를 생성한다[참조: J Cell Biochem. 1988, 38(3):179-87].
종양 미세환경은 복잡한 생태계이고, 종양의 발생, 성장 및 전이를 지원한다. 마크로파지는 종양 부위로 이동하는 면역 세포에 특히 풍부하고, 종양 발생의 모든 단계에 존재한다. 연구는 종양-관련 마크로파지(TAM)가 종양의 발생, 성장 및 전이에 중요한 역할을 한다는 것을 나타냈다. 원발성 종양의 경우, 마크로파지는 혈관신생을 자극하고, 종양 세포의 혈관외 유출, 생존 및 지속적인 성장을 돕고, 이에 의해 종양 세포 전이를 촉진시킬 수 있다. TAM은 또한 면역억제 효과를 발휘하여, 자연 살해 세포 및 T 세포가 종양 세포를 공격하는 것을 방지한다[참조: Immunity. 2014, 41(1):49-61]. CSF-1R은 마크로파지에서 발현되고, 마크로파지의 생존과 분화는 CSF-1/CSF-1R 신호전달 경로에 의존한다. CSF-1/CSF-1R 신호전달 경로는 TAM을 조절하여 종양 침습성과 증식을 감소시킴으로써 종양 진행을 방해하고, 결과적으로, CSF1/CSF1R 신호전달 경로는 암 치료를 위한 잠재적 표적이다. CSF-1 또는 CSF-1R의 과발현은 종양 악성 침습성과 불량한 예후와 관련이 있다. 연구에 따르면, CSF-1R 억제제의 적용은 TAM 및 신경 교종 세포 사이의 염증성 인자의 교환에 영향을 미치고, 이는 교모세포종의 용적을 상당히 감소시키고, 종양 침습성 및 증식을 감소시키는 것으로 밝혀졌다[참조: Nat Med. 2013, 19(10):1264-72]. 또한, CSF-1의 비정상적으로 높은 발현은 건활막 거대 세포 종양(건초에서 거대 세포 종양과 색소성 융모성 활막염을 갖는 희귀한 비전이성 종양의 일종)의 주요 병인이다. CSF-1R 억제제를 사용한 후, 건활막 거대 세포 종양을 갖는 환자는 명백한 임상적 이익을 갖는다[참조: N Engl J Med. 2015, 373(5):428-37].
종양에 추가하여, CSF-1R 신호전달 경로는 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 관절염(arthritis), 아테롬성 동맥경화증(atherosclerosis) 및 비만(obesity)을 포함하는 자가면역 질환(autoimmune diseases) 및 염증성 질환(inflammatory diseases)에 중요한 역할을 한다[참조: Arthritis Res Ther. 2016, 18:75; Nat Rev Immunol. 2008, 8(7):533-44; J Immunother Cancer. 2017, 5(1):53]. 따라서, CSF-1R 억제제의 개발은 이러한 질환을 치료하기 위해 또한 사용될 수 있다.
추가로, 증가하는 연구에 의해, 신경계의 염증 및 뇌 미세아교세포의 비정상적인 활성화는 관련 신경변성 질환, 특히 알츠하이머병(Alzheimer's disease)의 중요한 병원성 인자인 것으로 밝혀졌다[참조: Neurobiol Aging. 2000, 21:383-421]. 그 중에서도, CSF-1R에 의해 매개되는 신호전달 경로는 뇌에서 미세아교세포의 활성화 및 증식에 선도적인 역할을 한다. 연구에 따르면, 알츠하이머 환자의 조직 샘플에서 CSF-1R의 발현이 크게 상향 조절되고 미세아교세포의 비정상적인 활성화 및 증식을 수반하는 것으로 밝혀졌다[참조: Brain Res., 1994, 639:171-4]. 동물 모델 연구에 따르면, CSF-1R 신호전달의 차단이 미세아교세포 증식을 효과적으로 억제할 수 있고, 이에 의해 알츠하이머병의 마우스 모델에서 질환 진행을 효과적으로 완화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다[참조: Brain. 2016, 139:891-907]. 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis)과 같은 다른 신경변성 질환의 모델에서, 질환에 대해 CSF-1R을 표적화하는 치료 효과는 개념 증명 연구에서 예비적으로 입증되었다[참조: Sci Rep., 2016, 6:25663]. 현재, 다수의 CSF-1R 억제제 후보는 신경변성 질환에 대한 임상 시험 중이다.
암(cancer), 자가면역 질환(autoimmune diseases), 염증성 질환(inflammatory diseases) 또는 신경변성 질환(neurodegenerative diseases)과 같은 질환의 치료에는 신규 CSF-1R 억제제가 필요하다. 본 발명은 이러한 요구를 해결한다.
하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물(racemic mixture), 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체(tautomer)가 제공된다:
화학식 I
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1은
Figure pct00002
및
Figure pct00003
로부터 선택되고;
Figure pct00004
는 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬), C1-6　할로알킬, -O(C1-6　할로알킬), -C1-6　알킬렌-CN 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R1'는 H, 할로겐, -CN, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, -O(C1-6　알킬), -O(C1-6　할로알킬), C3-8　사이클로알킬, 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 NR4R5로부터 선택되고; R4　및 R5는 각각 H, 할로겐, -CN, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, 및 -O(C1-6　알킬)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4　및 R5는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
X는 O 또는 CR6R7이고; R6　및 R7은 각각 H, 할로겐, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 N 또는 CR3이고; R3은 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C1-6　할로알킬 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
Ra　및 Rb는 각각 H, 할로겐, -CN, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 페닐 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 -CN, 할로겐, C1-6　알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, -O(C1-6　알킬), C1-6　할로알킬, -O(C1-6　할로알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C3-8　사이클로알킬, 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의　치환기(substituent)로서, 상기 C3-8　사이클로알킬, 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 각각 -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬), C1-6　할로알킬, -O(C1-6　할로알킬), -C1-6　알킬렌-CN, 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나;
또는, Y가 CR3이고, n이 0이 아닌 경우, R3　및 하나의 Ra는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자, 및 탄소 원자 중의 원자(들)와 함께, 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
또한, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 임의의 예의 화합물) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)(예: 약제학적으로 허용되는 담체(carrier))를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, CSF-1R을 본 발명에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 임의의 예의 화합물) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 단계를 포함하여, CSF-1R의 활성을 생체내 또는 시험관내에서 억제하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 임의의 예의 화합물) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 CSF-1R 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따른 유효량의 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 임의의 예의 화합물) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 대사 질환, 비만, 또는 비만-관련 질환을 치료하는 방법이 제공된다.
또한, 대상체에서 CSF-1R 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개된 질환의 치료에서 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 임의의 예의 화합물) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한, 대상체에서 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 대사 질환, 비만 또는 비만-관련 질환의 치료에서 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 임의의 예의 화합물) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한, 대상체에서 CSF-1R 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개된 질환을 치료하는 의약(medicament)의 제조에서의, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 임의의 예의 화합물) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
또한, 대상체에서 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 대사 질환(metabolic disease), 비만 또는 비만-관련 질환(obesity-related disease)을 치료하는 의약의 제조에서 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 임의의 예의 화합물) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
정의
본 출원에서 사용된 바와 같이, 하기 단어, 문구 및 기호는, 일반적으로, 이들이 사용되는 문맥이 달리 나타내는 정도를 제외하고, 하기에 제시된 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2문자 또는 기호 사이에 존재하지 않는 대시("-")는 치환기에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -O(C1-6　알킬)은 산소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 대한 C1-6　알킬의 부착을 지칭한다. 치환기에 대한 부착 지점이 당업자에게 익히 공지되어 있는 경우("POSITA"), "-"는, 예를 들어, 할로겐 치환기를 생략할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 1 내지 18개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개(예: 1 내지 3개 또는 1 내지 2개)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6　알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 알킬의 예는 메틸("Me"), 에틸("Et"), n-프로필("n-Pr"), i-프로필("i-Pr"), n-부틸("n-Bu"), i-부틸("i-Bu"), s-부틸("s-Bu"), 및 t-부틸("t-Bu")을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 용어 "알킬렌"은 1 내지 18개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자, 특히 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 4개(예: 1 내지 3개 또는 1 내지 2개)의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C1-6　알킬렌"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 알킬렌, 예를 들어, 직쇄 알킬렌-(CH2　)n-(여기서, n은 1 내지 6의 정수이다), 예를 들어, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- 등, 또는 측쇄 알킬렌, 예를 들어, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, -C(CH3)2- 등을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 이중 결합(C=C)과 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-6　알케닐"은 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합과 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐을 지칭한다. 알케닐의 예는 비닐, 프로페닐, 알릴 및 2-부테닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알케닐에 대한 부착 지점은 이중 결합 상에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 하나 이상, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 탄소-탄소 삼중 결합(C≡C)과 2 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄의 불포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, "C2-6　알키닐"은 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합과 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐을 지칭한다. 알키닐의 예는 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알키닐에 대한 부착 지점은 삼중 결합 상에 존재하거나 존재하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 및 브로모, 보다 바람직하게는 플루오로 및 클로로를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 본원에 정의된 바와 같은 알킬을 지칭하고, 여기서 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체되고, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된 경우, 할로겐 원자는 서로 동일하거나 상이할 수 있다. C1 -6 할로알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 수소 원자, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 수소 원자는 할로겐 원자로 대체된다. 할로알킬의 예는 -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH(CF3)2　등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 12개의 환 탄소 원자(예: 3 내지 8개의 환 탄소 원자, 5 내지 7개의 환 탄소 원자, 4 내지 7개의 환 탄소 원자, 5 내지 6개의 환 탄소 원자 또는 3 내지 6개의 환 탄소 원자)를 갖는 포화 또는 부분 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하고; 이는 1, 2 또는 3개의 환, 바람직하게는 1 또는 2개의 환과 같은 하나 이상의 환을 가질 수 있다. 예를 들어, "C3-8　사이클로알킬"은 3 내지 8개의 환 탄소 원자를 함유하는 사이클로알킬을 지칭한다. 사이클로알킬은 융합 또는 가교된 환, 또는 스피로사이클릭 환을 포함할 수 있다. 사이클로알킬의 환은 포화되거나, 하나 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 이중 결합(즉, 부분 불포화)을 가질 수 있지만, 완전히 공액화되지 않고, 본원에 정의된 바와 같은 아릴이 아니다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 바이사이클로[4.1.0]헵타닐, 바이사이클로[3.1.1]헵타닐, 스피로[3.3]헵타닐, 스피로[2.2]펜타닐, 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐 및 바이사이클로[3.1.1]헵트-2-엔을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 한 구현예에서, 사이클로알킬의 환은 포화된다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클"은, 3 내지 12개의 환 원자(예: 3 내지 8개의 환 원자, 4 내지 8개의 환 원자, 5 내지 7개의 환 원자, 4 내지 6개의 환 원자, 3 내지 6개의 환 원자 또는 5 내지 6개의 환 원자)를 갖고, 상기 환에 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2 또는 3개, 바람직하게는 1 또는 2개)의 환 헤테로원자를 함유하며, 나머지 환 원자는 탄소인 포화 또는 부분 불포화 모노사이클릭, 바이사이클릭 또는 트리사이클릭 라디칼을 지칭한다. 헤테로사이클은 또한 N 또는 S 헤테로원자가 임의로 다양한 산화 상태로 산화된 것들을 포함한다. 헤테로사이클릴의 부착 지점은 N 헤테로원자 또는 탄소 상에 있을 수 있다. 예를 들어, "3 내지 12원의 헤테로사이클릴" 또는 "3 내지 12원의 헤테로사이클"은 3 내지 12개의 환 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴을 지칭하고; "4 내지 8원의 헤테로사이클릴" 또는 "4 내지 8원의 헤테로사이클"은 4 내지 8개의 환 원자를 갖고 N, O 및 S로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴을 지칭한다. 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴은 융합 또는 브릿지 환, 또는 스피로사이클릭 환을 포함할 수 있다. 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴의 환은 포화되거나 하나 이상, 예를 들어, 1 또는 2개의 이중 결합(즉, 부분 불포화)을 가질 수 있지만, 완전히 공액화되지 않고, 본원에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이 아니다. 본 발명의 한 가지 구현예에서, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클릴의 환은 포화된다. 헤테로사이클릴의 예는 옥시라닐, 아지리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피롤리딜, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 디옥솔라닐, 디옥사닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 피라졸리디닐, 디하이드로옥사디아졸릴, 및 옥사스피로[3.3]헵타닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "아릴" 또는 "방향족 환"은 하나의 환 또는 이 이상의 융합 환으로 구성되는 6 내지 14개 탄소 원자의 카보사이클릭 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족 환이다. 아릴의 예는 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 아줄레닐, 바람직하게는 페닐 및 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 환"은, 5 내지 14개의 환 원자(예: 5 내지 12개의 환 원자, 5 내지 10개의 환 원자, 5 내지 6개의 환 원자 또는 6개의 환 원자)를 갖고, 환에 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상(예: 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개)의 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자인, 방향족 하이드로카빌(즉, 5 내지 14원의 헤테로아릴, 5 내지 12원의 헤테로아릴, 5 내지 10원의 헤테로아릴, 5 내지 6원의 헤테로아릴 또는 6원의 헤테로아릴)을 지칭하고; 이는 하나 이상의 환, 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 환, 바람직하게는 1 또는 2개의 환을 가질 수 있다. 예를 들어, 헤테로아릴은
5, 6 또는 7개의 환 원자(바람직하게는 5 또는 6개의 환 원자, 즉 5 내지 6원의 헤테로아릴)를 갖고, 환에 N, O 및 S(바람직하게는 N 및 O)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 환 헤테로원자를 함유하며, 나머지 환 원자는 탄소 원자인 모노사이클릭 방향족 하이드로카빌 및
8 내지 12개의 환 원자(바람직하게는 9 또는 10개의 환 원자)를 갖고, 적어도 하나의 환이 N, O 및 S(바람직하게는 N)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 환 헤테로원자를 함유하고, 나머지 환 원자는 탄소 원자인 바이사이클릭 방향족 하이드로카빌을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 환은 방향족 환이다. 예를 들어, 바이사이클릭 헤테로아릴은 5 내지 6원의 사이클로알킬 환과 융합된 5 내지 6원의 헤테로아릴 환을 포함한다.
헤테로아릴 그룹 중의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과하는 경우, 상기 S 및 O 헤테로원자는 서로 인접하지 않는다.
헤테로아릴은 또한 N 환 원자가 N-옥사이드, 예를 들어, N-옥사이드 피리딘의 형태인 것들을 포함한다.
헤테로아릴의 예는 5 내지 6원의 헤테로아릴, 예를 들어, 피리딜, N-옥사이드 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 트리아지닐(예: 1,3,5-트리아지닐), 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴(예: 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴), 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 트리아졸릴(예: 1,2,3-트리아졸릴 및 1,2,4-트리아졸릴), 티에닐, 푸라닐, 피라닐, 피롤릴, 및 피리다지닐; 및 바이사이클릭 헤테로아릴, 예를 들어, 벤조디옥솔릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조티에닐, 벤조티아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 이미다조피리딜(예: 이미다조[1,2-a]피리딜), 이미다조피리다지닐(예: 이미다조[1,2-b]피리다지닐), 피롤로피리딜(예: 1H-피롤로[2,3-b]피리딜), 피롤로피리미딜(예: 피롤로[3,4-d]피리미딜), 피라졸로피리딜(예: 1H-피라졸로[3,4-b]피리딜), 피라졸로피리미딜(예: 피라졸로[1,5-a]피리미딜), 트리아졸로피리딜(예: [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딜 및 [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딜), 트리아졸로피리다지닐(예: [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다지닐), 테트라졸로피리딜(예: 테트라졸로[1,5-a]피리딜), 벤조푸라닐, 벤조이미다졸리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "하이드록실"은 -OH 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "옥소"는 =O 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 지칭한다.
본원에서 사용되는 용어 "임의의" 또는 "임의로"는 후속적으로 기재된 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않을 수 있음을 의미하고, 설명은 이벤트 또는 상황이 발생하는 경우와 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬"은 본원에 정의된 "비치환된 알킬" 및 "치환된 알킬"을 포함한다. 하나 이상의 치환기를 함유하는 임의의 그룹에 대하여, 이러한 그룹이, 입체적으로 비실용적이고, 화학적으로 부정확하며, 합성적으로 불가능하고/하거나 본질적으로 불안정한 임의의 치환 또는 치환 패턴을 도입하는 것을 의도하지 않는다는 것이 POSITA에 의해 이해될 것이다,
본원에서 사용되는 용어 "치환된" 또는 "…로 치환된"은 지정된 원자 또는 그룹 상의 하나 이상의 수소 원자가 지정된 치환기 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 대체되는 것을 의미하고, 단 지정된 원자의 정상 원자가는 초과되지 않는다. 치환기가 옥소(즉, =O)인 경우, 단일 원자 상의 2개의 수소가 옥소로 대체된다. 치환기 및/또는 변수의 조합은 화학적으로 정확하고 안정한 화합물을 초래하는 경우에만 허용된다. 화학적으로 정확하고 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 충분한 단리를 생존하기에 충분히 견고하고, 이어서 적어도 실질적 유용성을 갖는 제형으로 제형화될 수 있는 화합물을 암시하는 것으로 의도된다.
달리 명시되지 않는 한, 치환기는 코어 구조로 명명된다. 예를 들어, (사이클로알킬)알킬이 가능한 치환기로서 열거되는 경우, 코어 구조에 대한 이 치환기의 부착 지점은 알킬 부분에 있다는 것을 이해해야 한다.
본원에 사용되는 용어 "하나 이상의 그룹으로 치환된"은 지정된 원자 또는 그룹 상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 독립적으로 대체된다는 것을 의미한다. 일부 구현예에서, "하나 이상의 그룹으로 치환된"은 지정된 원자 또는 그룹이 지정된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 대체된다는 것을 의미한다.
