TWI833829B - 聯苯類化合物,其中間體,製備方法,藥物組合物及應用 - Google Patents
聯苯類化合物,其中間體,製備方法,藥物組合物及應用 Download PDFInfo
- Publication number
- TWI833829B TWI833829B TW108139515A TW108139515A TWI833829B TW I833829 B TWI833829 B TW I833829B TW 108139515 A TW108139515 A TW 108139515A TW 108139515 A TW108139515 A TW 108139515A TW I833829 B TWI833829 B TW I833829B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- substituted
- group
- alkyl
- general formula
- halogen
- Prior art date
Links
- -1 Biphenyl compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 85
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 65
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 title claims abstract description 56
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 title claims abstract description 55
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 161
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 87
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 78
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 42
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 38
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 24
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 22
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 claims description 21
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002720 diazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005047 dihydroimidazolyl group Chemical group N1(CNC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000005052 dihydropyrazolyl group Chemical group N1(NCC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000005053 dihydropyrimidinyl group Chemical group N1(CN=CC=C1)* 0.000 claims description 3
- 125000005054 dihydropyrrolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])C([H])([H])N1* 0.000 claims description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 2
- HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N acetnaphthylene Natural products C1=CC(C=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 HXGDTGSAIMULJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 claims description 2
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 claims description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005058 dihydrotriazolyl group Chemical group N1(NNC=C1)* 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 claims description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004590 pyridopyridyl group Chemical group N1=C(C=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N acenaphthene Chemical compound C1=CC(CC2)=C3C2=CC=CC3=C1 CWRYPZZKDGJXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004074 biphenyls Chemical class 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 abstract description 17
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 abstract description 16
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 87
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 87
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 47
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 29
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 28
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 27
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 27
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 23
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 22
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 22
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 20
