JP2022513592A - ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用 - Google Patents

Abstract

本公開は、ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用を提供する。本公開のビフェニル系化合物はＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、有効に癌などの関連疾患を緩和又は治療することができる。【化１】TIFF2022513592000195.tif39168

Description

発明の詳細な説明

本願は出願日が２０１８年１１月２日の中国特許出願２０１８１１３０１０４１．９の優先権を要求する。本願は上記中国特許出願の全文を引用する。
［技術分野］
本公開は、ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用に関する。

［背景技術］
ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １）、即ち、プログラム細胞死受容体１は、重要な免疫抑制分子である。ＣＤ２８スーパーファミリーのメンバーで、最初はアポトーシスしたマウスＴ細胞ハイブリドーマ２Ｂ４．１１からクローニングされたものである。ＰＤ－１を標的とする免疫調節は抗腫瘍、抗感染、抗自己免疫性疾患や器官移植の生存などのいずれにも重要な意義がある。そのリガンドであるＰＤ－Ｌ１も標的とすることが可能で、相応する抗体も同じ作用が果たせる。

ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１は負の免疫調節作用を発揮する。細胞表面のＰＤ－１がＰＤ－Ｌ１と結合すると、Ｔ細胞の細胞質領域の免疫受容体チロシン依存性スイッチモチーフ（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎ－ｂａｓｅｄ ｓｗｉｔｃｈ ｍｏｔｉｆ、ＩＴＳＭ）ドメインのＴｙｒのリン酸化を引き起こし、さらにリン酸化したＴｙｒはホスファターゼプロテインチロシナーゼ２とプロテインチロシナーゼ１を集め、細胞外シグナル調節キナーゼに対する活性化を阻害するだけでなく、阻断ホスファチジルイノシトール３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）とセリン・スレオニンプロテインキナーゼ（Ａｋｔ）の活性化を遮断することができ、最終的にＴ細胞の増殖及び関連サイトカインの分泌を抑制する。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルはＴ細胞の活性化と増殖を抑制でき、それと同時に、サイトカインのインターロイキン２（ＩＬ２）、インターフェロンγ及びＩＬ－１０の分泌も減少する（Ｅｕｒ． Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， ２００２， ３２（３）， ６３４－６４３．）。さらに、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナルはＢ細胞の免疫機能に対してもＴ細胞に類似し、ＰＤ－１がＢ細胞の抗原受容体と架橋結合すると、ＰＤ－１の細胞質領域がプロテインチロシナーゼ２結合部位を含有するチロシナーゼと作用し、最終的にＢ細胞の活性化を阻害する。免疫負調節分子であるＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１の腫瘍の免疫逃避における作用は注目されてきた。大量の研究では、腫瘍微小環境における腫瘍細胞の表面のＰＤ－Ｌ１が増加し、同時に活性化したＴ細胞におけるＰＤ－１と結合し、負の調節シグナルを伝達し、腫瘍抗原特異的Ｔ細胞のアポトーシス又は免疫不応答につながることで、免疫反応を抑制し、さらに腫瘍細胞の逃避を促進することが実証された。

現在すでに市販のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤はＢＭＳのＮｉｖｏｌｕｍａｂ（２０１４）、ＭｅｒｃｋのＬａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１４）及びロシュのＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（２０１６）がある。研究中のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１抗体阻害剤はＣｕｒｅ ＴｅｃｈのＰｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ、ＧＳＫのＡＭＰ－２２４及びアストラゼネカのＭＥＤＩ－４７３６がある。以上のこれらはいずれも生物大分子で、小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤は現在まだ初期の研究・開発段階にあり、Ｃｕｒｉｓのポリペプチド類のＰＤ－Ｌ１小分子阻害剤ＡＣ－１７０（ＷＯ２０１２１６８９４４、ＷＯ２０１５０３３２９９、ＷＯ２０１５０３３３０１、ＷＯ２０１５０３６９２７、ＷＯ２０１５０４４９００）は臨床Ｉ期に入ったばかりで、ＢＭＳのベンジルフェニルエーテル類の小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＷＯ２０１５０３４８２０、ＷＯ２０１５１６０６４１、ＷＯ２０１７０６６２２７、ＷＯ２０１８００９５０５、ＷＯ２０１８０４４９６３、ＷＯ２０１８１１８８４８）はまだ臨床前の研究段階にあり、Ｉｎｃｙｔｅも一連の小分子Ｐ
Ｄ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＷＯ２０１７０７００８９、ＷＯ２０１７０８７７７７、ＷＯ２０１７１０６６３４、ＷＯ２０１７１１２７３０、ＷＯ２０１７１９２９６１、ＷＯ２０１７２０５４６４、ＷＯ２０１７２２２９７６、ＷＯ２０１８０１３７８９、ＷＯ２０１８０４４７８３、ＷＯ２０１８１１９２２１、ＷＯ２０１８１１９２２４、ＷＯ２０１８１１９２６３、ＷＯ２０１８２１９２６６、ＷＯ２０１８１１９２８６）が臨床前の研究にある。生物大分子と比べ、小分子化合物は細胞膜を通過して細胞内における標的に作用することができるため、応用の範囲が広い。次に、小分子が化学修飾されると、優れた生物的利用能とコンプライアンスを有することが多く、消化管における酵素類の分解・失活を有効に防止する。最後に、生産プロセス、剤形の設計や投与形態などの多くの面においても、小分子の研究が成熟している。

現在、既存技術にはまだビフェニル系化合物が小分子ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１阻害剤として市販に成功した報告がなく、この現状の解決が期待されている。
［発明の開示］
［発明が解決しようとする課題］
本公開の目的は、既存技術とまったく異なる、ビフェニル系化合物、その中間体、製造方法、医薬組成物及び使用を提供することである。本公開のビフェニル系化合物はＰＤ－１及び／又はＰＤ－Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、有効に癌などの関連疾患を緩和又は治療することができる。

本公開は、一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体を提供する。

ここで、
環Ａ及び環Ｂは独立に芳香環又はヘテロ芳香環である。
Ｌ^１及びＬ^２は独立に化学結合、アルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－又は－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基或いは置換又は無置換のヘテロアリール基である。

Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、或いは置換又は無置換のアルキル基である。
Ｒ^１及びＲ^２は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基或いは置換又は無置換のアルキル基である。

各Ｒ^３及び各Ｒ^４は独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、－ＳＲ^１１、－ＮＲ^１２Ｒ^１３、ハロゲン、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＲ^１４、－ＣＯＯＲ^１５又は－ＯＣＯＲ^１６である。Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は独立に水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基又は－ＣＯＲ^ａで、Ｒ^ａは水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基又はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基である。

Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ_１６は独立に水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基又は置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基である。
Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ^１６では、前記置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基における置換とはＣ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されることである。

Ｌ^１及びＬ^２における前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換のヘテロシクロアルキル基、前記の置換のアリール基、前記の置換のヘテロアリール基、Ｒ^１及びＲ^２における前記の置換のアルキル基、各Ｒ^３及び各Ｒ^４における前記の置換のアルキル基又は前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ基、

、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４カルボキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４エステル基及びＣ_１－Ｃ_４アミド基から選ばれる１つ又は複数である。

では、Ｒ^１７及びＲ^１８は独立に水素、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、或いは置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基であるが、或いはＲ^１７、Ｒ^１８はそれらと連結した窒素原子とともに一つの置換又は無置換の５～７員炭素複素環を形成している。前記炭素複素環では、ヘテロ原子はＮ、或いはＮとＯで、ヘテロ原子数は１～４個である。各Ｒ^１７及び各Ｒ^１８は同様か異なる。

Ｒ^１７及びＲ^１８における前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、前記の置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、前記の置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基及び前記の置換の５～７員炭素複素環における置換基はハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、

、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４カルボキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４エステル基及びＣ_１－
Ｃ_４アミド基から選ばれる１つ又は複数である。

Ｒ^１７及びＲ^１８では、前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、前記の置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、前記の置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基及び前記の置換の５～７員炭素複素環における置換基が置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基である場合、置換基では、前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、

、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４カルボキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４エステル基及びＣ_１－Ｃ_４アミド基から選ばれる１つ又は複数である。

では、Ｒ^ａ１及びＲ^ｂ１は独立に水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基又は

で、Ｒ^ａ１１はＣ_１－Ｃ_４アルキル基である。

上記すべてのＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基とはヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１～４個であるＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基である。
上記すべての置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基における置換基はシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数である。

置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。
ｍは１、２又は３である。
ｎは１、２又は３である。

本公開において、すべての用語の芳香環とは任意の安定した各環に多くとも７個の原子があってもよい単環式又は二環式の炭素環で、そのうちの少なとも１つの環は芳香環である。すべての用語の芳香環はＣ_６－Ｃ_２０芳香環が好ましく、Ｃ_６－Ｃ_１４芳香環がより好ましく、Ｃ_６－Ｃ_１０芳香環がさらに好ましい。芳香環の実例はベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、２，３－ジヒドロインデン、ビフェニル、フェナントレン、アントラセン又はアセナフテンを含むが、これらに限定されない。

本公開において、すべての用語のヘテロ芳香環とは各環に多くとも７個の原子があってもよい安定した単環又は二環で、その少なくとも１つの環は芳香環でＯ、Ｎ、及びＳから選ばれる１～４個のヘテロ原子を含有する。本公開において、「ヘテロ芳香環」は、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロ芳香環が好ましく、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_８ヘテロ芳香環がより好ましく、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_６ヘテロ芳香環がさらに好ましい。ヘテロ芳香環の実例は、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、カルボリン、キノキサリン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、インドール、ジヒドロインドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、イソチオフェン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラザン、ベンゾピラゾール、キノリン、イソインドリン、イソキノリン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、インドール、ピラジン、ピリドピリジン、テトラゾロピリジン、ピリダジン、ピリジン、ナフチリジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キナゾリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサゾール及びジヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。

本公開において、すべての用語のシクロアルキル基は、Ｃ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基が好ましく、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基がより好ましく、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル基が最も好ましい。シクロアルキル基の実例は、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基及びシクロドデシル基及びシクロヘキセニル基を含むが、これらに限定されない。

本公開において、すべての用語のヘテロシクロアルキル基とは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_２－Ｃ_１０の非芳香環である。本公開において、ヘテロシクロアルキル基は、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル基が好ましく、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_２－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル基がより好ましい。ヘテロシクロアルキル基の実例は、テトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、１，４－ジオキサニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロアゼチジニル基、メチレンジオキシベンゾイル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基及びそのＮ－オキシドを含むが、これらに限定されない。

本公開において、すべての用語のアリール基は、Ｃ_６－Ｃ_２０アリール基が好ましく、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基がより好ましく、Ｃ_６－Ｃ_１０アリール基が最も好ましい。アリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３－ジヒドロインデニル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基及びアセナフチル基（ａｃｅｎａｐｈｔｈｙｌ）を含むが、これらに限定されない。

本公開において、すべての用語のヘテロアリール基は、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基が好ましく、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ
_８ヘテロアリール基がより好ましく、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアリール基がさらに好ましい。ヘテロアリール基の実例は、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、シンノリニル基、フリル基、イミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリニル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピリドピリジル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キナゾリル基、キノリル基、キノキサリニル基、テトラゾリル基、テトラゾロピリジル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基及びトリアゾリル基を含むが、これらに限定されない。

本公開において、すべての用語のハロゲンはフッ素、塩素、臭素まはたヨウ素が好ましい。
本公開において、すべての用語のアルキル基は１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～８個の炭素原子の分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含む。アルキル基の実例は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、４，４－ジメチルペンチル基、２，２，４－トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、及びこれらの様々な異性体を含むが、これらに限定されない。本公開において、アルキル基は、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基がより好ましい。

本公開において、すべての用語のアルコキシ基は、酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有する環状又は非環状アルキル基を表す。よって、アルコキシ基は以上のアルキル基及びシクロアルキル基の定義を含む。本公開において、アルコキシ基はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基が好ましく、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｔ－ブトキシ基がより好ましい。

本公開において、すべての用語の５～７員炭素複素環とは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３、４、５又は６個の５～７員炭素複素環である。前記の５～７員炭素複素環における環原子は、５、６又は７個である。本公開において、前記の５～７員炭素複素環は、アゼチジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基及びジヒドロアゼチジニル基を含むが、これらに限定されない。