화학식 I의 화합물 중 일부가 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 2개 이상의 입체이성체 형태로 존재할 수 있다는 것이 POSITA에 의해 이해될 것이다. 이들 이성체의 라세미체(racemate), 하나의 거울상이성체가 풍부한 개별 이성체 및 혼합물 뿐만 아니라, 2개의 키랄 중심이 있는 경우의 부분입체이성체, 및 특정 부분입체이성체가 부분적으로 풍부한 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다. 본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 개개 입체이성체(예: 거울상이성체, 예를 들어, (R) 이성체 또는 (S) 이성체), 라세미 혼합물 또는 부분적으로 분해된 혼합물, 및 적절한 경우, 이의 개별적 호변이성체 형태를 포함하는 것이 POSITA에 의해 추가로 이해될 것이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 다양한 입체이성체 순도, 즉 상이한 "ee" 또는 "de" 값으로 표현된 거울상이성체 또는 부분입체이성체 순도의 화합물을 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 적어도 60% ee의 거울상이성체 순도(예: 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% ee, 또는 이들 열거된 값 사이의 임의의 값)를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 99.9% ee를 초과하는 거울상이성체 순도를 갖고, 최대 100% ee까지 연장된다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 적어도 60% de(예: 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% de, 또는 이들 열거된 값 사이의 임의의 값)의 부분입체이성체 순도를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물은 99.9% de를 초과하는 부분입체이성체 순도를 갖는다.
용어 "거울상이성체 초과" 또는 "ee"는 다른 거울상이성체에 대한 하나의 거울상이성체의 양을 지칭한다. R 및 S 거울상이성체의 혼합물의 경우, 거울상이성체 과량의 백분율은 │R-S│*100으로 정의되며, 여기서 R 및 S는 혼합물 중의 각각의 거울상이성체의 몰 또는 중량 분획, R + S = 1이다. 키랄 물질의 광학 회전이 공지되어 있는 경우, 거울상이성체 과량의 백분율은 ([a]obs/[a]max)*100)으로 정의되고, 여기서 [a]obs는 거울상이성체 혼합물의 광학 회전이고, [a]max는 순수한 거울상이성체의 광학 회전이다.
용어 "부분입체이성체 과량" 또는 "de"는 다른 부분입체이성체에 대한 하나의 부분입체이성체의 양을 지칭하며, 거울상이성체 과량에 기초한 유사에 의해 정의된다. 따라서, 부분입체이성체 D1 및 D2의 혼합물의 경우, 부분입체이성체 과량의 비율은 │D1-D2│*100으로 정의되며, 여기서 D1 및 D2는 혼합물 중의 각 부분입체이성체의 몰 또는 중량 분획, D1 + D2 = 1이다.
부분입체이성체 과량 및 거울상이성체 과량은 당업자에게 공지된 종래의 프로토콜에 따라 다수의 분석 기술(핵 자기 공명 분광법, 키랄 컬럼 크로마토그래피 및/또는 광학 편광측정을 포함)에 의해 측정될 수 있다.
라세미체는 자체로 사용될 수 있거나, 또는 그들의 개별 이성체로 분해될 수 있다. 해상도는 입체화학적으로 순수한 화합물 또는 하나 이상의 이성체가 풍부한 혼합물을 제공할 수 있다. 이성체의 분리 방법은 공지되어 있고[참조: Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971], 물리적 방법, 예를 들어, 키랄 흡착제를 사용한 크로마토그래피를 포함한다. 개별 이성체는 키랄 전구체로부터 키랄 형태로 제조될 수 있다. 대안적으로, 개별 이성질체는 10-캄포설폰산, 캄포르산, 알파-브로모캄포르산, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 말산, 피롤리돈-5-카복실산 등의 개별 거울상이성체와 같은 키랄 산과의 부분입체이성체 염을 형성하고, 염을 분별 결정화하고, 이어서 분해된 염기 중 하나 또는 둘 다를 유리시키고, 임의로 당해 공정을 반복하여 다른 것을 실질적으로 포함하지 않는 어느 하나 또는 둘 다를, 즉 >95%의 광학 순도를 갖는 형태로 수득함으로써 혼합물로부터 화학적으로 분리할 수 있다. 대안적으로, 라세미체는 키랄 화합물(보조제)에 공유 결합하여 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 분리될 수 있는 부부분입체이성체를 생성하고, 그 후 키랄 보조제를 화학적으로 제거하여 순수한 거울상이성체를 제공할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "호변이성체"는 분자 내의 2개 위치에서 원자의 급속한 이동에 의해 생성되는 화합물의 구조 이성체를 지칭한다. 호변이성체는 서로 용이하게 상호 변환되며, 예를 들어, 에놀 형태 및 케톤 형태는 전형적인 호변이성체이다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 비독성이고, 생물학적으로 허용 가능하거나, 또는 대상체에 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 I의 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 무기산 및 유기산으로부터 유래되는 염을 포함하는 산 부가염이다. 상기 무기산은, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산, 및 질산을 포함하고; 상기 유기산은, 예를 들어, p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등을 포함한다. 예를 들어, 일반적으로 문헌[참조: S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 66:1-19, and Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl and Wermuth, Eds., Wiley-VCH and VHCA, Zurich, 2002]을 참조한다.
또한, 본원에서 본 발명의 화합물이 산 부가염으로서 수득되는 경우, 유리 염기는 산 부가염의 용액을 염기화함으로써 수득될 수 있다. 반대로, 생성물이 유리 염기인 경우, 산 부가염, 특히 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 유리 염기를 적당한 용매에 용해시키고, 용액을 산으로 처리함으로써 생성될 수 있다. POSITA는 비독성의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 또는 염기 부가염을 제조하기 위해 과도한 실험 없이 사용될 수 있는 다양한 합성 방법론을 인식할 것이다.
용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 고체 상태로 고정된 몰 비의 용매 분자를 포획하여 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올인 경우, 형성된 용매화물은 알콜레이트이다. 수화물은 하나 이상의 물 분자와, 물이 그의 분자 상태를 H2O로서 유지하는 물질의 하나의 분자의 조합에 의해 형성되며, 이러한 조합은 하나 이상의 수화물, 예를 들어, 반수화물, 일수화물 및 이수화물을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "그룹(들)" 및 "라디칼(들)"은 동의어이고, 분자의 다른 단편에 부착할 수 있는 분자의 작용성 그룹 또는 단편을 나타내는 것으로 의도된다.
용어 "활성 성분"은 본 발명의 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 임의의 예의 화합물) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염과 같은 생물학적 활성을 갖는 화학 물질을 나타내기 위해 사용된다. 일부 구현예에서, "활성 성분"은 약제학적 유용성을 갖는 화학 물질이고, 이의 약제학적 활성은 적절한 시험관내 또는 생체내 시험(예를 들어, 전임상 또는 임상 시험)에 의해 결정될 수 있다.
치료적 이익을 달성하는 맥락에서, 용어 질환 또는 장애의 "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애, 질환 또는 장애의 증상 또는 질환 또는 장애에 대한 소인을 치유(cure), 치유(heal), 완화(alleviate), 경감(relieve), 변경(alter), 치료(remedy), 완화(ameliorate), 개선(improve) 또는 영향을 미치기 위해, 질환 또는 장애를 갖거나, 질환 또는 장애의 증상을 갖거나, 질환 또는 장애에 대한 소인을 갖는 대상체에게 하나 이상의 약제학적 물질, 특히 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 지칭한다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 자가면역 질환 또는 염증성 질환이다. 일부 구현예에서, 질환 또는 장애는 신경변성 질환이다.
화학 반응의 맥락에서, 용어 "치료하는", "접촉하는" 및 "반응하는"은 적절한 조건에서 2개 이상의 시약을 첨가하거나 혼합하여 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생성하는 것을 의미한다. 지시된 및/또는 목적하는 생성물을 생산하는 반응은 반드시 처음에 첨가된 2개 시약의 조합으로부터 직접 발생할 필요는 없다, 즉 궁극적으로 지시된 및/또는 목적하는 생성물의 형성을 유도하는 혼합물에서 생성되는 하나 이상의 중간체가 존재할 수 있음이 인식되어야 한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 CSF-1R 활성 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개되는 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 환자에서 일반적으로 치료적 이익을 초래하는 충분한 본 발명의 화합물의 양을 지칭한다. 본 개시내용의 활성 성분의 유효량은 모델링, 투여량 상승 연구 또는 임상 시험과 같은 방법에 의해, 그리고 인자, 예를 들어, 투여 경로, 제제의 약동학, 질환 또는 장애의 중증도, 대상체의 이전 또는 진행 중인 요법, 대상체의 건강 상태 및 약물에 대한 반응, 및 주치의의 판단을 고려하여 확인될 수 있다.
예시적 투여량은 활성제 약 0.0001 내지 약 200mg/대상체 체중 kg/일, 예를 들어, 단일 또는 분할 투여 단위(예: BID, TID, QID)로 약 0.001 내지 100mg/kg/일, 또는 약 0.01 내지 35mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 10mg/kg/일의 범위 내에 있다. 70kg 개인의 경우, 적합한 투여량의 예시적인 범위는 약 0.05 내지 약 7g/일, 또는 약 0.2 내지 약 5g/일이다.
용어 "억제" 또는 "억제하는"은, 생물학적 활성의 기준선 활성에서의 감소를 지칭한다. 용어 "CSF-1R 활성의 억제"는, 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 부재하에 CSF-1R의 활성과 비교하여, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재에 대한 직접적 또는 간접적인 반응으로서 CSF-1R의 활성의 감소를 지칭한다. 활성의 감소는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 CSF-1R의 직접적 상호작용에 기인할 수 있거나, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 CSF-1R 활성에 또한 영향을 미치는 하나 이상의 다른 인자의 상호작용에 기인할 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재는 CSF-1R에 직접 결합함으로써, 또는 또 다른 인자에 직접 또는 간접적으로 영향을 미침으로써, 또는 세포 또는 유기체에 존재하는 CSF-1R의 양을 직접 또는 간접적으로 감소시킴으로써 CSF-1R 활성을 감소시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 포유동물 및 비-포유동물을 의미한다. 포유동물은 인간; 비-인간 영장류, 예를 들어, 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이 종; 농장 동물, 예를 들어, 소, 말, 양, 염소, 및 돼지; 가축 동물, 예를 들어, 래빗, 개, 및 고양이; 설치류를 포함하는 실험 동물, 예를 들어, 랫트, 마우스 및 기니 피그 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포유동물 부류의 임의의 구성원을 의미한다. 비-포유동물의 예는 조류 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 용어 "대상체"는 특정 연령 또는 성별을 나타내는 것은 아니다. 일부 구현예에서, 대상체는 인간이다.
본원에서 사용되는 용어 "약"은 대략, 정도, 거의 또는 주위를 의미한다. 용어 "약"이 수치 범위와 관련하여 사용되는 경우, 제공된 수치의 위 또는 아래로 한계치를 확장함으로써 범위를 조정한다. 일반적으로, 용어 "약"은 명시된 값의 위 또는 아래의 수치 값을 20%의 분산으로 변형하기 위해 본원에서 사용된다.
본원에 사용되고 구체적으로 정의되지 않는 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 POSITA에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
구현예의 상세한 설명
구현예 1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
화학식 I
Figure pct00005
상기 화학식 I에서,
R1은
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Figure pct00008
는 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬), C1-6　할로알킬, -O(C1-6　할로알킬), -C1-6　알킬렌-CN 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
R1'는 H, 할로겐, -CN, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, -O(C1-6　알킬), -O(C1-6　할로알킬), C3-8　사이클로알킬, 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 NR4R5로부터 선택되고; R4　및 R5는 각각 H, 할로겐, -CN, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, 및 -O(C1-6　알킬)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4　및 R5는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
X는 O 또는 CR6R7이고; R6　및 R7은 각각 H, 할로겐, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 N 또는 CR3이고; R3은 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C1-6　할로알킬 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
Ra　및 Rb는 각각 H, 할로겐, -CN, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
R2는 페닐 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 -CN, 할로겐, C1-6　알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, -O(C1-6　알킬), C1-6　할로알킬, -O(C1-6　할로알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C3-8　사이클로알킬, 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의　치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬, 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 각각 -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬), C1-6　할로알킬, -O(C1-6　할로알킬), -C1-6　알킬렌-CN, 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나;
또는, Y가 CR3이고, n이 0이 아닌 경우, R3　및 하나의 Ra는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자, 및 탄소 원자 중의 원자(들)와 함께, 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
구현예 2. 구현예 1에 있어서, R1이
Figure pct00009
로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 3. 구현예 2에 있어서, R1'가 H, C1-6　알킬, C3-8　사이클로알킬 및 NR4R5로부터 선택되고; R4 및 R5가 둘 둘 모두 H이거나; 또는 R4 및 R5가, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 바람직하게는, R4 및 R5가 부착되어 있는 N 원자 외에도, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 보다 바람직하게는 모르폴린 환을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 4, 구현예 3에 있어서, R1'가 H 및 C1-6　알킬로부터 선택되고, 바람직하게는 R1'가 H 또는 C1-3 알킬로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 R1'가 H 및 메틸로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 5. 구현예 1에 있어서, R1이
Figure pct00010
로부터 선택되고;
Figure pct00011
가 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이는 임의로 C1-6　알킬 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 바람직하게는,
Figure pct00012
가 피라졸릴이고, 이는 임의로 C1-6　알킬 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 보다 바람직하게는,
Figure pct00013
가 피라졸릴이고, 이는 임의로 C1-6　알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 추가로 바람직하게는,
Figure pct00014
가 하나의 C1-3 알킬로 치환된 피라졸릴이고; 가장 바람직하게는,
Figure pct00015
가 1-메틸-1H-피라졸-4-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, X가 O 또는 CH2이고; 바람직하게는, X가 O인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, Y가 N 또는 CR3이고; R3이 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 8. 구현예 7에 있어서, Y가 CR3이고, R3이 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 또는 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고; 바람직하게는, R3이 -O(C1-6　알킬)이고; 보다 바람직하게는, R3이 -O(C1-3　알킬)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 9. 구현예 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, Ra　및 Rb가 모두 H이고, n이 0, 1 또는 2이고; 바람직하게는, Ra　및 Rb가 모두 H이고, n이 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 10. 구현예 1 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6　알킬, C2-6　알키닐, -O(C1-6　알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C3-8　사이클로알킬 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 각각 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 11. 구현예 10에 있어서, R2가 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 12. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1a의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 이의 호변이성체:
화학식 I-1a
Figure pct00016
상기 화학식 I-1a에서
R1'는 H, C1-6　알킬, C3-8　사이클로알킬 및 NR4R5로부터 선택되고; R4　및 R5는 둘 모두 H이거나; 또는 R4　및 R5는, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 바람직하게는, R4　및 R5가 부착되어 있는 N 원자 외에도, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 보다 바람직하게는 모르폴린 환을 형성하고;
X는 O 또는 CH2이고;
Y는 N 또는 CR3이고; R3은 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
Ra　및 Rb는 모두 H이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, C2-6　알키닐, -O(C1-6　알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C3-8　사이클로알킬 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 각각 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
구현예 13. 구현예 12에 있어서,
R1'가 H 및 C1-6　알킬로부터 선택되고;
X가 O이고;
Y가 CR3이고; R3이 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
Ra　및 Rb가 모두 H이고;
n이 1이고;
R2가 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 14. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1b의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
화학식 I-1b
Figure pct00017
상기 화학식 I-1b에서,
R1'는 H 및 C1-6　알킬로부터 선택되고;
X는 O이고;
Y는 CR3이고; R3은 H, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
Ra　및 Rb는 모두 H이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
구현예 15. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1c의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
화학식 I-1c
Figure pct00018
상기 화학식 I-1c에서,
X는 O이고;
Y는 CR3이고; R3은 H, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
Ra　및 Rb는 모두 H이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
구현예 16. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1d의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
화학식 I-1d
Figure pct00019
상기 화학식 I-1d에서,
X는 O이고;
Y는 CR3이고; R3은 H, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
Ra　및 Rb는 모두 H이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
구현예 17. 구현예 1에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1e의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
화학식 I-1e
Figure pct00020
상기 화학식 I-1e에서,
Figure pct00021
는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이는 임의로 C1-6　알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고;
X는 O 또는 CH2이고;
Y는 CR3이고; R3은 H, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
Ra　및 Rb는 모두 H이고;
n은 1 또는 2이고;
R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
구현예 18. 구현예 17에 있어서,
Figure pct00022
가 피라졸릴이고, 이는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; 바람직하게는
Figure pct00023
가 하나의 C1-3 알킬로 치환된 피라졸릴이고; 보다 바람직하게는
Figure pct00024
가 1-메틸-1H-피라졸-4-일인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 19. 구현예 1에 있어서, Y가 CR3이고, n이 0이 아닌 경우, R3　및 하나의 Ra는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및 상기 탄소 원자 중의 원자(들)와 함께, 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
구현예 20. 구현예 19에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-2 또는 화학식 I-3의 구조를 갖고; 바람직하게는, 상기 화합물이 화학식 I-2의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
화학식 I-2
Figure pct00025
화학식 I-3
Figure pct00026
상기 화학식 I-2 및 I-3에서,
R1, R2　및 X는 구현예 1에서 정의된 바와 같다.
구현예 21. 구현예 20에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-2a의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
화학식 I-2a
Figure pct00027
상기 화학식 I-2a에서,
R1'는 H 및 C1-6　알킬로부터 선택되고;
X는 O이고;
R2는 페닐 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고; 바람직하게는 R2는 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 -O(C1-6　알킬)및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
구현예 22. 구현예 20에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-2b의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
화학식 I-2b
Figure pct00028
상기 화학식 I-2b에서,
Figure pct00029
는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이는 임의로 C1-6　알킬 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 바람직하게는
Figure pct00030
는 피라졸릴이고, 이는 임의로 C1-6　알킬 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 보다 바람직하게는
Figure pct00031
는 피라졸릴이고, 이는 임의로 C1-6　알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 추가로 바람직하게는
Figure pct00032
는 하나의 C1-3 알킬로 치환된 피라졸릴이고; 가장 바람직하게는,
Figure pct00033
는 1-메틸-1H-피라졸-4-일이고;
X는 O이고;
R2는 페닐 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고; 바람직하게는, R2는 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 -O(C1-6　알킬)및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 보다 바람직하게는, R2는 피리딜이고, 이는 임의로 -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
구현예 23, 구현예 1에 있어서, 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물:
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
구현예 24. 구현예 1 내지 23 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
구현예 25. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 CSF-1R과 접촉시키는 단계를 포함하여, CSF-1R의 활성을 생체내 또는 시험관내에서 억제하는 방법.
