JPWO2020146819A5 - - Google Patents
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Description
図中、同一の参照符号は類似の要素を特定する。図中の要素のサイズおよび相対的位置は、必ずしも縮尺に合わせて描かれておらず、これらの要素のいくつかは、図の見易さを改善するよう任意に拡大されかつ位置決めされる。さらに、描かれる要素の特定の形状は、特定の要素の実際の形状に関する任意の情報を伝えることを意図するものではなく、図における認識を容易にするために選択されただけである。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
骨髄異形成症候群(MDS)の処置を必要とする対象における骨髄異形成症候群(MDS)を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目2)
貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目3)
貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含み、前記対象が、超低度、低度、または中等度の骨髄異形成症候群(MDS)を有する、方法。
(項目4)
慢性疾患貧血症(ACD)の処置を必要とする対象における慢性疾患貧血症(ACD)を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目5)
輸血頻度の低減を必要とする対象における輸血頻度を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目6)
輸血依存性の低減を必要とする対象における輸血依存性を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目7)
ALK5媒介型障害を処置する方法であって、前記方法が、有効量の構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、前記ALK5媒介型障害が、貧血症、骨髄異形成症候群(MDS)、および慢性疾患貧血症(ACD)から選択される、方法。
(項目8)
前記方法が、対象における1つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血された赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記対象が骨髄異形成症候群(MDS)を有する、項目2または3から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した貧血症を有する、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した輸血依存性貧血症を有する、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記対象が、単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有する、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記対象が、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
ヘモグロビンを増加させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定された量と比較して、ヘモグロビンをi)10g/dLもしくはそれよりも多い量まで;またはii)1.5g/dLもしくはそれよりも多く増加させることと定義される、項目8から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記ヘモグロビンの増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記対象が輸血依存しており、輸血される赤血球単位が、構造(I)の化合物の投与前の同じ期間に輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多く低減される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記期間が8週または12週である、項目16に記載の方法。
(項目18)
血小板を増加させることが、血小板数をi)30×10 9 /Lもしくはそれよりも多く、またはii)75×10 9 /Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、項目8から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記血小板の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、項目18に記載の方法。
(項目20)
好中球を増加させることが、好中球数をi)0.5×10 9 /Lもしくはそれよりも多く、またはii)1.0×10 9 /Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、項目8から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
好中球数の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、項目20に記載の方法。
(項目22)
筋芽細胞を減少させることが、筋芽細胞をi)骨髄細胞の5%もしくはそれよりも少なくなるように、またはii)構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して50%もしくはそれよりも多く減少させることと定義される、項目8から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記筋芽細胞の減少が、8週間または12週間維持される、項目22に記載の方法。
(項目24)
ヘプシジンを減少させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、ヘプシジンを25%またはそれよりも多く減少させることと定義される、項目8から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記方法が、前記対象の鉄の過負荷を防止することを含む、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記構造(I)の化合物が、1種またはそれより多種の薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、項目1から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記構造(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される酸付加塩である、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記薬学的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である、項目27に記載の方法。