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 20
- 101100519207 Mus musculus Pdcd1 gene Proteins 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 18
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 18
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 12
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 11
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 7
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N pinacol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(C)O IVDFJHOHABJVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N (phenyl-$l^{2}-phosphanyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P]C1=CC=CC=C1 JPJGNZQDELRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 239000012269 PD-1/PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005056 dihydrothiazolyl group Chemical group S1C(NC=C1)* 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229940121653 pd-1/pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 2-methyl-L-serine Chemical compound OC[C@@]([NH3+])(C)C([O-])=O CDUUKBXTEOFITR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 3
- INRZXXPSUAFGCJ-ZSCHJXSPSA-N CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.COC([C@@](N)(CO)C)=O Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)S(=O)(=O)O.COC([C@@](N)(CO)C)=O INRZXXPSUAFGCJ-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphine Chemical compound C=1C=CC=CC=1PC1=CC=CC=C1 GPAYUJZHTULNBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OCSKCBIGEMSDIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1Br OCSKCBIGEMSDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- MWYYNBYTVFKXSD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C=O)C=C1Br MWYYNBYTVFKXSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 101001091423 Agaricus bisporus Polyphenol oxidase 2 Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000512259 Ascophyllum nodosum Species 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101000705994 Bombyx mori Phenoloxidase subunit 2 Proteins 0.000 description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000606124 Margaritifera margaritifera Tyrosinase-like protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 2
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 2
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 2
- 101000773106 Pinctada maxima Tyrosinase-like protein Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 2
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 2
- MUMDGZCWRBIKDZ-UHFFFAOYSA-N (2,6-dibromophenyl)methanol Chemical compound OCC1=C(Br)C=CC=C1Br MUMDGZCWRBIKDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N (3-formylphenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C=O)=C1 HJBGZJMKTOMQRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N (R)-N-[(4S)-8-[6-amino-5-[(3,3-difluoro-2-oxo-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)sulfanyl]pyrazin-2-yl]-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-4-yl]-2-methylpropane-2-sulfinamide Chemical compound CC(C)(C)[S@@](=O)N[C@@H]1COCC11CCN(CC1)c1cnc(Sc2ccnc3NC(=O)C(F)(F)c23)c(N)n1 UVNPEUJXKZFWSJ-LMTQTHQJSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLVSQFGBMQMIRS-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloro-3-iodobenzene Chemical compound ClC1=C(Br)C=CC=C1I BLVSQFGBMQMIRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMARBQGIQKLIPM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-chloro-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1Br DMARBQGIQKLIPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dihydrothiophene Chemical compound C1CC=CS1 OXBLVCZKDOZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SCCC2=C1 YJUFGFXVASPYFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Lutidine Substances CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanamine Chemical compound COCCN ASUDFOJKTJLAIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrrole Chemical compound C1C=CC=N1 JZIBVTUXIVIFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical compound C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1Br FAHZIKXYYRGSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C(Br)=C1 QWTULQLVGNZMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 4,4-difluoro-N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound FC1(CCC(CC1)C(=O)N[C@@H](CCN1CCC(CC1)N1C(=NN=C1C)C(C)C)C=1C=NC=CC=1)F WDBQJSCPCGTAFG-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 4,4-difluoro-N-[3-[3-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]cyclohexane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1C1CC2CCC(C1)N2CCC(NC(=O)C1CCC(F)(F)CC1)C1=CC=CS1 BWGRDBSNKQABCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101001091417 Agaricus bisporus Polyphenol oxidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 101001125487 Bombyx mori Phenoloxidase subunit 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108700031361 Brachyury Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000007665 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N F[S](F)F.CCNCC Chemical compound F[S](F)F.CCNCC XIWZLSFPKZDWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000606125 Margaritifera margaritifera Tyrosinase-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N N-[(1S)-3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-pyridin-3-ylpropyl]cyclopentanecarboxamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CC[C@@H](C=1C=NC=CC=1)NC(=O)C1CCCC1)C NUGPIZCTELGDOS-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEOHHQAXGGADFI-UHFFFAOYSA-N OB(O)OC=C.CC(C)(O)C(C)(C)O Chemical compound OB(O)OC=C.CC(C)(O)C(C)(C)O YEOHHQAXGGADFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091007744 Programmed cell death receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000004054 acenaphthylenyl group Chemical group C1(=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C23)* 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N alpha-isobutyric acid Natural products CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N beta-monoglyceryl stearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N butylphosphane Chemical compound CCCCP DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FYHXNYLLNIKZMR-UHFFFAOYSA-N calcium;carbonic acid Chemical compound [Ca].OC(O)=O FYHXNYLLNIKZMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N cyclodecane Chemical compound C1CCCCCCCCC1 LMGZGXSXHCMSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005044 dihydroquinolinyl group Chemical group N1(CC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MCYYJHPHBOPLMH-UHFFFAOYSA-L disodium;dioxido-oxo-sulfanylidene-$l^{6}-sulfane;hydrate Chemical class O.[Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S MCYYJHPHBOPLMH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHRKFGMMAHZWIM-UHFFFAOYSA-N ethenoxyboronic acid Chemical compound OB(O)OC=C HHRKFGMMAHZWIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000017188 evasion or tolerance of host immune response Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N phenoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC1=CC=CC=C1 BOTNYLSAWDQNEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000001648 tannin Substances 0.000 description 1