구현예 26. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 CSF-1R에 의해 매개되거나 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
구현예 27. 구현예 26에 있어서, 상기 질환이 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 대사 질환, 비만 또는 비만-관련 질환인, 방법.
구현예 28. 대상체에서 CSF-1R에 의해 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
구현예 29. 구현예 28에 있어서, 상기 질환이 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 대사 질환, 비만 또는 비만-관련 질환인, 용도.
구현예 30. 구현예 29에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 염증성 질환이 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 콜라겐-유도 관절염(collagen-induced arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 색소성 융모성 활막염(pigmented villonodular synovitis; PVNS), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 경피증(systemic scleroderma), 자가면역 신염(autoimmune nephritis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 건선(psoriasis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 천식(asthma), 만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 베체트병(Behcet's disease), 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 척추 관절염(spinal arthritis), 전신성 소아 특발성 관절염(systemic juvenile idiopathic arthritis; SoJIA), 췌장염(pancreatitis), 실질조직 장기의 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury of parenchymatous organs), 장기-이식 거부반응(organ-graft rejection), 패혈증(septicemia), 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome) 및 화학요법 약물 유도 장기 손상(chemotherapy drugs induced organ injury)으로부터 선택되고; 상기 신경변성 질환이 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 전두측두엽 치매(frontotemporal lobar dementia), 헌팅턴병(Huntington's disease; HD), 피질기저 변성(corticobasal degeneration), 척수소뇌 운동실조증(spinocerebellar ataxia), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 척추 근위축증(spinal muscular atrophy; SMA) 및 유전성 운동 및 감각 신경병증(hereditary motor and sensory neuropathy; CMT)으로부터 선택되고; 상기 암이 고형 종양(solid tumor) 또는 혈액학적 악성종양(hematologic malignancy), 예를 들어, 난소암(ovarian cancer), 폐암(lung cancer)(비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)을 포함), 뇌 종양(brain tumor)(교모세포종(glioblastoma; GBM)을 포함), 건활막 거대 세포 종양(tenosynovial giant cell tumor), 위장 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST), 위암(gastric cancer), 식도암(esophageal cancer), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 흑색종(melanoma), 중피종(mesothelioma), 중피 암종(mesothelial carcinoma), 신장암(renal cancer), 간암(liver cancer), 갑상선 암종(thyroid carcinoma), 두경부암(head and neck cancer), 요로상피 암종(urothelial carcinoma), 방광암(bladder cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 융모막암(choriocarcinoma), 부신 암종(adrenal carcinoma), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 또는 골수종(myeloma)인, 용도.
구현예 31. 구현예 1 내지 23 중 어느 하나에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는, 약제학적 조합(pharmaceutical combination).
구현예 32. 구현예 31에 있어서, 상기 추가 치료제가 항염증제 또는 항신생물제이고; 바람직하게는, 상기 항신생물제가 방사선 요법제, 화학요법제, 면역 체크포인트 억제제 또는 작용제, 및 표적화 치료제로부터 선택되는, 약제학적 조합.
일부 구현예에서, CSF-1R에 의해 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개되는 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 대사 질환, 비만 또는 비만-관련 질환이다.
일부 구현예에서, CSF-1R에 의해 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개되는 질환은 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 신경변성 질환이다.
일부 구현예에서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환은 류마티스 관절염, 콜라겐-유도 관절염, 골관절염, 색소성 융모성 활막염(PVNS), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 전신 경피증, 자가면역 신염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 아토피성 피부염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 베체트병, 특발성 혈소판 감소성 자반증, 척추 관절염, 전신 소아 특발성 관절염(SoJIA), 췌장염, 실질 조직의 허혈 재관류 손상, 장기-이식 거부반응, 패혈증, 전신 염증 반응 증후군 및 화학요법 약물 유도된 장기 손상으로부터 선택된다.
일부 구현예에서, 신경변성 질환은 파킨슨병(PD), 다계통 위축증, 알츠하이머병(AD), 전두측두엽 치매, 헌팅턴병(HD), 피질기저 변성, 척수소뇌 운동실조증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 척추 근위축증(SMA) 및 유전성 운동 및 감각 신경병증(CMT)으로부터 선택된다.
일반적인 합성 방법
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에 공지된 방법, 또는 출원에 개시된 방법에 의해 시판되는 출발 물질을 사용하여 합성될 수 있다. 경로 1 내지 3에 제시된 합성 경로는 본 발명의 화합물의 일반적인 합성 방법을 예시한다.
[경로 1]
Figure pct00038
경로 1에 제시된 바와 같이, 알칼리성 조건하에(예를 들어, NaH에 제한되지 않음), 화학식 1-1의 화합물은 화학식 1-2의 화합물과의 치환 반응을 실시하여 화학식 1-3의 화합물을 수득한다. 화학식 1-3의 화합물은 팔라듐 시약(예를 들어, Pd(dppf)Cl2)의 촉매 작용을 실시하여 화학식 1-4의 화합물을 생성한 다음, 산화 반응(예를 들어, 산화제로서 H2O2를 사용하는 것에 제한되지 않음)을 실시하여 화학식 1-5의 화합물로 전환된다. 알칼리성 조건하에(예를 들어, 탄산칼륨에 제한되지 않음), 화학식 1-5의 화합물은 화학식 1-6의 화합물과의 치환 반응을 실시하여 화학식 I의 화합물(여기서, X=O)을 수득한다. 대안적으로, 화학식 1-4의 화합물은 팔라듐 시약(예를 들어, Pd(dppf)Cl2에 제한되지 않음)의 촉매 작용하에 화학식 1-7의 화합물과의 반응을 실시하여 화학식 I의 화합물(여기서, X=CH2)을 수득한다. R1, R2, Ra, Rb, Y 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.
[경로 2]
Figure pct00039
경로 2에 제시된 바와 같이, 알칼리성 조건하에서(예를 들어, 탄산세슘에 제한되지 않음), 화학식 2-1의 화합물은 화학식 2-2의 화합물과의 치환 반응을 실시하여 화학식 2-3의 화합물을 수득한다. 화학식 2-3의 화합물은 환원 반응(예를 들어, 환원제로서 철을 사용하는 것에 제한되지 않음)을 실시하여 화학식 2-4의 화합물을 생성한 다음, 황산 및 아질산나트륨의 작용하에 화학식 2-5의 화합물로 전환된다. 화학식 2-5의 화합물은 화학식 2-6의 화합물과의 미쓰노부 반응(Mitsunobu reaction)을 실시하여 화학식 I의 화합물(여기서, X=O)을 수득한다. R1, R2, Ra, Rb, Y 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.
[경로 3]
Figure pct00040
경로 3에 제시된 바와 같이, 알칼리성 조건하에서(예를 들어, 탄산세슘에 제한되지 않음), 화학식 3-1의 화합물은 화학식 3-2의 화합물과의 치환 반응을 실시하여 화학식 3-3의 화합물을 수득한다. 화학식 3-3의 화합물은 환원 반응(예를 들어, 환원제로서 철을 사용하는 것에 제한되지 않음)을 실시하여 화학식 3-4의 화합물을 생성한 다음, 사이클릭화 반응을 실시하여(예를 들어,
Figure pct00041
와의 사이클릭화 반응을 실시함) 화학식 3-5의 화합물을 생성한다. 알칼리성 조건하에서(예를 들어, 탄산세슘에 제한되지 않음), 화학식 3-5의 화합물은 화학식 3-6의 화합물과의 치환 반응을 실시하여 화학식 I-1a의 화합물(여기서, X=O)을 수득한다. R1', R2, Ra, Rb, Y 및 n은 본원에서 정의된 바와 같다.
이렇게 수득된 화합물의 치환기는 다른 목적하는 화합물을 제공하기 위해 추가로 변형될 수 있다. 합성 화학 변환은, 예를 들어, 문헌[참조: R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)] 및 이의 후속 판에 기재되어 있다.
사용하기 전에, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 컬럼 크로마토그래피, 고성능 액체 크로마토그래피, 결정화 또는 다른 적합한 방법에 의해 정제될 수 있다.
약제학적 조성물 및 유용성
본원에 기재된 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 바와 같은 임의의 예의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물은 다양한 공지된 방식으로, 예를 들어, 경구, 비경구, 흡입 스프레이에 의해 또는 이식된 저장소를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 피내, 정맥 내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 경막내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
경구 조성물은 정제, 캡슐, 환제, 분말, 에멀젼, 및 수성 현탁액, 분산액 및 용액을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 경구 허용 투여 형태일 수 있다. 정제에 일반적으로 사용되는 담체는 락토스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 정제에 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위해, 유용한 희석제는 락토스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액 또는 에멀젼이 경구 투여되는 경우, 활성 성분은 유화제 또는 현탁제와 조합된 유성 상에 현탁되거나 용해될 수 있다. 목적하는 경우, 특정 감미제, 향미제, 또는 착색제가 첨가될 수 있다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 정제에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500mg의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 캡슐에 1, 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150, 200, 250, 300, 400 및 500mg의 양으로 존재할 수 있다.
멸균 주사 가능한 조성물(예: 수성 또는 유성 현탁액)은 적절한 분산제 또는 습윤제(예: Tween 80) 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사 가능한 중간 배지는 또한 비독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 비히클 및 용매는 만니톨, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 또한, 멸균, 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 배지(예: 합성 모노- 또는 디-글리세라이드)로서 사용된다. 지방산, 예를 들어, 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체, 및 천연의 약제학적으로 허용되는 오일, 예를 들어, 올리브유 또는 피마자유, 특히 그들의 폴리옥시에틸화 버전이 주사 가능한 중간 배지로서 사용될 수 있다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 또는 카르복시메틸 셀룰로스 또는 유사한 분산제를 함유할 수 있다.
흡입 조성물은 약제학적 제형의 분야에 익히 공지된 기술에 따라 제조될 수 있고, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 방부제, 생체이용률을 향상시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 당업계에 공지된 다른 가용화제 또는 분산제를 사용하여 식염수 중의 용액으로 제조될 수 있다.
국소 조성물은 오일, 크림, 로션, 연고 등의 형태로 제형화될 수 있다. 조성물에 적합한 담체는 식물성 또는 미네랄 오일, 백색 바셀린(백색 연질 파라핀), 분지쇄 지방 또는 오일, 동물성 지방 및 고분자량 알코올(C12 초과)을 포함한다. 일부 구현예에서, 약제학적으로 허용되는 담체는 활성 성분이 가용성인 것이다. 유화제, 안정화제, 보습제 및 항산화제뿐만 아니라 원하는 경우, 색 또는 향을 부여하는 제제가 또한 포함될 수 있다. 추가로, 경피 침투 증강제가 이들 국소 제형에 사용될 수 있다. 이러한 증강제의 예는 미국 특허 제3,989,816호 및 제4,444,762호에서 찾을 수 있다.
크림은 미네랄 오일, 자체 유화 밀랍 및 물의 혼합물로부터 제형화될 수 있고, 이 혼합물에서 소량의 오일, 예를 들어, 아몬드 오일에 용해된 활성 성분이 혼합된다. 이러한 크림의 예는 중량 기준으로 약 40부의 물, 약 20부의 밀랍, 약 40부의 미네랄 오일 및 약 1부의 아몬드 오일을 포함하는 것이다. 연고는 아몬드 오일과 같은 식물성 오일 중 활성 성분의 용액을 따뜻한 연질 파라핀과 혼합하고, 혼합물을 냉각시킴으로써 제형화될 수 있다. 이러한 연고의 예는 약 30중량%의 아몬드 오일과 약 70중량%의 백색 연질 파라핀을 포함하는 것이다.
약제학적으로 허용되는 담체는 조성물의 활성 성분과 상용성이고(그리고, 일부 구현예에서, 활성 성분을 안정화시킬 수 있고), 치료될 대상체에게 유해하지 않은 담체를 지칭한다. 예를 들어, 가용화제, 예를 들어, 사이클로덱스트린(본원에 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 특이적이고 더 안정한 복합체를 형성함)은 활성 성분의 전달을 위한 약제학적 부형제로서 활용될 수 있다. 다른 담체의 예는 콜로이드성 이산화규소, 마그네슘 스테아레이트, 셀룰로스, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 안료, 예를 들어, D&C 옐로우 #10을 포함한다.
적합한 시험관내 검정은 CSF-1R의 활성을 억제하는 데 있어서 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 실질직인 유용성을 평가하기 위해 사용될 수 있다. 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 생체내 검정에 의해 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환 또는 암 등을 치료하는 데 있어서 추가의 실질적인 유용성에 대해 추가로 조사될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 갖는 동물(예: 마우스 모델)에게 투여될 수 있고, 그의 치료 효과에 접근할 수 있다. 전임상 결과가 성공적이면, 인간과 같은 동물에 대한 투여 범위 및 투여 경로가 투영될 수 있다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 자가면역 질환 또는 염증성 질환을 갖는 대상체에서 유익한 치료적 또는 예방적 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "자가면역 질환"은 개체 자신의 조직 또는 기관으로부터 발생하고/하거나 이에 대해 지시되는 질환 또는 장애, 또는 이의 공동-분리 또는 발현, 또는 이로부터 생성되는 상태를 지칭한다. 자가면역 질환의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 만성 폐색성 폐 질환(COPD), 알레르기성 비염, 홍반성 루프스, 중증 근무력증, 다발성 경화증(MS), 류마티스 관절염(RA), 콜라겐 유도 관절염, 건선, 염증성 장 질환(IBD), 크론병, 궤양성 대장염, 천식, 자가면역 신염, 특발성 혈소판 감소성 자반병(ITP) 및 골수 증식성 질환, 예를 들어, 골수 섬유증, 적혈구 증가증 후 베라/본태성 혈소판 증가증 골수 섬유증(포스트-PV/ET 골수 섬유증).
용어 "염증성 질환" 또는 "염증성 장애"는 특히 호중구 화학주성으로 인해 염증으로 이어지는 병리학적 상태를 지칭한다. 염증성 질환의 비제한적인 예는 전신 염증 및 국소 염증, 면역억제와 관련된 염증, 장기-이식편 재감염, 알레르기 질환, 염증성 피부 질환(건선 및 아토피성 피부염 포함); 전신 경피증 및 경화증; 염증성 장 질환(IBD, 예를 들어, 크론병 및 궤양성 대장염)과 관련된 반응; 수술에 의한 조직의 재관류 손상을 포함하는 허혈 재관류 손상, 심근 허혈, 예를 들어, 심근 경색, 심장 마비, 심장 수술 후 재관류 및 경피 경강 관상 동맥 성형술 후 관상 동맥 혈관의 비정상적인 수축 반응, 뇌졸중 및 복부 대동맥류의 수술 조직 재관류 손상; 뇌졸중에 이차적인 뇌부종; 두개골 외상 및 출혈성 쇼크; 질식; 성인 호흡 곤란 증후군; 급성 폐 손상; 베체트병; 피부근염; 다발성근염; 다발성 경화증(MS); 피부염; 수막염; 뇌염; 포도막염; 골관절염; 루푸스 신염; 자가면역 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염(RA), 쇼그렌 증후군 및 혈관염; 백혈구 유주와 관련된 질환; 중추 신경계(CNS) 염증성 질환 및 패혈증 또는 외상에 이차적인 다발성 장기 손상 증후군; 알코올성 간염; 세균성 폐렴; 사구체신염을 포함한 항원-항체 복합체 매개 질환; 농혈증(pyaemia); 근육종증; 조직/장기 이식에 대한 면역병리학적 반응; 흉막염, 폐포염, 혈관염, 폐렴, 만성 기관지염, 기관지확장증, 미만성 범세기관지염, 과민성 폐렴, 특발성 폐섬유증(IPF), 낭포성 섬유증 등을 포함하는 폐 염증을 포함한다. 바람직하게는, 적응증은 만성 염증, 자가면역 당뇨병, 류마티스 관절염(RA), 류마티스 척추염, 통풍성 관절염 및 다른 관절증 상태, 다발성 경화증(MS), 천식, 전신성 홍반성 루푸스, 성인 호흡 곤란 증후군, 베체트병, 건선, 만성 폐 염증성 질환, 이식편 대 숙주 반응, 크론병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환(IBD), 알츠하이머병 및 발열증, 및 염증 및 관련 상태와 관련된 임의의 질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 자가면역 질환 또는 염증성 질환은 류마티스 관절염, 콜라겐-유도 관절염, 골관절염, 색소성 융모성 활막염(PVNS), 전신성 홍반성 루푸스, 다발성 경화증, 전신 경피증, 자가면역 신염, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 건선, 아토피성 피부염, 천식, 만성 폐색성 폐 질환, 베체트병, 특발성 혈소판 감소성 자반병, 척추성 관절염, 전신 청소년 특발성 관절염(SoJIA), 췌장염, 실질 조직의 허혈 재관류 손상, 장기 이식 거부반응, 패혈증, 전신 염증성 반응 증후군 및 화학요법 약물 유도 장기 손상으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 신경변성 질환을 갖는 대상체에서 유익한 치료적 또는 예방적 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다.
용어 "신경변성 질환"은 신경 변성 및 아팝토시스에 의해 유발되는 신경계의 퇴행성 질환 또는 장애를 지칭한다. 신경변성 질환의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 파킨슨병(PD), 다계통 위축증, 알츠하이머병(AD), 전두측두엽 치매, 헌팅턴병(HD), 피질기저 변성, 척수소뇌 운동실조증, 근위축성 측삭 경화증(ALS), 척추 근위축증(SMA), 유전성 운동 및 감각 신경병증(CMT) 등.
일부 구현예에서, 신경변성 질환은 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 헌팅턴병(HD), 근위축성 측삭 경화증(ALS) 및 척추 근위축증(SMA)으로부터 선택된다.
본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 암을 갖는 대상체에서 유익한 치료적 또는 예방적 효과를 달성하기 위해 사용될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "암"은 제어되지 않거나 조절되지 않은 세포 증식, 세포 분화 감소, 주변 조직을 침범하는 부적절한 능력 및/또는 이소성 부위에서 새로운 성장을 확립하는 능력을 특징으로 하는 세포 장애를 지칭한다. 용어 "암"은 고형 종양 및 혈액학적 악성종양을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 용어 "암"은 피부, 조직, 기관, 뼈, 연골, 혈액 및 혈관의 질환을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 암, 및 추가의 전이성 암을 포함한다.