(項目29)
有効量の1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤を投与することをさらに含む、項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、1種またはそれより多種の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、細胞保護剤、またはこれらの組合せを含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サリドマイド、レナリドマイド、アザシチジン、およびデシタビンからなる群から選択される、項目29または30に記載の方法。
(項目32)
前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤を含む、項目29または30に記載の方法。
(項目33)
前記CDK阻害剤がCDK9阻害剤である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記CDK9阻害剤が、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはそれらの組合せである、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記CDK9阻害剤が、アルボシジブまたはそのプロドラッグである、項目33または34に記載の方法。
(項目36)
アルボシジブの前記プロドラッグがホスフェートプロドラッグである、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
前記MDSが原発性MDSである、項目1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記MDSが続発性MDSである、項目1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記MDSが高リスクMDSである、項目1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記MDSが、超低リスクMDS、低リスクMDS、または中間リスクMDSである、項目1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記MDSが超低リスクMDSである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記MDSが低リスクMDSである、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記MDSが中間リスクMDSである、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記構造(I)の化合物が、維持投薬量レジメンとして投与される、項目1から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記構造(I)の化合物が、最大耐容用量または最大投与用量未満である投薬量を含む、毎日の維持投薬量レジメンで投与される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記投薬量が10~350mgである、項目44または45に記載の方法。
(項目47)
前記投薬量が、20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、または270mgである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記投薬量が、90~120mgの範囲内にある、項目46に記載の方法。
(項目49)
a)負荷用量の構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与するステップ、および
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
をさらに含む、項目44から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
ステップb)がさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記負荷用量が、20mg~350mgである、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
ヘモグロビンの前記所定の負荷用量閾値が、0.5g/dLまたはそれよりも大きい、項目49から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、またはそれよりも大きい、項目49から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記後続の負荷用量が、ステップaで投与された負荷用量と比較して、20%、30%、50%、75%、または100%増加する、項目49から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記後続の負荷用量が、10mg増加する、項目49から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
c)維持用量を投与するステップ、
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、項目44から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
ステップd)がさらに、前記対象から得られた血清からヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
ヘモグロビンの前記所定の維持用量閾値が、10g/dLまたはそれよりも大きく、前記増加が、赤血球輸血なしに12週にわたり維持される、項目56に記載の方法。
(項目59)
ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、1.5g/dLまたはそれよりも大きく、前記変化が、ベースライン測定から決定される、項目56に記載の方法。
(項目60)
前記低減された維持用量が、ステップdで投与された前記維持用量と比較して、2%、5%、10%、20%、30%、50%、75%、または100%減少する、項目56または57に記載の方法。
(項目61)
c)前記維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、項目44から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目61または62に記載の方法。
(項目64)
前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目63に記載の方法。
(項目65)
