CN114235976B - 一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法 - Google Patents
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- G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
- G01N2030/027—Liquid chromatography
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
- G01N30/06—Preparation
- G01N2030/062—Preparation extracting sample from raw material
Abstract
本发明公开了一种含氮杂环有机化合物中间产物的定向合成、分离纯化并可以实现其定量分析的方法，包括样品的预处理、含氮杂环有机化合物中间产物识别、含氮杂环有机化合物中间产物合成、含氮杂环有机化合物中间产物分离纯化、样品纯度检验以及含氮杂环有机化合物中间产物利用标准品进行定量分析。本专利创新地提出了一种合成并提纯含氮杂环有机化合物中间产物的技术方法，此方法可以对中间产物进行分析鉴定，对实验室进行含氮杂环有机化合物中间产物的毒性实验有着重要意义。
Description
技术领域
本发明涉及有机化合物合成和分析技术领域，具体为一种定量合成、分离纯化含氮杂环有机化合物高级氧化中间产物并实现其定量分析的方法。
背景技术
近些年，因含氮杂环化合物有着独特的生物活性，常被用作医药和农药的结构组成单元，在染料敏化太阳能电池等其他领域应用也越来越广泛。含氮杂环化合物难被机体吸收，常随粪便和尿液排出体外，继而发生一系列的环境行为，并造成环境污染。含氮杂环化合物一般具有较大极性和更低的正辛醇/水分配系数(Kow)，具有相对较高的溶解度，不易被土壤吸附更易在水相中存在而广泛存在于化工废水、制药废水、农药废水等工业废水中。以卡马西平为代表的水体新型微污染物质虽然环境浓度低但本体及转化产物生物毒性显著，能够长期暴露于人体和水生、陆生生物体，对人类健康和生态环境造成了严重威胁。高级氧化技术(AOPs)是在氧化反应中，将电、光辐射、催化剂等与常见的化学氧化剂结合，产生高活性自由基与有机物反应,将它们氧化分解成小分子直至降解为CO2、H2O和无机盐。在此过程中，高级氧化技术虽然可以去除大部分含氮杂环化合物，但它们的降解情况仅说明此技术对于污染物质本身的处理效率，而母体化合物的分解或消除不等于毒性的去除。因为降解过程中污染物可能会形成中间产物，对生物体表现出与母体化合物相似甚至更高的毒性。而大部分含氮杂环有机化合物转化的中间产物缺少标品，无法在实验室中对中间产物进行毒性测试和研究，所以其中间产物的毒性尚未被明确，无法确定其对人类和环境的危害。因此，寻找设计一种针对性强的定向合成并纯化含氮杂环有机化合物中间产物制作标品的方法至关重要。
高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪联用技术，是集HPLC的高效分离和Q-TOF-MS的高灵敏度、高专属性、高分辨率于一体的一种联用技术，在定性、定量分析方面具有明显的优势，较好地适应了现代有机化合物研究对自动化、高通量分析方法的需求,已成为有机化合物杂质结构研究最强有力的分析工具之一。密度泛函理论(Densityfunctional theory,DFT)是一种量子化学计算方法，它可以探索物质特定的分子结构并预测其反应活性位点，具有计算方便、分析速度快等优点。其具体的计算方法有：福井函数、前线轨道理论、平均局部离子化能、双描述符、静电势等。结合两者的特点可以更准确地推测中间产物的结构。