고형 종양의 비제한적인 예는 췌장암; 방광암; 결장직장암; 결장암; 전이성 유방암을 포함한 유방암; 안드로겐 의존적 및 안드로겐 독립적 전립선암을 포함한 전립선암; 고환암; 예를 들어, 전이성 신장 세포 암종을 포함한 신장암; 요로 상피 암종; 간암; 간세포암; 예를 들어, 비소세포 폐암(NSCLC), 세기관지 폐포성 암종(BAC), 및 폐의 선암종을 포함한 폐암; 예를 들어, 진행성 상피암 또는 원발성 복막암을 포함한 난소암; 자궁경부암; 자궁내막암; 위장 간질 종양(GIST); 위암; 식도암; 예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종을 포함한 두경부암; 예를 들어, 흑색종 및 기저 암종을 포함한 피부암; 전이성 신경 내분비 종양을 포함한 신경 내분비 암; 예를 들어, 신경교종, 역형성 희소돌기아교종, 다형성 성인 교모세포종 및 성인 역형성 성상세포종을 포함한 뇌 종양; 골암; 예를 들어, 카포시 육종을 포함한 육종; 부신 암종; 중피종; 중피 암종; 융모막암; 근육 암종; 결합 조직 암종; 건활막 거대 세포 종양; 및 갑상선 암종을 포함한다.
혈액학적 악성종양의 비제한적인 예는 급성 골수성 백혈병(AML); 가속기 CML 및 CML 모세포상(CML-BP)을 포함하는 만성 골수성 백혈병(CML); 급성 림프성 백혈병(ALL); 만성 림프성 백혈병(CLL); 호지킨 림프종; 비호지킨 림프종(NHL); 여포성 림프종; 맨틀 세포 림프종(MCL); B-세포 림프종; T 세포 림프종; 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL); 다발성 골수종(MM); 발덴스트롬 마크로글로불린혈증; 불응성 빈혈(RA), 환 적모구를 동반한 불응성 빈혈(RARS), 과도한 아세포를 동반한 불응성 빈혈(RAEB) 및 형질전환시 과도한 아세포를 동반한 불응성 빈혈(RAEB-T)을 포함하는 골수 이형성 증후군(MDS); 및 골수증식성 증후군을 포함한다.
일부 구현예에서, 고형 종양은 난소암, 폐암(비소세포 폐암 포함), 교모세포종(GBM), 건활막 거대 세포 종양, 위장 기질 종양(GIST), 위암, 식도암, 결장암, 결장직장암, 췌장암, 전립선암, 유방암, 자궁경부암, 흑색종, 중피종, 중피 암종, 신장암, 간암, 갑상선 암종, 두경부암, 요로 상피 암종, 방광암, 자궁내막암, 융모막암, 부신 암종 및 육종을 포함한다.
일부 구현예에서, 전형적인 혈액학적 악성종양은 백혈병, 예를 들어, 급성 림프성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프성 백혈병(CLL) 및 만성 골수성 백혈병(CML); 다발성 골수종(MM); 림프종, 예를 들어, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종(NHL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 여포성 림프종, B-세포 림프종, T-세포 림프종 및 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL)을 포함한다.
용어 "대사 질환"은 대사 장애 및 과대사를 포함한 대사 문제로 인한 질환 또는 장애를 지칭한다. 대사 질환의 예는 골다공증, 당뇨병, 당뇨병성 케토산증, 고혈당증 및 고삼투압 증후군, 저혈당증, 통풍, 단백질-에너지 영양실조, 비타민 A 결핍 질환, 괴혈병, 비타민 D 결핍 질환 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "비만 관련 질환"은 비만에 관련되거나, 비만으로부터 발생되거나, 비만에 의해 유발되는 질환 또는 장애를 지칭한다. 비만 관련 질환의 예는 당뇨병, 고혈압, 인슐린 저항성 증후군, 이상지질혈증, 심장 질환, 심혈관 질환(죽상동맥경화증, 비정상적인 심장 리듬, 부정맥, 심근 경색, 울혈성 심부전, 관상 동맥 심장 질환, 및 협심증 포함), 뇌경색, 뇌출혈, 골관절염, 대사 증후군, 비알코올성 지방간 질환, 비알코올성 지방간염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또한, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 바와 같은 임의의 예의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 자가면역 질환, 염증성 질환 또는 암을 치료하기 위해 추가 치료제와 조합하여 투여될 수 있다. 추가 치료제는 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 별도로 투여되거나 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물, 예를 들어, 고정-투여량 조합 약물 제품에 이러한 성분과 함께 포함될 수 있다. 일부 구현예에서, 추가 치료제는 CSF-1R에 의해 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개된 질환의 치료에 효과적인 것으로 공지되어 있거나 발견된 것들, 예를 들어, 다른 CSF-1R 억제제 또는 특정 질환과 연관된 또 다른 표적에 대해 활성인 화합물이다. 상기 조합은 효능을 증가시키거나(예: 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 효능 또는 유효성을 강화시키는 화합물을 조합에 포함시킴으로써), 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 필요한 투여량을 감소시키는 역할을 할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 바와 같은 임의의 예의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항염증제와 조합하여 투여될 수 있다.
항염증제의 예는 부신피질 호르몬(예: 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 모메스타손 푸로에이트, 트리암시놀론 아세토나이드 또는 부데소나이드), 질환 개질제(예: 항말라리아 약물, 메토트렉세이트, 설파살라진, 마살라진, 아자티오프린, 6-머캅토퓨린, 메트로니다졸, D-페니실라민), 비스테로이드성 항염증성 약물(예: 아세트아미노펜, 아스피린, 나트륨 살리실레이트, 크로모글리케이트 나트륨, 마그네슘 살리실레이트, 콜린 마그네슘 트리살리실레이트, 살살레이트, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로펜, 피록시캄, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 메클로페남산, 메클로페나메이트 나트륨, 메페남산, 나부메톤, 옥사프로진, 페닐 부틸 니트론(PBN), 술린닥 또는 톨메틴), COX-2 억제제, 사이토카인 합성/방출 억제제(예; 항-사이토카인 항체, 항-사이토카인 수용체 항체 등)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 화학식 I의 화합물(예: 본원에 기재된 바와 같은 임의의 예의 화합물) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 항신생물제와 조합하여 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "항신생물제"는 암을 치료할 목적으로 암을 앓고 있는 대상체에게 투여되는 임의의 제제를 지칭하며, 방사선 치료제, 화학요법제, 면역 체크포인트 억제제 또는 작용제, 표적화 치료제 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
면역 체크포인트 억제제 또는 작용제의 비제한적인 예는 PD-1 억제제, 예를 들어, 항-PD-1 항체, 예를 들어, 펨브롤리주맙, 니볼루맙 및 PDR001(스파르탈리주맙); PD-L1 억제제, 예를 들어, 항-PD-L1 항체, 예를 들어, 아테졸리주맙, 두르발루맙, 및 아벨루맙; CTLA-4 억제제, 예를 들어, 항-CTLA-4 항체, 예를 들어, 이필리무맙; 및 BTLA 억제제, LAG-3 억제제, TIM3 억제제, TIGIT 억제제, VISTA 억제제, OX-40 작용제 등을 포함한다.
화학요법제의 비제한적 예는 토포아이소머라제 I 억제제(예: 이리노테칸, 토포테칸, 캄프포테신 및 이의 유사체 또는 대사산물, 및 독소루비신); 토포아이소머라제 II 억제제(예: 에토포사이드, 테니포사이드, 미톡산트론, 이다루비신, 및 다우노루비신); 알킬화제(예: 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 티오테파, 이포스파미드, 카르무스틴, 로무스틴, 세무스틴, 스트렙토조신, 데카르바진, 메토트렉세이트, 미토마이신 C, 및 사이클로포스파미드); DNA 삽입제(예: 시스플라틴, 옥살리플라틴, 및 카르보플라틴); DNA 삽입제 및 자유 라디칼 생성제, 예를 들어, 블레오마이신; 뉴클레오사이드 모방체(예: 5-플루오로우라실, 카페시타빈, 젬시타빈, 플루다라빈, 시타라빈, 아자시티딘, 머캅토퓨린, 티오구아닌, 펜토스타틴, 및 하이드록시우레아); 파클리탁셀, 도세탁셀, 및 관련 유사체; 빈크리스틴, 빈블라스틴, 및 관련 유사체; 탈리도마이드 및 관련 유사체(예: CC-5013 및 CC-4047)를 포함한다.
표적화 치료제의 비제한적인 예는 다음을 포함한다: 단백질 티로신 키나제 억제제(예: 이마티닙 메실레이트 및 게피티닙); 프로테아좀 억제제(예: 보르테조밉); IκB 키나제 억제제를 포함하는 NF-κB 억제제; IDO 억제제; A2AR 억제제; BRAF 억제제(예: 다브라페닙); MEK 억제제(예: 트라메티닙); mTOR 억제제(예: 라파마이신); 항-CD40 항체(예: APX005M, RO7009789); 암에서 과발현된 단백질에 결합하여 세포 복제를 하향 조절하는 항체, 예를 들어, 항-CD20 항체(예: 리툭시맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 및 토시투모맙), 항-Her2 모노클로날 항체(예: 트라스투주맙), 항-EGFR 항체(예: 세툭시맙) 및 항-VEGF 항체(예: 베바시주맙); 항혈관신생 약물, 예를 들어, 레날리도마이드; 및 다른 단백질 또는 효소 억제제, 이들 단백질 또는 효소는 암에서 상향 조절되거나, 과발현되거나 활성화되는 것으로 공지되어 있고, 이의 억제는 세포 복제를 하향 조절할 수 있다.
실시예
하기 실시예는 순수하게 예시적인 것으로 의도되고, 어떤 식으로든 제한적인 것으로 간주되어서는 안 된다. 사용된 숫자(예: 양, 온도 등)에 대한 정확성을 보장하기 위한 노력이 이루어졌지만, POSITA는 일부 실험 오류 및 편차가 고려되어야 한다는 것을 이해해야 한다. 달리 표시되지 않는 한, 부는 중량부이고, 온도는 섭씨 온도이며, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다. 모든 MS 데이터는 Agilent 6120 또는 Agilent 1100에 의해 결정되었다. 모든 NMR 데이터는 Varian 400MHz NMR 기계를 사용하여 생성되었다. 본 발명에서 사용되는 중간체를 제외한 모든 시약은 시판되고 있다. 시약을 제외한 모든 화합물 명칭은 Chemdraw 18.0에 의해 생성된다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 달리 명시되지 않거나 문맥과 일치하지 않는 한, 종래의 실리카 겔 컬럼을 사용하여 수행된다.
본원에 개시된 구조 중 어느 하나에 빈 원자가(들)를 갖는 임의의 원자가 존재하는 경우, 빈 원자가(들)는 편의상 생략되는 수소 원자(들)이다.
본 출원에서, 화합물의 명칭 및 구조의 불일치의 경우, 이 둘 기 두 가지 모두가 상기 화합물에 대해 주어진 경우, 이들 중 2개가 모두 화합물에 대해 부여되는 경우, 문맥상 화합물의 구조가 부정확하고 명칭이 정확하다는 것을 나타내지 않는 한, 화합물의 구조에 적용된다.
다음의 실시예에서, 약어가 사용된다:
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 1
중간체의 제조
중간체 1: 5 - 브로모 -2- 클로로 -3- 메틸피리딘
Figure pct00044
(A) 6-클로로-5-메틸피리딘-3-아민
반응 플라스크에, 2-클로로-3-메틸-5-니트로피리딘(2g, 11.6mmol), 철 분말(2.6g, 46.5mmol), NH4　Cl(3.13g, 58mmol), 에탄올(40ml) 및 물(10ml)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 100℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 물을 첨가하였고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시켜 표제 생성물 1.5g을 카키색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 143.1 [M+H]+
(B) 5-브로모-2-클로로-3-메틸피리딘
반응 플라스크에, 6-클로로-5-메틸피리딘-3-아민(600mg, 4.2mmol), 이소펜틸 니트라이트(1.97g, 16.9mmol), CuBr(2.34g, 16.9mmol) 및 아세토니트릴(20ml)을 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열하여 밤새 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=4:1로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 600mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 205.9 [M+Na]+
중간체 2: 7 - 하이드록시 -3- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00045
반응 플라스크에서, 6-아미노피리딘-3-올(3.3g, 30.0mmol) 및 에틸 (E)-3-에톡시-2-메틸아크릴레이트(9.5g, 60.0mmol)를 아세트산(50ml)에 용해시키고, 반응 용액을 15시간 동안 환류 가열시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 4.56g을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 177.0 [M+H]+
당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 2의 제조 절차에 따라 하기 중간체를 제조하였다.