一つの好適な実施形態において、Ｌ^１はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－、－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、或いは置換又は無置換のヘテロアリール基で、アルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－又は－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－が好ましく、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－がより好ましく、－ＣＨ＝ＣＨ－が最も好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｌ^２はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－、－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、或いは置換又は無置換のヘテロアリール基で、アルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－又は－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－が好ましく、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－がより好ましく、－ＣＨ＝ＣＨ－が最も好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｌ^２は存在しない。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立に水素又は重水素である。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^１はハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^１はシアノ基である。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^１はアルキル基で、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^１は置換のアルキル基である。前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン又はヒドロキシ基が好ましい。Ｒ^１はハロゲンで置換されたアルキル基が好ましい。前記のハロゲンで置換されたアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのうちの１つ又は複数で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましく、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２又は－ＣＦ_３がより好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^２は重水素である。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^２はハロゲン、例えばＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^２はシアノ基である。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^２はアルキル基で、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基がより好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^２は置換のアルキル基で、置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましい。前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４カルボキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４エステル基及びＣ_１－Ｃ_４アミド基のうちの１つ又は複数が好ましく、置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。前記のハロゲンで置換されたアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのうちの１つ又は複数で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましく、－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２又は－ＣＦ_３がより好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^２はベンゼン環の１位にある。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、－ＳＲ^１１、－ＮＲ^１２Ｒ^１３、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基が好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、－ＳＲ^１１、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基が好ましい。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は－ＳＲ^１１が好ましく、Ｒ^１１は置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基である。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４はハロゲンが好ましい。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は置換又は無置換のアルキル基が好ましい。前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、

、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基及びＣ_１－Ｃ_４カルボキシ基のうちの１つ又は複数で置換されるのが好ましい。置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は置換のアルキル基が好ましい。前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、

、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されるのが好ましい。置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４はハロゲンで置換されたアルキル基が好ましい。前記のハロゲンで置換されたアルキル基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのうちの１つ又は複数で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましく、－ＣＦ_３がより好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は

で置換されたアルキル基が好ましい。前記の

で置換されたアルキル基は、

で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましい。前記の

で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基は、

が好ましいが、ここで、Ｒ^１７及びＲ^１８の一方はＨで、もう一方はヒドロキシ基及び／又はカルボキシ基で置換されたアルキル基である。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^１７及びＲ^１８の一方はＨで、もう一方はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基のうちの１つ又は複数で置換されたアルキル基である。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４が

で置換されたアルキル基である場合、前記の

で置換されたアルキル基は

が好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基で置換されたアルキル基が好ましく、

がより好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基で置換されたアルキル基が好ましく、

がより好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３が置換又は無置換のアルキル基（

で置換されたアルキル基）である場合、Ｒ^３は環ＡにおけるＬ^１と連結した原子のｍ－位又はｐ－位に位置する。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^４が置換又は無置換のアルキル基（例えば

で置換されたアルキル基）である場合、Ｒ^４は環ＢにおけるＬ^２と連結した原子のｍ－位又はｐ－位に位置する。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３が置換又は無置換のアルキル基（例えば

で置換されたアルキル基）である場合、環Ａにさらに０、１又は２個の置換基があってもよい。さらに１個の置換基があってもよい場合、当該置換基は置換又は無置換のアルキル基（例えば

で置換されたアルキル基）のｐ－位、ｍ－位又はｏ－位に位置する。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^４が置換又は無置換のアルキル基（例えば

で置換されたアルキル基）である場合、環Ｂにさらに０、１又は２個の置換基があってもよい。さらに１個の置換基があってもよい場合、当該置換基は置換又は無置換のアルキル基（例えば

で置換されたアルキル基）のｐ－位、ｍ－位又はｏ－位に位置する。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は置換又は無置換のアルコキシ基である。前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、

、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されるのが好ましい。置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は置換又は無置換のアルコキシ基である。前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、

、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基のうちの１つ又は複数で置換されるのが好ましい。置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は置換のアルコキシ基で、前記の置換のアルコキシ基における置換基はＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されるのが好ましく、置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。前記の置換のアルコキシ基は

が好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３及びＲ^４は置換のアルコキシ基が好ましく、前記の置換のアルコキシ基における置換基はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基で置換されるのが好ましい。前記の置換のアルコキシ基は

が好ましい。

一つの好適な実施形態において、Ｒ^３が置換又は無置換のアルコキシ基である場合、Ｒ^３は環ＡにおけるＬ^１と連結した原子のｏ－位又はｍ－位に位置する。
一つの好適な実施形態において、Ｒ^４が置換又は無置換のアルコキシ基である場合、Ｒ^４は環ＢにおけるＬ^２と連結した原子のｏ－位又はｍ－位に位置する。

一つの好適な実施形態において、基

は

が好ましいが、ここで、Ｒ^１及びＲ^２の定義はいずれも前記の通りである。

一つの好適な実施形態において、基

は

が好ましい。

一つの好適な実施形態において、

は独立に

であるが、ここで、Ｍ^１及びＮ^１は

で置換されたアルキル基であるか、或いはＭ^１及びＮ^１の一方は

で置換されたアルキル基で、もう一方は置換のアルコキシ基で、ここで、Ｍ^１及びＮ^１では、

で置換されたアルキル基の定義及び置換のアルコキシ基の定義はいずれも前記Ｒ^３又はＲ^４における相応する基と同様で、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^３及びＲ^４の定義はいずれも前記の通りで、ｎ１及びｍ１は独立に０、１又は２である。

好ましくは、Ｍ^１及びＮ^１は

であるか、或いはＭ^１及びＮ^１の一方は

で、もう一方はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されたアルコキシ基で、Ｒ^３及びＲ^４は水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲンで置換されたアルキル基、アルコキシ基又は置換のアルコキシ基が好ましく、前記の置換のアルコキシ基における置換基はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されるのが好ましく、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも前記の通りである。

より好ましくは、Ｍ^１及びＮ^１は

であるか、或いはＭ^１及びＮ^１の一方は

で、もう一方はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基で置換されたアルコキシ基で、Ｒ^３及びＲ^４はハロゲン、アルキル基、ハロゲンで置換されたアルキル基、アルコキシ基又はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基で置換されたアルコキシ基が好ましく、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも前記の通りである。

一つの好適な実施形態において、

は

が好ましいが、ここで、Ｎ^１、Ｒ^１７おおびＲ^１８の定義はいずれも前記の通りである。

一つの好適な実施形態において、

は

が好ましいが、ここで、Ｍ^１、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも前記の通りである。

一つの好適な実施形態において、

は独立に

が好ましい。一つの好適な実施形態において、

は

が好ましい。

一つの好適な実施形態において、

は

が好ましい。

一つの好適な実施形態において、

は独立に

が好ましい。

一つの好適な実施形態において、
Ｌ^１はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－又は－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－で、
Ｌ^２はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－、－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－であるか、存在せず、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立に水素又は重水素で、
Ｒ^１はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、
Ｒ^２はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、並びに
Ｒ^３及びＲ^４は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、－ＳＲ^１１、－ＮＲ^１２Ｒ^１３、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基である。

一つの好適な実施形態において、
Ｌ^１はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－又は－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－で、
Ｌ^２はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－、－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－であるか、存在せず、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立に水素又は重水素で、
Ｒ^１はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、
Ｒ^２はハロゲン、或いは置換又は無置換のアルキル基で、並びに
Ｒ^３及びＲ^４は独立にハロゲン、－ＳＲ^１１、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、Ｒ^１１は置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、

、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基及びＣ_１－Ｃ_４カルボキシ基のうちの１つ又は複数で置換され、前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、

、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換され、置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。

一つの好適な実施形態において、
Ｌ^１はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－又は－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－で、
Ｌ^２はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－、－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－であるか、存在せず、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立に水素又は重水素で、
Ｒ^１はハロゲン、置換又は無置換のアルキル基で、
Ｒ^２はハロゲン又はアルキル基で、
Ｒ^３及びＲ^４は独立にハロゲン、－ＳＲ^１１、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、Ｒ^１１は置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、

、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換され、前記の置換のアルコキシ基における置換基はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換され、置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。

一つの好適な実施形態において、
Ｌ^１は－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－（好ましくは－ＣＨ＝ＣＨ－）で、
Ｌ^２は－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－であるか、存在せず（好ましくは－ＣＨ＝ＣＨ－）、
Ｒ_５及びＲ_６は独立に水素又はハロゲンで、
Ｒ^１はハロゲン、アルキル基（好ましくはＣ_１－Ｃ_４アルキル基、より好ましくはメチル基）、又はハロゲンで置換されたアルキル基で、
Ｒ^２はハロゲン又はアルキル基（好ましくはＣ_１－Ｃ_４アルキル基、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基）で、
Ｒ^３及びＲ^４は独立にハロゲン、－ＳＲ^１１、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、Ｒ^１１は置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、

、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されるのが好ましい（さらに、Ｒ^３及びＲ^４の定義は以下の通りである：（１）Ｒ^３及びＲ^４は－ＳＲ^１１が好ましく、Ｒ^１１は置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基である；（２）Ｒ^３及びＲ^４はハロゲンで置換されたアルキル基が好ましく、前記のハロゲンで置換されたアルキル基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのうちの１つ又は複数で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましく、－ＣＦ_３がより好ましい；（３）Ｒ^３及びＲ^４は

で置換されたアルキル基が好ましく、前記の

で置換されたアルキル基は

で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基が好ましく、前記の

で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基は

が好ましいが、ここで、Ｒ^１７及びＲ^１８の一方はＨで、もう一方はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基のうちの１つ又は複数で置換されたアルキル基で、Ｒ^３及びＲ^４が

で置換されたアルキル基である場合、前記の

で置換されたアルキル基は

が好ましい；（４）Ｒ^３及びＲ^４は置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基で置換されたアルキル
基が好ましく、

がより好ましい；（５）Ｒ^３及びＲ^４は置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基で置換されたアルキル基が好ましく、

がより好ましい；（６）Ｒ^３及びＲ^４は置換のアルコキシ基が好ましく、前記の置換のアルコキシ基における置換基はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されるのが好ましく、前記の置換のアルコキシ基は

が好ましい。）。

本公開において、前記の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物は、以下から選ばれるいずれかの化合物が好ましい：

一つの好適な実施形態において、前記の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物は、一般式Ｉ－Ａ又はＩＩで表されるビフェニル系化合物が好ましい。

ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ_１、Ｌ_２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍ^１、Ｎ^１、Ｒ^１７及びＲ^１８ｎの定義はいずれも前記の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２である。
本公開において、一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物では、環Ａにおける

と環Ｂにおける

は同様でも異なってもよい。

また、本公開は、前記の一般式Ｉ－Ａ又はＩＩで表されるビフェニル系化合物の製造方法を提供する。
一般式Ｉ－Ａで表される化合物では、Ｍ^１及びＮ^１に－ＮＨ－又は－ＣＯＯＨが含まれる場合、一般式ＩＩ－Ｆで表される化合物に以下に示される脱保護反応をさせ、前記の一般式Ｉ－Ａで表されるビフェニル系化合物を製造する工程を含む方法によって製造される。

ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍ^１及びＮ^１の定義はいずれも前記の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｒ^ＩＩＦはＭ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、Ｒ^ＩＩＦ１とＮ^１は同様であるか、或いは、Ｒ^ＩＩＦとＭ^１は同様で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基であるか、或いはＲ^ＩＩＦはＭ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基である。

一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物の製造方法は以下のいずれかの方法を使用する。
（１）方法１は、一般式ＩＩ－Ａで表される化合物と化合物ＩＩ－Ａ１を以下に示される反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含む。

ここで、化合物ＩＩ－Ａ１の構造は、

又はその酸性塩である。

環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも前記の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、この方法では、環Ａと環Ｂにおける

は同様である。

（２）方法２は、一般式ＩＩ－Ｂで表される化合物と化合物ＩＩ－Ｂ１を以下に示される反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含む。

ここで、化合物ＩＩ－Ｂ１の構造は、

又はその酸性塩である。

環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも前記の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｍはハロゲンで、この方法では、環Ａと環Ｂにおける

は同様である。

（３）方法３は、一般式ＩＩ－Ｃで表される化合物と化合物ＩＩ－Ｃ１を以下に示される反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含む。

ここで、化合物ＩＩ－Ｃ１の構造は、

又はその酸性塩である。

環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも前記の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｒ^ＩＩＣ及びＲ^ＩＩＣ１の一方は

で、もう一方は

で、この方法では、環Ａと環Ｂにおける

は同様か異なる。

（４）方法４は、一般式ＩＩ－Ｄで表される化合物と化合物ＩＩ－Ｄ１を以下に示される反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含む。

ここで、化合物ＩＩ－Ｄ１の構造は、

又はその酸性塩である。

環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも前記の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｒ^ＩＩＤ及びＲ^ＩＩＤ１の一方は