c)前記維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、項目44から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目65または66に記載の方法。
(項目68)
前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目67に記載の方法。
(項目69)
項目1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから1.5g/dL増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(項目70)
項目1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(項目71)
項目1から70のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(項目72)
前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記バイオマーカーが、血清中のヘプシジンである、項目72に記載の方法。
(項目75)
ALK5を阻害する方法であって、前記方法が、構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
(項目76)
対象におけるALK5活性を阻害するための方法であって、前記対象が、有効量の構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
(項目77)
ALK5を阻害する方法であって、ALK5を発現する細胞と、前記対象に対する有効量の構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
(項目78)
細胞におけるALK5活性を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞に、構造(I)の化合物
を、ALK5を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
(項目79)
阻害が、pSMAD 2/3リン酸化によって測定される、項目75から78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
測定されたIC50が、280nMまたはそれよりも高い、項目79に記載の方法。
(項目81)
阻害が、ナノブレストアッセイによって測定される、項目75から78のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
測定されたIC50が、2.2μMまたはそれよりも高い、項目81に記載の方法。
(項目83)
阻害が、SMADレポーター(RDSR)アッセイによって測定される、項目75から78のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
測定されたIC50が、250nMまたはそれよりも高い、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記構造(I)の化合物が、結晶質塩である、項目1から84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記結晶質塩が、酸付加塩である、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記酸付加塩が、塩酸塩である、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記塩酸塩が、1価である、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記結晶質塩形態が、無水物である、項目85から88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
前記結晶質塩形態が、形態Aを含む、項目85から89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
前記結晶質塩形態が、形態Aから本質的になる、項目85から90のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
前記結晶質塩形態が、不純物を本質的に含まない、項目85から91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記結晶質塩形態が、実質的に純粋な形態である、項目85から92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記結晶質塩形態が、13.53、16.14、17.67、18.38、24.96、および28.18から選択される1つまたは複数の2θ値を含むx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられた形態Aを含む、項目85から93のうちの一項に記載の方法。
(項目95)
前記形態が、列挙される前記2θ値の2つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目96)
前記形態が、列挙される前記2θ値の3つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目97)
前記形態が、列挙される前記2θ値の4つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目98)
前記形態が、列挙される前記2θ値の5つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目99)
前記形態が、列挙される前記2θ値の6つ全てによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目100)
X線粉末回折計が、Cu kαのX線波長であるKα1(Å):1.540598、Kα2(Å):1.544426を用い、Kα2/Kα1の強度比が0.50であり、X線管設定が45kV、40mAである、反射モードで使用される、項目94に記載の方法。
(項目101)
前記2θ値が、±0.2 2θの範囲内にある、項目94または100に記載の方法。
(項目102)
前記形態が、図8と実質的に同じであるx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられる、項目85から89のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
前記結晶質塩形態が、196.2℃、214.8℃、および274.0℃の1つまたは複数での吸熱により特徴付けられる形態Aを含む、項目85から102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