중간체 3: (4- 사이클로프로필 -3- 플루오로페닐 )메탄올
Figure pct00047
반응 플라스크에, 4-브로모-3-플루오로벤질 알코올(580mg, 2.83mmol), 사이클로프로필보론산(730mg, 8.49mmol), 팔라듐 아세테이트(63mg, 0.28mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(79mg, 0.28mmol), 인산칼륨(1200mg, 5.66mmol), 톨루엔(40ml) 및 물(5ml)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대기하에 15시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 266mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 149.1 [M-OH]+
중간체 4: 2 -(3-( 하이드록시메틸 )페닐)-2- 메틸프로판니트릴
Figure pct00048
(A) 메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트
반응 플라스크에, 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트(2290mg, 10.0mmol), 시안화나트륨(735mg, 15.0mmol), DMF(5ml) 및 물(0.5ml)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고 포화 염수로 2회 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 1401mg을 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 176.1 [M+H]+
(B) 메틸 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조에이트
반응 플라스크에서, 메틸 3-(시아노메틸)벤조에이트(1401mg, 8.0mmol)를 DMSO(10ml)에 용해시켰다. 빙욕(ice bath)에서, 수소화나트륨(960mg, 24.0mmol)을 반응 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 요오도메탄(3406mg, 1.5ml, 24.0mmol)을 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30ml)로 2회 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 1260mg을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 204.1 [M+H]+
(C) 2-(3-(하이드록시메틸)페닐)-2-메틸프로판니트릴
반응 플라스크에서, 메틸 3-(2-시아노프로판-2-일)벤조에이트(610mg, 3.0mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시켰다. 빙욕에서, 보란 디메틸 설파이드 복합체(2M, 4.5ml, 9.0mmol)를 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 또 다른 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 빙욕에서 메탄올을 적가하여 급냉시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 370mg을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 158.1 [M-OH]+
중간체 5: (4- 사이클로프로필 -2- 플루오로페닐 )메탄올
Figure pct00049
(A) 메틸 4-사이클로프로필-2-플루오로벤조에이트
반응 플라스크에, 메틸 4-브로모-2-플루오로벤조에이트(2330mg, 10.0mmol), 사이클로프로필보론산(2577mg, 30.0mmol), 팔라듐 아세테이트(224mg, 1.0mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(280mg, 1.0mmol), 인산칼륨(4240mg, 20.0mmol), 톨루엔(60ml) 및 물(10ml)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대기하에 15시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 1760mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 195.1 [M-OH]+
(B) (4-사이클로프로필-2-플루오로페닐)메탄올
반응 플라스크에서, 메틸 4-사이클로프로필-2-플루오로벤조에이트(971mg, 4.0mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 용해시켰다. 빙욕에서, LiAlH4(455mg, 12.0mmol)를 반응 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 또 다른 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 빙욕에서 메탄올을 적가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 430mg을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 149.1 [M-OH]+
중간체 6: 2 -(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-4-올
Figure pct00050
질소 대기하에, 2-클로로피리딘-4-올(388mg, 3.0mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피라졸(1248mg, 6.0mmol), 탄산칼륨(829mg, 6.0mmol), Pd(dppf)Cl2(110mg, 0.15mmol), 디옥산(20ml) 및 물(5ml)을 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 환류 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 250mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 176.1[M+H]+
중간체 7: 5 - 플루오로 -3-( 플루오로메톡시 )-2- 니트로피리딘
Figure pct00051
반응 플라스크에, 5-플루오로-2-니트로피리딘-3-올(474mg, 3.0mmol), 브로모플루오로메탄(373mg, 3.3mmol), 탄산칼륨(498mg, 3.6mmol) 및 DMF(3ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고 포화 염수로 2회 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 520mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 191.1 [M+H]+
중간체 8: 5 - 브로모 -2- 클로로니코티노니트릴
Figure pct00052
반응 플라스크에서, 2-아미노-5-브로모니코티노니트릴(1000mg, 5.05mmol)을 농축된 염산(10ml)에 용해시켰다. 빙욕에서, 아질산나트륨 수용액(418mg, 6.06mmol, 물 3ml에 용해됨)을 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 또 다른 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 용액을 0℃로 냉각시킨 후, 100ml의 물을 반응 용액에 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 여과시킨 후, 고체를 물로 세척하고 건조시켜 표제 생성물 900mg을 수득하였다. MS (m/z): 217.0, 219.0 [M+H]+
중간체 9: 2 -(4-( 하이드록시메틸 )페닐)-2- 메틸프로판니트릴
Figure pct00053
(A) 메틸 4-(2-시아노프로판-2-일)벤조에이트
반응 플라스크에서, 메틸 4-(시아노메틸)벤조에이트(1752mg, 10.0mmol)를 DMF(30ml)에 용해시킨 다음, 수소화나트륨(880mg, 22.0mmol)을 반응 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 요오도메탄(1.37ml, 22.0mmol)을 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 또 다른 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50ml)과 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고; 액체 분리를 수행하였고; 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하여 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 화합물 1600mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 204.1 [M+H]+
(B) 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)-2-메틸프로판니트릴
질소 대기하에, 메틸 4-(2-시아노프로판-2-일)벤조에이트(1600mg, 7.87mmol)를 반응 플라스크에서 무수 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해시켰다. 빙욕에서, DIBAL-H(10.5ml, 15.7mmol)를 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 빙욕에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 포화 염화암모늄으로 급냉시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 1050mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z+Na): 198.1 [M+H]+
다음 중간체는 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 9의 단계 (B)의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00054
중간체 10: 2 -(4-( 하이드록시메틸 )페닐)프로판-2-올
Figure pct00055
(A) 메틸 4-(하이드록시메틸)벤조에이트
반응 플라스크에서, 메틸 4-포르밀벤조에이트(1642mg, 10.0mmol)를 THF(50ml)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨을 빙욕에서 반응 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 또 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 빙욕에서 반응 용액에 물(5ml)을 적가하여 반응물을 급냉시켰다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 1600mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 189.1 [M+Na]+
(B) 2-(4-(하이드록시메틸)페닐)프로판-2-올
질소 대기하에, 메틸 4-(하이드록시메틸)벤조에이트(1600mg, 9.62mmol)를 반응 플라스크에서 무수 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해시켰다. 빙욕에서, 메틸마그네슘 브로마이드(14.5ml, 28.9mmol)를 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 빙욕에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 포화 염화암모늄으로 급냉시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 1400mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z+Na): 189.1 [M+H]+
중간체 11: (4-(1H- 피라졸 -1-일)페닐)메탄올
Figure pct00056
(A) 메틸 4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트
반응 플라스크에, 메틸 4-요오도벤조에이트(1048mg, 4.0mmol), 피라졸(544mg, 8.0mmol), 탄산세슘(1303mg, 4.0mmol), 산화구리(32mg, 0.4mmol), 제2철 아세틸아세토네이트(424mg, 1.2mmol) 및 DMF(10ml)를 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 생성되는 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 557mg을 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 203.1 [M+H]+
(B) (4-(1H-피라졸-1-일)페닐)메탄올
반응 플라스크에서, 메틸 4-(1H-피라졸-1-일)벤조에이트(557mg, 2.76mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(25ml)에 용해시켰다. 빙욕에서, 수소화리튬알루미늄(314mg, 8.28mmol)을 반응 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 또 다른 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 빙욕에서 메탄올을 적가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 390mg을 수득하였다. MS (m/z): 175.1 [M+H]+
중간체 12: 3급 -부틸 (7- 플루오로 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -3-일)카바메이트
Figure pct00057
반응 플라스크에, 3-브로모-7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(486mg, 2.0mmol), 3급-부틸 카바메이트(468mg, 4.0mmol), Pd2(dba)3(91mg, 0.1mmol), 탄산세슘(716mg, 2.2mmol), 잔트포스(Xantphos)(116mg, 0.2mmol) 및 디옥산(20ml)을 첨가하고; 질소 대기하에, 반응 용액을 15시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 490mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 280.1 [M+H]+
중간체 13: 6 -((5- 메톡시 -6- 니트로피리딘 -3-일) 옥시 )-3- 메틸퀴나졸린 -4(3H)-온
Figure pct00058
(A) 메틸 2-아미노-5-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)벤조에이트
반응 플라스크에, 5-플루오로-3-메톡시-2-니트로피리딘(516mg, 3.0mmol), 메틸 2-아미노-5-하이드록시벤조에이트(502mg, 3.0mmol), 탄산칼륨(829mg, 6.0mmol) 및 DMF(10mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음; 물(50ml)을 첨가하고; 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수로 2회 세척한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 900mg의 표제 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 320.0 [M+H]+
(B) 6-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4(3H)-온
반응 플라스크에서, 메틸 2-아미노-5-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)벤조에이트(900mg, 2.82mmol)를 포름산(5ml)과 포름아미드(5ml)의 혼합 용매에 현탁시키고, 반응 용액을 135℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 물(100ml)과 에틸 아세테이트(50ml)를 첨가하고; 액체 분리를 수행하고; 수성 상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 720mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 315.0 [M+H]+
(C) 6-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)-3-메틸퀴나졸린-4(3H)-온
반응 플라스크에, 6-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4(3H)-온(314mg, 1.0mmol), 요오도메탄(178mg, 1.0mmol), 탄산칼륨(138mg, 1.0mmol) 및 DMF(3ml)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(20ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(20ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수로 2회 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 300mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 329.0 [M+H]+
중간체 14: 9 -((5- 메톡시 -6- 니트로피리딘 -3-일) 옥시 )-2,3- 디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린
Figure pct00059
(A) 4-클로로-6-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴나졸린
반응 플라스크에서, 6-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4(3H)-온(157mg, 0.5mmol)을 옥시염화인(5ml)에 현탁시키고, 반응 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켜 표제 화합물 166 mg을 수득하고, 이를 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. MS (m/z): 333.0 [M+H]+
(B) 2-((6-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)에탄-1-올
반응 플라스크에, 4-클로로-6-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴나졸린(166mg, 0.5mmol), 에탄올아민(153mg, 2.5mmol) 및 디옥산(15ml)을 첨가하였다. 반응 용액을 15시간 동안 환류 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 120mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 358.0 [M+H]+
(C) 9-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)-2,3-디하이드로이미다조[1,2-c]퀴나졸린
반응 플라스크에서, 2-((6-((5-메톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)퀴나졸린-4-일)아미노)에탄-1-올(120mg, 0.335mmol)을 디클로로메탄(15ml)에 용해시키고, 디클로로메탄(2mL) 중의 티오닐 클로라이드(0.2ml)의 용액을 빙욕에서 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 또 다른 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 급냉시키고 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 90mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 340.1[M+H]+
중간체 15: 7 - 플루오로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00060
질소 대기하에, 5-플루오로-2-아미노피리딘(1.12g, 10mmol), 5-(메톡시메틸렌)-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(2.05g, 11mmol) 및 디옥산(20ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 환류 가열시키고, 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 석유 에테르(60ml)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고 여과시켰다. 고체를 석유 에테르로 세척하고 건조시킨 후, 디페닐 에테르(20ml)를 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 환류 가열하고, 30분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 석유 에테르(60ml)를 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반한 후 여과시켰다. 고체를 석유 에테르로 세척하고, 건조시킨 후 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:0-90:10의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 800mg을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 165.0 [M+H]+
중간체 16: 4 -( 브로모메틸 )-2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘
Figure pct00061
(A) (2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)메탄올
질소 대기하에, (2-브로모피리딘-4-일)메탄올(1.88g, 10mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피라졸(2.5g, 12mmol), 탄산칼륨(2.76g, 20mmol), Pd(PPh3)2Cl2(702mg, 1mmol) 및 디옥산/물(30ml/6mL)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨) 및 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:0-90:10의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 1.5g을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 190.1 [M+H]+
(B) 4-(브로모메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘
질소 대기하에, (2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)메탄올(1.5g, 7.9mmol), 사브롬화탄소(3.94g, 11.9mmol) 및 디클로로메탄(50mL)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가한 다음, 트리페닐포스핀(3.1g, 11.9mmol)을 배치로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-0:100의 구배로 용출됨) 및 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 1.0g의 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 252.0 [M+H]+
중간체 17: 7 - 플루오로 -3- 모르폴리노 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00062
질소 대기하에, 3-브로모-7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(140mg, 0.87mmol), 모르폴린(76mg, 0.87mmol), Pd2(dba)3(55mg, 0.06mmol), BINAP(68mg, 0.11mmol), t-BuONa(85mg, 0.87mmol) 및 톨루엔(8ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 농축 후, 반응 용액을 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:0-20:1의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 80mg을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 250.0 [M+H]+
중간체 18: 3 - 사이클로프로필 -7- 플루오로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00063
질소 대기하에, 3-브로모-7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(200mg, 0.83mmol), 2-사이클로프로필-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(208mg, 1.24mmol), Pd(OAc)2(18mg, 0.08mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(45mg, 0.16mmol), 인산칼륨(530mg, 2.48mmol), 톨루엔(8ml) 및 물(1ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가열하고 24시간 동안 교반하였다. 농축 후, 반응 용액을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1로 용출됨)로 정제하여 40mg의 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 205.1 [M+H]+
중간체 19: 7 -((6- 브로모피리딘 -3-일) 옥시 )-3- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00064
(A) 2-브로모-5-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)피리딘
5-플루오로-2-니트로피리딘(1.42g, 10.0mmol), 6-브로모피리딘-3-올(1.74g, 20.0mmol), 탄산칼륨(2.76g, 20.0mmol) 및 DMF(20mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음; 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고 포화 염수로 2회 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 2.5g을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 296.0, 298.0 [M+H]+
(B) 5-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-아민
2-브로모-5-((6-니트로피리딘-3-일)옥시)피리딘(2.5g, 8.4mmol), 철 분말(1.88g, 33.6mmol), 염화암모늄(2.25g, 42.0mmol), 에탄올(80ml) 및 물(20ml)을 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과하고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 생성된 여액을 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 2.25g을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 266.0, 268.0 [M+H]+
(C) 7-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
5-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)피리딘-2-아민(2.25g, 8.45mmol), 에틸 (E)-3-에톡시-2-메틸아크릴레이트(2.7g, 16.9mmol) 및 아세트산(20mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 120℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 2.5g을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 332.0, 334.0 [M+H]+
중간체 20: 5 - 메톡시 -6-((4-메톡시벤질) 옥시 )피리딘-3-올
Figure pct00065
(A) 5-브로모-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘
반응 플라스크에, 5-브로모-2-클로로-3-클로로-3-메톡시피리딘(500mg, 2.26mmol), (4-메톡시페닐)메탄올(342mg, 2.48mmol) 및 DMF(10mL)를 연속적으로 첨가한 후, NaH(108mg, 2.71mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 물에 붓고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=3:1)로 정제하여 표제 생성물 600mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 346.0 [M+Na]+
(B) 3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘
질소 대기하에, 5-브로모-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘(500mg, 1.54mmol), Pin2B2(588mg, 2.32mmol), Pd(dppf)Cl2(113mg, 0.15mmol), 칼륨 아세테이트(455mg, 4.64mmol) 및 디옥산(15ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 농축 후, 반응 용액을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=5:1)로 정제하여 표제 생성물 450mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 372.2 [M+Na]+
(C) 5-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-올
반응 플라스크에, 3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(371mg, 1mmol), NaOH(80mg, 2mmol), THF(5ml) 및 물(1ml)을 연속적으로 첨가한 후, H2O2(0.5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 Na2S2O3 　수용액을 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 200mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 284.1 [M+Na]+
다음 중간체는 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 20의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00066
Figure pct00067
중간체 29: 2 -((4- 사이클로프로필벤질 ) 옥시 )피리미딘-5-올
Figure pct00068
(A) 5-브로모-2-((4-사이클로프로필벤질)옥시)피리미딘
반응 플라스크에, 5-브로모-2-클로로피리미딘(192mg, 1mmol), (4-사이클로프로필페닐)메탄올(148mg, 1mmol) 및 DMF(5mL)를 연속적으로 첨가한 후, NaH(48mg, 1.2mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=2:1)로 정제하여 300mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 304.9[M+1]+
(B) (2-((4-사이클로프로필벤질)옥시)피리미딘-5-일)보론산
질소 대기하에, 5-브로모-2-((4-사이클로프로필벤질)옥시)피리미딘(220mg, 0.72mmol), Pin2B2(275mg, 1.08mmol), Pd(dppf)Cl2(53mg, 0.07mmol), 칼륨 아세테이트(212mg, 2.17mmol) 및 디옥산(8ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 180mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 271.1[M+1]+
(C) 2-((4-사이클로프로필벤질)옥시)피리미딘-5-올
반응 플라스크에, (2-((4-사이클로프로필벤질)옥시)피리미딘-5-일)보론산(180mg, 0.67mmol), NaOH(60mg, 1.33mmol), THF(10mL) 및 물(2ml)을 연속적으로 첨가한 다음, H2O2(1ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. Na2S2O3　수용액을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=1:1)로 정제하여 표제 생성물 120mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 243.1 [M+1]+
다음 중간체는 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 29의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00069
중간체 32: 7 -((5- 에톡시 -6- 하이드록시피리딘 -3-일) 옥시 )-3- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00070
(A) 3-에톡시-5-플루오로-2-니트로피리딘
질소 대기하에, 5-플루오로-2-니트로피리딘-3-올(1g, 6.3mmol), 요오도에텐(0.8ml, 10mmol), 탄산칼륨(1.38g, 10mmol) 및 DMF(15ml)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 50℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 물(60ml)을 첨가하고, 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 물로 세척하고 건조시켜 표제 생성물 850mg을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 187.0 [M+H]+
(B) 7-((5-에톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
질소 대기하에, 3-에톡시-5-플루오로-2-니트로피리딘(850mg, 4.6mmol), 7-하이드록시-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(810mg, 4.6mmol), 탄산세슘(2.25g, 6.9mmol) 및 DMF(10mL)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 80℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물은 물(60ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트(100ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(80ml)로 2회 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:0-90:10의 구배로 용출됨)로 정제하여 900mg의 표제 화합물을 흑색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 343.1 [M+H]+
(C) 7-((6-아미노-5-에톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
질소 대기하에, 7-((5-에톡시-6-니트로피리딘-3-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(900mg, 2.6mmol), 철 분말(582mg, 10.4mmol), 염화암모늄(695mg, 13mmol) 및 에탄올/물(16ml/4ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하고, 2시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 여과시키고, 고체를 메탄올로 세척하였다. 생성된 여액을 농축시킨 후, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물(+0.05% 포름산):메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 550mg을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 313.1 [M+H]+
(D) 7-((5-에톡시-6-하이드록시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
질소 대기하에, 7-((6-아미노-5-에톡시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(550mg, 1.76mmol), 황산 수용액(10ml, 20%(중량)) 및 아질산나트륨(242mg, 3.5mmol)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 농축 후, 반응 용액을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 500mg을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 314.1 [M+H]+
다음 중간체는 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 32의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00071
*: 중간체 44 및 45는 각각 중간체 13 및 14를 출발 물질로 사용하여 중간체 32의 단계 (C) 및 (D)의 제조 절차에 따라 제조하였다.
중간체 48: 3 - 브로모 -7- 플루오로 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00072
7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(920mg, 5.6mmol), N-브로모석신이미드(998mg, 5.6mmol) 및 DMF(20mL)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(30ml) 및 에틸 아세테이트(40ml)를 첨가하였다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수로 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 1.1g을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 244.0 [M+H]+
중간체 49: (3- 메틸 -4-옥소-4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -7-일) 보론산
Figure pct00073
(A) 7-브로모-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
5-브로모피리딘-2-아민(1.0g, 5.78mmol), 에틸 3-에톡시-2-메틸아크릴레이트(1.0g, 6.36mmol) 및 아세트산(30mL)을 반응 플라스크에 첨가하고, 혼합물을 밤새 환류 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 생성물 1.23g을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 239.1 [M+H]+
(B) (3-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)보론산
7-브로모-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(1.23g, 5.14mmol), Pin2B2(1.96g, 7.716mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(420mg, 0.51mmol), KOAc(1.51g, 15.43mmol) 및 디옥산(40.0ml)을 반응 플라스크에 첨가하고, 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 766mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 205.1 [M+H]+
중간체 50: 4 - 플루오로 -2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘
Figure pct00074
2-브로모-4-플루오로피리딘(528mg, 3.0mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(936mg, 4.5mmol), 탄산칼륨(829mg, 6.0mmol), Pd(dppf)Cl2(110mg, 0.15mmol), 디옥산(20ml) 및 물(5ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 대기하에, 반응 용액을 환류 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 450mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 178.2[M+H]+
중간체 51: 2 -(4-(4- 플루오로피리딘 -2-일)-1H- 피라졸 -1-일)에탄-1-올
Figure pct00075
(A) 4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)피리딘
표제 생성물은 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 50의 제조 절차에 따라 제조하였다. MS (m/z): 164.2 [M+H]+
(B) 4-플루오로-2-(1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘
반응 플라스크에서, 4-플루오로-2-(1H-피라졸-4-일)피리딘(420mg, 2.57mmol)을 DMF(5ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(113mg, 2.82mmol)을 반응 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 후속적으로, 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란(565mg, 2.7mmol)을 2ml의 DMF에 용해시킨 다음, 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 630mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 292.2 [M+H]+
(C) 2-(4-(4-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
반응 플라스크에서, 4-플루오로-2-(1-(2-((테트라하이드로-2H-피란-2-일)옥시)에틸)-1H-피라졸-4-일)피리딘(630mg, 2.16mmol) 및 염산(1ml)을 메탄올(10ml)에 용해시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 400mg의 표제 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 208.2 [M+H]+
중간체 52: 3 -(4- 사이클로프로필페닐 )-2,3- 디하이드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -7-올
Figure pct00076
(A) 2-((5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)옥시)-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온
2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온(366mg, 1.0mmol), 나트륨 아세테이트(820mg, 10.0mmol) 및 아세트산(15ml)을 20ml 마이크로파 튜브에 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 반응기에서 반응시키고, 반응물을 160℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 백색 고체 혼합물 210mg을 수득하였다. MS (m/z): 348.0, 350.0 [M+H]+
(B) 5-브로모-3-(2-(4-사이클로프로필페닐)-2-하이드록시에톡시)피리딘-2-올
반응 플라스크에서, 2-((5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)옥시)-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온(210mg, 0.60mmol)을 메탄올(20ml)에 용해시킨 다음, 수소화붕소나트륨(246mg, 1.20mmol)을 빙욕에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 묽은 염산을 사용하여 약 5-6의 pH 값으로 조정하였다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 180mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z-H2O): 332.2, 334.2 [M+H]+
(C) 7-브로모-3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
반응 플라스크에, 5-브로모-3-(2-(4-사이클로프로필페닐)-2-하이드록시에톡시)피리딘-2-올(180mg, 0.02mmol), 트리페닐포스핀(268mg, 1.02mmol), 무수 테트라하이드로푸란(20ml) 및 디이소프로필 아조디카복실레이트(206mg, 1.02mmol)를 연속적으로 첨가하고, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(2ml)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여표제 생성물 130mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 332.2, 334.2 [M+H]+
(D) 3-(4-사이클로프로필페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
질소 대기하에, 7-브로모-3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(130mg, 0.391mmol), Pin2B2(199mg, 0.782mmol), 칼륨 아세테이트(77mg, 0.782mmol), Pd(dppf)Cl2(24mg, 0.04mmol) 및 디옥산(30ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하고 15시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 조 생성물을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. MS (m/z): 380.0 [M+H]+
(E) 3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올
이전 단계에서 제조된 조물질(148mg, 0.39mmol), THF(5ml) 및 수산화나트륨 수용액(31mg, 물 2ml에 용해됨)을 반응 플라스크에 첨가한 후, 과산화수소(1ml, 30%wt)를 빙욕에서 적가하였다. 실온으로 가온한 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각 후, 포화된 티오황산나트륨 수용액을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 요오드화칼륨-전분 시험지로 과산화물이 검출되지 않은 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 86mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 270.0 [M+H]+
중간체 53: 3 -(6- 사이클로프로필피리딘 -3-일)-2,3- 디하이드로 - [1,4]디옥시 노[2,3-b]피리딘-7-올
Figure pct00077
(A) 1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온
반응 플라스크에, 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄-1-온(8.0g, 40.0mmol), 사이클로프로필보론산(10.3g, 120.0mmol), 팔라듐 아세테이트(450mg, 2.0mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(1.12g, 4.0mmol), 인산칼륨(17g, 80.0mmol), 톨루엔(150ml) 및 물(30ml)을 첨가하였다. 반응 용액을 질소 대기하에 15시간 동안 환류 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 4.8g을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 162.2 [M+H]+
(B) 2-브로모-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온
반응 플라스크에, 1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온(3.22g, 20.0mmol) 및 브롬화수소산 아세트산 용액(20ml)을 첨가하였다. 액체 브롬(3.2g, 20.0mmol)을 실온에서 혼합물에 적가하였다. 반응 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 포화 중탄산나트륨으로 중화시켰다. 이어서, 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 생성물 4.3g을 담황색 오일로서 수득하였다. MS (m/z): 240.0, 242.0 [M+H]+
(C) 2-((5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온
반응 플라스크에서, 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-올(3436mg, 17.9mmol)을 DMF(50ml)에 용해시켰다. 수소화나트륨(716mg, 17.9mmol)을 반응 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온(4300mg, 17.9mmol)을 DMF 5ml에 용해시킨 후 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(100ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(200ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수로 2회 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 4.65g을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 367.0, 369.0 [M+H]+
(D) 2-((5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)옥시)-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온
2-((5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)에탄-1-온(4.65g, 13.2mmol), 나트륨 아세테이트(10.82g, 132.0mmol) 및 아세트산(100ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 10시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 백색 고체 혼합물 3.1g을 수득하였다. MS (m/z): 349.0, 351.0 [M+H]+
(E) 3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올
표제 생성물은 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 52의 단계 (B)-(E)의 제조 절차에 따라 제조하였다. MS (m/z): 271.2 [M+H]+
다음 중간체는 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 53의 단계 (C)-(E)의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00078
중간체 55: 3 -(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디하이드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -7-올
Figure pct00079
(A) 1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온
반응 플라스크에, 1-(6-브로모피리딘-3-일)에탄-1-온(3.20g, 16.0mmol), 메탄올(30ml) 및 나트륨 메톡사이드(1.70g, 32.0mmol)를 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 환류 가열하고, 3시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 물(30ml)을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트(50ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고 포화 염수(30ml)로 세척하였다. 생성된 유기 상을 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2.4g의 담황색 고체를 수득하였다. MS (m/z): 152.1 [M+H]+.