で、もう一方はハロゲンで、この方法では、環Ａと環Ｂにおける

は同様か異なる。

（５）方法５は、一般式ＩＩ－Ｅで表される化合物を以下に示される脱保護反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、一般式ＩＩで表される化合物におけるＲ^１７又はＲ^１８にカルボキシ基が含まれる。

ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも前記の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｒ^ＩＩＥ及び
Ｒ^ＩＩＥ１は

で、各Ｒ^１７’及び各Ｒ^１８’は同様か異なり、かつ少なくとも一つのカルボキシ保護基を有し、カルボキシ保護基を含まないＲ^１７’及びＲ^１８’はそれぞれ一般式ＩＩにおける相応するＲ^１７及びＲ^１８と同様で、この方法では、環Ａ及び環Ｂにおける

は同様か異なる。

また、本公開は、一般式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃ、ＩＩ－Ｄ、ＩＩ－Ｅ及びＩＩ－Ｆで表される化合物を提供する。

環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍ^１、Ｎ^１、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも前記の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２である。Ｍはハロゲンで、Ｒ^ＩＩＣ及びＲ^ＩＩＣ１の一方は

で、もう一方は

で、Ｒ^ＩＩＤ及びＲ^ＩＩＤ１の一方は

で、もう一方はハロゲンで、Ｒ^ＩＩＥ及びＲ^ＩＩＥ１は

で、各Ｒ^１７’及び各Ｒ^１８’は同様か異なり、かつ少なくとも一つのカルボキシ保護基を有し、カルボキシ保護基を含まないＲ^１７’及びＲ^１８’はそれぞれ一般式ＩＩにおける相応するＲ^１７及びＲ^１８と同様である。Ｒ^ＩＩＦはＭ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１と同様であるか、或いは、Ｒ^ＩＩＦとＭ^１は同様で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基であるか、或いはＲ^ＩＩＦはＭ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基である。

また、本公開は、以下に示される化合物を提供する。

また、本公開は、ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の製造における前記の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体の使用を提供する。

また、本公開は、癌、感染、自己免疫性疾患又はその関連疾患を予防、緩和又は治療する薬物の製造における前記の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体及び薬物前駆体のうちの１種又は複数種の使用を提供する。

前記癌は、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌及び骨癌のうちの１種又は複数種が好ましい。
また、本公開は、治療及び／又は予防の有効量の前記の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体と、薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。

本公開において、治療の目的によって、医薬組成物を様々な種類の投与単位剤形、例えば錠剤、丸剤、粉剤、液体、懸濁液、乳液、顆粒剤、カプセル、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）など、好ましくは液体、懸濁液、乳液、坐剤や注射剤（溶液や懸濁液）などにすることができる。

錠剤の形態の医薬組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤を使用することができる。例えば、乳糖、ショ糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロースやケイ酸のような担体、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖溶液、デンプン溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、シェラック、メチルセルロースやリン酸カリウム、ポリビニルピロリドンなどのようなバインダー、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、寒天粉や昆布粉、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタンの脂肪酸エステル、ドデシル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセライド、デンプンや乳糖のような崩壊剤、ショ糖、トリステアリン酸グリセリン、ヤシ油や水素添加油のような崩壊抑制剤、第四アンモニウム塩基やドデシル硫酸ナトリウムのような吸着促進剤、グリセリン、デンプンのような湿潤剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイトやコロイド状ケイ酸のような吸着剤、そして精製品のタルク、ステアリン酸塩、ホウ酸粉末やポリエチレングリコールのような潤滑剤が挙げられる。また、必要によって通常の塗布・浸漬材料を選んで糖衣錠剤、ゼラチンコート錠剤、腸溶性コート錠剤、塗膜錠剤、二層膜錠剤や多層錠剤にすることができる。

丸剤の形態の医薬組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、例えば乳糖、デンプン、ヤシ油、硬化植物油、カオリンやタルク粉のような担体、アラビアゴム粉、トラガカント粉、ゼラチンやエタノールのようなバインダー、寒天や昆布粉のような崩壊剤を使用することができる。

坐剤の形態の医薬組成物を成形するために、本分野のあらゆる既知で幅広く使用される賦形剤、例えばポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級アルコールのエステル、ゼラチンや半合成のグリセリンエステルなどを使用することができる。

注射剤の形態の医薬組成物を調製するために、溶液又は懸濁液を消毒した後（好適に適量の塩化ナトリウム、ブドウ糖やグリセリンなどを入れ）、血液と等浸透圧の注射剤を調整することができる。注射剤を調製する場合、本分野で通常使用される任意の担体を使用することもできる。例えば、水、エタノール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコールやポリオキシエチレンソルビトールの脂肪酸エステルなどが挙げられる。また、通常の溶解剤、緩衝剤や鎮痛剤などを入れることもできる。

前記医薬組成物において、前記希釈剤は本分野における通常の希釈剤でもよい。
前記医薬組成物は経口投与の形態でもよく、無菌注射水溶液の形態でもよく、本分野の任意の既知の薬用組成物を製造する方法によって経口投与又は注射の組成物を製造することができる。

別途に説明しない限り、本公開の明細書と請求の範囲に出た以下のすべての用語は下記の意味を有する。
すべての用語のシクロアルキル基（単独で使用される場合及びほかの基に含まれる場合を含む）は飽和又は部分不飽和（１又は２個の二重結合を含む）の１～３個の環を含む環状炭化水素基を含み、単環式アルキル基、二環式アルキル基及び三環式アルキル基を含む。

すべての用語のアルコキシ基は酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有する環状又は非環状アルキル基を表す。よって、アルコキシ基は以上のアルキル基及びシクロアルキル基の定義を含む。

すべての用語のアルケニル基とは指定された数の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素二重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは１個の炭素－炭素二重結合が存在し、かつ多くとも４個の非芳香族炭素－炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基はＣ_２－１２アルケニル基が好ましく、Ｃ_２－６アルケニル基がより好ましい。よって、Ｃ_２－１２アルケニル基とは２～１２個の炭素原子を有するアルケニル基である。Ｃ_２－６アルケニル基とは２～６個の炭素原子を有するアルケニル基をいうが、ビニル基、プロペニル基、ブテニル基、２－メチルブテニル基及びシクロヘキセニル基を含む。アルケニル基の直鎖、分岐鎖又は環の部分に二重結合を含んでもよく、かつ置換のアルケニル基と表示すると、置換されてもよい。

すべての用語のアルキニル基とは指定された数の炭素原子と少なくとも１個の炭素－炭素三重結合を含有する直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素基をいう。多くとも３個の炭素－炭素三重結合が存在してもよい。アルキニル基はＣ_２－１２アルキニル基が好ましく、Ｃ_２－６アルキニル基がより好ましい。よって、Ｃ_２－１２アルキニル基とは２～１２個の炭素原子を有するアルキニル基である。Ｃ_２－６アルキニル基とは２～６個の炭素原子を有するアルキニル基をいうが、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基及び３－メチルブチニル基などを含む。

すべての用語のヒドロキシ基は

を表す。

すべての用語のアミノ基は

を表す。

すべての用語のシアノ基は－ＣＮを表す。
すべての用語のカルボキシ基は－ＣＯＯＨを表すが、ここで、Ｃ_１－Ｃ_４カルボキシ基とは－（ＣＨ_２）_ｎＣＯＯＨで、ｎは０、１、２又は３である。すべての用語のＣ_１－Ｃ_４カルボキシ基は、

が好ましい。

すべての用語のエステル基は－ＣＯＯ－を表すが、ここで、Ｃ_１－Ｃ_４エステル基とは－ＣＯＯＲ^ｘで、Ｒ^ｘはＣ_１－Ｃ_４アルキル基である。
すべての用語のアミド基は「－ＣＯＮＲ^ｘ１Ｒ^ｘ２」又は「－ＮＲ^ｘ３ＣＯＲ^ｘ４」を表し、Ｒ^ｘ１、Ｒ^ｘ２、Ｒ^ｘ３及びＲ^ｘ４は独立にＨ又はＣ_１－Ｃ_４アルキル基である。

すべての用語のヘテロ芳香環は任意の窒素含有ヘテロ芳香環のＮ－オキシド誘導体が含まれると理解される。中では、ヘテロアリール置換基は二環式置換基で、かつ１つの環が非芳香環か、又はヘテロ原子を含まない場合、連結はそれぞれ芳香環又は環を含むヘテロ原子を介するものであると理解される。

すべての用語の治療有効量とは被験者に投与する場合、有効に本明細書に記載の疾患又は病症を治療するに十分な化合物の量をいう。「治療有効量」となる化合物の量は化合物、病症及びその重篤度、及び治療しようとする被験者の年齢によるが、当業者は通常の手段で決めることができる。

具体的な塩、医薬組成物、組成物、補助剤などの「薬学的に許容される」が言及される場合、当該塩、医薬組成物、組成物、補助剤などが一般的に無毒で、安全で、かつ被験者
、好ましくは哺乳動物の被験者、より好ましくはヒトの被験者に適することをいう。

すべての用語の薬学的に許容される塩とは本公開の化合物の薬学的に許容される有機塩又は無機塩をいう。例示的な塩は、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩（ｇｅｎｔｉｓｉｎａｔｅ）、フマル酸塩、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩やパモ酸塩（即ち、１，１’－メチレンビス（２－ヒドロキシ－３－ナフトエート））などを含むが、これらに限定されない。

すべての用語の薬物前駆体とは生物反応官能基を含む化合物の誘導体で、生物の条件（体外又は体内）において、生物反応官能基は化合物から分解するか、又はほかの形態で反応して前記化合物を提供することができる。通常、薬物前駆体は活性がないか、或いは少なくとも化合物自身よりも活性が低いため、前記化合物は生物反応官能基から分解してからでないとその活性が発揮することができない。生物反応官能基は生物条件において加水分解又は酸化して前記化合物を提供することができる。例えば、薬物前駆体は生物加水分解可能な基を含んでもよい。生物加水分解可能な基の実例は生物加水分解可能なリン酸塩、生物加水分解可能なエステル、生物加水分解可能なアミド、生物加水分解可能な炭酸エステル、生物加水分解可能なカルバミン酸エステルや生物加水分解可能なウレイドを含むが、これらに限定されない。

本公開の化合物は１つ又は複数の不斉中心を含有してもよい（「立体異性体」）。本明細書で用いられるように、すべての用語「立体異性体」とはシス－及びトランス－異性体、Ｒ－及びＳ－鏡像異性体及びジアステレオマーをいう。これらの立体異性体は非対称合成法又はキラル分割法（例えば、分離、結晶、薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー）によって製造することができる。これらの立体異性体は鏡像異性体又はラセミ体の混合物が適切なキラル化合物と反応したジアステレオマーから誘導し、さらに結晶又は任意のほかの適切な通常の方法によって得られる。

すべての用語の被験者とは本公開の実施例による、当該化合物又は医薬組成物の投与を受ける直前か受けた任意の動物で、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトである。本明細書で用いられるように、すべての用語「哺乳動物」は任意の哺乳動物を含む。哺乳動物の実例はウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなどを含むが、これらに限定されず、ヒトが最も好ましい。

一部の実施例において、治療又は治療中とは疾患又は病症又はその少なくとも１つの識別可能な症状の改善、予防又は逆転をいう。もう一部の実施例において、治療又は治療中とは哺乳動物において前記疾患又は病症が確認されていなくても、治療中の疾患又は病症の少なくとも１つの測量可能な身体パラメーターの改善、予防又は逆転をいう。しかし、もう一つの実施例において、治療又は治療中とは疾患又は病症の進行の遅延、或いは身体的に、例えば識別可能な症状の安定化、又は生理学的に、例えば身体パラメーターの安定化、或いはこの両者をいう。もう一部の実施例において、治療又は治療中とは疾患又は病症の発作の遅延をいう。

一部の実施例において、本公開の化合物は予防措置として投与することができる。本明細書で用いられるように、「予防」又は「予防中」とは所定の疾患又は病症のリスクを低下させることをいう。実施例の好適な形態において、所定の化合物を予防措置として被験
者、例えば癌又は自己免疫性疾患の家族史又は傾向がある被験者に投与する。

本分野の常識に反しないことを前提に、上記各好適な条件を任意に組み合わせれば、本公開の各好適な実例が得られる。
本公開で用いられる試薬及び原料はいずれも市販品として得られる。

本公開の積極的な進歩効果は、本公開のビフェニル系化合物はＰＤ－１及びＰＤ－Ｌ１に顕著な抑制作用を有し、有効に癌などの関連疾患を緩和又は治療することができることである。