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 description 1
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
本公開提供了一種聯苯類化合物、其中間體、製備方法、藥物組合物及應用。本公開的聯苯類化合物對PD-1和/或PD-L1具有明顯抑制作用,能夠有效緩解或治療癌症等相關疾病。
Description
本公開涉及一種聯苯類化合物、其中間體、製備方法、藥物組合物及應用。
本申請要求申請日為2018/11/2的中國專利申請201811301041.9和申請日為2019/10/25的中國專利申請201911023996.7的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
PD-1(programmed death 1)程序性死亡受體1,是一種重要的免疫抑制分子。其為CD28超家族成員,最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11克隆出來。以PD-1為標靶的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為標靶,相應的抗體也可以起到相同的作用。
PD-1/PD-L1發揮著負性免疫調節作用。當細胞表面的PD-1與PD-L1耦聯後,可導致T細胞胞質區的免疫受體酪胺酸轉換基序(Immunoreceptor Tyrosine-based Swith motifs, ITSM)結構域的Tyr磷酸化,然後磷酸化的Tyr即可募集磷酸酶蛋白酪胺酸酶2和蛋白酪胺酸酶1,不僅可阻滯細胞外訊號調節激酶的活化,還可阻斷磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)和絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶(Akt)的激活,最終抑制T淋巴細胞增殖和相關細胞因子的分泌。PD-1/PD-L1訊號可抑制T細胞活化和增殖,與此同時,細胞因子白細胞介素2(IL2)、干擾素γ和IL-10的分泌也減少(Eur. J. Immunol., 2002, 32( 3) , 634-643.)。另外,PD-1/PD-L1訊號對B細胞免疫功能也類似於T細胞,當PD-1與B細胞抗原受體發生交聯後,PD-1細胞質區與含有蛋白酪胺酸酶2結合位點的酪胺酸酶發生作用,最終阻滯B細胞的活化。免疫負性調節分子PD-1/PD-L1在腫瘤免疫逃逸中的作用越來越引起人們的重視。大量研究證實,腫瘤微環境中的腫瘤細胞表面PD-L1增高,同時與活化的T細胞上的PD-1結合,傳遞負性調控訊號,導致腫瘤抗原特異性T細胞的凋亡或免疫無能,從而抑制免疫反應,進而促使腫瘤細胞的逃逸。
目前已經上市的PD-1/PD-L1抗體抑制劑有BMS的Nivolumab(2014)、Merck的Lambrolizumab(2014)和羅氏的Atezolizumab(2016)。在研的PD-1/PD-L1抗體抑制劑有Cure Tech的Pidilizumab、GSK的AMP-224和阿斯利康MEDI-4736。以上這些都是生物大分子,而小分子PD-1/PD-L1抑制劑目前還處於前期研發階段,Curis多肽類的PD-L1小分子抑制劑AC-170(WO2012168944, WO2015033299, WO2015033301, WO2015036927, WO2015044900)剛進入臨床I期,BMS苄基苯基醚類的小分子PD-1/PD-L1抑制劑(WO2015034820, WO2015160641, WO2017066227, WO2018009505, WO2018044963, WO2018118848)還在臨床前研究階段,Incyte也做了一系列的小分子PD-1/PD-L1抑制劑(WO2017070089, WO2017087777, WO2017106634, WO2017112730, WO2017192961, WO2017205464, WO2017222976, WO2018013789, WO2018044783, WO2018119221, WO2018119224, WO2018119263, WO2018219266, WO2018119286)還處在臨床前研究。相較於生物大分子,小分子化合物能夠穿過細胞膜作用於細胞內標靶,所以應用範圍廣泛。其次,小分子經化學修飾後往往具有良好的生物利用度和依從性,有效避免消化腸道中酶類的分解失活。最後,在生產工藝、劑型設計和給藥方式等多種層面,小分子的研究也頗為成熟。
目前現有技術中還未出現聯苯類化合物作為小分子PD-1/PD-L1抑制劑成功上市的報導,該現狀亟待解決。
本公開的目的是為了提供一種與現有技術完全不同的聯苯類化合物、其中間體、製備方法、藥物組合物及應用。本公開的聯苯類化合物對PD-1和/或PD-L1具有明顯抑制作用,能夠有效緩解或治療癌症等相關疾病。
本公開提供了一種通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體、立體異構體或藥物前體:
其中,
環A和環B獨立地為芳環或雜芳環;
L1
和L2
獨立地為化學鍵、炔基、-C(R5
)=C(R6
)-或-CR7
R8
-CR9
R10
-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基;
R5
、R6
、R7
、R8
、R9
和R10
分別獨立地為氫、氘、鹵素、氰基、或取代或未取代的烷基;
R1
和R2
獨立地為氘、鹵素、氰基或取代或未取代的烷基;
每個R3
和每個R4
獨立地為氫、氘、羥基、-SR11
、-NR12
R13
、鹵素、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、-CONH2
、-COR14
、-COOR15
或-OCOR16
;R11
、R12
和R13
獨立地為氫、C1
-C4
烷基、取代的C1
-C4
烷基或-CORa
,Ra
為氫、羥基、C1
-C4
烷基或C1
-C4
烷氧基;
R14
、R15
和R16
獨立地為氫、C1
-C4
烷基或取代的C1
-C4
烷基;
R11
、R12
、R13
、R14
、R15
和R16
中,所述取代的C1
-C4
烷基中的取代是指被C6
-C14
芳基、取代的C6
-C14
芳基、C1
-C10
雜芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代;
L1
和L2
中所述的取代的環烷基、所述的取代的雜環烷基、所述的取代的芳基、所述的取代的雜芳基、R1
和R2
中所述的取代的烷基、每個R3
和每個R4
中所述的取代的烷基或所述的取代的烷氧基中的取代基選自鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、羥基、、C6
-C14
芳基、取代的C6
-C14
芳基、C1
-C10
雜芳基、取代的C1
-C10