半制备型高效液相色谱法具有简单易行、经济快速、易于放大等特点,已广泛应用于多种物质单体标准品的制备。高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪可以排除复杂基质中性质相近的化学成分相互干扰，尤其适于复杂样品的定性和定量。且质谱检测的灵敏度高，不受化合物无生色团的限制，更适于样品中量低组分的测定。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)样品的预处理：(a)将样品捣碎后，置于50mL玻璃离心管①中，然后加入乙腈/二氯甲烷混合溶液，超声后加入无水硫酸钠，高速电动匀浆器均质，旋涡混匀、离心，将乙腈/二氯甲烷层小心转移到100mL鸡心瓶中。(b)再向玻璃离心管①中加入乙腈/二氯甲烷混合溶液。(c)重复上述(b)中操作1～2次，合并(a)和(b)中的提取液，于水浴中减压浓缩至干。(d)再分别加入甲醇和甲酸，涡旋混匀，超声后转移到50mL玻璃离心管②中；(e)重复上述(d)中操作1～2次，合并至玻璃离心管②中。(f)再加入正己烷，离心，弃上层正己烷层；(g)重复上述(f)中操作1～2次，下层加水稀释。分别用甲醇和超纯水活化处理固相萃取柱，再加入试样稀释液,接着加入水和甲醇淋洗，最后用甲醇洗脱。洗脱液减压浓缩至干，并用流动相定容，经有机相滤膜过滤后进样。
(2)含氮杂环有机化合物中间产物识别：首先利用高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪，分析鉴定目标样品中中间产物的产量变化趋势。同时，通过密度泛函理论泛函分析母体化合物的电子云密度，预测初步反应可能产生的中间产物。然后再通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪二级质谱结构预测中间产物结构，初步确认潜在中间产物的结构和色谱参数。
(2)含氮杂环有机化合物中间产物合成：通过设计的氧化反应体系，产生硫酸根自由基、羟基自由基、超氧自由基和单线态氧自由基，利用活性氧淬灭/捕获实验获得需要的活性氧，攻击目标含氮杂环有机化合物母体，定向产生大量目标中间产物。
(3)含氮杂环有机化合物中间产物分离纯化：首先，通过固相萃取技术将目标样品中的中间产物富集浓缩，然后，再通过液相色谱半制备生成一定量的目标中间产物纯品，混合一定的有机溶剂，可以通过氮吹将有机溶剂吹脱，获得目标中间产物纯品。
(4)样品纯度检验：采用高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪进行纯度检查，判断色谱峰是否有氯离子、硫酸根离子和重金属杂峰；通过已知杂峰标准品来定量杂峰的物质含量，即杂质含量。控制的质量标准需要低于1％，才最终判断含氮杂环有机化合物中间产物分离纯化样品符合纯度要求。
(5)含氮杂环有机化合物中间产物标准品定量：使用制备的含氮杂环有机化合物中间产物标准品，可以通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪测量标准曲线，并实现对目标样品中的中间产物、转化产物或副产物进行定量分析。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本专利创新地提出了一种合成并提纯含氮杂环有机化合物中间产物的技术方法，此方法可以对中间产物进行分析鉴定，对实验室进行含氮杂环有机化合物中间产物的毒性实验有着重要意义。
附图说明
图1为本发明的方法流程图；
图2为本发明卡马西平的电荷分布图及福井函数值表；
图3为本发明TP211的分子和碎片离子的二级质谱图；
图4为本发明卡马西平高级氧化后的主要中间产物结构图；
图5为本发明拟合成的中间产物结构图；
图6为本发明磺胺甲恶唑高级氧化后的主要中间产物结构图；
图7为本发明磺胺甲恶唑高级氧化后的主要中间产物结构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一
本发明提供一种技术方案：以卡马西平(CBZ)为例，其中间产物的合成和分析方法。包括如下步骤：
(1)样品的预处理：(a)将样品捣碎后称取6g，置于50mL玻璃离心管①中，然后加入乙腈和二氯甲烷体积比为96:5的混合溶液30mL，超声3min后加入6g无水硫酸钠，高速电动匀浆器12000r/min均质2min，旋涡混匀1.5min，4000r/min离心10min，将乙腈/二氯甲烷层小心转移到100mL鸡心瓶中。(b)再向玻璃离心管①中加入30mL乙腈/二氯甲烷混合溶液。(c)重复上述(b)中操作1次，合并(a)和(b)中的提取液，于55℃水浴中减压浓缩至干。(d)再分别加入1.5mL甲醇和2.5mL1％体积分数甲酸，涡旋混匀，超声3min后转移到50mL玻璃离心管②中。(e)重复上述(d)中操作1次，合并至玻璃离心管②中。(f)再加入10mL正己烷，3000r/min离心6min，弃上层正己烷层。(g)重复上述(f)操作1次，下层加水7mL稀释。分别用4mL甲醇和5mL超纯水活化处理固相萃取柱，再加入试样稀释液,接着加入5mL水和2mL 5％体积分数甲醇淋洗，最后用10mL甲醇洗脱。洗脱液减压于55℃浓缩至干，并用1mL甲醇和0.1％甲酸体积比为3:7的流动相定容，经0.22μm有机相滤膜过滤后进样。