以下、実施例の形によってさらに本公開を説明するが、これによって本公開を記載された実施例の範囲内に限定するわけではない。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常の方法及び条件、或いは商品の説明書に従って選ばれる。

下記実施例において、室温とは１０℃～３０℃で、還流とは溶媒の還流温度で、一晩とは８～２４時間、好ましくは１２～１８時間である。
化合物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）又は質量分析（ＭＳ）によって確認され、核磁気共鳴スペクトルはＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ－５００装置によって得られ、重水素化ジメチルスルホキシド、重水素化クロロホルムや重水素化メタノールなどを溶媒とし、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準とした。質量分析は液体クロマトグラフィー－質量分析（ＬＣ－ＭＳ）計Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６１１０によって得られ、ＥＳＩイオン源を使用した。

マイクロ波反応は米国ＣＥＭ社製のＥｘｐｌｏｒｅｒ全自動マイクロ波合成装置で行われ、マグネトロン周波数は２４５０ＭＨｚで、連続マイクロ波出力は３００Ｗであった。
分取高速液体クロマトグラフィーに使用された装置はＧｉｌｓｏｎ ２８１で、使用された分取カラムはＳｈｉｍａｄａｚｕ Ｓｈｉｍ－Ｐａｃｋ、ＰＲＣ－ＯＤＳ、２０×２５０ ｍｍ、１５ μｍであった。

実施例１
２－［（｛３－［（Ｅ）－２－（３－｛３－［（Ｅ）－２－（５－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル］－２－メチルフェニル｝－２－メチルフェニル）ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）アミノ］－１－エタノール １

化合物１－ｆの合成
室温の条件において、２－ブロモ－６－クロロトルエン（１５．６７ ｇ，７６．２６
ｍｍｏｌ）及びビニルピナコールボロナート（１４．３０ ｇ，９１．５１ ｍｍｏｌ）のトルエン（３００ ｍＬ）溶液にビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（２．７３ ｇ，５．３４ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（６１．７４ ｇ，６１０．０８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。反応終了後、酢酸エチルを入れて希釈し（１００ ｍＬ）、水（１００ ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１－ｆを得た（１０．５ ｇ，収率：４９．４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．６５－７．６２ （ｄ， Ｊ＝１８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２－７．４１ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．３１－７．３０ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）， ７．１２－７．０９
（ｔ， １Ｈ）， ６．０６－６．０２ （ｄ， Ｊ＝１８．０Ｈｚ，１Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｓ， １２Ｈ）．

化合物１－ｅの合成
室温の条件において、３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．１６ ｇ，１６．４５ ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｆ（５．５ ｇ，１９．７４ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（４０ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１．４２３ ｇ，１．６４５ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（４．３６ ｇ，４１．１３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの条件において１６時間撹拌した。反応終了後、酢酸エチル（５０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）及び飽和食塩水（５０ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１）化合物１－ｅを得た（４．１６ ｇ，収率：７８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４７－７．４０
（ｍ， ２Ｈ）， ７．３７－７．３６ （ｄ， Ｊ ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２－７．２９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ２．５０ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物１－ｄの合成
１００ ｍＬ反応瓶に化合物１－ｅ （３．２４ ｇ， １０ ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（３．０５ ｇ， １２ ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（４５８ ｍｇ， ０．５ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（９５２ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．０ ｇ， １１２ ｍｍｏｌ）及びトルエン（８０ ｍＬ）を入れた。混合物を９０℃で窒素ガスの保護下において１６時間反応させた。室温に冷却し、ろ過し、ろ液を減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝２５：１）化合物１－ｄを得た（３．０６ ｇ，収率：８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３－７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０（ｄ， Ｊ＝１８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３７ （ｓ， １２Ｈ）．

化合物１－ｃの合成
室温において、化合物１－ｄ（４１６．２４ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ ｍＬ）溶液に過酸化水素（３０％、１ ｍＬ）を入れ、反応液を常温の条件において１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で溶解させた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１－ｃを得た（２２０ ｍｇ，収率：７１．９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４８－７．４５
（ｄ， Ｊ＝１６．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３－７．２１ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６－７．１３ （ｔ，
１Ｈ）， ６．８２－６．８０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物１－ｂの合成
室温において、化合物１－ｃ（５２９ ｍｇ，１．７３ ｍｍｏｌ）及びフェニルビス（トリフルオロメタンスルホン）イミド（６１８ ｍｇ，１．７３ ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３５８ ｍｇ，２．５９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を常温の条件において１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で溶解させた後、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝４０：１～２０：１）化合物１－ｂを得た（３９１ ｍｇ，収率：５１．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ
）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４－７．５２ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９－７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３９
（ｔ， ３Ｈ）．

化合物１－ａの合成
窒素ガスの保護下において、化合物１－ｂ（３９１ ｍｇ，０．８９２ ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｄ（４４５．４ ｍｇ，１．０７０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７７．２ ｍｇ，０．０８９２ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２３６．４ ｍｇ，２．２３ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８０℃に加熱し、そして１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル溶液（２０ ｍＬ）で希釈した後、水（２０ ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物１－ａを得た（１１６ ｍｇ，収率：２２．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．０７ （ｓ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ４Ｈ）， ７．５７－７．５５
（ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｄ， Ｊ＝１５．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６－７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６－ ７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－７．０７ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６Ｈ）．

化合物１の合成
室温において、化合物１－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）及びアミノエタノール（６４．３ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（３２．４ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１時間撹拌した。その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８４．８
ｍｇ，１．３５ ｍｍｏｌ）を入れて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で溶解させた後、水（２０ ｍＬ）及び飽和食塩水（２０
ｍＬ）でそれぞれ１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物１を得た（２４ ｍｇ，収率：１８．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６６９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．１５ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８４－７．８３ （ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７－７．５９
（ｍ， ６Ｈ）， ７．４１－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１４－７．１３ （ｄ， Ｊ＝６．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．８８－ ３．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５－３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例２
（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［（｛３－［（Ｅ）－２－（３－｛３－［（Ｅ）－２－（５－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル］－２－メチルフェニル｝－２－メチルフェニル）ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）アミノ］－２－メチルプロピオン酸 ２

化合物２－ｅの合成
室温において、化合物１－ｂ（５５９ ｍｇ，１．２７５ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）及びメタノール（１０ ｍＬ）の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム（９６．５ ｍｇ，２．５５１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で溶解させた後、水（２０ ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ ｍＬ）でそれぞれ１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）化合物２－ｅを得た（５１７ ｍｇ，収率：９２．５％）。

化合物２－ｄの合成
室温において、化合物２－ｅ（５１７ ｍｇ， １．１７４ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液に塩化チオニル（６９８．４ ｍｇ， ５．８７ ｍｍｏｌ）及び２滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを入れ、反応液を１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で１回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物２－ｄを得た（５００ ｍｇ，収率：９２．９％）が、そのまま次の工程の反応に使用した。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３－７．７１ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．６０ （ｄ， Ｊ＝ ８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７－７．４５ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９－ ７．２５ （ｍ，
２Ｈ）， ４．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４７ （ｍ， ３Ｈ）．

化合物２－ｃの合成
化合物２－ｄ（５００ ｍｇ，１．０９ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルセリンメチルエステル－ｐ－トルエンスルホン酸塩（３３２．８ ｍｇ，１．０９ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（３２．７ ｍｇ，０．２１８
ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７５３．２ ｍｇ，５．４５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）を入れて希釈した後、水（２０ ｍＬ）で、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）で２回洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）化合物２－ｃを得た（４７１ ｍｇ，収率：７７．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８－７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１－７．６０ （ｄ， Ｊ＝ ７．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４－７．４２ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５－ ７．３１ （ｔ，
１Ｈ）， ７．２８－７．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４－３．８３ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７９－３．７７ （ｄ，
Ｊ＝１１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６８－３．６６ （ｄ， Ｊ＝１１．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｓ， ３Ｈ）， １．４２ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物２－ｂの合成
化合物２－ｃ（４７１ ｍｇ，０．８４８ ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｄ（４２３．３
ｍｇ，１．０１７ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（７３．４ ｍｇ，０．０８４８ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２２４．７ ｍｇ，２．１２ ｍｍｏｌ）を入れ、窒素ガスの保護下で８０℃に加熱し、そして１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル溶液（２０ ｍＬ）で希釈した後、水（２０ ｍＬ）で３回洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮させ、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）化合物２－ｂを得た（４５９ ｍｇ，収率：７７．９％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６９６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物２－ａの合成
室温において、化合物２－ｂ（４５９ ｍｇ，０．６６ ｍｍｏｌ）及びアミノエタノール（８０．６ ｍｇ，１．３２ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（７９．３ ｍｇ，１．３２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０７．４ ｍｇ，３．３０ ｍｍｏｌ）を入れ、１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で溶解させた後、水（２０ ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ ｍＬ）でそれぞれ１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）化合物２－ａを得た（３２ ｍｇ，収率：６．６％）。ＬＣ－ＭＳ
（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７４１．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物２の合成
室温において、化合物２－ａ（１００ ｍｇ，０．２７ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）及び水（１０ ｍＬ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（３２．４ ｍｇ，０．５４ ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を水（２０ ｍＬ）で希釈し、希塩酸（１．０ Ｍ）でｐＨが４～５になるように調整し、白色の沈殿が析出した。ろ過し、ケーキを水（５ ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥して化合物２を得た（３０ ｍｇ，収率：９８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７２７．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．２０－８．１６ （ｄ
， Ｊ＝１９．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５－７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９－７．５９ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４２－７．３３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１５－７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９－４．３０ （ｍ，
２Ｈ）， ４．０５－４．０２ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８８－３．８５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５－３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１－ ２．２０ （ｄ， Ｊ＝ ４．０Ｈｚ， ６Ｈ）， １．５９ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例３
（２Ｓ）－２－［（｛３－［（Ｅ）－２－（３－｛３－［（Ｅ）－２－［５－（｛［（１Ｓ）－１－カルボキシ－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］ビニル］－２－メチルフェニル｝－２－メチルフェニル）ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）アミノ］－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 ３

化合物３－ｃの合成
室温において、化合物１－ａ（３８１ ｍｇ，０．６５９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ ｍＬ）及びメタノール（１０ ｍＬ）の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１２４．６ ｍｇ，３．２９３ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で溶解させた後、水（２０ ｍＬ）及び飽和食塩水（２０ ｍＬ）でそれぞれ１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）化合物３－ｃを得た（３６７ ｍｇ，収率：９６．３％）。

化合物３－ｂの合成
室温において、化合物３－ｂ（３６７ ｍｇ， ０．６３ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ ｍＬ）溶液に塩化チオニル（３７４．７ ｍｇ， ３．１５ ｍｍｏｌ）及び２滴のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを入れ、反応液を１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、得られた油状物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ）で2回洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で１回洗浄し、得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮して化合物３－ｂを得た（３３３
ｍｇ，収率：８５．４％）が、そのまま次の工程の反応に使用した。

化合物３－ａの合成
化合物３－ｂ（３３３ ｍｇ，０．５３８ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルセリンメチルエステル－ｐ－トルエンスルホン酸塩（３２８．３ ｍｇ，１．０７５ ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２０ ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（７４３．６ ｍｇ，５．３８ ｍｍｏｌ）及びヨウ化ナトリウム（４０．３ ｍｇ，０．２６９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの保護下で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ ｍＬ）を入れて希釈した後、水（２０ ｍＬ）で飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ ｍＬ×２）で洗浄し、飽和食塩水（２０ ｍＬ）で１回洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、得られた残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフィー分取プレートによって精製して（ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）化合物３－ａを得た（３６０ ｍｇ，収率：８２．６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ８１３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物３の合成
室温において、化合物３－ａ（３６０ ｍｇ，０．４４３ ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ ｍＬ）及び水（２ ｍＬ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（８８．６ ｍｇ，２．２１５ ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１６時間撹拌した。反応液を減圧で濃縮し、残留物を水（２０ ｍＬ）で希釈し、希塩酸（１．０ Ｍ）でｐＨが４～５になるように調整し、白色の沈殿が析出した。ろ過し、ケーキを水（５ ｍＬ）で洗浄した後、真空乾燥して化合物３を得た（２６４ ｍｇ，収率：７４．８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ
＝ ７８５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） ： δ ８．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８２－７．８１ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６９－７．６１
（ｍ， ６Ｈ）， ７．４１－７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３５－７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４－７．１３ （ｄ， Ｊ＝７．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３９－４．３１ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６－４．０３ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８６ （ｄ， Ｊ＝１２．５Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， １．６０ （ｓ， ６Ｈ）．