前記結晶質塩がさらに、198.9℃、218.0℃、および275.9℃の1つまたは複数でのピーク吸熱により特徴付けられる、項目85から103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記結晶質塩がさらに、274.0℃の開始温度により特徴付けられる、項目85から104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
150℃までの1.7%の重量損失によってさらに特徴付けられる、項目85から105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
塩酸塩が、図11と実質的に同じTGA-DSCサーモグラムによって特徴付けられる、項目85から106のいずれか一項に記載の方法。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
骨髄異形成症候群(MDS)の処置を必要とする対象における骨髄異形成症候群(MDS)を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目2)
貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目3)
貧血症の処置を必要とする対象における貧血症を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含み、前記対象が、超低度、低度、または中等度の骨髄異形成症候群(MDS)を有する、方法。
(項目4)
慢性疾患貧血症(ACD)の処置を必要とする対象における慢性疾患貧血症(ACD)を処置するための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目5)
輸血頻度の低減を必要とする対象における輸血頻度を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目6)
輸血依存性の低減を必要とする対象における輸血依存性を低減させるための方法であって、前記方法は、
有効量の構造(I)の化合物:
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与すること
を含む、方法。
(項目7)
ALK5媒介型障害を処置する方法であって、前記方法が、有効量の構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含み、前記ALK5媒介型障害が、貧血症、骨髄異形成症候群(MDS)、および慢性疾患貧血症(ACD)から選択される、方法。
(項目8)
前記方法が、対象における1つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血された赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、項目1から7のいずれか一項に記載の方法。
(項目9)
前記対象が骨髄異形成症候群(MDS)を有する、項目2または3から8のいずれか一項に記載の方法。
(項目10)
前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した貧血症を有する、項目1から9のいずれか一項に記載の方法。
(項目11)
前記対象が、骨髄異形成症候群(MDS)に関連した輸血依存性貧血症を有する、項目1から10のいずれか一項に記載の方法。
(項目12)
前記対象が、単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有する、項目1から11のいずれか一項に記載の方法。
(項目13)
前記対象が、環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、項目1から12のいずれか一項に記載の方法。
(項目14)
ヘモグロビンを増加させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定された量と比較して、ヘモグロビンをi)10g/dLもしくはそれよりも多い量まで;またはii)1.5g/dLもしくはそれよりも多く増加させることと定義される、項目8から13のいずれか一項に記載の方法。
(項目15)
前記ヘモグロビンの増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記対象が輸血依存しており、輸血される赤血球単位が、構造(I)の化合物の投与前の同じ期間に輸血された赤血球単位と比較して、4単位またはそれよりも多く低減される、項目1から15のいずれか一項に記載の方法。
(項目17)
前記期間が8週または12週である、項目16に記載の方法。
(項目18)
血小板を増加させることが、血小板数をi)30×10 9 /Lもしくはそれよりも多く、またはii)75×10 9 /Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、項目8から17のいずれか一項に記載の方法。
(項目19)
前記血小板の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、項目18に記載の方法。
(項目20)
好中球を増加させることが、好中球数をi)0.5×10 9 /Lもしくはそれよりも多く、またはii)1.0×10 9 /Lもしくはそれよりも多い量まで増加させることと定義される、項目8から19のいずれか一項に記載の方法。
(項目21)
好中球数の増加が、赤血球輸血がない状態で8週間または12週間維持される、項目20に記載の方法。
(項目22)
筋芽細胞を減少させることが、筋芽細胞をi)骨髄細胞の5%もしくはそれよりも少なくなるように、またはii)構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して50%もしくはそれよりも多く減少させることと定義される、項目8から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
前記筋芽細胞の減少が、8週間または12週間維持される、項目22に記載の方法。
(項目24)
ヘプシジンを減少させることが、構造(I)の化合物の投与前に測定されたベースライン量と比較して、ヘプシジンを25%またはそれよりも多く減少させることと定義される、項目8から23のいずれか一項に記載の方法。
(項目25)
前記方法が、前記対象の鉄の過負荷を防止することを含む、項目1から24のいずれか一項に記載の方法。
(項目26)
前記構造(I)の化合物が、1種またはそれより多種の薬学的に許容される担体と共に医薬組成物に製剤化される、項目1から25のいずれか一項に記載の方法。
(項目27)
前記構造(I)の化合物の薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される酸付加塩である、項目1から26のいずれか一項に記載の方法。
(項目28)
前記薬学的に許容される酸付加塩が、塩酸塩である、項目27に記載の方法。
(項目29)
有効量の1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤を投与することをさらに含む、項目1から28のいずれか一項に記載の方法。
(項目30)