(2)卡马西平中间产物识别：首先通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪，其相关条件的设置为流动相为乙腈和0.1％甲酸水的体积比为20:80，进样体积为15μL；质谱分析在正离子模式下进行，扫描范围为50～500m/z，离子电压为40V，碰撞能量设定为50V；干燥气体温度350℃，干燥气流速5.5L/min；雾化气压力350kPa；鞘气温度360℃，鞘气流速15L/min；毛细管电压4200V，锥孔电压60V，裂解电压150V。密度泛函理论泛函分析卡马西平的电子云密度：通过Gauss View建立优化分子模型，Gaussian软件对分子进行分析。然后，通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪二级质谱结构预测获取可能的产物结构，初步确认潜在中间产物的结构和色谱参数。图2为部分中间产物的分析结果：
(3)卡马西平中间产物合成：通过设计的过硫酸盐/零价铁氧化反应体系定向产生羟基自由基；三氧化二锰/过硫酸盐氧化反应体系产生硫酸根自由基。利用活性氧淬灭/捕获实验纯化活性氧，攻击卡马西平的含氮杂环，定向产生大量目标中间产物。高级氧化后的主要中间产物包括以下几种结构：
(4)卡马西平中间产物分离纯化：使用500mg固相萃取柱来提取样品。取一定体积的样品先用定性滤纸过滤，接着用0.45μm水系滤膜过滤；使用5mL甲醇和5mL超纯水分别冲洗固相萃取柱各两次；然后样品以5mL/min的流速由聚四氟乙烯管注入到固相萃取柱中。萃取柱排水干燥2.5h，随后用6mL甲醇以2mL/min的流速进行柱体洗脱，收集洗脱液于玻璃管内，再使用氮吹仪将其浓缩至1mL。
(5)样品纯度检验：采用高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪进行纯度检查，制备不同杂质标准品(氯离子、硫酸根离子和重金属)的对照溶液，通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪得到杂质峰谱图(二级质谱图)；通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪得到样品的质谱图，与对照液所得的质谱图进行杂质峰的对比，以确定杂质；通过杂质峰相关参数计算得到杂质的含量，进而推测样品的纯度。控制的质量标准需要低于1％，才最终判断卡马西平中间产物分离纯化样品符合纯度要求。
(6)卡马西平中间产物标准品定量：使用制备的卡马西平中间产物标准品，可以通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪测量标准曲线，高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪的相关条件为：色谱柱为规格为250mm×4.6mm的柱内填充料直径为5μm的C18柱，，流动相为乙腈和质量分数0.1％甲酸5mmol/L的甲酸铵水溶液，体积流量为0.6mL/min，柱温设置为30℃，进样量5μL。实现对目标样品中卡马西平的中间产物、转化产物或副产物进行定量分析。以卡马西平为例，可通过以上方法分离如下结构：
实施例二
本发明提供一种技术方案：以磺胺甲恶唑(SMX)为例，其中间产物的合成和分析方法。包括如下步骤：
(1)样品的预处理：(a)将样品捣碎后称取10g，置于50mL玻璃离心管①中，然后加入乙腈和二氯甲烷体积比为100:5的混合溶液25mL，超声2min后加入8g无水硫酸钠，高速电动匀浆器10000r/min均质1.5min，旋涡混匀1.5min，3000r/min离心8min，将乙腈/二氯甲烷层小心转移到100mL鸡心瓶中。(b)再向玻璃离心管①中加入25mL乙腈/二氯甲烷混合溶液。(c)重复上述(b)中操作2次，合并(a)和(b)中的提取液，于55℃水浴中减压浓缩至干。(d)再分别加入1mL甲醇和2mL1％体积分数甲酸，涡旋混匀，超声3min后转移到50mL玻璃离心管②中。(e)重复上述(d)中操作2次，合并至玻璃离心管②中。(f)再加入10mL正己烷，3000r/min离心6min，弃上层正己烷层。(g)重复上述(f)操作2次，下层加水7mL稀释。分别用4mL甲醇和5mL超纯水活化处理固相萃取柱，再加入试样稀释液,接着加入5mL水和2mL 5％体积分数甲醇淋洗，最后用10mL甲醇洗脱。洗脱液减压于55℃浓缩至干，并用1mL甲醇和0.1％甲酸体积比为3:7的流动相定容，经0.22μm有机相滤膜过滤后进样。