実施例４
２－［（｛３－［（Ｅ）－２－（３－｛３－［（Ｅ）－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル］－２－クロロフェニル｝－２－メチルフェニル）ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）アミノ］－１－エタノール ４

化合物４－ｆの合成
３－ブロモ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（４．０ ｇ，１５．８ ｍｍｏｌ）及びビニルボロナート（２．９２ ｇ，１８．９ ｍｍｏｌ）をトルエン（１００
ｍＬ）に溶解させ、溶液にビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（８０７ ｍｇ，１．５８ ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（４．７８ ｇ，４７．４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において８０℃で５時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５０～１０：１）、褐色粘稠物４－ｆを得た（３００ ｍｇ，収率：５８％）。

化合物４－ｅの合成
化合物１－ブロモ－２－クロロ－３－ヨードベンゼン（２．０ ｇ，８．２ ｍｍｏｌ）及び化合物４－ｆ（３．０ ｇ，９ ｍｍｏｌ）を１，４－ジオキサン及び水の混合溶液（５０ ｍＬ／５ ｍＬ）に溶解させ、溶液にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９４７ ｍｇ，０．８２ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（２．６０ ｇ，２４．６ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において７０℃で１２時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００～１０：１）、白色固体の化合物４－ｅを得た（１．１５ ｇ，収率：３６％）。

化合物４－ｄの合成
化合物４－ｅ（７６０ ｍｇ，２．０ ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエチルアミン（４５０ ｍｇ，６．０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、常温で反応液に氷酢酸（３６０ ｍｇ，６．０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を２時間撹拌した後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１５２
ｍｇ，４．０ ｍｍｏｌ）を入れ、続いて１８時間撹拌し、薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン（８０ ｍＬ）溶解させ、水（５０ ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０～５：１）、褐色固体４－ｄ
を得た（７００ ｍｇ，収率：７８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ） δ： ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４２－７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｔ， Ｊ ＝４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．

化合物４－ｃの合成
化合物４－ｄ （３５０ ｍｇ， ０．７８ ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（３４０ ｍｇ， １．５６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ ｍｌ）に溶解させ、順にトリエチルアミン（３１５．１ ｍｇ， ３．１２ ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（９．５ ｍｇ， ０．０７８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を常温で一晩撹拌した。反応系にジクロロメタン（６０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）及び飽和食塩水（４０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０～１０：１）、黄色油状物４－ｃを得た（４００ ｍｇ，収率：９３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．６９－７．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５０－７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８－７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３２－７．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５７－３．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４－１．３９ （ｍ， ９Ｈ）．

化合物４－ｂの合成
化合物４－ｃ（１６５ ｍｇ，０．３ ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｄ（１３７ ｍｇ，０．３３ ｍｍｏｌ）をジオキサン及び水の混合溶液（４０ ｍＬ／４ ｍＬ）に溶解させ、溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４４ ｍｇ，０．０６ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１２７ ｍｇ，１．２ ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を窒素ガスの保護下において８５℃で１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０～５：１）、黄色固体４－ｂを得た（１５０ ｍｇ，収率：６６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ １０．１７（ｓ， １Ｈ）， ８．３１（ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６－７．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６０－７．３４ （ｍ， ６Ｈ），
７．２５－７．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ＝８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５６－３．３９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， １．４５－１．３９ （ｍ， ９Ｈ）．

化合物４－ａの合成
化合物４－ｂ（１３０ ｍｇ，０．１７ ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（５２ ｍｇ，０．８５ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）及びメタノール（３ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、反応液に氷酢酸を１滴入れた。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、反応液にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１ ｍｇ，０．３３ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、室温で続いて１２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：メタノール＝２０～１０：１）、黄色油状物４－ａを得た（１３０ ｍｇ，収率：９４％）。

化合物４の合成
化合物４－ａ（１３０ ｍｇ， ０．１６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を滴下して３０℃に維持して５時間撹拌し
た。減圧で濃縮し、得られた残留物を高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体４を得た（６５ ｍｇ、収率：５８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ＝７０３．２［Ｍ－１］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７－７．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６６－７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．４２－７．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ
＝１０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１６ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８７－３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．６９ （ｍ， ２Ｈ），３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３３－３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例５
（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［（｛３－［（Ｅ）－２－（３－｛３－［（Ｅ）－２－（５－｛［（２－メトキシエチル）アミノ］メチル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル］－２－クロロフェニル｝－２－メチルフェニル）ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）アミノ］－２－メチルプロピオン酸 ５

化合物５－ａの合成
化合物（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（７２ ｍｇ，
０．６０ ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ ｍｌ）に入れ、室温で撹拌しながら、ゆっくり水酸化ナトリウム（２４ ｍｇ， ０．６ ｍｍｏｌ）水溶液（５ ｍＬ）を滴下すると、反応系が段々清澄になった。続いて１時間撹拌した後、反応系に化合物４－ｂ（１５０ ｍｇ， ０．２ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、続いて一晩撹拌した。反応系にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５．２ ｍｇ，０．４
ｍｍｏｌ）を入れ、２時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物を水（３ ｍＬ）で洗浄し、粗製物５－ａ（１６０ ｍｇ）を得た。そのまま次の工程の反応に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ８６１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物５の合成
化合物５－ａ（１６０ ｍｇ）をジクロロメタン（１５ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を滴下し、３０℃で５時間撹拌した。ＴＣＬによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体５を得た（３１ ｍｇ、収率：２０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７６１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）
， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０－７．６１ （ｍ， ７Ｈ）， ７．５３－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０－４．２２ （ｑ， ２Ｈ）， ３．９８－３．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ＝９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５６ （ｔ， Ｊ ＝４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｔ， Ｊ＝４．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３（ｓ， ３Ｈ）．

実施例６
（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［（｛３－［（Ｅ）－２－（３－｛３－［（Ｅ）－２－（５－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル］－２－クロロフェニル｝－２－メチルフェニル）ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）アミノ］－２－メチルプロピオン酸 ６

化合物６－ｄの合成
化合物４－ｅ（４５０ ｍｇ，１．１５ ｍｍｏｌ）及び２－アミノエタノール（２１１ ｍｇ，３．４７ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ ｍＬ）及びメタノール（１０
ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、氷酢酸（０．１ ｍＬ）を入れ、反応混合物を室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１４ ｍｇ，２．３０ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、続いて撹拌しながら１８時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解させ、順に水（５０ ｍＬ）及び飽和食塩水（３０
ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール：酢酸エチル＝１～２０：１００）、白色固体６－ｄを得た（４３０ ｍｇ，収率：８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．７７ （ｓ， １Ｈ）， ７．６７－７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５２－７．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｔ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ＝４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８８ （ｔ， Ｊ ＝４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）．

化合物６－ｃの合成
化合物６－ｄ（４３０ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ-tert-ブチル（４３６ ｍｇ， ２．０ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ ｍＬ）に溶解させ、順にトリエチルアミン（４０４ ｍｇ， ４．０ ｍｍｏｌ）及び４－Ｎ，Ｎ－ジメチルピリジン（１２２ ｍｇ， １．０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。反応系にジクロロメタン（６０ ｍＬ）を入れて希釈し、順に水（５０ ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５０～１５：１）、黄色油状物６－ｃを得た（１００ ｍｇ，収率：１８％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５３６．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物６－ｂの合成
化合物６－ｃ（１００ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｄ（１００ ｍｇ，０．２４ ｍｍｏｌ）をジオキサン及び水の混合溶液（２０ ｍＬ／２ ｍＬ）に溶解させ、溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（２９．２ ｍｇ，０．０４ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（６３．６ ｍｇ，０．６
ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を８５℃で１０時間撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０～２：１）、透明油状産物６－ｂを得た（１００ ｍｇ，収率：６６％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７４４．１［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物６－ａの合成
化合物（Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸（４７．６ ｍｇ， ０．４０ ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ ｍｌ）に入れ、室温で撹拌しながら、ゆっくり水酸化ナトリウム（１６ ｍｇ， ０．４ ｍｍｏｌ）水溶液（３ ｍＬ）を滴下すると、反応系が段々清澄になり、続いて１時間撹拌した後、ゆっくり化合物６－ｂ（１００ ｍｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ ｍＬ）溶液を滴下した。滴下終了後、一晩撹拌を続けた。反応系にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１２．６ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）を入れ、２時間撹拌した。減圧で濃縮し、得られたものを水（３ ｍＬ）で洗浄し、粗製物６－ａ（１６０ ｍｇ）を得た。そのまま次の工程に使用した。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ８６１．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物６の合成
化合物６－ａ（１６０ ｍｇ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を滴下し、３０℃で５時間撹拌した。薄層クロマトグラフィーによって原料が完全に反応するのをモニタリングした。減圧で濃縮し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体の産物６を得た（９ ｍｇ、収率：１０％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ３７４．２［Ｍ／２＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７－７．７４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．６７－７．６３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．５５－７．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１ （ｄ， Ｊ＝５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２－４．３８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ＝９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄ， Ｊ＝８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８７－３．８５ （ｍ，
２Ｈ）， ３．２４－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）， １．６４（ｓ， ３Ｈ）．

実施例７
２－［（｛３－［（Ｅ）－２－（３－｛３－［（Ｅ）－２－（５－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル］－２－クロロフェニル｝－２－メチルフェニル）ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル
｝メチル）アミノ］－１－エタノール ７

化合物７－ａの合成
化合物６－ｂ（１６８ ｍｇ，０．２ ｍｍｏｌ）及び２－アミノエタノール（３５ ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ ｍＬ）及びＭｅＯＨ（５ ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、反応液に氷酢酸（０．１ ｍＬ）を入れ、室温で２時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５ ｍｇ，０．４ ｍｍｏｌ）を入れ、添加終了後、続いて撹拌しながら１８時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をジクロロメタン（５０ ｍＬ）で溶解させ、順に水（５０ ｍＬ）及び飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（メタノール：酢酸エチル＝１～２０：１００）、無色粘稠物７－ａを得た（１２０ ｍｇ，収率：６７％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７８９．２［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物６の合成
化合物７－ａ（１２０ ｍｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（１ ｍＬ）を滴下し、３０℃で５時間撹拌した。減圧で濃縮し、得られたものを高速液体クロマトグラフィーによて精製して白色固体の産物７を得た（４０ ｍｇ、収率：４３％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝６８９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２－７．３１ （ｍ， ８Ｈ）， ７．５３－７．３３ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ＝６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ６．０ Ｈｚ，
１Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ４Ｈ）， ３．７２－３．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７９－２．７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例８
（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－［（｛３－［（Ｅ）－２－［３－（３－（Ｅ）－｛２－［２－フルオロ－５－（２－メトキシエトキシ）フェニル］ビニル｝－２－メチルフェニル）－２－メチルフェニル］ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）アミノ］－２－メチルプロピオン酸 ８

化合物８－ｇの合成
常温の条件において、３－ブロモ－４－フルオロフェノール（１．０ ｇ，５．２４ ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（８００ ｍｇ，５．７６ ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（１５７ ｍｇ， １．０５ ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（３．６２ ｇ， ２６．２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を８０℃の条件において一晩撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水（１００
ｍＬ）で洗浄し、飽和食塩水（１００ ｍＬ）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製して（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）化合物８－ｇを得た（１．２６３ ｇ，収率：９６．９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１４－７．１２ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ．０ Ｈｚ， Ｊ＝ ．５ Ｈｚ）， ７．０７－７．０３ （１Ｈ， ｄｄ， Ｊ＝ ．５ Ｈｚ， Ｊ＝ ９．５ Ｈｚ）， ６．８８－６．８５ （１Ｈ， ｍ）， ４．１０－４．０８ （２Ｈ， ｍ）， ３．７６－３．７５ （２Ｈ， ｍ）， ３．４７ （３Ｈ， ｓ）．

化合物８－ｆの合成
化合物８－ｇ（１．２６３ ｇ，５．０７ ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｆ（１．６９４
ｇ，６．０８ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４３８ ｍｇ，０．５０７ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．３４４ ｇ，１２．６７ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの保護下で撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムによって精製し（ＰＥ：ＥＡ＝５０：１～１０：１）、化合物８－ｆを得た（１．２０ ｇ，収率：７３．９％）。

化合物８－ｅの合成
化合物８－ｇ（１．２０ ｇ，３．７４ ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．１４ ｇ，４．４９ ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ ｍＬ）溶液にトリス（ジベン
ジリデンアセトン）ジパラジウム（１７１ ｍｇ，０．１８７ ｍｍｏｌ）、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（３５６．６ ｍｇ，０．７４８ ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．１０１ ｇ，１１．２２ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を９０℃に加熱し、窒素ガスの条件において撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）、化合物８－ｅを得た（３３６ ｍｇ，収率：２１．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７４－７．７２ （ｄ， Ｊ＝ ．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８－７．６７ （ｄ， Ｊ＝ ．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．４９－７．４５ （ｄ， Ｊ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５－７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８－７．０５ （ｄ， Ｊ＝ １６．５ Ｈｚ，
１Ｈ）， ７．０２－６．９９ （ｔ， Ｊ＝９．０Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８１－６．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１７－４．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８０－３．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６４ （３Ｈ， ｓ）， １．３９ （ｓ， １２Ｈ）．