前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、1種またはそれより多種の抗がん剤、抗アレルギー剤、抗嘔吐剤、疼痛緩和剤、免疫調節剤、細胞保護剤、またはこれらの組合せを含む、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サリドマイド、レナリドマイド、アザシチジン、およびデシタビンからなる群から選択される、項目29または30に記載の方法。
(項目32)
前記1種またはそれより多種の治療上活性な薬剤が、サイクリン依存性キナーゼ(CDK)阻害剤を含む、項目29または30に記載の方法。
(項目33)
前記CDK阻害剤がCDK9阻害剤である、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記CDK9阻害剤が、アルボシジブ、またはそのプロドラッグ、ジナシクリブ、またはそれらの組合せである、項目33に記載の方法。
(項目35)
前記CDK9阻害剤が、アルボシジブまたはそのプロドラッグである、項目33または34に記載の方法。
(項目36)
アルボシジブの前記プロドラッグがホスフェートプロドラッグである、項目34または35に記載の方法。
(項目37)
前記MDSが原発性MDSである、項目1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記MDSが続発性MDSである、項目1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記MDSが高リスクMDSである、項目1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記MDSが、超低リスクMDS、低リスクMDS、または中間リスクMDSである、項目1、3、または7から36のいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記MDSが超低リスクMDSである、項目40に記載の方法。
(項目42)
前記MDSが低リスクMDSである、項目40に記載の方法。
(項目43)
前記MDSが中間リスクMDSである、項目40に記載の方法。
(項目44)
前記構造(I)の化合物が、維持投薬量レジメンとして投与される、項目1から43のいずれか一項に記載の方法。
(項目45)
前記構造(I)の化合物が、最大耐容用量または最大投与用量未満である投薬量を含む、毎日の維持投薬量レジメンで投与される、項目44に記載の方法。
(項目46)
前記投薬量が10~350mgである、項目44または45に記載の方法。
(項目47)
前記投薬量が、20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、または270mgである、項目46に記載の方法。
(項目48)
前記投薬量が、90~120mgの範囲内にある、項目46に記載の方法。
(項目49)
a)負荷用量の構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを、前記対象に投与するステップ、および
b)ヘモグロビンレベルが、所定の負荷用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値よりも下にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の負荷用量を投与し、ステップa~bを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の負荷用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、前記維持投薬量レジメンに従い構造(I)の化合物を投与する、ステップ
をさらに含む、項目44から48のいずれか一項に記載の方法。
(項目50)
ステップb)がさらに、ヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、項目49に記載の方法。
(項目51)
前記負荷用量が、20mg~350mgである、項目49または50に記載の方法。
(項目52)
ヘモグロビンの前記所定の負荷用量閾値が、0.5g/dLまたはそれよりも大きい、項目49から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目53)
ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、0.1g/dL、0.2g/dL、0.3g/dL、0.4g/dL、0.5g/dL、またはそれよりも大きい、項目49から51のいずれか一項に記載の方法。
(項目54)
前記後続の負荷用量が、ステップaで投与された負荷用量と比較して、20%、30%、50%、75%、または100%増加する、項目49から52のいずれか一項に記載の方法。
(項目55)
前記後続の負荷用量が、10mg増加する、項目49から54のいずれか一項に記載の方法。
(項目56)
c)維持用量を投与するステップ、
d)ヘモグロビンレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはヘモグロビンレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記ヘモグロビンレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記ヘモグロビンレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、項目44から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目57)
ステップd)がさらに、前記対象から得られた血清からヘモグロビンレベルを測定するステップを含む、項目56に記載の方法。
(項目58)
ヘモグロビンの前記所定の維持用量閾値が、10g/dLまたはそれよりも大きく、前記増加が、赤血球輸血なしに12週にわたり維持される、項目56に記載の方法。
(項目59)
ヘモグロビンの変化の前記所定の量が、1.5g/dLまたはそれよりも大きく、前記変化が、ベースライン測定から決定される、項目56に記載の方法。
(項目60)
前記低減された維持用量が、ステップdで投与された前記維持用量と比較して、2%、5%、10%、20%、30%、50%、75%、または100%減少する、項目56または57に記載の方法。
(項目61)
c)前記維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値よりも下にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも下にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返し、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも上にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも上にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、項目44から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目62)
ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、項目61に記載の方法。
(項目63)
前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目61または62に記載の方法。
(項目64)
前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目63に記載の方法。
(項目65)
c)前記維持用量を投与するステップ、および
d)バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にあるのか、前記閾値にあるのか、もしくは前記閾値よりも下にあるのかを決定するステップ、またはバイオマーカーレベルの変化が所定の量よりも上にあるのか、前記所定の量にあるのか、または前記所定の量よりも下にあるのかを決定するステップであって、
i)前記バイオマーカーレベルが所定の維持用量閾値よりも上にある場合、もしくは前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量よりも上にある場合、後続の維持用量を投与し、ステップc~dを繰り返すか、または
ii)前記バイオマーカーレベルが前記所定の維持用量閾値にあり、もしくは前記閾値よりも下にある場合、または前記バイオマーカーレベルの変化が前記所定の量にあり、もしくは前記所定の量よりも下にある場合、低減された維持用量を投与し、ここで前記投薬量は、所定の量だけ低減され、必要に応じてステップc~dを繰り返す、ステップ
をさらに含む、項目44から55のいずれか一項に記載の方法。
(項目66)
前記ステップd)がさらに、バイオマーカーレベルを測定するステップを含む、項目65に記載の方法。
(項目67)
前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目65または66に記載の方法。
(項目68)
前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目67に記載の方法。
(項目69)
項目1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ベースラインからのヘモグロビンの変化を決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンがベースラインから1.5g/dL増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(項目70)
項目1から60のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるヘモグロビンのベースラインレベルを決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、ヘモグロビンの後続のレベルを決定するステップ
を含み、前記ヘモグロビンレベルが10g/dLまたはそれよりも多い場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(項目71)
項目1から70のいずれか一項に記載の方法の処置の有効性を決定する方法であって、前記方法が、
a)前記対象におけるバイオマーカーのベースライン量を決定するステップ、
b)前記投与するステップの後に、バイオマーカーレベルのベースラインからの変化を決定するステップ
を含み、前記バイオマーカーが、ベースラインから所定の量だけ減少するかまたは増加した場合、処置のために構造(I)の化合物を投与する方法は有効であることが決定される、方法。
(項目72)
前記バイオマーカーが、血清および骨髄穿刺液中のヘプシジン;鉄、フェリチン、トランスフェリン、可溶性トランスフェリン受容体[STR]、および総鉄結合能[TIBC]から選択される血清中の鉄代謝マーカー;CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目70に記載の方法。
(項目73)
前記バイオマーカーが、CRP、EPO、IL-6、およびTGF-ベータ1から選択される血清または血漿中のサイトカイン;ならびにPBMC中のSMAD-1、2、3、5、および8のリン酸化から選択される骨髄穿刺液中のシグナル伝達経路の阻害の指標から選択される、項目72に記載の方法。
(項目74)
前記バイオマーカーが、血清中のヘプシジンである、項目72に記載の方法。
(項目75)
ALK5を阻害する方法であって、前記方法が、構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを投与することを含む、方法。
(項目76)
対象におけるALK5活性を阻害するための方法であって、前記対象が、有効量の構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを前記対象に投与することを含む、方法。
(項目77)
ALK5を阻害する方法であって、ALK5を発現する細胞と、前記対象に対する有効量の構造(I)の化合物
またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグとを接触させることを含む、方法。
(項目78)
細胞におけるALK5活性を阻害するための方法であって、前記方法が、前記細胞に、構造(I)の化合物
を、ALK5を阻害するのに有効な量で投与することを含む、方法。
(項目79)
阻害が、pSMAD 2/3リン酸化によって測定される、項目75から78のいずれか一項に記載の方法。
(項目80)
測定されたIC50が、280nMまたはそれよりも高い、項目79に記載の方法。
(項目81)
阻害が、ナノブレストアッセイによって測定される、項目75から78のいずれか一項に記載の方法。
(項目82)
測定されたIC50が、2.2μMまたはそれよりも高い、項目81に記載の方法。
(項目83)
阻害が、SMADレポーター(RDSR)アッセイによって測定される、項目75から78のいずれか一項に記載の方法。
(項目84)
測定されたIC50が、250nMまたはそれよりも高い、項目83に記載の方法。
(項目85)
前記構造(I)の化合物が、結晶質塩である、項目1から84のいずれか一項に記載の方法。
(項目86)
前記結晶質塩が、酸付加塩である、項目85に記載の方法。
(項目87)
前記酸付加塩が、塩酸塩である、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記塩酸塩が、1価である、項目87に記載の方法。
(項目89)
前記結晶質塩形態が、無水物である、項目85から88のいずれか一項に記載の方法。
(項目90)
前記結晶質塩形態が、形態Aを含む、項目85から89のいずれか一項に記載の方法。
(項目91)
前記結晶質塩形態が、形態Aから本質的になる、項目85から90のいずれか一項に記載の方法。
(項目92)
前記結晶質塩形態が、不純物を本質的に含まない、項目85から91のいずれか一項に記載の方法。
(項目93)
前記結晶質塩形態が、実質的に純粋な形態である、項目85から92のいずれか一項に記載の方法。
(項目94)