(2)磺胺甲恶唑中间产物识别：首先通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪，其相关条件的设置为流动相为乙腈和0.1％甲酸水的体积比为20:80，进样体积为10μL；质谱分析在正离子模式下进行，扫描范围为50～500m/z，离子电压为35V，碰撞能量设定为45V；干燥气体温度350℃，干燥气流速5.5L/min；雾化气压力350kPa；鞘气温度360℃，鞘气流速15L/min；毛细管电压3800V，锥孔电压65V，裂解电压150V。密度泛函理论泛函分析磺胺甲恶唑的电子云密度：通过Gauss View建立优化分子模型，Gaussian软件对分子进行分析。然后，通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪二级质谱结构预测获取可能的产物结构，初步确认潜在中间产物的结构和色谱参数。
(3)磺胺甲恶唑中间产物合成：通过设计的紫外/二氧化钛氧化反应体系定向产生羟基自由基；二氧化钛光催化体系产生单线态氧自由基。利用活性氧淬灭/捕获实验纯化活性氧，攻击磺胺甲恶唑的含氮杂环、苯胺基团，定向产生大量目标中间产物。
(4)磺胺甲恶唑中间产物分离纯化：使用500mg固相萃取柱来提取样品。取一定体积的样品先用定性滤纸过滤，接着用0.45μm水系滤膜过滤；使用5mL甲醇和5mL超纯水分别冲洗固相萃取柱各两次；然后样品以3mL/min的流速由聚四氟乙烯管注入到固相萃取柱中。萃取柱排水干燥1.5h，随后用6mL甲醇以1mL/min的流速进行柱体洗脱，收集洗脱液于玻璃管内，再使用氮吹仪将其浓缩至1mL。
(5)样品纯度检验：采用高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪进行纯度检查，制备不同杂质标准品(氯离子、硫酸根离子和重金属)的对照溶液，通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪得到杂质峰谱图(二级质谱图)；通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪得到样品的质谱图，与对照液所得的质谱图进行杂质峰的对比，以确定杂质；通过杂质峰相关参数计算得到杂质的含量，进而推测样品的纯度。控制的质量标准需要低于1％，才最终判断磺胺甲恶唑中间产物分离纯化样品符合纯度要求。
(6)磺胺甲恶唑中间产物标准品定量：使用制备的磺胺甲恶唑中间产物标准品，可以通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪测量标准曲线，高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪的相关条件为：色谱柱为规格为250mm×4.6mm的柱内填充料直径为5μm的C18柱，流动相为乙腈和质量分数0.1％甲酸5mmol/L的甲酸铵水溶液，体积流量为0.6mL/min，柱温设置为30℃，进样量7μL。实现对目标样品中磺胺甲恶唑的中间产物、转化产物或副产物进行定量分析。
实施例三
本发明提供一种技术方案：以磺胺索嘧啶(SIM)为例，其中间产物的合成和分析方法。包括如下步骤：
(1)样品的预处理：(a)将样品捣碎后称取7g，置于50mL玻璃离心管①中，然后加入乙腈和二氯甲烷体积比为100:5的混合溶液25mL，超声2.5min后加入9g无水硫酸钠，高速电动匀浆器13000r/min均质1.5min，旋涡混匀1.5min，3500r/min离心9min，将乙腈/二氯甲烷层小心转移到100mL鸡心瓶中。(b)再向玻璃离心管①中加入30mL乙腈/二氯甲烷混合溶液。(c)重复上述(b)中操作2次，合并(a)和(b)中的提取液，于52℃水浴中减压浓缩至干。(d)再分别加入1.25mL甲醇和2.25mL1％体积分数甲酸，涡旋混匀，超声2.5min后转移到50mL玻璃离心管②中。(e)重复上述(d)中操作1次，合并至玻璃离心管②中。(f)再加入8.5mL正己烷，3000r/min离心6min，弃上层正己烷层。(g)重复上述(f)操作2次，下层加水7mL稀释。分别用4mL甲醇和5mL超纯水活化处理固相萃取柱，再加入试样稀释液,接着加入5mL水和2mL 5％体积分数甲醇淋洗，最后用10mL甲醇洗脱。洗脱液减压于55℃浓缩至干，并用1mL甲醇和0.1％甲酸体积比为3:7的流动相定容，经0.22μm有机相滤膜过滤后进样。