化合物８－ｄの合成
化合物８－ｅ（３３６ ｍｇ，０．８１５ ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｂ（２９７ ｍｇ，０．６７９ ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（１０ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５８
ｍｇ，０．０６８ ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（２５８ ｍｇ，１．７０ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）、化合物８－ｄを得た（１００ ｍｇ，収率：２５．６％）。

化合物８－ｃの合成
化合物８－ｄ（１００ ｍｇ，０．１７４ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）及びメタノール（５ ｍＬ）の混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム（１３ ｍｇ，０．３４８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を室温で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）、化合物８－ｃを得た（８０ ｍｇ，収率：８０％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ７．７１ （ｓ， １Ｈ）， ７．５９－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９－７．３６ （ｄ， Ｊ＝１６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２８－７．２７ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２－７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１１－７．００ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９３－６．８９ （ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈ， １Ｈｚ），
６．７２－６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６－４．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９－３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ，
３Ｈ）， ２．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物８－ｂの合成
化合物８－ｃ（８０ ｍｇ， ０．１３９ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ ｍＬ）溶液に塩化チオニル（８２ ｍｇ， ０．６９４ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を一晩撹拌した。反応終了後、有機溶媒を回転乾燥し、残留物をオイルポンプで吸引乾燥した後、化合物８－ｂ（８２ ｍｇ，収率：９９％）を得たが、そのまま次の工程の反応に使用した。

化合物８－ａの合成
化合物８－ｄ（８２ ｍｇ，０．１３８ ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルセリンメチルエステル－ｐ－トルエンスルホン酸塩（８４ ｍｇ，０．２８ ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（１０ ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（１０ ｍｇ，０．０６８ ｍｍｏｌ）及びＫ_２ＣＯ_３（１９１ ｍｇ，１．３８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物を酢酸エチル（１００ ｍＬ）で溶解させ、順に飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ ｍＬ×２）、飽和食塩水（１００ ｍＬ×１）で洗浄した。得られた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥して粗製品の化合物を得、分取プレートによって精製して（石油エーテル／酢酸エチル ＝ ２：１）目的の化合物８－ａを得た（２３ ｍｇ、収率：２４．２％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６９２．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．

化合物８の合成
化合物８－ａ（２３ ｍｇ，０．０３３ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）の混合溶液に水酸化ナトリウム（６ ｍｇ，０．１５ ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物に水を入れて希釈した後、希塩酸（１Ｍ）で溶液をｐＨ＝４～５になるように調整し、沈殿が析出して白色固体であった。ろ過し、乾燥し、化合物８（２０ ｍｇ）を得た。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６７８．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ８．２２ （１Ｈ， ｓ）， ７．８４－７．８２ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０－７．５６ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１－７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．１７－７．０３ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８９－６．８７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１６－４．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７７－３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例９
２－（｛［（３－（Ｅ）－２－｛３－［３－（ ３－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝フェニル）－２－メチルフェニル］－２－メチルフェニル｝ビニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）－１－エタノール ９

化合物９－ｂの合成
３－ホルミルフェニルボロン酸（１．０ ｇ，６．６７ ｍｍｏｌ）及び２，６－ジブロモトルエン（２．５ ｇ，１０．０ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（５７７ ｍｇ，０．６６７ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．７６８ ｇ，１６．６７５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において８０℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）、目的の化合物９－ｂを得た（１．１０６ ｇ，収率：６０．１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．０ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５－７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１－７．０９ （ｄｄ， Ｊ＝１．０ Ｈｚ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６－７．０３ （ｔ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物９－ａの合成
化合物９－ｂ（１．１０６ ｇ，４．０２ ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｄ（２．００ ｇ，４．８ ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３４８ ｍｇ，０．４０２ ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（１．５２７ ｇ，１０．０５ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下で８０℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）、化合物９－ａを得た（１．６９ ｇ，収率：８６．７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ１０．０７ （ｓ， １Ｈ）， １０．０１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３－７．７９
（ｍ， ４Ｈ）， ７．６０－７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｄ， Ｊ＝１５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７－７．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９－７．１７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１－７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， １．８７ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物９の合成
常温の条件において、化合物９－ａ（１００ ｍｇ，０．２０６ ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（２５ ｍｇ，０．４１ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（２５ ｍｇ，０．４１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れ、室温で一晩撹拌した。溶媒を回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して目的の化合物９を得た（５４ ｍｇ、４５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５７５．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ８．１４ （ｓ， １Ｈ），
７．８５－７．８３ （ｄ， Ｊ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６－７．４７
（ｍ， ７Ｈ）， ７．４１－７．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２８－７．２６ （ｄｄ， Ｊ＝１．５ Ｈｚ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１７－７．１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０－３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９６ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例１０
２－（｛［（３－（Ｅ）－２－｛３－［３－（ ５－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－２－フルオロ－フェニル）－２－メチルフェニル］－２－メチルフェニル｝ビニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）－１－エタノール １０

化合物１０－ｃの合成
３－ブロモ－４－フルオロベンズアルデヒド（１．０ ｇ，４．９３ ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１．５ ｇ，５．９１ ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（４２６ ｍｇ，０．４９３ ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１．４５２ ｇ，１４．７９ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を窒素ガスの保護下において８０℃で一晩撹拌した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）、化合物１０－ｃを得た（１．１ ｇ，収率：９０．２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．００ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２－８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４－８．０１ （ｍ， １Ｈ），
７．２２－７．１９ （ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４０ （ｓ， １２Ｈ）．

化合物１０－ｂの合成
化合物１０－ｃ（１．１１ ｇ，４．４３９ ｍｍｏｌ）及び２，６－ジブロモトルエン（１．６６４ ｇ，６．６５８ ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ ｍＬ）及び水（１ ｍＬ）の混合溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（３８４ ｍｇ，０．４４４ ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．１７７ ｇ，１１．１ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの保護下で撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝５０：１～１０：１）、目的の化合物１０－ｂを得た（６０５ ｍｇ，収率：４６．５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ ９．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９－７．８５ （ｍ， １Ｈ）， ７．７４－７．７３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８－７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝２．０ Ｈｚ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．２３ （ｔ， Ｊ＝９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１－７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物１０－ａの合成
化合物１０－ｂ（０．６０５ ｇ，２．０６４ ｍｍｏｌ）及び化合物１－ｄ（１．０３１ ｇ，２．４７７ ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（２０ ｍＬ）溶液に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１７８．２ ｍｇ，０．２０６ ｍｍｏｌ）及びフッ化セシウム（７８４ ｍｇ，５．１６ ｍｍｏｌ）を入れ、反応液を８０℃に加熱し、窒素ガスの保護下で撹拌しながら一晩反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）、目的の化合物１０－ａを得た（０．５８７ ｇ，収率：５６．４％）。
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： δ １０．０８ （ｓ， １Ｈ）， ９．９６ （ｓ， １Ｈ）， ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８－７．８０
（ｍ， ４Ｈ）， ７．５６－７．５５ （ｄ， Ｊ＝７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６－７．４３ （ｄ， Ｊ＝１６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５－７．３１ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９－７．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１６－７．１１ （ｍ，
３Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）．

化合物１０の合成
化合物１０－ａ（１００ ｍｇ，０．１９９ ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（２４．３ ｍｇ，０．３９８ ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ ｍＬ）及びジクロロメタン（１０ ｍＬ）の混合溶液に氷酢酸（２３．９ ｍｇ，０．３９８ ｍｍｏｌ）を入れ、反応混合物を１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６２．５ ｍｇ，０．９９５ ｍｍｏｌ）を入れ、一晩撹拌した。反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して目的の化合物１０を得た（１１２ ｍｇ、収率：９５％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ５９３．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ８．１５ （ｓ， １Ｈ），
７．８４－７．８３ （ｄ， Ｊ＝８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．５５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１－７．２７ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２－７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８８－３．８４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２４－３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．８９ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例１１
（２Ｓ）－２－［（｛３－［（Ｅ）－２－（３－｛３－［５－（｛［（１Ｓ）－１－カルボキシ－２－ヒドロキシ－１－メチルエチル］アミノ｝メチル）－２－フルオロフェニル］－２－メチルフェニル｝－２－メチルフェニル）ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）アミノ］－３－ヒドロキシ－２－メチルプロピオン酸 １１

化合物１１の合成
（Ｓ）－２－メチルセリン（１８９．６ ｍｇ， １．５９２ ｍｍｏｌ）をメタノール（５ ｍＬ）に懸濁させ、ゆっくり水酸化ナトリウム（６３．７ ｍｇ， １．５９２
ｍｍｏｌ）を５ ｍＬの水に溶解させた溶液を滴下した。清澄になるまで反応液を撹拌した後、化合物１０－ａ（１００ ｍｇ，０．１９９ ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ ｍＬ）溶液を入れ、撹拌しながら一晩反応させた後、水素化ホウ素ナトリウム（３
ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れ、続いて半時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応の進行をモニタリングし、反応終了後、溶媒を回転乾燥し、残留物を高速液体クロマトグラフィーによって精製して化合物１１を得た（４８ ｍｇ、収率：３４．１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ７０９．０ ［Ｍ＋Ｈ］^＋．
^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ８．１８ （ｓ， １Ｈ），
７．８５－７．８３ （ｄ， Ｊ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７－７．５７
（ｍ， ５Ｈ）， ７．４２－７．２９ （ｍ， ５Ｈ）， ７．２２－７．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４４－４．３８ （ｄｄ， Ｊ＝１２．５ Ｈｚ， Ｊ＝４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３７－４．３１ （ｄｄ， Ｊ＝１３．０ Ｈｚ， Ｊ＝４．５
Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１５－４．１０ （ｔ， Ｊ＝１２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９４－３．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， １．９１ （ｓ， ３Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）．

実施例１２
２－［（｛３－［（Ｅ）－２－（３－｛３－［（Ｅ）－２－（５－｛［（２－ヒドロキシエチル）アミノ］メチル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル）ビニル］－２－（フルオロメチル）フェニル｝－２－メチルフェニル）ビニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝メチル）アミノ］－１－エタノール １２

化合物１２－ｂの合成
２，６－ジブロモベンジルアルコール（２．４０ ｇ，９．０６ ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（６０ ｍＬ）に懸濁させ、－７８℃でゆっくり三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．９０ ｍｇ，１１．８ ｍｍｏｌ）を滴下し、添加終了後、－７８℃で続いて１時間撹拌した。ＴＬＣによって完全に反応するのをモニタリングした。反応液をゆっくり飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ ｍＬ）に入れ、有機相を取り出し、水相をジクロロメタンで抽出した（３０ ｍＬ×２）。有機相を合併し、飽和食塩水（３０ ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（溶離剤：石油エーテル）、白色固体の産物１２－ｂを得た（１．８６ ｇ，収率：７８％）。

化合物１２－ａの合成
１００ ｍＬ三口フラスコに化合物１２－ｂ（２６８ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）、化合物４－ｆ（３９１ｍｇ，１．２ ｍｍｏｌ）、１－ｄ（５４１ ｍｇ，１．３ ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（６００ ｍｇ，４．０ ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（８４８ ｍｇ，４．０ ｍｍｏｌ）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（１２０ ｍｇ，０．１６ ｍｍｏｌ）及びトルエン（２５ ｍＬ）を入れた。反応混合物を窒素ガスの保護下において８０℃で撹拌しながら６時間反応させた。減圧で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～８：１）、浅黄色固体の化合物１２－ａを得た（３０６ ｍｇ，収率：４４％）。

化合物１２の合成
化合物１２－ａ（１５０ ｍｇ，０．２５ ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ ｍＬ）溶液に、エタノールアミン（６１ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ ｍＬ）、氷酢酸（２０ ｍｇ，０．３４ ｍｍｏｌ）を入れた。反応混合物を１時間撹拌した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６３ ｍｇ，１．０ ｍｍｏｌ）を入れた。添加終了後、続いて１６時間撹拌した。減圧で溶媒を回転で除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し（ジクロロメタン：７Ｎアンモニアのメタノール溶液 ＝ １５：１）、オフホワイト色固体１２を得た（５４ ｍｇ，収率：３１％）。ＬＣ－ＭＳ （ＥＳＩ）： ｍ／ｚ ＝ ６８７ ［Ｍ＋Ｈ］^＋ ．
^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤ_３ＯＤ）： δ ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ），７．７５ （ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９－７．７２（ｍ， ３Ｈ）， ７．６１－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５２－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５～７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７～７．４２（ｍ， １Ｈ）， ７．３１～７．３５（ｍ， １Ｈ）， ７．２２（ｄ， Ｊ＝７．６Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５（ｄ， Ｊ＝７．２Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６～５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２４～５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｄ， Ｊ＝５．２Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．７６－２．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ （ｓ， ３Ｈ）．