前記結晶質塩形態が、13.53、16.14、17.67、18.38、24.96、および28.18から選択される1つまたは複数の2θ値を含むx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられた形態Aを含む、項目85から93のうちの一項に記載の方法。
(項目95)
前記形態が、列挙される前記2θ値の2つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目96)
前記形態が、列挙される前記2θ値の3つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目97)
前記形態が、列挙される前記2θ値の4つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目98)
前記形態が、列挙される前記2θ値の5つまたはそれよりも多くによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目99)
前記形態が、列挙される前記2θ値の6つ全てによって特徴付けられる、項目94に記載の方法。
(項目100)
X線粉末回折計が、Cu kαのX線波長であるKα1(Å):1.540598、Kα2(Å):1.544426を用い、Kα2/Kα1の強度比が0.50であり、X線管設定が45kV、40mAである、反射モードで使用される、項目94に記載の方法。
(項目101)
前記2θ値が、±0.2 2θの範囲内にある、項目94または100に記載の方法。
(項目102)
前記形態が、図8と実質的に同じであるx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられる、項目85から89のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
前記結晶質塩形態が、196.2℃、214.8℃、および274.0℃の1つまたは複数での吸熱により特徴付けられる形態Aを含む、項目85から102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
前記結晶質塩がさらに、198.9℃、218.0℃、および275.9℃の1つまたは複数でのピーク吸熱により特徴付けられる、項目85から103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記結晶質塩がさらに、274.0℃の開始温度により特徴付けられる、項目85から104のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
150℃までの1.7%の重量損失によってさらに特徴付けられる、項目85から105のいずれか一項に記載の方法。
(項目107)
塩酸塩が、図11と実質的に同じTGA-DSCサーモグラムによって特徴付けられる、項目85から106のいずれか一項に記載の方法。
Claims (10)
- 前記処置が、対象における1つまたはそれより多くの血液学的パラメーターを改善することを含み、前記改善が、筋芽細胞を減少させること、ヘモグロビンを増加させること、血小板を増加させること、好中球を増加させること、ヘプシジンを減少させること、輸血される赤血球単位を低減させること、輸血頻度を低減させること、および輸血依存性を低減させることから選択される、請求項1に記載の使用のための組成物。
- 前記対象が、
(i)骨髄異形成症候群(MDS)を有する;
(ii)骨髄異形成症候群(MDS)に関連した貧血症を有する;
(iii)骨髄異形成症候群(MDS)に関連した輸血依存性貧血症を有する;
(iv)単一血球系統異形成不応性貧血症を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有する;または
(v)環状鉄芽球を伴う骨髄異形成症候群(MDS)を有し、ラスパテルセプトに対して不耐性、抵抗性、または不応性である、
請求項1または2に記載の使用のための組成物。 - 前記MDSが、
(i)原発性MDS;
(ii)続発性MDS;
(iii)MDSが高リスクMDS;
(iv)超低リスクMDS、低リスクMDS、または中間リスクMDS;
(v)超低リスクMDS;
(vi)低リスクMDS;または
(Vii)中間リスクMDS;
である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための組成物。 - 10~350mgである、90~120mgである、または20mg、40mg、60mg、90mg、120mg、160mg、210mg、または270mgである、前記化合物またはその薬学的に許容される前記塩の1日投薬量で経口投与されることを特徴とし、ここで、前記投薬量の量は遊離塩基重量に基づく、前述の請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 結晶質塩であり、前記結晶質塩が塩酸塩である、前述の請求項のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 前記結晶質塩が、13.53、16.14、17.67、18.38、24.96、および28.18の2θ度で表される1つまたは複数のピークを含むx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられる、請求項6に記載の使用のための組成物。
- 前記結晶質塩が、6.71、19.25、23.98、および29.60の2θ度で表されるピークを有するx線回折パターン(XRPD)によってさらに特徴付けられる、請求項7に記載の使用のための組成物。
- 前記結晶質塩が、3.9059、6.7125、8.8145、10.1413、11.0558、12.7048、13.5347、13.8769、14.1755、15.1840、15.8491、16.1455、17.2245、17.6770、18.3807、19.2499、19.7721、20.2054、20.8140、20.9432、22.0018、22.6847、23.9816、24.4538、24.9644、25.5118、26.1922、26.7501、27.2385、28.1817、28.5514、28.8497、29.6008、30.4479、31.0671、31.9977、32.4347、33.3026、33.6159、34.0326、34.7780、35.5705、36.6319、37.4707、38.1695、40.1011、40.7471、41.2836、41.9985、43.6795、44.5269、45.4240、46.4339、および47.3800の2θ度で表されるピークを有するx線回折パターン(XRPD)によって特徴付けられる、請求項6に記載の使用のための組成物。
- 塩酸の前記結晶質塩が、微結晶セルロース、ラクトース一水和物、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはそれらの組み合わせを含む固体組成物において製剤化されている、請求項10に記載の使用のための組成物。
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