雜芳基、C1
-C4
烷氧基、C1
-C4
羧基、C1
-C4
酯基和C1
-C4
醯胺基中的一個或多個;中,R17
和R18
獨立地為氫、取代或未取代的C1
-C4
烷基、取代或未取代的C6
-C14
芳基、取代或未取代的C3
-C6
環烷基、或取代或未取代的C1
-C4
烷氧基;或者R17
、R18
和與它們相連接的氮原子一起形成一個取代或未取代的5-7元碳雜環;所述碳雜環中,雜原子為N,或N和O,雜原子數為1-4個;每個R17
和每個R18
相同或不同;
R17
和R18
中所述的取代的C1
-C4
烷基、所述的取代的C6
-C14
芳基、所述的取代的C3
-C6
環烷基、所述取代的C1
-C4
烷氧基和所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基選自鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、取代的C1
-C4
烷基、C6
-C14
芳基、取代的C6
-C14
芳基、C1
-C10
雜芳基、取代的C1
-C10
雜芳基、羥基、、C1
-C4
烷氧基、C1
-C4
羧基、C1
-C4
酯基和C1
-C4
醯胺基中的一個或多個;
R17
和R18
中,當所述的取代的C1
-C4
烷基、所述的取代的C6
-C14
芳基、所述的取代的C3
-C6
環烷基、所述取代的C1
-C4
烷氧基和所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基為取代的C1
-C4
烷基時,取代基中,所述的取代的C1
-C4
烷基中的取代基選自鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、C6
-C14
芳基、取代的C6
-C14
芳基、C1
-C10
雜芳基、取代的C1
-C10
雜芳基、羥基、、C1
-C4
烷氧基、C1
-C4
羧基、C1
-C4
酯基和C1
-C4
醯胺基中的一個或多個;中,Ra1
和Rb1
獨立地為氫、C1
-C4
的烷基或,Ra11
為C1
-C4
的烷基;
上述所有C1
-C10
雜芳基是指雜原子選自N、O和S,雜原子數為1-4個的C1
-C10
雜芳基;
上述所有取代的C6
-C14
芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的取代基選自氰基、鹵素、羥基、C1
-C4
烷基和C1
-C4
烷氧基中的一個或多個;
當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同;
m為1、2或3;
n為1、2或3。
本公開中,所有術語芳環是指任何穩定的在各環中可高達7個原子的單環或者雙環碳環,其中至少一個環是芳香環。所有術語芳環優選C6
-C20
芳環,更優選C6
-C14
芳環,最優選C6
-C10
芳環。芳環的實例包括但不限於苯、萘、四氫萘、2,3-二氫化茚、聯苯、菲、蒽或苊。
本公開中,所有術語雜芳環是指表示各環中可高達7個原子的穩定單環或者二環,其中至少一個環是芳香環並且含有1-4個選自O、N、和S的雜原子。本公開中“雜芳環”優選是指雜原子選自O、N和S,雜原子個數為1、2、3或4個的C1
-C10
的雜芳環,進一步優選雜原子選自O、N和S,雜原子個數為1、2、3或4個的C1
-C8
的雜芳環,更優選雜原子選自O、N和S,雜原子個數為1、2、3或4個的C1
-C6
的雜芳環。雜芳環的實例包括但不限於:吖啶、咔唑、啉、咔啉、喹啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氫吲哚、苯并***、苯并咪唑、呋喃、噻吩、異噻唑、苯并噻吩、二氫苯并噻吩、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并唑、苯并呋呫、苯并吡唑、喹啉、異氮雜茚、異喹啉、唑、二唑、異唑、吲哚、吡、吡啶并吡啶、四唑并吡啶、嗒、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、喹唑啉、四氫喹啉、二氫苯并咪唑、二氫苯并呋喃、二氫苯并唑和二氫喹啉。
本公開中,所有術語環烷基優選C3
-C20
環烷基,更優選C3
-C10
環烷基,最優選C3
-C6
環烷基。環烷基的實例包括但不限於:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸烷和環十二烷基和環己烯基。
本公開中,所有術語雜環烷基是指雜原子選自O、N和S,雜原子數為1、2、3或4個的C2
-C10
的非芳香環。本公開中,雜環烷基優選雜原子選自O、N和S,雜原子數為1、2、3或4個的C2
-C8
的雜環烷基,進一步優選雜原子選自O、N和S,雜原子數為1、2、3或4個的C2
-C6
的雜環烷基。雜環烷基的實例包括但不限於:四氫吡喃基、氮雜環丁烷基、1,4-二烷基、哌基、哌啶基、吡咯烷基、嗎福林基、硫代嗎福林基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫***基、二氫氮雜環丁烷基、亞甲基二氧基苯甲醯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基及其N-氧化物。
本公開中,所有術語芳基優選C6
-C20
芳基,更優選C6
-C14
芳基,最優選C6
-C10
芳基。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基和苊基(acenaphthyl)。
本公開中,所有術語雜芳基優選雜原子選自O、N和S,雜原子個數為1、2、3或4個的C1
-C10
的雜芳基,進一步優選雜原子選自O、N和S,雜原子個數為1、2、3或4個的C1
-C8
的雜芳基,更優選雜原子選自O、N和S,雜原子個數為1、2、3或4個的C1
-C6
的雜芳基。雜芳基的實例包括但不限於苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘嘧啶基、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、氧環丁基、吡喃基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶并吡啶基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和***基。
本公開中,所有術語鹵素優選氟、氯、溴或碘。
本公開中,所有術語烷基包括1-20個碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基,優選1-10個碳原子,更優選1-8個碳原子。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基,及它們的各種異構體。本公開中烷基優選C1
-C4
烷基,更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。
本公開中,所有術語烷氧基表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此,烷氧基包含以上烷基和環烷基的定義。本公開中烷氧基優選C1
-C4
烷氧基,更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或三級丁氧基。
本公開中,所有術語5-7元碳雜環是指雜原子選自O、N和S,雜原子數為1、2、3或4個,碳原子數為1、2、3、4、5或6個的5-7元碳雜環。所述的5-7元碳雜環中環原子為5、6或7個。本公開中,所述的5-7元碳雜環包括但不限於:氮雜環丁烷基、哌基、哌啶基、吡咯烷基、嗎福林基、硫代嗎福林基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異唑基、二氫異噻唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫***基和二氫氮雜環丁烷基。