(2)磺胺索嘧啶中间产物识别：首先通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪，其相关条件的设置为流动相为乙腈和0.1％甲酸水的体积比为20:80，进样体积为15μL；质谱分析在正离子模式下进行，扫描范围为50～500m/z，离子电压为40V，碰撞能量设定为50V；干燥气体温度350℃，干燥气流速4.5L/min；雾化气压力330kPa；鞘气温度350℃，鞘气流速10L/min；毛细管电压4000V，锥孔电压70V，裂解电压130V。密度泛函理论(DFT)泛函分析磺胺索嘧啶的电子云密度：通过Gauss View建立优化分子模型，Gaussian软件对分子进行分析。然后，通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪二级质谱结构预测获取可能的产物结构，初步确认潜在中间产物的结构和色谱参数。
(3)磺胺索嘧啶中间产物合成：通过设计的紫外/二氧化钛氧化反应体系定向产生羟基自由基；二氧化钛光催化体系产生单线态氧自由基。利用活性氧淬灭/捕获实验纯化活性氧，攻击磺胺索嘧啶的含氮杂环、苯胺基团，定向产生大量目标中间产物。
(4)磺胺索嘧啶中间产物分离纯化：使用500mg固相萃取柱来提取样品。取一定体积的样品先用定性滤纸过滤，接着用0.45μm水系滤膜过滤；使用5mL甲醇和5mL超纯水分别冲洗固相萃取柱各两次；然后样品以4mL/min的流速由聚四氟乙烯管注入到固相萃取柱中。萃取柱排水干燥1.5h，随后用6mL甲醇以1.5mL/min的流速进行柱体洗脱，收集洗脱液于玻璃管内，再使用氮吹仪将其浓缩至1mL。
(5)样品纯度检验：采用高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪进行纯度检查，制备不同杂质标准品(氯离子、硫酸根离子和重金属)的对照溶液，通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪得到杂质峰谱图(二级质谱图)；通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪得到样品的质谱图，与对照液所得的质谱图进行杂质峰的对比，以确定杂质；通过杂质峰相关参数计算得到杂质的含量，进而推测样品的纯度。控制的质量标准需要低于1％，才最终判断磺胺索嘧啶中间产物分离纯化样品符合纯度要求。
(6)磺胺索嘧啶中间产物标准品定量：使用制备的磺胺索嘧啶中间产物标准品，可以通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪测量标准曲线，高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪的相关条件为:色谱柱为规格为250mm×4.6mm的柱内填充料直径为5μm的C18柱，流动相为乙腈和质量分数0.1％甲酸5mmol/L的甲酸铵水溶液，体积流量为1.5mL/min，柱温设置为40℃，进样量10μL。实现对目标样品中磺胺索嘧啶的中间产物、转化产物或副产物进行定量分析。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)样品的预处理：(a)将样品捣碎后，置于50mL玻璃离心管①中，然后加入乙腈/二氯甲烷混合溶液，超声后加入无水硫酸钠，高速电动匀浆器均质，旋涡混匀，离心，将乙腈/二氯甲烷层小心转移到100mL鸡心瓶中；(b)再向玻璃离心管①中加入乙腈/二氯甲烷混合溶液；(c)重复上述(b)中操作1～2次，合并(a)和(b)中的提取液，于水浴中减压浓缩至干；(d)再分别加入甲醇和甲酸，涡旋混匀，超声后转移到50mL玻璃离心管②中；(e)重复上述(d)中操作1～2次，合并至玻璃离心管②中；(f)再加入正己烷，离心，弃上层正己烷层；(g)重复上述(f)中操作1～2次，下层加水稀释，分别用甲醇和超纯水活化处理固相萃取柱，再加入试样稀释液，接着加入水和甲醇淋洗，最后用甲醇洗脱，洗脱液减压浓缩至干，并用流动相定容，经有机相滤膜过滤后进样；