(B) 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄1-온
표제 화합물은 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 53의 단계 (B) 및 (C)의 제조 절차에 따라 표제 생성물을 제조하였다. MS (m/z): 357.0 [M+H]+.
(C) 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올
2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온(3.0g, 8.4mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(45ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 수소화붕소나트륨(159mg, 4.2mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물 5ml를 적가하여 급냉시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴=100:0-0:100의 구배로 용출됨) 및 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:0-90:10의 구배로 용출됨)로 정제하여 1.8g의 백색 고체를 수득하였다. MS (m/z): 359.0 [M+H]+.
(D) 7-브로모-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올(1.80g, 7.5mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(60ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, KHMDS(7.5ml, 테트라하이드로푸란 용액 중 1M)를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -20℃로 천천히 가온시킨 다음, -20℃ 내지 0℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(50ml)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(60ml)로 추출하였다. 유기 상을 농축시킨 후, 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% 포름산):아세토니트릴=100:0-0:100의 구배로 용출됨) 및 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:0-90:10의 구배로 용출됨)로 정제하여 870mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (m/z): 323.0 [M+H]+.
(E) 3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올
표제 생성물은 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 52의 단계 (D) 및 (E)의 제조 절차에 따라 제조하였다. MS (m/z): 261.2 [M+H]+.
중간체 56: (S)-3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디하이드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -7-올
Figure pct00080
(A) (S)-2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올
질소 대기하에, 트리에틸아민(1.1ml, 8.0mmol)을 25℃ 미만의 온도에서 포름산(0.75ml, 20mmol)에 적가하였다. 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-온(1.50g, 4.2mmol), 에틸 아세테이트(100ml) 및 RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](320mg, 0.5mmol, CAS: 192139-92-7)을 반응 플라스크에 첨가한 후, 상기 언급된 트리에틸아민 및 포름산의 혼합물을 적가하였다. 질소 대기하에, 생성되는 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄(60ml), 포화 중탄산나트륨(60ml) 및 포화 염수(60ml)로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 농축시킨 후, 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 1.2g의 갈색 고체를 수득하였다. MS (m/z): 359.0 [M+H]+.
(B) (S)-7-브로모-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
(S)-2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(6-메톡시피리딘-3-일)에탄-1-올(1.20g, 3.3mmol) 및 무수 테트라하이드로푸란(40ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, KHMDS(5ml, 테트라하이드로푸란 용액 중 1M)를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -20℃로 천천히 가온시킨 다음, -20℃ 내지 0℃의 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 수용액(40ml)을 첨가하여 급냉시키고, 에틸 아세테이트(40ml)로 추출하였다. 유기 상을 포화 염수(40ml)로 세척하고 농축시키고, 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% 포름산):아세토니트릴=100:0-0:100의 구배로 용출됨) 및 키랄 분취용 HPLC로 정제하여 280mg의 백색 고체를 수득하였다. MS (m/z): 323.0 [M+H]+. 키랄 분취용 HPLC 조건: 컬럼: ODH(2 x 25cm); 이동상: 아세토니트릴/에탄올=10:90(0.1% 암모니아수); 유속: 15ml/분, 검출기: UV 280nm.
(C) (S)-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)보론산
(S)-7-브로모-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(280mg, 0.87mmol), Pin2B2(442mg, 1.74mmol), Pd(dppf)Cl2(64mg, 0.09mmol), 칼륨 아세테이트(213mg, 2.2mmol) 및 디옥산(12ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 환류 가열하고, 질소 대기하에 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% 포름산):아세토니트릴=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 250mg의 생성물을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 289.2 [M+H]+.
(D) (S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올
(S)-(3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)보론산(250mg, 0.87mmol) 및 메탄올(12ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 빙욕에서, 수산화나트륨(176mg, 4.4mmol)의 수용액(3ml)을 적가한 후, 과산화수소(0.46ml, 4.4mmol)를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 용액은 포화 아황산수소나트륨 수용액(0.5ml)을 적가하고 농축시키고, 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:아세토니트릴=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 200mg의 회색 고체를 수득하였다. MS (m/z): 261.1 [M+H]+.
다음 중간체는 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 56의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00081
중간체 58: 3 -(5- 사이클로프로필피리딘 -2-일)-2,3- 디하이드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -7-올
Figure pct00082
(A) 1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)에탄-1-온
질소 대기하에, 1-(5-브로모피리딘-2-일)에탄-1-온(3g, 11.3mmol), 사이클로프로필보론산(1.94g, 22.6mmol), Pd(OAc)2(253mg, 1.13mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(633mg, 2.26mmol), 인산칼륨(7.2g, 33.9mmol), 톨루엔(60ml) 및 물(6ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 110℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시킨 후, 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-50:50)로 정제하여 1.3g의 생성물을 수득하였다. MS (m/z): 162.1 [M+H]+
(B) 2-브로모-1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)에탄-1-온
반응 플라스크에서, 1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)에탄-1-온(1.3g, 8.1mmol)을 아세트산(15ml, 33%wt) 중 브롬화수소산의 용액에 용해시킨 다음, 액체 브롬(1.78g, 8.1mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 추출하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-50:50)로 정제하여 1.3g의 생성물을 수득하였다. MS (m/z): 240.0 [M+H]+
(C) 2-((5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)에탄-1-온
반응 플라스크에서, 2-브로모-1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)에탄-1-온(1.24g, 5.2mmol) 및 5-브로모-2-플루오로피리딘-3-올(1g, 5.2mmol)을 DMF 15ml에 용해시킨 다음, 수소화나트륨(208mg, 5.2mmol)을 첨가하였다. 생성되는 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 염화암모늄 용액으로 급냉시켰다. 혼합물을 EA로 추출하고, 염수로 세척하고 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-50:50)로 정제하여 1.4g의 생성물을 수득하였다. MS (m/z): 351.0 [M+H]+
(D) 2-((5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)옥시)-1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)에탄-1-온
2-((5-브로모-2-플루오로피리딘-3-일)옥시)-1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)에탄-1-온(1.4g, 4mmol), 나트륨 아세테이트(3.28g, 40mmol) 및 아세트산(10ml)을 밀봉 튜브에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 중탄산나트륨 수용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 1.2g의 생성물을 수득하였다. MS (m/z): 349.0 [M+H]+
(E) 5-브로모-3-(2-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)-2-하이드록시에톡시)피리딘-2-올
2-((5-브로모-2-하이드록시피리딘-3-일)옥시)-1-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)에탄-1-일(1.2g, 3.45mmol), RuCl(p-시멘)[(R,R)-Ts-DPEN](109mg, 0.17mmol, CAS: 192139-92-7) 및 메탄올(15ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 대기하에, 1ml의 트리에틸아민/포름산(몰 비, 2:5) 용액을 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 혼합물을 50℃에서 밤새 교반 후 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 생성물 800mg을 수득하였다. MS (m/z): 351.0 [M+H]+.
(F) 7-브로모-3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
질소 대기하에, 5-브로모-3-(2-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)-2-하이드록시에톡시)피리딘-2-올(850mg, 2.43mmol), 테트라하이드로푸란(15ml), PPh3(1.27g, 4.86mmol) 및 DIAD(981mg, 4.86mmol)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시킨 후, 생성되는 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-50:50)로 정제하여 700mg의 생성물을 수득하였다. MS (m/z): 333.0 [M+H]+
(G) 3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
질소 대기하에, 7-브로모-3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(700mg, 2.11mmol), Pin2B2(803mg, 3.16mmol), Pd(dppf)Cl2(154mg, 0.21mmol), 칼륨 아세테이트(620mg, 6.33mmol) 및 디옥산(10ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 90℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-50:50)로 정제하여 600mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 381.2[M+1]+
(H) 3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올
반응 플라스크에, 3-(5-사이클로프로필피리딘-2-일)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(600mg, 1.58mmol), 수산화나트륨(126mg, 3.16mmol), 테트라하이드로푸란(10ml) 및 물(2ml)을 연속적으로 첨가한 후, H2O2(0.5ml)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액은 Na2S2O3 　수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과시켰다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-0:100)로 정제하여 400mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 271.1 [M+1]+
다음 중간체는 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 58의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00083
실시예 2
화합물 1-86의 제조
화합물 1
7-((6-((4-메톡시벤질) 옥시 )피리딘-3-일) 옥시 )-3- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00084
7-((6-브로모피리딘-3-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(332mg, 1.0mmol), 4-메톡시벤질 알코올(276mg, 2.0mmol), 탄산세슘(652mg, 2.0mmol), 요오드화칼륨(322mg, 2.0mmol) 및 DMF(10ml)를 반응 플라스크에 첨가하고, 반응 용액을 24시간 동안 환류 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 물(2ml)을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨) 및 예비 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 13mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 390.0 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 8.17 - 8.14 (m, 1H), 7.84 (dd, J = 9.7, 2.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
다음 화합물은 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 1의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00085
화합물 5
7-((6-((4- 사이클로프로필벤질 ) 옥시 )-5- 에톡시피리딘 -3-일) 옥시 )-3- 메틸 -4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
Figure pct00086
질소 대기하에, 7-((5-에톡시-6-하이드록시피리딘-3-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(100mg, 0.32mmol), (4-사이클로프로필페닐)메탄올(74mg, 0.48mmol), 트리페닐포스핀(131mg, 0.48mmol), THF(10ml) 및 DIAD(100mg, 0.48mmol)를 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물(2ml)을 첨가하여 급냉시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 분리하였다. 이어서, 생성되는 생성물을 예비 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 표제 생성물 45mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 444.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.08 - 3.96 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 0.99 - 0.89 (m, 2H), 0.71 - 0.61 (m, 2H).
다음 화합물은 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 5의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00087
Figure pct00088
Figure pct00089
Figure pct00090
화합물 19
7-((6-((4- 클로로벤질 ) 옥시 )-5- 메톡시피리딘 -3-일) 옥시 )-3- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00091
7-플루오로-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(112mg, 0.63mmol), 6-((4-클로로벤질)옥시)-5-메톡시피리딘-3-올(168mg, 0.63mmol), 탄산세슘(205mg, 0.63mmol) 및 DMF(3ml)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 혼합물을 120℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 냉각시킨 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 38mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 424.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 4H), 7.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
다음 화합물은 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 19의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
화합물 45
7-((3-(4- 사이클로프로필페닐 )-2,3- 디하이드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -7-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
Figure pct00098
(A) 1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온
1-(4-브로모페닐))에탄-1-온(1990mg, 10.0mmol), 사이클로프로필보론산(2577mg, 30.0mmol), 팔라듐 아세테이트(225mg, 1.0mmol), 트리사이클로헥실 포스핀(280mg, 1.0mmol), 인산칼륨(4243mg, 20.0mmol), 톨루엔(40ml) 및 물(5ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 대기하에, 반응 용액을 15시간 동안 환류 가열하고, 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 1.3g을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 161.1 [M+H]+
(B) 2-브로모-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온
1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온(800mg, 5.0mmol), N-브로모석신이미드(934mg, 5.25mmol), p-톨루엔설폰산(172mg, 1.0mmol) 및 아세토니트릴(30mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 5시간 동안 환류 가열하고 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 810mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 239.0, 241.0 [M+H]+
(C) 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온
반응 플라스크에서, 5-브로모-2-클로로피리딘-3-올(505mg, 2.43mmol)을 DMF(10ml)에 용해시킨 후, 수소화나트륨(107mg, 2.67mmol)을 반응 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온(580mg, 2.43mmol)을 DMF 3ml에 용해시킨 후, 반응 용액에 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(50ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30ml)로 2회 세척한 다음 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 780mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 366.0, 368.0 [M+H]+
(D) 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-올
반응 플라스크에서, 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-온(780mg, 2.13mmol)을 메탄올(30ml)에 용해시키고, 수소화붕소나트륨(161mg, 4.26mmol)을 빙욕에서 혼합물에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 묽은 염산을 사용하여 pH 값 약 5 내지 6으로 조정하고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 680mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 268.0, 270.0 [M+H]+
(E) 7-브로모-3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
반응 플라스크에서, 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-올(620mg, 1.68mmol)을 DMF(3ml)에 용해시킨 후, 수소화나트륨(74mg, 1.85mmol)을 반응 용액에 분량으로 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 실온에서 10분 동안 교반하고 60℃에서 2시간 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(50ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(50ml)로 2회 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 포화 염수(30ml)로 2회 세척한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 230mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 332.0, 334.0 [M+H]+
(F) 3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올
질소 대기하에, 7-브로모-3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(230mg, 0.692mmol), Pin2B2(352mg, 1.38mmol), 칼륨 아세테이트(135mg, 1.38mmol), Pd(dppf)Cl2(50mg, 0.07mmol), 디옥산(20ml) 및 물(4ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하였다. 반응 용액을 환류 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 THF(20ml) 및 수산화나트륨 수용액(물 2ml에 용해된 수산화나트륨 56mg)에 용해시킨 다음; 과산화수소(1ml, 30%(중량))를 빙욕에서 적가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각시킨 후, 포화된 티오황산나트륨 수용액을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 요오드화칼륨-전분 시험지로 과산화물이 검출되지 않은 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 80mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 270.0 [M+H]+
(G) 5-((3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)옥시)피리딘-2-아민
3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올(50mg, 0.185mmol), 5-플루오로-2-니트로피리딘(27mg, 0.185mmol), 탄산칼륨(26mg, 0.185mmol) 및 DMF(2mL)를 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 50℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 95% 에탄올 20ml에 용해시킨 후, 철 분말(42mg, 0.742mmol) 및 염화암모늄(50mg, 0.925mmol)을 첨가하였다. 반응 용액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물 43mg을 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 362.1 [M+H]+
(H) 7-((3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)옥시)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
5-((3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-일)옥시)피리딘-2-아민(43mg, 0.119mmol), 에틸 (E)-3-에톡시-2-메틸아크릴레이트(38mg, 0.238mmol) 및 아세트산(3ml)을 마이크로파 튜브에 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨) 및 예비 박층 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=20:1)로 정제하여 13mg의 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 428.1 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.86-7.81 (m, 1H), 7.80-7.76(m, 1H), 7.70 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.15 - 7.07 (m, 2H), 5.44-5.25 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 1H), 4.38-4.12 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.94-1.87 (m, 1H), 0.97-0.89 (m, 2H), 0.69-0.62 (m, 2H).
화합물 46
2-((4- 사이클로프로필벤질 ) 옥시 )-3- 메톡시 -5-((2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-4-일)메틸)피리딘
Figure pct00099
질소 대기하에, 2-((4-사이클로프로필벤질)옥시)-3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(상응하는 출발 물질 및 시약을 사용하여 중간체 20의 단계 (B)의 제조 절차에 따라 제조됨)(2500mg, 6.55mmol), 4-(브로모메틸)-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(1512mg, 6.55mmol), 인산칼륨(2780mg, 13.1mmol), Pd(dppf)Cl2(240mg, 0.327mmol), 디옥산(40mL) 및 물(5ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 용액을 환류 가열하고 15시간 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨) 및 예비 박층 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올=20:1)로 정제하여 표제 생성물 185mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 427.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.04-6.98 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 0.92 - 0.85 (m, 2H), 0.64 - 0.57 (m, 2H).