在一優選實施方案中,L1
為炔基、-C(R5
)=C(R6
)-、-CR7
R8
-CR9
R10
-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基,優選炔基、-C(R5
)=C(R6
)-或-CR7
R8
-CR9
R10
-,更優選-C(R5
)=C(R6
)-,最優選-CH=CH-。
在一優選實施方案中,L2
為炔基、-C(R5
)=C(R6
)-、-CR7
R8
-CR9
R10
-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基,優選炔基、-C(R5
)=C(R6
)-或-CR7
R8
-CR9
R10
-,更優選-C(R5
)=C(R6
)-,最優選-CH=CH-。
在一優選實施方案中,L2
不存在。
在一優選實施方案中,R5
、R6
、R7
、R8
、R9
和R10
分別獨立地為氫或氘。
在一優選實施方案中,R1
為鹵素,例如F、Cl、Br或I。
在一優選實施方案中,R1
為氰基。
在一優選實施方案中,R1
為烷基,優選C1
-C4
烷基,更優選甲基。
在一優選實施方案中,R1
為取代的烷基。所述的取代的烷基中的取代基優選鹵素或羥基。R1
優選被鹵素取代的烷基。所述的被鹵素取代的烷基優選被F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C1
-C4
烷基,更優選-CH2
F、-CHF2
或-CF3
。
在一優選實施方案中,R2
為氘。
在一優選實施方案中,R2
為鹵素,例如F、Cl、Br或I。
在一優選實施方案中,R2
為氰基。
在一優選實施方案中,R2
為烷基,優選C1
-C4
烷基,更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。
在一優選實施方案中,R2
為取代的烷基,優選取代的C1
-C4
烷基。所述的取代的烷基中的取代基優選鹵素、氰基、C1
-C4
烷基、羥基、C1
-C4
烷氧基、C1
-C4
羧基、C1
-C4
酯基和C1
-C4
醯胺基中的一個或多個,當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。所述的被鹵素取代的烷基優選被F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C1
-C4
烷基,更優選-CH2
F、-CHF2
或-CF3
。
在一優選實施方案中,R2
在苯環1位。
在一優選實施方案中,R3
和R4
優選獨立地為氘、鹵素、氰基、-SR11
、-NR12
R13
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
在一優選實施方案中,R3
和R4
優選獨立地為氘、鹵素、氰基、-SR11
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
在一優選實施方案中,R3
和R4
優選-SR11
,R11
為取代的C1
-C4
烷基。
在一優選實施方案中,R3
和R4
優選鹵素。
在一優選實施方案中,R3
和R4
優選取代或未取代的烷基。所述的取代的烷基中的取代基優選被鹵素、氰基、羥基、、C6
-C14
芳基、取代的C6
-C14
芳基、C1
-C10
雜芳基、取代的C1
-C10
雜芳基、C1
-C4
烷氧基和C1
-C4
羧基中的一個或多個取代。當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中,R3
和R4
優選取代的烷基。所述的取代的烷基中的取代基優選被鹵素、、取代的C6
-C14
芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代。當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中,R3
和R4
優選被鹵素取代的烷基。所述的被鹵素取代的烷基優選被F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C1
-C4
烷基,優選-CF3
。
在一優選實施方案中,R3
和R4
優選被取代的烷基。所述的被取代的烷基優選被取代的C1
-C4
的烷基。所述的被取代的C1
-C4
的烷基優選或,其中,R17
和R18
一個為H,另一個為被羥基和/或羧基取代的烷基。
在一優選實施方式中,R17
和R18
一個為H,另一個為被C1
-C4
烷氧基、羥基和羧基中的一個或多個取代的烷基。
在一優選實施方案中,當R3
和R4
為被取代的烷基時,所述的被取代的烷基優選、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。
在一優選實施方案中,R3
或R4
優選被取代的C6
-C14
芳基取代的烷基,更優選。
在一優選實施方案中,R3
或R4
優選被取代的C1
-C10
雜芳基取代的烷基,更優選。
在一優選實施方式中,當R3
為取代或未取代的烷基(被取代的烷基)時,R3
位於環A上與L1
相連的原子的間位或對位。
在一優選實施方式中,當R4
為取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)時,R4
位於環B上與L2
相連的原子的間位或對位。
在一優選實施方式中,當R3
為取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)時,環A上還可有0、1或2個取代基。當還可有1個取代基時,該取代基位於取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)的對位、間位或鄰位。
在一優選實施方式中,當R4
為取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)時,環B上還可有0、1或2個取代基。當還可有1個取代基時,該取代基位於取代或未取代的烷基(例如被取代的烷基)的對位、間位或鄰位。
在一優選實施方案中,R3
和R4
為取代或未取代的烷氧基。所述的取代的烷氧基中的取代基優選被鹵素、氰基、羥基、、C6
-C14
芳基、取代的C6
-C14
芳基、C1
-C10
雜芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代。當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中,R3
和R4
為取代或未取代的烷氧基。所述的取代的烷氧基中的取代基優選被鹵素、氰基、羥基、、C6
-C14
芳基、取代的C6
-C14
芳基、C1
-C10
雜芳基、取代的C1
-C10
雜芳基和C1
-C4
烷氧基中的一個或多個取代。當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中,R3
和R4
為取代的烷氧基,所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C1
-C10
雜芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代,當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。所述的取代的烷氧基優選或。
在一優選實施方案中,R3
和R4
優選取代的烷氧基,所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C1
-C4
烷氧基取代。所述的取代的烷氧基優選。
在一優選實施方式中,當R3
為取代或未取代的烷氧基時,R3
位於環A上與L1
相連的原子的鄰位或間位。