(2)含氮杂环有机化合物中间产物识别：首先利用高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪，分析鉴定目标样品中中间产物的产量变化趋势，同时，通过密度泛函理论泛函分析母体化合物的电子云密度，预测初步反应可能产生的中间产物，然后再通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪二级质谱结构预测中间产物结构，初步确认潜在中间产物的结构和色谱参数；
(3)含氮杂环有机化合物中间产物合成：通过设计的氧化反应体系，产生硫酸根自由基、羟基自由基、超氧自由基和单线态氧自由基，利用活性氧淬灭/捕获实验获得需要的活性氧，攻击目标含氮杂环有机化合物母体，定向产生大量目标中间产物；
(4)含氮杂环有机化合物中间产物分离纯化：首先，通过固相萃取技术将降解样品中的中间产物富集浓缩，然后，再通过半制备型高效液相色谱生成一定量的目标中间产物纯品，混合一定的有机溶剂，再通过氮吹将有机溶剂吹脱，获得目标中间产物纯品；
(5)样品纯度检验：采用高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪进行纯度检查，判断色谱峰是否有氯离子、硫酸根离子和重金属杂峰；通过已知杂峰标准品来定量杂峰的物质含量，即杂质含量，控制的质量标准需要低于1％，才最终判断含氮杂环有机化合物中间产物分离纯化样品符合纯度要求；
(6)含氮杂环有机化合物中间产物标准品定量：使用制备的含氮杂环有机化合物中间产物标准品，可以通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪建立浓度标准曲线，并实现对目标样品中的中间产物、转化产物或副产物的定量分析。
2.根据权利要求1所述的一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于：步骤(1)样品的预处理方法为，(a)将样品捣碎后称取5～10g；乙腈/二氯甲烷混合溶液体积为25～30mL，乙腈∶二氯甲烷体积比为95～100∶5；接着超声2～3min加入5～10g无水硫酸钠；高速电动匀浆器10000～15000r/min均质1.5～2min；旋涡混匀1～1.5min，3000～4000r/min离心8～10min；(b)再向玻璃离心管①中加入25～30mL乙腈/二氯甲烷混合溶液；(c)重复上述(b)中操作1～2次，合并(a)和(b)中的提取液，于50～55℃水浴中减压浓缩至干；(d)再分别加入1～1.5mL甲醇和2～2.5mL1％体积分数甲酸，涡旋混匀，超声2～3min，转移到50mL玻璃离心管②中；(e)重复上述(d)中操作1～2次，合并至玻璃离心管②中；(f)再加入8～10mL正己烷，3000r/min离心6min，弃上层正己烷层；(g)重复上述(f)操作1～2次，下层加水7mL稀释，分别用4mL甲醇和5mL超纯水活化处理聚苯乙烯二乙烯基苯吡咯烷酮亲水亲脂平衡固相萃取柱，再加入试样稀释液，接着加入5mL水和2mL 5％体积分数甲醇淋洗,最后用10mL甲醇洗脱，洗脱液于55℃减压浓缩至干，并用1mL流动相定容，流动相由体积分数为0.1％的甲醇和甲酸组成，0.1％的甲醇和甲酸的体积比为3∶7，经0.22μm有机相滤膜过滤后进样。
3.根据权利要求1所述的一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于：步骤(2)含氮杂环有机化合物中间产物识别方法为，所述高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪的相关条件的设置为流动相为乙腈和0.1％甲酸水的体积比为20:80，进样体积为10～15μL；质谱分析在正离子模式下进行，扫描范围为50～500m/z，离子电压为30～50V，碰撞能量设定为45～60V；干燥气体温度300～350℃，干燥气流速3.5～5.5L/min；雾化气压力300～350kPa；鞘气温度320～360℃，鞘气流速6～15L/min；毛细管电压3800～4200V，锥孔电压60～70V，裂解电压120～150V。