화합물 47
7-((5- 메톡시 -6-((4-메톡시벤질) 옥시 )피리딘-3-일) 메틸 )-3- 메틸 -4H- 피리도[1,2-a]피리미딘 -4-온
Figure pct00100
(A) 5-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)니코틴알데히드
반응 플라스크에, 5-브로모-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘(800mg, 2.47mmol) 및 무수 THF(30mL)를 첨가하고, 반응 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 질소 대기하에, 2.4M의 n-BuLi(1.13ml, 2.71mmol)를 적가하고; 혼합물을 20분 동안 교반한 후, DMF(360mg, 4.94mmol)를 적가하였다. 생성되는 혼합물을 -78℃에서 또 다른 1시간 동안 교반한 후, 서서히 0℃로 가온하였다. 반응물을 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. 반응 용액을 EA로 추출하고, 유기 상을 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 280mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 296.1 [M+Na]+
(B) (5-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)메탄올
반응 플라스크에, 5-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)니코틴알데히드(280mg, 1.025mmol), THF(10ml) 및 메탄올(10ml)을 첨가한 다음, 수소화붕소나트륨(39mg, 1.025mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 반응 용액을 농축시키고 물을 첨가하여 EA로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 농축시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 268mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 298.1 [M+Na]+
(C) 5-(클로로메틸)-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘
반응 플라스크에, (5-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)메탄올(90mg, 0.327mmol), DCM(20ml) 및 TEA(0.136ml, 0.981mmol)를 첨가한 다음, MsCl(45mg, 0.393mmol)을 적가하였다. 실온에서 30분 동안 교반한 후, 생성되는 혼합물을 물로 세척하고 유기 상을 건조시키고 농축시켜 110mg의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다.
(D) 7-((5-메톡시-6-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘-3-일)메틸)-3-메틸-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
5-(클로로메틸)-3-메톡시-2-((4-메톡시벤질)옥시)피리딘(110mg, 0.327mmol), (3-메틸-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-7-일)보론산(67mg, 0.327mmol), Na2CO3(104mg, 0.981mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(27mg, 0.0327mmol), 디옥산(10.0ml) 및 물(2.0ml)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 질소 대기하에, 혼합물을 60℃ 내지 80℃로 가열하고 30분 동안 교반하였다. 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 플래시 컬럼 크로마토그래피(H2O/MeOH=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 49mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 418.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.97 - 6.82 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.69 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
화합물 48-51
(R/S)-3-(4- 사이클로프로필페닐 )-7-((2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-4-일)옥시)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 및
(R/S)-2-(4- 사이클로프로필페닐 )-7-((2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-4-일)옥시)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
Figure pct00101
(A) 7-브로모-3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 및
7-브로모-2-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
반응 플라스크에서, 2-((5-브로모-2-클로로피리딘-3-일)옥시)-1-(4-사이클로프로필페닐)에탄-1-올(1.8g, 4.88mmol) 및 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(1.07g, 5.37mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시켰다. 첨가가 완료된 후, 반응 용액을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물의 혼합물 900mg을 담황색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 332.0, 334.0 [M+H]+
(B) 3-(4-사이클로프로필페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 및
2-(4-사이클로프로필페닐)-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
질소 대기하에, 7-브로모-3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 및 7-브로모-2-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘의 혼합물(900mg, 2.71mmol), Pin2B2(1376mg, 5.42mmol), 칼륨 아세테이트(532mg, 5.42mmol), Pd(dppf)Cl2(99mg, 0.135mmol) 및 디옥산(30ml)을 반응 플라스크에 연속적으로 첨가하고, 혼합물을 환류 가열하고 6시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 조 생성물을 다음 단계의 반응에 직접 사용하였다. MS (m/z): 380.0 [M+H]+
(C) 3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올 및
2-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올
이전 단계에서 제조된 조 물질(1068mg, 2.82mmol), THF(30ml) 및 수산화나트륨 수용액(226mg, 물 3ml에 용해됨)을 반응 플라스크에 첨가한 다음, 과산화수소(3ml, 30%wt)를 빙욕에서 적가하였다. 실온으로 가온시킨 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 빙욕에서 냉각시킨 후, 포화된 티오황산나트륨 수용액을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 요오드화칼륨-전분 시험지로 과산화물이 검출되지 않은 후 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸 아세테이트=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 표제 생성물의 혼합물 480mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 270.0 [M+H]+
(D) (R/S)-3-(4-사이클로프로필페닐)-7-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 및
(R/S)-2-(4-사이클로프로필페닐)-7-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
반응 플라스크에서, 이전 단계에서 제조된 3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올 및 2-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올의 혼합물(300mg, 1.11mmol), 4-플루오로-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(196mg, 1.11mmol) 및 탄산세슘(362mg, 1.11mmol)을 DMF(3ml)에 용해시키고, 생성되는 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 115mg의 백색 고체 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 키랄 HPLC로 분해하여 두 쌍의 거울상이성체를 수득하였다. 키랄 HPLC 조건: 컬럼: IC (2 x 25cm); 이동상: 아세토니트릴/에탄올=10:90(0.1% 암모니아수); 유속: 15ml/분, 검출기: UV 254nm.
제1 용출액(화합물 48, 10mg, RT= 8.693분), ee% = 100%, [M+H]+ 427.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.68 - 6.62 (m, 1H), 5.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.69 - 0.63 (m, 2H).
제2 용출액(화합물 49, 12mg, RT= 9.317분), ee% = 90%, [M+H]+ 427.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 0.96 - 0.89 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H).
제3 용출액(화합물 50, 18mg, RT= 10.392분), ee% = 95%, [M+H]+ 427.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 2.6, 0.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 1H), 7.33 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.65 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.8, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.8, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.89 (td, J = 8.4, 4.2 Hz, 1H), 0.96 - 0.88 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H).
제4 용출액(화합물 51, 18mg, RT= 11.410분), ee% = 90%, [M+H]+ 427.4. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 2.5, 0.5 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 2.5, 0.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.66 (dd, J = 5.5, 2.2 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.5, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 0.95 - 0.88 (m, 2H), 0.70 - 0.61 (m, 2H).
화합물 52
2-(4-(4-((3-(4- 사이클로프로필페닐 )-2,3- 디하이드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -7-일)옥시)피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올
Figure pct00102
반응 플라스크에서, 3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올(150mg, 0.57mmol), 2-(4-(4-플루오로피리딘-2-일)-1H-피라졸-1-일)에탄-1-올(118mg, 0.57mmol) 및 탄산세슘(186mg, 0.57mmol)을 DMF(3ml)에 용해시키고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 6mg의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 457.2 [M+H]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72 (dd, J = 4.3, 2.5 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.0, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.12 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.69 - 6.62 (m, 1H), 5.33 (dd, J = 45.8, 7.6 Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 4.49 (dd, J = 45.8, 9.7 Hz, 1H), 4.36 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.09 (m, 2H), 3.72 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.69 (s, 1H), 1.95 - 1.88 (m, 1H), 0.96 - 0.91 (m, 2H), 0.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H).
화합물 53-54
(R/S)-3-(6- 사이클로프로필피리딘 -3-일)-7-((2-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)피리딘-4-일)옥시)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
Figure pct00103
(A) 7-((2-브로모피리딘-4-일)옥시)-3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
반응 플라스크에서, 3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올(210mg, 0.777mmol), 2-브로모-4-플루오로피리딘(205mg, 1.165mmol) 및 탄산세슘(379mg, 1.165mmol)을 DMF(3ml)에 용해시키고, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여표제 생성물 180mg을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 426.2, 428.2 [M+H]+
(B) (R/S)-3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-7-((2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘-4-일)옥시)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘
7-((2-브로모피리딘-4-일)옥시)-3-(6-사이클로프로필피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘(130mg, 0.305mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-2H-피라졸(127mg, 0.610mmol), 탄산칼륨(85mg, 0.610mmol), Pd(dppf)Cl2(22mg, 0.03mmol), 디옥산(20ml) 및 물(4ml)을 반응 플라스크에 첨가하고; 질소 대기하에, 반응 용액을 환류 가열하고 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 130mg의 백색 고체 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 키랄 HPLC로 분해하여 한 쌍의 거울상이성체를 수득하였다. 키랄 HPLC 조건: 컬럼: IC (2 x 25cm); 이동상: 아세토니트릴/에탄올=5:95(0.1% 암모니아수); 유속: 18ml/분, 검출기: UV 254nm.
제1 용출액(화합물 53, 52mg, RT= 10.192분), ee% = 95%, [M+H]+ 428.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.75 (dt, J = 4.2, 3.4 Hz, 2H), 7.42 (dd, J = 2.5, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68 - 6.63 (m, 1H), 5.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 11.5, 8.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.16 - 2.06 (m, 1H), 0.98 - 0.88 (m, 4H).
제2 용출액(화합물 54, 50mg, RT= 11.170분), ee% = 100%, [M+H]+ 428.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.42 (dd, J = 2.6, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 5.7, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1H), 4.49 (dd, J = 11.6, 2.2 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 11.5, 8.7 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 0.98 - 0.87 (m, 4H).
화합물 55-56
(R/S)-7-((3-(4- 사이클로프로필페닐 )-2,3- 디하이드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -7-일)옥시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
Figure pct00104
반응 플라스크에서, 3-(4-사이클로프로필페닐)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올(80mg, 0.297mmol), 7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘 [1,2-a]피리미딘-4-온(49mg, 0.297mmol) 및 탄산세슘(97mg, 0.297mmol)을 DMF(2ml)에 용해시키고, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 농축 건조시키고, 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물:메탄올=100:0-0:100의 구배로 용출됨)로 정제하여 120mg의 백색 고체 혼합물을 수득하였다. 혼합물을 키랄 HPLC로 분해하여 한 쌍의 거울상이성체를 수득하였다. 키랄 HPLC 조건: 컬럼: IC (2 x 25cm); 이동상: 아세토니트릴/에탄올=5:95(0.1% 암모니아수); 유속: 18ml/분, 검출기: UV 254nm.
제1 용출액(화합물 55, 52mg, RT= 16.519분), ee% = 100%, [M+H]+ 414.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 0.98 - 0.89 (m, 2H), 0.69 - 0.62 (m, 2H).
제2 용출액(화합물 56, 50mg, RT= 18.566분), ee% = 90%, [M+H]+ 414.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.37 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 11.6, 8.6 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 1H), 0.96 - 0.90 (m, 2H), 0.68 - 0.62 (m, 2H).
다음 화합물은 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 화합물 55 및 56의 제조 절차(상응하는 중간체 및 시약을 사용) 및 이의 키랄 분해 조건에 따라 제조하였다.
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
표 내의 거울상이성체에는 다음과 같은 조건하에(유속: 18mL/분; 검출기: UV 254nm) 키랄 HPLC에 적용된다:
Figure pct00112
Figure pct00113
화합물 83
(S)-7-((3-(6- 메톡시피리딘 -3-일)-2,3- 디하이드로 - [1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘 -7-일)옥시)-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온
Figure pct00114
(S)-3-(6-메톡시피리딘-3-일)-2,3-디하이드로-[1,4]디옥시노[2,3-b]피리딘-7-올(60mg, 0.23mmol), 7-플루오로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-4-온(45mg, 0.35mmol), 탄산세슘(112mg, 0.35mmol) 및 무수 DMF(5ml)를 반응 플라스크에 첨가하고; 질소 대기하에, 혼합물을 90℃로 가열하고 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용액을 플래시 컬럼 크로마토그래피(물(0.1% 포름산):아세토니트릴=100:0-0:100의 구배로 용출됨)에 이어, 플래시 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:0-90:10의 구배로 용출됨)로 정제한 다음, 에탄올(30ml)로 재결정화하여 50mg의 생성물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/z): 405.1 [M+H]+.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, J = 2.5 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 3H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 11.7, 1.7 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 10.9, 9.0 Hz, 1H), 3.96 (s, J = 0.9 Hz, 3H).
다음 화합물은 당업자에 의해 인식될 적절한 조건하에 상응하는 중간체 및 시약을 사용하여 화합물 83의 제조 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00115
실시예 3
분자 수준에서 CSF1R 키나제 활성의 측정
1. 시약 및 물질:
Z-LYTETM 　Tyr 1 펩티드 기질: Invitrogen, PV3190;
Z-LYTETM 　Tyr 1 인산화된 펩티드 기질: Invitrogen, PV3258;
5X 키나제 완충액: Invitrogen, PV3189;
10mM ATP: Invitrogen, PV3227;
현상 시약 B: Invitrogen, PV3295,
현상 완충액: Invitrogen, P3127;
정지 용액: Invitrogen, P3094;
재조합 인간 CSF1R 키나제: Invitrogen, PR4598A;
384 웰 플레이트, 흑색: Corning, 3575;
인비전(Envision): Perkin Elmer.
2. 반응 용액의 제조
1) 1.33X 키나제 완충액: 5X 키나제 완충액을 ddH2O를 사용하여 1.33X 키나제 완충액으로 희석시켰다.
2) 4X 시험 화합물의 희석: 시험 화합물을 구배로 반응 농도의 4배로 희석하고, DMSO의 농도를 8%로 유지시켰다. 반응에서 화합물의 최종 농도는 1, 0.33, 0.11, 0.037, 0.012, 0.004, 0.0014, 0.00046μM이었고, DMSO의 최종 농도는 2%였다.
3) 키나제/펩티드 기질의 혼합물: 1.33X 키나제 완충액에서, 키나제 및 Z-LYTETM　Tyr 1 펩티드 기질을 각각 0.12㎍/mL 및 4μM로 희석하여 키나제/펩티드 기질의 혼합물을 제조하였다. 혼합물을 피펫으로 부드럽게 혼합하였다.
4) 인산화된 펩티드 기질 용액(PP 용액): 0.4μL의 Z-LYTETM 　Tyr1 인산화된 펩티드 기질을 99.6μL의 1.33X 키나제 완충액에 첨가하였다.
5) ATP 용액: 10mM의 ATP를 1.33X 키나제 완충액을 사용하여 760μM로 희석하여 ATP 용액을 제조하였다.
6) 현상 용액: 현상 시약 B를 1:200의 비율로 현상 완충액으로 희석하였다.
3. 방법
1) 키나제 반응 (10μL 시스템)
2.5μL의 4X 시험 화합물을 384 플레이트의 각 반응 웰에 첨가하고, 상응하는 용적의 8% DMSO를 대조군 웰에 첨가하였다. 플레이트를 얼음 위에 배치했다. 5μL의 키나제/펩티드 기질의 혼합물, 2.5μL의 키나제 완충액 및 ATP 용액을 각 웰에 연속적으로 첨가하였다. 3개의 대조군을 설정하였다: 그룹 C1은 키나제 완충액만을 함유하고, 그룹 C2는 키나제/펩티드 기질의 혼합물, 키나제 완충액 및 ATP를 함유하고, 그룹 C3은 5μL의 PP 용액을 함유한다. 반응 성분을 첨가한 후, 384-웰 플레이트를 밀봉하고, 어두운 곳에서 25-30℃에서 1시간 동안 배양하였다.
2) 현상 반응
5μL의 현상 용액을 각 웰에 첨가하고, 밀봉하고, 어두운 곳에서 또 다른 1시간 동안 25-30℃에서 배양하였다.
3) 반응 정지 및 플레이트 판독
5μL의 정지 용액을 각 웰에 첨가하였다. 쿠마린 값(400nm에서 여기, 445nm에서 방출) 및 플루오레세인 값(400nm에서 여기, 520nm에서 방출)을 각각 측정하였다.
4. 데이터 분석
% 인산화율 = 100%-100% x [ER x C3 520nm - C3 445nm]/[(C1 445nm - C3 445nm) + ER x (C3 520nm - C1 520nm)]
여기서,
ER (방출 비율): 쿠마린 방출 판독(445nm)/플루오레세인 방출 판독(520nm)
C3 445nm: 100% 인산화된 쿠마린 방출 판독;
C3 520nm: 100% 인산화된 플루오레세인 방출 판독;
C1 445nm: 0% 인산화된 쿠마린 방출 판독;
C1 520nm: 0% 인산화된 플루오레세인 방출 판독.
억제율 %(IR) = [1 - % 인산화율시험 샘플/100% 인산화율대조군] x 100%
여기서,
% 인산화율시험 샘플: 시험 화합물의 인산화율
100% 인산화율대조군: C3 대조군의 인산화율.
5. IC 50　 값: Microsoft Excel에 대한 추가 소프트웨어인, ID Business Solutions(Guildford, UK)에 의해 공급된 소프트웨어 XL-FitTM(버전 5.3)을 사용하여 계산된다.
6. 시험 결과
Figure pct00116
실시예 4
세포 수준에서 CSF1R 인산화 활성의 검출
1. 세포주
ThP-1 (ATCC), 인간 급성 단핵구 백혈병 세포. 세포를 10% 태아 소 혈청 (FBS)을 함유하는 RPMI 1640 배지에서 배양하였다.
2. 시약 및 기구
· 인간 인산화-CSF1R ELISA 키트: R&D, #DYC3268-2;
· RPMI 1640 배양액: Gibco, #10491;
· 인간 M-CSF 재조합 사이토카인: R&D, #216-MC-500;
· 세포 용해 완충액: Cell Signal, #9803S;
· 1XPBS 완충액(1L): 8.0g의 NaCl, 0.2g의 KCl, 3.58g의 Na2HPO4 　-12H2O, 0.24g의 KH2PO4를 1L의 dd H2O에 용해시키고, pH를 7.4로 조정하였다;
· 차단 용액: 1% 소 혈청 알부민(BSA)을 함유하는 PBS 완충액;
· PBST 세척액: 0.05% Tween-20을 함유하는 PBS 완충액
· 발색 기질: R&D, #DY999;
· 2N H2SO4;
· 마이크로웰 플레이트 판독기: Labsystems Multiskan K3: Thermo; 인비전(Envision): Perkin Elmer;
· ELISA 플레이트: Corning, #9018;
· 세포 배양 플레이트: Facol, #353027.