在一優選實施方式中,當R4
為取代或未取代的烷氧基時,R4
位於環B上與L2
相連的原子的鄰位或間位。
在一優選實施方式中,基團優選,其中,R1
和R2
的定義均同前所述。
在一優選實施方式中,基團優選、、或。
在一優選實施方式中,和獨立地為和,其中M1
和N1
為被取代的烷基,或者M1
和N1
其中一個為被取代的烷基,另一個為取代的烷氧基;其中M1
和N1
中,被取代的烷基的定義和取代的烷氧基的定義,均同前R3
或R4
中相應的基團;R17
、R18
、R3
和R4
的定義均同前所述,n1和m1獨立地為0、1或2。
優選地,M1
和N1
為,或者M1
和N1
其中一個為,另一個為被C1
-C4
烷氧基、C1
-C10
雜芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代的烷氧基;R3
和R4
優選氫、鹵素、烷基、被鹵素取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基,所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C1
-C4
烷氧基、C1
-C10
雜芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代;R17
和R18
的定義均同前所述。
更優選地,M1
和N1
為,或者M1
和N1
其中一個為,另一個為被C1
-C4
烷氧基取代的烷氧基;R3
和R4
優選鹵素、烷基、被鹵素取代的烷基、烷氧基或被C1
-C4
烷氧基取代的烷氧基;R17
和R18
的定義均同前所述。
在一優選實施方式中,優選、、、、、、、、、、、、或,其中N1
、R17
和R18
的定義均同前所述。
在一優選實施方式中,優選、、、、、、、、、、、、或,其中M1
、R17
和R18
的定義均同前所述。
在一優選實施方式中,和獨立地優選、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或。在一優選實施方案中,優選、、或。
在一優選實施方式中,優選、、、、、或。
在一優選實施方式中,和獨立地優選、、、、、、、、、、、、、、、、或。
在一優選實施方案中,
L1
為炔基、-C(R5
)=C(R6
)-或-CR7
R8
-CR9
R10
-,
L2
為炔基、-C(R5
)=C(R6
)-、-CR7
R8
-CR9
R10
-或不存在,
R5
、R6
、R7
、R8
、R9
和R10
分別獨立地為氫或氘,
R1
為鹵素、或取代或未取代的烷基,
R2
為鹵素、或取代或未取代的烷基,和
R3
和R4
獨立地為氘、鹵素、氰基、-SR11
、-NR12
R13
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
在一優選實施方案中,
L1
為炔基、-C(R5
)=C(R6
)-或-CR7
R8
-CR9
R10
-,
L2
為炔基、-C(R5
)=C(R6
)-、-CR7
R8
-CR9
R10
-或不存在,
R5
、R6
、R7
、R8
、R9
和R10
分別獨立地為氫或氘,
R1
為鹵素、或取代或未取代的烷基,
R2
為鹵素、或取代或未取代的烷基,和
R3
和R4
獨立地為鹵素、-SR11
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;R11
為取代的C1
-C4
烷基;所述的取代的烷基中的取代基為被鹵素、氰基、羥基、、C6
-C14
芳基、取代的C6
-C14
芳基、C1
-C10
雜芳基、取代的C1
-C10
雜芳基、C1
-C4
烷氧基和C1
-C4
羧基中的一個或多個取代;所述的取代的烷氧基中的取代基為被鹵素、氰基、羥基、、C6
-C14
芳基、取代的C6
-C14
芳基、C1
-C10
雜芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代;當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中,
L1
為炔基、-C(R5
)=C(R6
)-或-CR7
R8
-CR9
R10
-,
L2
為炔基、-C(R5
)=C(R6
)-、-CR7
R8
-CR9
R10
-或不存在,
R5
、R6
、R7
、R8
、R9
和R10
分別獨立地為氫或氘;
R1
為鹵素、取代或未取代的烷基;
R2
為鹵素或烷基,
R3
和R4
獨立地為鹵素、-SR11
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;R11
為取代的C1
-C4
烷基;所述的取代的烷基中的取代基為被鹵素、、取代的C6
-C14
芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代;所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C1
-C4
烷氧基、C1
-C10
雜芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代;當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中,
L1
為-C(R5
)=C(R6
)-(優選-CH=CH-),
L2
為-C(R5
)=C(R6
)-或不存在(優選-CH=CH-),
R5
和R6
獨立地為氫或氘,
R1
為鹵素、烷基(優選C1
-C4
烷基,更優選甲基)、或被鹵素取代的烷基,
R2
為鹵素或烷基(優選C1
-C4
烷基,更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基),
R3
和R4
獨立地為鹵素、-SR11
、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基;R11
為取代的C1
-C4
烷基;所述的取代的烷基中的取代基優選被鹵素、、取代的C6
-C14
芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代(進一步地R3
和R4
定義如下:(1)R3
和R4
優選-SR11
,R11
為取代的C1
-C4
烷基;(2)R3
和R4
優選被鹵素取代的烷基;所述的被鹵素取代的烷基優選被F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C1
-C4
烷基,優選-CF3
;(3)R3
和R4
優選被取代的烷基;所述的被取代的烷基優選被取代的C1
-C4
的烷基;所述的被取代的C1
-C4
的烷基優選或,其中,R17
和R18
一個為H,另一個為被C1
-C4
烷氧基、羥基和羧基中的一個或多個取代的烷基;當R3
和R4
為被取代的烷基時,所述的被取代的烷基優選、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、或;(4)R3
和R4
優選被取代的C6
-C14
芳基取代的烷基,更優選;(5)R3
和R4
優選被取代的C1
-C10
雜芳基取代的烷基,更優選;(6)R3
和R4
優選取代的烷氧基,所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C1
-C4
烷氧基、C1
-C10
雜芳基和取代的C1
-C10
雜芳基中的一個或多個取代,所述的取代的烷氧基優選、或。
本公開中所述的通式I所示的聯苯類化合物優選選自下列任一化合物: 和。
在一優選實施方案中,所述的通式I所示的聯苯類化合物優選通式I-A或II所示的聯苯類化合物:或
其中,環A、環B、L1
、L2
、R1
、R2
、R3
、R4
、M1
、N1
、R17
和R18
的定義均同前所述,n1為0、1或2,m1為0、1或2。
本公開中,通式II所示的聯苯類化合物中,環A中的和環B中的可相同或也可不同。