4.根据权利要求1所述的一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于：步骤(2)含氮杂环有机化合物中间产物识别，所述的密度泛函理论(DFT)泛函分析是通过Gaussian、VASP和CASTEP软件对优化后的分子模型进行分析。
5.根据权利要求1所述的一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于：对步骤(3)含氮杂环有机化合物中间产物合成，所述设计的氧化反应体系为过硫酸盐/零价铁体系、铁锰二元氧化物/过氧化氢/臭氧体系和紫外/二氧化钛体系能够定向产生羟基自由基；设计的热活化过硫酸盐体系、三氧化二锰/过硫酸盐体系和溴氧化铋/过硫酸盐体系能够定向产生硫酸根自由基；设计的玫瑰红光敏化体系和臭氧/过氧化氢氧化体系能够定向产生单线态氧自由基；设计的二氧化钛光催化体系能够定向产生超氧自由基。
6.根据权利要求1所述的一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于：步骤(3)含氮杂环有机化合物中间产物合成，所述的羟基自由基、硫酸根自由基、超氧自由基和单线态氧自由基定向攻击位点：过一硫酸盐/零价铁体系产生的羟基自由基定向攻击目标物中的含氮杂环；铁锰二元氧化物/过氧化氢/臭氧体系产生的羟基自由基定向攻击目标物中的苯环或苯胺上的氨基；紫外/二氧化钛体系产生的羟基自由基定向攻击目标物中的碳碳双键或高活性的碳氢键，热活化过硫酸盐体系产生的硫酸根自由基定向攻击目标物中的烯烃双键；三氧化二锰/过硫酸盐体系产生的硫酸根自由基定向攻击目标物中的苯胺基团；溴氧化铋/过硫酸盐体系产生的硫酸根自由基定向攻击目标物中的氮硫键，玫瑰红光敏化体系产生的单线态氧自由基定向攻击目标物中的含氮杂环；臭氧/过氧化氢氧化体系产生的单线态氧自由基定向攻击目标物中的苯环，二氧化钛光催化体系产生的超氧自由基定向攻击目标物中的杂环双键。
7.根据权利要求1所述的一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于：步骤(4)含氮杂环有机化合物中间产物分离纯化方法，所述的固相萃取技术将目标样品中的中间产物富集浓缩是指在固相萃取装置上进行萃取，使用500mg固相萃取柱来提取样品，取一定体积的样品先用定性滤纸过滤，接着用0.45μm水系滤膜过滤；使用5mL甲醇和5mL超纯水分别冲洗固相萃取柱各两次；然后样品以3～5mL/min的流速由聚四氟乙烯管注入到固相萃取柱中，萃取柱排水干燥1.5～2.5h，随后用6mL甲醇以1～2mL/min的流速进行柱体洗脱，收集洗脱液于玻璃管内，再使用氮吹仪将其浓缩至1mL。
8.根据权利要求1所述的一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于：步骤(5)样品纯度检验，所述的通过已知杂峰标准品来定量杂峰的物质含量是指①制备不同杂质标准品，氯离子、硫酸根离子和重金属的对照溶液，通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪得到杂质峰二级质谱图；②通过高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪得到样品的质谱图，与对照液所得的质谱图进行杂质峰的对比，以确定杂质；③通过杂质峰相关参数计算得到杂质的含量，进而推测样品的纯度。
9.根据权利要求1所述的一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于：步骤(5)样品纯度检验，所述的控制的质量标准需要低于1％，若低于1％，则进行步骤(6)含氮杂环有机化合物中间产物标准品定量；若不低于1％，则返回步骤(3)含氮杂环有机化合物中间产物合成。
10.根据权利要求1所述的一种含氮杂环有机化合物中间产物的合成和分析方法，其特征在于：步骤(6)含氮杂环有机化合物中间产物标准品定量，所述高效液相色谱飞行时间质谱-质谱联用仪测量标准曲线的方法中，色谱柱为规格为250mm×4.6mm的柱内填充料直径为5μm的C18柱，流动相为乙腈和质量分数0.1％甲酸-5mmol/L的甲酸铵水溶液，体积流量为0.6～1.5mL/min，设置柱温为30～40℃，进样量为5～10μL。
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