効果実施例
均相ホモジニアス時間分解蛍光（Ｈｏｍｏｇｅｎｏｕｓｅ Ｔｉｍｅ－Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ、ＨＴＲＦ）結合試験によってＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１に対する本公開の化合物の結合能力を検出した。

購入されたキット（ＣｉｓＢｉｏ、＃６４ＣＵＳ０００Ｃ－１）にＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕ、Ａｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５、Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ及びＤｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒなどの実験に必要な試薬が含まれる。

実験手順
１．化合物を１００％のＤＭＳＯで濃度勾配が３倍の１０個の濃度に調製した。
２．化合物のＤＭＳＯ溶液を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、９６ウェルプレートに移した。

３．ＰＤ－Ｌ１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れた。
４．ＰＤ－１を希釈緩衝溶液（Ｄｉｌｕｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ）で希釈した後、上記９６ウェルプレートに入れ、そして室温で３０分間培養した。

５．１つのａｎｔｉ－ｔａｇ１－Ｅｕ及び１つのＡｎｔｉ－ｔａｇ２－ＸＬ６６５を検
出緩衝溶液（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ）に入れ、均一に混合した後、上記９６ウェルプレートに移した。

６．当該９６ウェルプレートにおける混合液を室温で１～２４時間培養した。
７．ＥｎｖｉｓｉｏｎによってＨＴＲＦ数値を読み取った。
実験結果
本公開の化合物の生物学的活性を以上の試験によって測定し、得られた結果は以下の通りである（表１）。

Claims (16)

1. 一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。
   

   

   （ここで、
   環Ａ及び環Ｂは独立に芳香環又はヘテロ芳香環である。
   Ｌ^１は化学結合、アルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－又は－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基或いは置換又は無置換のヘテロアリール基で、Ｌ^１は化学結合、アルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－又は－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基であるか、存在しない。
   Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立に水素、重水素、ハロゲン、シアノ基、或いは置換又は無置換のアルキル基である。
   Ｒ^１及びＲ^２は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基或いは置換又は無置換のアルキル基である。
   各Ｒ^３及び各Ｒ^４は独立に水素、重水素、ヒドロキシ基、－ＳＲ^１１、－ＮＲ^１２Ｒ^１３、ハロゲン、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基、置換又は無置換のアルコキシ基、－ＣＯＮＨ_２、－ＣＯＲ^１４、－ＣＯＯＲ^１５又は－ＯＣＯＲ^１６である。Ｒ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３は独立に水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基又は－ＣＯＲ^ａで、Ｒ^ａは水素、ヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基又はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基である。
   Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ_１６は独立に水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基又は置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基である。
   Ｒ^１１、Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｒ^１４、Ｒ^１５及びＲ^１６では、前記置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基における置換とはＣ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されることである。
   Ｌ^１及びＬ^２における前記の置換のシクロアルキル基、前記の置換のヘテロシクロアルキル基、前記の置換のアリール基、前記の置換のヘテロアリール基、Ｒ^１及びＲ^２における前記の置換のアルキル基、各Ｒ^３及び各Ｒ^４における前記の置換のアルキル基又は前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、アルコキシ基、
   

   

   、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４カルボキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４エステル基及びＣ_１－Ｃ_４アミド基から選ばれる１つ又は複数である。
   

   

   では、Ｒ^１７及びＲ^１８は独立に水素、置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、置換又は無置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、置換又は無置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、或いは置換又は無置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基であるが、或いはＲ^１７、Ｒ^１８はそれらと連結した窒素原子とともに一つの置換又は無置換の５～７員炭素複素環を形成している。前記炭素複素環では、ヘテロ原子はＮ、あるいはＮとＯで、ヘテロ原子数は１～４個である。各Ｒ^１７及び各Ｒ^１８は同様か異なる。
   Ｒ^１７及びＲ^１８における前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、前記の置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、前記の置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基及び前記の置換の５～７員炭素複素環における置換基はハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、
   

   

   、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４カルボキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４エステル基及びＣ_１－Ｃ_４アミド基から選ばれる１つ又は複数である。
   Ｒ^１７及びＲ^１８では、前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基、前記の置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、前記の置換のＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基、前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基及び前記の置換の５～７員炭素複素環における置換基が置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基である場合、置換基では、前記の置換のＣ_１－Ｃ_４アルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、ヒドロキシ基、
   

   

   、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４カルボキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４エステル基及びＣ_１－Ｃ_４アミド基から選ばれる１つ又は複数である。
   

   

   では、Ｒ^ａ１及びＲ^ｂ１は独立に水素、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基又は
   

   

   で、Ｒ^ａ１１はＣ_１－Ｃ_４アルキル基である。
   上記すべてのＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基とはヘテロ原子がＮ、Ｏ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１～４個であるＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基である。
   上記すべての置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基における置換基はシアノ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基から選ばれる１つ又は複数である。
   置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なる。
   ｍは１、２又は３である。
   ｎは１、２又は３である。）
2. 前記芳香環はＣ_６－Ｃ_２０芳香環、好ましくはＣ_６－Ｃ_１４芳香環、より好ましくはＣ_６－Ｃ_１０芳香環、最も好ましくはベンゼン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、２，３－ジヒドロインデン、ビフェニル、フェナントレン、アントラセン又はアセナフテンで、
   並びに／或いは、前記のヘテロ芳香環とは、ヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロ芳香環で、好ましくはヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_８ヘテロ芳香環で、より好ましくはヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_６ヘテロ芳香環で、最も好ましくはアクリジン、カルバゾール、シンノリン、カルボリン、キノキサリン、イミダゾール、ピラゾール、ピロール、インドール、ジヒドロインドール、ベンゾトリアゾール、ベンゾイミダゾール、フラン、チオフェン、イソチオフェン、ベンゾチオフェン、ジヒドロベンゾチオフェン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾオキサゾール、ベンゾフラザン、ベンゾピラゾール、キノリン、イソインドリン、イソキノリン、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、インドール、ピラジン、ピリドピリジン、テトラゾロピリジン、ピリダジン、ピリジン、ナフチリジン、ピリミジン、ピロール、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キナゾリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズイミダゾール、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサゾール又はジヒドロキノリンで、
   並びに／或いは、前記のシクロアルキル基はＣ_３－Ｃ_２０シクロアルキル基で、好ましくはＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキル基で、より好ましくはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキル基で、最も好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基及びシクロドデシル基又はシクロヘキセニル基で、
   並びに／或いは、前記のヘテロシクロアルキル基とはヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_２－Ｃ_１０ヘテロシクロアルキル基で、好ましくはヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_２－Ｃ_８ヘテロシクロアルキル基で、より好ましくはヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_２－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル基で、最も好ましくはテトラヒドロピラニル基、アゼチジニル基、１，４－ジオキサニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロフリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロチエニル基、ジヒドロトリアゾリル基、ジヒドロアゼチジニル基、メチレンジオキシベンゾイル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロチエニル基又はそのＮ－オキシドで、
   並びに／或いは、前記のアリール基はＣ_６－Ｃ_２０アリール基で、好ましくはＣ_６－Ｃ_１４アリール基で、より好ましくはＣ_６－Ｃ_１０アリール基で、最も好ましくはフェニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、２，３－ジヒドロインデニル基、ビフェニル基、フェナントリル基、アントリル基やアセナフチル基で、
   並びに／或いは、前記のヘテロアリール基とはヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基で、好ましくはヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_８ヘテロアリール基で、より好ましくはヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３又は４個のＣ_１－Ｃ_６ヘテロアリール基で、最も好ましくはベンゾイミダゾリル基、ベンゾフリル基、ベンゾフラザニル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾトリアゾリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、カルバゾリル基、カルボリニル基、シンノリニル基、フリル基、イミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、インドリル基、インダゾリル基、イソベンゾフリル基、イソインドリニル基、イソキノリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、ナフチリジニル基、オキサジアゾリル基、オキサゾリル基、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル基、ピラニル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、ピリダジル基、ピリドピリジル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、キナゾリル基、キノリル基、キノキサリニル基、テトラゾリル基、テトラゾロピリジル基、チアジアゾリル基、チアゾリル基、チエニル基又はトリアゾリル基で、
   並びに／或いは、前記のハロゲンはフッ素、塩素、臭素まはたヨウ素で
   並びに／或いは、前記のアルキル基とは１～２０個の炭素原子、好ましくは１～１０個の炭素原子、より好ましくは１～８個の炭素原子を含む分岐鎖及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基で、最も好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、４，４－ジメチルペンチル基、２，２，４－トリメチルペンチル基、ウンデシル基、ドデシル基、及びこれらの様々な異性体で、
   並びに／或いは、前記のアルコキシ基は酸素橋によって連結された前記炭素原子数を有する環状又は非環状アルキル基を表し、好ましくはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基で、より好ましくはメトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基又はｔ－ブトキシ基で、
   並びに／或いは、前記の５～７員炭素複素環とはヘテロ原子がＯ、Ｎ及びＳから選ばれ、ヘテロ原子数が１、２、３、４、５又は６個の５～７員炭素複素環で、好ましくはアゼチジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロインドリル基、ジヒドロイソオキサゾリル基、ジヒドロイソチアゾリル基、ジヒドロオキサジアゾリル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロピラジニル基、ジヒドロピラゾリル基、ジヒドロピリジル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピロリル基、ジヒドロキノリル基、ジヒドロテトラゾリル基、ジヒドロチアジアゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロトリアゾリル基又はジヒドロアゼチジニル基であることを特徴とする請求項１に記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。
3. Ｌ^１はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－、－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、或いは置換又は無置換のヘテロアリール基で、好ましくはアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－又は－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－で、より好ましくは－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－で、最も好ましくは－ＣＨ＝ＣＨ－で、
   並びに／或いは、Ｌ^２はアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－、－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－、置換又は無置換のシクロアルキル基、置換又は無置換のヘテロシクロアルキル基、置換又は無置換のアリール基、置換又は無置換のヘテロアリール基であるか、或いは存在せず、好ましくはアルキニル基、－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－、－ＣＲ^７Ｒ^８－ＣＲ^９Ｒ^１０－であるか、或いは存在せず、より好ましくは－Ｃ（Ｒ^５）＝Ｃ（Ｒ^６）－であるか、或いは存在せず、最も好ましくは－ＣＨ＝ＣＨ－であるか、或いは存在せず、
   並びに／或いは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれ独立に水素又は
   重水素で、
   並びに／或いは、Ｒ^１はハロゲン、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基で、前記のアルキル基は好ましくはＣ_１－Ｃ_４アルキル基で、より好ましくはメチル基で、前記の置換のアルキル基における置換基は好ましくはハロゲン又はヒドロキシ基で、
   並びに／或いは、Ｒ^２は重水素、ハロゲン、シアノ基、置換又は無置換のアルキル基で、前記のアルキル基は好ましくはＣ_１－Ｃ_４アルキル基で、より好ましくはメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基又はｔ－ブチル基で、前記の置換のアルキル基における置換基は好ましくはハロゲン、シアノ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４カルボキシ基、Ｃ_１－Ｃ_４エステル基及びＣ_１－Ｃ_４アミド基のうちの１つ又は複数で、
   並びに／或いは、Ｒ^３及びＲ^４は独立に重水素、ハロゲン、シアノ基、－ＳＲ^１１、－ＮＲ^１２Ｒ^１３、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基で、好ましくは重水素、ハロゲン、シアノ基、－ＳＲ^１１、置換又は無置換のアルキル基、或いは置換又は無置換のアルコキシ基であることを特徴とする請求項１又は２に記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。
4. Ｒ^１及びＲ^２は独立にハロゲン、アルキル基又はハロゲンで置換されたアルキル基で、
   或いは、Ｒ^３及びＲ^４はハロゲンで、
   或いは、Ｒ^３及びＲ^４は置換又は無置換のアルキル基で、前記の置換のアルキル基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
   

   

   、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ基及びＣ_１－Ｃ_４カルボキシ基のうちの１つ又は複数で置換され、好ましくはハロゲン、
   

   