3. 세포의 처리 및 용해 완충액의 제조
THP-1 세포를 2% FBS를 함유하는 RPMI-1640 배양액에 재현탁시키고, 배양물을 96-웰 플레이트에 5×104/웰, 50μL/웰의 밀도로 첨가하고, 5% CO2　및 37℃에서 밤새 세포 배양기에서 배양하였다. 시험 화합물을 무혈청 RPMI-1640 배지로 3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.04, 0.014, 0.005 및 0.002μM로 희석하였고, DMSO의 농도는 5%였다. 희석된 화합물 5μL를 50μL 세포 배양 시스템에 첨가하고, 배양물을 5% CO2　, 37℃ 세포 배양기에서 60분 동안 배양하고, 300ng/mL의 M-CSF를 세포에 첨가하고, 혼합물을 37℃ 세포 배양기에서 1분 동안 자극하고, 50μL의 세포 용해 완충액을 첨가하고, -80℃에서 냉장고에 저장하였다.
4. ELISA 검출 단계
PBS를 사용하여 0.8㎍/mL로 희석된 p-CSF1R 포획 항체의 100μL/웰을 ELISA 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 실온에서 밤새 진탕기 상에서 코팅하였다. 배양물을 PBST로 세척한 후, 차단 용액을 첨가하고 실온에서 2시간 동안 배양하였다. 배양물을 PBST로 세척하고, 90μL의 세포 용해 완충액을 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 진탕기 상에서 배양하였다. 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 0.1% PBS-BSA 희석제로 희석된 100μL의 항-p-티로신-HRP 검출 항체를 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 진탕기 상에서 배양하였다. 플레이트를 PBST 세척액으로 세척하고, 100μL의 발색 기질을 첨가하고, 실온에서 10 내지 20분 동안 배양하였다. 50μL의 2N H2SO4를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 각 웰의 광학 밀도 신호(450/570nm)는 Labsystems Multiskan K3 또는 인비전(Envision)에서 검출되었다.
5. 데이터 분석
Figure pct00117
여기서,
· 약물-처리 웰 판독: 시험 화합물 처리와 함께 세포 웰의 광학 밀도 신호를 나타낸다.
· 배경 판독: 세포는 없지만 세포 용해 완충액을 갖는 웰의 광학 밀도 신호를 나타낸다.
· 세포 웰 판독: 화합물로 처리되지 않은 세포 웰의 광학 밀도 신호를 나타낸다.
6. IC 50 의 계산: XL-Fit 5.3 소프트웨어를 사용하여 수득된다.
7. 시험 결과
Figure pct00118
실시예 5
대식세포 세포 생존 능력 검정
1. 시약 및 기구
Ficoll-Paque PLUS: GE Healthcare, #17-1440-02;
단핵구 단리 키트 II, 인간: Miltenyi, #130-091-153;
RoboSep 완충액: Stemcell technologies, #20104;
LS 컬럼: Miltenyi Biotec, #130-042-401;
rh M-CSF: R&D systems, #216-MC-025;
rm M-CSF: R&D systems, #416-ML-050;
0.25% 트립신-EDTA: Gibco,#25200-072;
페니실린/스트렙토마이신: Gibco, #15140122;
CellTiter-Glo® 2.0: promega, #G9243;
Biocoat 폴리-D-리신 96 웰 플레이트: Corning, #356692;
인비전(Envision): PerkinElmer.
2. 검정 절차
1) 인간 단핵구 유래 대식세포(hMDM) 세포 단리
· 말초 혈액은 건강한 지원자로부터 수집하고 동등한 용적의 PBS로 희석시켰다.
· 피콜 15mL를 50mL 원심분리 튜브에 첨가한 후, 20mL 희석 혈액을 첨가하고, 400g에서 30분 동안 원심분리하였다.
· 계면에서 단핵 세포를 수집하고 4배 용적의 PBS로 희석하고 400g에서 10분 동안 원심분리하였다.
· 세포를 50ml PBS로 세척하고 200g에서 10분 동안 2회 원심분리하여 혈소판을 제거하였다.
· 단핵구를 제조업체의 지침에 따라 단핵구 단리 키트 II, 인간으로 단리시켰다.
· 단핵구를 PBS로 1회 세척하고(400g에서 5분 동안 원심분리함), 10% 태아 소 혈청(FBS), 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640에 재현탁시켰다.
· 100ng/mL rh M-CSF(최종 농도)를 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 6일 동안 배양하였고; 배지는 2일 마다 변경하였다.
2) 마우스 골수 유래 대식세포(mBMDM) 세포 단리
· C57BL/6j 마우스를 75% 에탄올을 사용하여 세정하였다.
· 대퇴골과 경골을 수확하고 뼈에서 모든 근육 조직을 제거했다.
· 골수 세포를 5mL 주사기를 사용하여 1mL 배지와 함께 1.5mL 튜브로 플러싱하였다.
· 신선한 세포를 재현탁시키고, PBS로 세척하였다.
· 10ng/mL의 rm M-CSF(최종 농도)를 세포에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 6일 동안 배양하였고; 배지는 2일 마다 변경하였다.
3) CellTiter-Glo
· hMDM 또는 mBMDM 세포를 0.25% 트립신-EDTA로 수확하였다.
· 100μL hMDM 또는 mBMDM 세포 현탁액을 각각 rh M-CSF(100ng/mL) 또는 rm M-CSF(10ng/mL)가 보충된 5000 세포/웰에서 96 웰 플레이트에 시딩하였다. 배경 대조군으로서 rh M-CSF 또는 rm M-CSF 없는 세포.
· 10μL 직렬 희석 화합물 또는 0.1% DMSO 배지(대조군으로서)를 플레이트에 첨가하고, 37℃, 5% CO2에서 4일 동안 배양하였다.
· 세포를 10분 동안 오비탈 진탕기 상에서 50μL CellTiter-Glo 시약으로 처리하였다.
· 인비전(Envision) 상의 플레이트의 발광 신호를 판독한다.
3. 데이터 분석
Figure pct00119
· 화합물lum: 화합물 처리의 발광 신호
· 세포lum: 0.1% DMSO 처리의 발광 신호
· 배경lum: rh M-CSF/rm M-CSF 없이 0.1% DMSO 처리의 발광 신호.
4. IC 50　 계산
IC50　값은 적합도 모델 #205를 사용하여 XL-Fit5.3에 의해 계산되었다.
5. 결과
상기 기재된 검정에 따라, 본 발명의 화합물은 인간 단핵구 유래 대식세포 또는 마우스 골수 유래 대식세포를 억제하는 데 있어서 양호한 효능을 나타냈다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물(racemic mixture), 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체(tautomer):
    화학식 I
    Figure pct00120

    상기 화학식 I에서,
    R1은
    Figure pct00121
    및
    Figure pct00122
    로부터 선택되고;
    Figure pct00123
    는 페닐 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 선택되고, 이들 각각은 -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬), C1-6　할로알킬, -O(C1-6　할로알킬), -C1-6　알킬렌-CN 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    R1'는 H, 할로겐, -CN, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, -O(C1-6　알킬), -O(C1-6　할로알킬), C3-8　사이클로알킬, 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 NR4R5로부터 선택되고; R4　및 R5는 각각 H, 할로겐, -CN, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, 및 -O(C1-6　알킬)로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R4　및 R5는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고;
    X는 O 또는 CR6R7이고; R6　및 R7은 각각 H, 할로겐, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    Y는 N 또는 CR3이고; R3은 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C1-6　할로알킬 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
    Ra　및 Rb는 각각 H, 할로겐, -CN, C1-6　알킬, C1-6　할로알킬, -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 독립적으로 선택되고;
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    R2는 페닐 또는 5 내지 10원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 -CN, 할로겐, C1-6　알킬, C2-6　알케닐, C2-6　알키닐, -O(C1-6　알킬), C1-6　할로알킬, -O(C1-6　할로알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C3-8　사이클로알킬, 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기(subsituent)로서, 상기 C3-8　사이클로알킬, 4 내지 8원의 헤테로사이클릴 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 각각 -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬), C1-6　할로알킬, -O(C1-6　할로알킬), -C1-6　알킬렌-CN, 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되거나;
    또는, Y가 CR3이고, n이 0이 아닌 경우, R3　및 하나의 Ra는, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자 및, 탄소 원자 중의 원자(들)와 함께, 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00124
    로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  3. 제2항에 있어서, R1'가 H, C1-6　알킬, C3-8　사이클로알킬 및 NR4R5로부터 선택되고; R4 및 R5가 둘 둘 모두 H이거나; 또는 R4 및 R5가, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 바람직하게는 R1'가 H 및 C1-6　알킬로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  4. 제1항에 있어서, R1이
    Figure pct00125
    로부터 선택되고;
    Figure pct00126
    가 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이는 C1-6　알킬 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; 바람직하게는
    Figure pct00127
    가 피라졸릴이고, 이는 C1-6　알킬 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; 보다 바람직하게는
    Figure pct00128
    가 피라졸릴이고, 이는 C1-6　알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, X가 O 또는 CH2이고; 바람직하게는 X가 O인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 N 또는 CR3이고; R3이 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  7. 제6항에 있어서, Y가 CR3이고, R3이 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 또는 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고; 바람직하게는 R3이 -O(C1-6　알킬)이고; 보다 바람직하게는 R3이 -O(C1-3　알킬)인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, Ra　및 Rb가 둘 모두 H이고, n이 0, 1 또는 2이고; 바람직하게는 Ra　및 Rb가 둘 모두 H이고, n이 1인, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 페닐 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6　알킬, C2-6　알키닐, -O(C1-6　알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C3-8　사이클로알킬 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 각각 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  10. 제9항에 있어서, R2가 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1a의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
    화학식 I-1a
    Figure pct00129

    상기 화학식 I-1a에서
    R1'는 H, C1-6　알킬, C3-8　사이클로알킬 및 NR4R5로부터 선택되고; R4　및 R5는 둘 둘 모두 H이거나; 또는 R4　및 R5는, 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께, 4 내지 8원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고; 바람직하게는 R4　및 R5가 부착되어 있는 N 원자 외에도, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 0, 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 또는 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성하고, 보다 바람직하게는 모르폴린 환을 형성하고;
    X는 O 또는 CH2이고;
    Y는 N 또는 CR3이고; R3은 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
    Ra　및 Rb는 둘 모두 H이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, C2-6　알키닐, -O(C1-6　알킬), -C1-6　알킬렌-CN, -C1-6　알킬렌-OH, C3-8　사이클로알킬 및 5 내지 6원의 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴은 하나 이상의 할로겐으로 각각 임의로 치환된다.
  12. 제11항에 있어서,
    R1'가 H 및 C1-6　알킬로부터 선택되고;
    X가 O이고;
    Y가 CR3이고; R3이 H, -CN, 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
    Ra　및 Rb가 둘 모두 H이고;
    n이 1이고;
    R2가 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1b의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
    화학식 I-1b
    Figure pct00130

    상기 화학식 I-1b에서,
    R1'는 H 및 C1-6　알킬로부터 선택되고;
    X는 O이고;
    Y는 CR3이고; R3은 H, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
    Ra　및 Rb는 모두 H이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1c의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
    화학식 I-1c
    Figure pct00131

    상기 화학식 I-1c에서,
    X는 O이고;
    Y는 CR3이고; R3은 H, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
    Ra　및 Rb는 둘 모두 H이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
  15. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1d의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
    화학식 I-1d
    Figure pct00132

    상기 화학식 I-1d에서,
    X는 O이고;
    Y는 CR3이고; R3은 H, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
    Ra　및 Rb는 둘 모두 H이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-1e의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
    화학식 I-1e
    Figure pct00133

    상기 화학식 I-1e에서,
    Figure pct00134
    는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이는 C1-6　알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 각각 임의로 치환되고; 바람직하게는 는 피라졸릴이고, 이는 C1-6　알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    X는 O 또는 CH2이고;
    Y는 CR3이고; R3은 H, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 -O(C1-6　할로알킬)로부터 선택되고;
    Ra　및 Rb는 둘 모두 H이고;
    n은 1 또는 2이고;
    R2는 페닐이고, 이는 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환된다.
  17. 제1항에 있어서, Y가 CR3이고 n이 0이 아닌 경우, R3　및 하나의 Ra가, 이들이 부착되어 있는 탄소 원자, 및 상기 탄소 원자 중의 원자(들)와 함께, 5 내지 6원의 헤테로사이클릭 환을 형성하는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체.
  18. 제17항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-2 또는 화학식 I-3의 구조를 갖고; 바람직하게는 상기 화합물이 화학식 I-2의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
    화학식 I-2
    Figure pct00136

    화학식 I-3
    Figure pct00137

    상기 화학식 I-2 및 I-3에서,
    R1, R2　및 X는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  19. 제18항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-2a의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
    화학식 I-2a
    Figure pct00138

    상기 화학식 I-2a에서,
    R1'는 H 및 C1-6　알킬로부터 선택되고;
    X는 O이고;
    R2는 페닐 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 임의로 하나 이상의 할로겐으로 치환되고; 바람직하게는 R2는 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 -O(C1-6　알킬)및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환된다.
  20. 제18항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 I-2b의 구조를 갖는, 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 또는 이의 용매화물, 라세미 혼합물, 거울상이성체, 부분입체이성체 또는 호변이성체:
    화학식 I-2b
    Figure pct00139

    상기 화학식 I-2b에서,
    Figure pct00140
    는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이는 C1-6　알킬 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; 바람직하게는
    Figure pct00141
    는 피라졸릴이고, 이는 C1-6　알킬 및 -C1-6　알킬렌-OH로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고; 보다 바람직하게는
    Figure pct00142
    는 피라졸릴이고, 이는 C1-6　알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고;
    X는 O이고;
    R2는 페닐 또는 5 내지 6원의 헤테로아릴이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6　알킬, -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 임의로 치환되고, 여기서 R2의 치환기로서, 상기 C3-8　사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고; 바람직하게는 R2는 페닐 또는 피리딜이고, 이들 각각은 임의로 -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; 보다 바람직하게는 R2는 피리딜이고, 이는 임의로 -O(C1-6　알킬) 및 C3-8　사이클로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된다.
  21. 제1항에 있어서, 하기 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물:
    Figure pct00143

    Figure pct00144

    Figure pct00145

    Figure pct00146
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고, 임의로 약제학적으로 허용되는 부형제(excipient)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 CSF-1R과 접촉시키는 단계를 포함하여, CSF-1R의 활성을 생체내 또는 시험관내에서 억제하는 방법.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 유효량의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체(subject)에게 투여하는 단계를 포함하여, 대상체에서 CSF-1R에 의해 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개되는 질환을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 질환이 자가면역 질환(autoimmune disease), 염증성 질환(inflammatory disease), 신경변성 질환(neurodegenerative disease), 암(cancer), 대사 질환(metabolic disease), 비만(obesity) 또는 비만-관련 질환(obesity-related disease)인, 방법.
  26. 대상체에서 CSF-1R에 의해 또는 적어도 부분적으로 CSF-1R에 의해 매개되는 질환을 치료하기 위한 의약(medicament)의 제조에서의, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 상기 질환이 자가면역 질환, 염증성 질환, 신경변성 질환, 암, 대사 질환, 비만 또는 비만-관련 질환인, 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 자가면역 질환 또는 염증성 질환이 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 콜라겐-유도 관절염(collagen-induced arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 색소성 융모성 활막염(pigmented villonodular synovitis; PVNS), 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 전신 경피증(systemic scleroderma), 자가면역 신염(autoimmune nephritis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 건선(psoriasis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 천식(asthma), 만성 폐색성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease), 베체트병(Behcet's disease), 특발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura), 척추 관절염(spinal arthritis), 전신성 소아 특발성 관절염(systemic juvenile idiopathic arthritis; SoJIA), 췌장염(pancreatitis), 실질조직 장기의 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury of parenchymatous organs), 장기-이식 거부반응(organ-graft rejection), 패혈증(septicemia), 전신 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome) 및 화학요법 약물 유도 장기 손상(chemotherapy drugs induced organ injury)으로부터 선택되고; 상기 신경변성 질환이 파킨슨병(Parkinson's disease; PD), 다계통 위축증(multiple system atrophy), 알츠하이머병(Alzheimer's disease; AD), 전두측두엽 치매(frontotemporal lobar dementia), 헌팅턴병(Huntington's disease; HD), 피질기저 변성(corticobasal degeneration), 척수소뇌 운동실조증(spinocerebellar ataxia), 근위축성 측삭 경화증(amyotrophic lateral sclerosis; ALS), 척추 근위축증(spinal muscular atrophy; SMA) 및 유전성 운동 및 감각 신경병증(hereditary motor and sensory neuropathy; CMT)으로부터 선택되고; 상기 암이 고형 종양(solid tumor) 또는 혈액 악성종양(hematologic malignancy), 예를 들어, 난소암(ovarian cancer), 폐암(lung cancer)(비소세포 폐암(non-small cell lung cancer)을 포함), 뇌 종양(brain tumor)(교모세포종(glioblastoma; GBM)을 포함), 건활막 거대 세포 종양(tenosynovial giant cell tumor), 위장 간질 종양(gastrointestinal stromal tumor; GIST), 위암(gastric cancer), 식도암(esophageal cancer), 결장암(colon cancer), 결장직장암(colorectal cancer), 췌장암(pancreatic cancer), 전립선암(prostate cancer), 유방암(breast cancer), 자궁경부암(cervical cancer), 흑색종(melanoma), 중피종(mesothelioma), 중피 암종(mesothelial carcinoma), 신장암(renal cancer), 간암(liver cancer), 갑상선 암종(thyroid carcinoma), 두경부암(head and neck cancer), 요로상피 암종(urothelial carcinoma), 방광암(bladder cancer), 자궁내막암(endometrial cancer), 융모막암(choriocarcinoma), 부신 암종(adrenal carcinoma), 육종(sarcoma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma) 또는 골수종(myeloma)인, 용도.
  29. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 적어도 하나의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조합(pharmaceutical combination).
  30. 제29항에 있어서, 상기 추가 치료제가 항염증제 또는 항-신생물제(anti-neoplastic agent)이고; 바람직하게는, 상기 항신생물제가 방사선 요법제, 화학요법제, 면역 체크포인트 억제제(immune checkpoint inhibitor) 또는 작용제, 및 표적화 치료제로부터 선택되는, 약제학적 조합.
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