   、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換され、置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なり、
   或いは、Ｒ^３及びＲ^４は置換又は無置換のアルコキシ基で、前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
   

   

   、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基のうちの１つ又は複数で置換され、好ましくはＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基のうちの１つ又は複数で置換され、最も好ましくはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基で置換され、置換基が複数である場合、前記の置換基は同様か異なることを特徴とする請求項１～３のいずれかに記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又
   は薬物前駆体。
5. Ｒ^１及びＲ^２は独立にハロゲン、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル基或いはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのうちの１つ又は複数で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基（例えば－ＣＨ_２Ｆ、－ＣＨＦ_２又は－ＣＦ_３）で、或いは、Ｒ^３及びＲ^４はハロゲンで置換されたアルキル基で、前記のハロゲンで置換されたアルキル基は好ましくはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩのうちの１つ又は複数で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基で、より好ましくは－ＣＦ_３で、
   或いは、Ｒ^３及びＲ^４は
   

   

   で置換されたアルキル基で、前記の
   

   

   で置換されたアルキル基は好ましくは
   

   

   で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基で、前記の
   

   

   で置換されたＣ_１－Ｃ_４アルキル基は好ましくは
   

   

   で、ここで、Ｒ^１７及びＲ^１８の一方はＨで、もう一方はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基、ヒドロキシ基及びカルボキシ基のうちの１つ又は複数で置換されたアルキル基で、Ｒ^３及びＲ^４が
   

   

   で置換されたアルキル基である場合、前記の
   

   

   で置換されたアルキル基は好ましくは
   

   

   

   で、
   或いは、Ｒ^３及びＲ^４は置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基で置換されたアルキル基で、好ましくは
   

   

   で、
   或いは、Ｒ^３及びＲ^４は置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基で置換されたアルキル基で、好ましくは
   

   

   で、
   或いは、Ｒ^３が置換又は無置換のアルキル基である場合、Ｒ^３は環ＡにおけるＬ^１と連結した原子のｍ－位又はｐ－位に位置し、
   或いは、Ｒ^４が置換又は無置換のアルキル基である場合、Ｒ^４は環ＢにおけるＬ^２と連結した原子のｍ－位又はｐ－位に位置し、
   或いは、Ｒ^３が置換又は無置換のアルキル基である場合、環Ａにさらに０、１又は２個の置換基があってもよく、さらに１個の置換基があってもよい場合、当該置換基は置換又は無置換のアルキル基のｐ－位、ｍ－位又はｏ－位に位置し、
   或いは、Ｒ^４が置換又は無置換のアルキル基である場合、環Ｂにさらに０、１又は２個の置換基があってもよく、さらに１個の置換基があってもよい場合、当該置換基は置換又は無置換のアルキル基のｐ－位、ｍ－位又はｏ－位に位置し、
   或いは、Ｒ^３及びＲ^４は置換又は無置換のアルコキシ基で、前記の置換のアルコキシ基における置換基はハロゲン、シアノ基、ヒドロキシ基、
   

   

   、Ｃ_６－Ｃ_１４アリール基、置換のＣ_６－Ｃ_１４アリール基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基のうちの１つ又は複数で置換され、好ましくは、Ｒ^３及びＲ^４は置換のアルコキシ基で、前記の置換のアルコキシ基における置換基はＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基、置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基のうちの１つ又は複数で置換され、置換基が複数で
   ある場合、前記の置換基は同様か異なり、前記に置換のアルコキシ基は好ましくは
   

   

   で、
   或いは、Ｒ^３が置換又は無置換のアルコキシ基である場合、Ｒ^３は環ＡにおけるＬ^１と連結した原子のｏ－位又はｍ－位に位置し、
   或いは、Ｒ^４が置換又は無置換のアルコキシ基である場合、Ｒ^４は環ＢにおけるＬ^２と連結した原子のｏ－位又はｍ－位に位置することを特徴とする請求項１～４のいずれかに記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。
6. 基
   

   

   は
   

   

   で、ここで、Ｒ^１及びＲ^２の定義はいずれも請求項１又は２に記載の通りで、基
   

   

   は好ましくは
   

   

   で、
   或いは、
   

   

   は独立に
   

   

   で、ここで、Ｍ^１及びＮ^１は
   

   

   で置換されたアルキル基であるか、或いはＭ^１及びＮ^１の一方は
   

   

   で置換されたアルキル基で、もう一方は置換のアルコキシ基で、ここで、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^３及びＲ^４の定義はいずれも請求項１～５のいずれかに記載の通りで、ｎ１及びｍ１は独立に０、１又は２で、
   好ましくは、Ｍ^１及びＮ^１は
   

   

   であるか、或いはＭ^１及びＮ^１の一方は
   

   

   で、もう一方はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換されたアルコキシ基で、Ｒ^３及びＲ^４は水素、ハロゲン、アルキル基、ハロゲンで置換されたアルキル基、アルコキシ基又は置換のアルコキシ基で、前記の置換のアルコキシ基における置換基は好ましくはＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基、Ｃ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基及び置換のＣ_１－Ｃ_１０ヘテロアリール基のうちの１つ又は複数で置換され、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも請求項１～５
   のいずれかに記載の通りで、
   より好ましくは、Ｍ^１及びＮ^１は
   

   

   であるか、或いはＭ^１及びＮ^１の一方は
   

   

   で、もう一方はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基で置換されたアルコキシ基で、Ｒ^３及びＲ^４は好ましくはハロゲン、アルキル基、ハロゲンで置換されたアルキル基、アルコキシ基又はＣ_１－Ｃ_４アルコキシ基で置換されたアルコキシ基で、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも請求項１～５のいずれかに記載の通りであることを特徴とする請求項１～５のいずれかに記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。
7. 

   は
   

   

   で、ここで、Ｎ^１、Ｒ^１７及びＲ^１８は請求項６に記載の通りで、
   或いは、
   

   

   は
   

   

   で、ここで、Ｍ^１、Ｒ^１７及びＲ^１８は請求項６に記載の通りであることを特徴とする請求項６に記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。
8. 

   は独立に
   
   

   

   

   で、
   並びに／或いは、
   

   

   は独立に
   

   

   であることを特徴とする請求項１～７のいずれかに記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。
9. 前記の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物は以下から選ばれるいずれかの化合物であることを特徴とする請求項１～８のいずれかに記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体：
   
   

   

   
10. 前記の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物は一般式Ｉ－Ａ又はＩＩで表されるビフェニル系化合物であることを特徴とする請求項１～９のいずれかに記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体。
    

    

    （ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍ^１、Ｎ^１、Ｒ^１７及びＲ^１８ｎの定義はいずれも請求項１～９のいずれかに記載の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２である。）
11. 請求項１０に記載の一般式Ｉ－Ａ又はＩＩで表されるビフェニル系化合物の製造方法であって、
    一般式Ｉ－Ａで表される化合物では、Ｍ^１及びＮ^１に－ＮＨ－又は－ＣＯＯＨが含まれる場合、一般式ＩＩ－Ｆで表される化合物に以下に示される脱保護反応をさせ、前記の一般式Ｉ－Ａで表されるビフェニル系化合物を製造する工程を含む方法によって製造され、
    

    

    （ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍ^１及びＮ^１の定義はいずれも請求項１０に記載の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｒ
    ^ＩＩＦはＭ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１と同様であるか、或いは、Ｒ^ＩＩＦとＭ^１は同様で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基であるか、或いはＲ^ＩＩＦはＭ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基である。）
    一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物の製造方法は以下のいずれかの方法を使用する：
    （１）方法１は、一般式ＩＩ－Ａで表される化合物と化合物ＩＩ－Ａ１を以下に示される反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、
    

    

    （ここで、化合物ＩＩ－Ａ１の構造は、
    

    

    又はその酸性塩であり、
    環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも請求項１０に記載の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、この方法では、環Ａと環Ｂにおける
    

    

    は同様である。）
    （２）方法２は、一般式ＩＩ－Ｂで表される化合物と化合物ＩＩ－Ｂ１を以下に示される反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、
    

    

    （ここで、化合物ＩＩ－Ｂ１の構造は、
    

    

    又はその酸性塩であり、
    環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも請求項１０に記載の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｍはハロゲンで、この方法では、環Ａと環Ｂにおける
    

    

    は同様である。）
    （３）方法３は、一般式ＩＩ－Ｃで表される化合物と化合物ＩＩ－Ｃ１を以下に示される反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、
    

    

    （ここで、化合物ＩＩ－Ｃ１の構造は、
    

    

    又はその酸性塩であり、
    環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも請求項１０に記載の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｒ^ＩＩＣ及びＲ^ＩＩＣ１の一方は
    

    

    で、もう一方は
    

    

    で、この方法では、環Ａと環Ｂにおける
    

    

    は同様か異なる。）
    （４）方法４は、一般式ＩＩ－Ｄで表される化合物と化合物ＩＩ－Ｄ１を以下に示される反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、
    

    

    （ここで、化合物ＩＩ－Ｄ１の構造は、
    

    

    又はその酸性塩であり、
    環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも請求項１０に記載の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｒ^ＩＩＤ及びＲ^ＩＩＤ１の一方は
    

    

    で、もう一方はハロゲンで、この方法では、環Ａと環Ｂにおける
    

    

    は同様か異なる。）
    （５）方法５は、一般式ＩＩ－Ｅで表される化合物を以下に示される脱保護反応をさせ、前記の一般式ＩＩで表されるビフェニル系化合物を得る工程を含み、一般式ＩＩで表される化合物におけるＲ^１７又はＲ^１８にカルボキシ基が含まれ、
    

    

    （ここで、環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも請求項１０に記載の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２で、Ｒ^ＩＩＥ及びＲ^ＩＩＥ１は
    

    

    で、Ｒ^１７’及び各Ｒ^１８’は同様か異なり、かつ少なくとも一つのカルボキシ保護基を有し、カルボキシ保護基を含まないＲ^１７’及びＲ^１８’はそれぞれ一般式ＩＩにおける相応するＲ^１７及びＲ^１８と同様で、この方法では、環Ａ及び環Ｂにおける
    

    

    は同様か異なる。）
    ことを特徴とする方法。
12. 一般式ＩＩ－Ａ、ＩＩ－Ｂ、ＩＩ－Ｃ、ＩＩ－Ｄ、ＩＩ－Ｅ及びＩＩ－Ｆで表される化合物。
    

    

    （環Ａ、環Ｂ、Ｌ^１、Ｌ^２、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｍ^１、Ｎ^１、Ｒ^１７及びＲ^１８の定義はいずれも請求項１～９のいずれかに記載の通りで、ｎ１は０、１又は２で、ｍ１は０、１又は２である。Ｍはハロゲンで、Ｒ^ＩＩＣ及びＲ^ＩＩＣ１の一方は
    

    

    で、もう一方は
    

    

    で、Ｒ^ＩＩＤ及びＲ^ＩＩＤ１の一方は
    

    

    で、もう一方はハロゲンで、Ｒ^ＩＩＥ及びＲ^ＩＩＥ１は
    

    

    で、各Ｒ^１７’及び各Ｒ^１８’は同様か異なり、かつ少なくとも一つのカルボキシ保護基を有し、カルボキシ保護基を含まないＲ^１７’及びＲ^１８’はそれぞれ一般式ＩＩにおける相応するＲ^１７及びＲ^１８と同様である。Ｒ^ＩＩＦはＭ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１と同様であるか、或いは、Ｒ^ＩＩＦとＭ^１は同様で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基であるか、或いはＲ^ＩＩＦはＭ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基で、Ｒ^ＩＩＦ１はＮ^１に相応するアミノ又はカルボキシ保護基含有基である。）
13. 以下に示される化合物。
    
    

    

    
14. ＰＤ－１阻害剤及び／又はＰＤ－Ｌ１阻害剤の製造における請求項１～９のいずれかに記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体又は薬物前駆体の使用。
15. 癌、感染、自己免疫性疾患又はその関連疾患を予防、緩和又は治療する薬物の製造にお
    ける請求項１～９のいずれかに記載の前記の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体及び薬物前駆体のうちの１種又は複数種の使用であって、前記癌は好ましくは肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝臓癌、鼻咽頭癌、脳腫瘍、乳癌、子宮頸癌、血癌及び骨癌のうちの１つ又は複数である。
16. 治療及び／又は予防の有効量の請求項１～９のうちのいずれかに記載の一般式Ｉで表されるビフェニル系化合物、その薬学的に許容される塩、互変異性体、メソ体、ラセミ体、立体異性体、代謝物、代謝前駆体又は薬物前駆体と、薬学的に許容される担体及び／又は希釈剤とを含む医薬組成物。