本公開還提供了一種所述的通式I-A或II所示的聯苯類化合物的製備方法,
通式I-A所示的化合物中,當M1
和N1
中含有-NH-或-COOH時,其採用下列方法製備:所述方法包括下列步驟:將通式II-F所示的化合物進行如下所示脫保護反應,製得所述的通式I-A所示的聯苯類化合物,
其中環A、環B、L1
、L2
、R1
、R2
、R3
、R4
、M1
和N1
的定義均同前所述,n1為0、1或2,m1為0、1或2,RIIF
為M1
對應的含有氨基或羧基保護基的基團,RIIF1
與N1
相同;或者,RIIF
和M1
相同,RIIF1
為N1
對應的含有氨基或羧基保護基的基團;或者RIIF
為M1
對應的含有氨基或羧基保護基的基團,RIIF1
為N1
對應的含有氨基或羧基保護基的基團;
通式II所示的聯苯類化合物的製備方法採用下列任一方法:
(1)方法一包括下列步驟:將通式II-A所示的化合物和化合物II-A1進行如下所示的反應,製得所述的通式II所示的聯苯類化合物,
其中化合物II-A1結構如下:或其酸式鹽,
環A、環B、L1
、L2
、R1
、R2
、R3
、R4
、R17
和R18
的定義均同前所述,n1為0、1或2,m1為0、1或2;在此方法中,環A和環B中的相同;
(2)方法二包括下列步驟:將通式II-B所示的化合物和化合物II-B1進行如下所示的反應,製得所述的通式II所示的聯苯類化合物,
其中化合物II-B1結構如下:或其酸式鹽,
環A、環B、L1
、L2
、R1
、R2
、R3
、R4
、R17
和R18
的定義均同前所述,n1為0、1或2,m1為0、1或2,M為鹵素;在此方法中,環A和環B中的相同;
(3)方法三包括下列步驟:將通式II-C所示的化合物和化合物II-C1進行如下所示的反應,製得所述的通式II所示的聯苯類化合物,
其中化合物II-C1結構如下:或其酸式鹽,
環A、環B、L1
、L2
、R1
、R2
、R3
、R4
、R17
和R18
的定義均同前所述,n1為0、1或2,m1為0、1或2;RIIC
和RIIC1
其中一個為,另一個為,在此方法中,環A和環B中的相同或不同;
(4)方法四包括下列步驟:將通式II-D所示的化合物和化合物II-D1進行如下所示的反應,製得所述的通式II所示的聯苯類化合物,
其中化合物II-D1結構如下:或其酸式鹽,
環A、環B、L1
、L2
、R1
、R2
、R3
、R4
、R17
和R18
的定義均同前所述,n1為0、1或2,m1為0、1或2,RIID
和RIID1
其中一個為,另一個為鹵素,在此方法中,環A和環B中的相同或不同;
(5)方法五包括下列步驟:將通式II-E所示的化合物進行如下所示脫保護反應,製得所述的通式II所示的聯苯類化合物,通式II所示的化合物中R17
或R18
中含有羧基;
其中環A、環B、L1
、L2
、R1
、R2
、R3
、R4
、R17
和R18
的定義均同前所述,n1為0、1或2,m1為0、1或2,RIIE
和RIIE1
為,每個R17’
和每個R18’
相同或不同,且至少有一個有羧基保護基,不含羧基保護基的R17’
和R18’
分別與通式II中對應的R17
和R18
相同;此方法中,環A和環B中的相同或不同。
本公開還提供了通式II-A、II-B、II-C、II-D、II-E和II-F所示的化合物:
環A、環B、L1
、L2
、R1
、R2
、R3
、R4
、M1
、N1
、R17
和R18
的定義均同前所述,n1為0、1或2,m1為0、1或2;M為鹵素,RIIC
和RIIC1
其中一個為,另一個為,RIID
和RIID1
其中一個為,另一個為鹵素,RIIE
和RIIE1
為,每個R17’
和每個R18’
相同或不同,且至少有一個有羧基保護基,不含羧基保護基的R17’
和R18’
分別與通式II中對應的R17
和R18
相同;RIIF
為M1
對應的含有氨基或羧基保護基的基團,RIIF1
與N1
相同;或者,RIIF
和M1
相同,RIIF1
為N1
對應的含有氨基或羧基保護基的基團;或者RIIF
為M1
對應的含有氨基或羧基保護基的基團,RIIF1
為N1
對應的含有氨基或羧基保護基的基團。
本公開還提供了如下所示的化合物: 。
本公開還提供了所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體、立體異構體或藥物前體在製備PD-1抑制劑和/或PD-L1抑制劑中的應用。
本公開還提供了所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體、立體異構體、代謝產物、代謝前體和藥物前體中的一種或多種在製備用於預防、緩解或治療癌症、感染、自身免疫性疾病或其相關疾病的藥物中的應用。
所述癌症優選肺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、鼻咽癌、腦腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、血癌和骨癌中的一種或多種。
本公開還提供了一種藥物組合物,其包括治療和/或預防有效量的所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體、立體異構體、代謝產物、代謝前體或藥物前體,及藥學上可接受載體和/或稀釋劑。
本公開中,根據治療目的,可將藥物組合物製成各種類型的給藥單位劑型,如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等,優選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑(溶液及懸浮液)等。
為了使片劑形式的藥物組合物成形,可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦形劑。例如,載體,如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和矽酸等;粘合劑,如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液,羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑,如乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉,碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、澱粉和乳糖等;崩解抑制劑,如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油;吸附促進劑,如季胺鹼和十二烷基硫酸鈉等;潤濕劑,如甘油、澱粉等;吸附劑,如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體矽酸等;以及潤滑劑,如純淨的滑石,硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據需要選用通常的塗漬材料製成糖衣片劑、塗明膠膜片劑、腸衣片劑、塗膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。
為了使丸劑形式的藥物組合物成形,可使用本領域任何已知的並廣泛使用的賦形劑,例如,載體,如乳糖,澱粉,椰子油,硬化植物油,高嶺土和滑石粉等;粘合劑,如***樹膠粉,黃蓍膠粉,明膠和乙醇等;崩解劑,如瓊脂和海帶粉等。
為了使栓劑形式的藥物組合物成形,可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦形劑,例如,聚乙二醇,椰子油,高級醇,高級醇的酯,明膠和半合成的甘油酯等。
為了製備針劑形式的藥物組合物,可將溶液或懸浮液消毒後(最好加入適量的氯化鈉,葡萄糖或甘油等),製成與血液等滲壓的針劑。在製備針劑時,也可使用本領域內任何常用的載體。例如,水,乙醇,丙二醇,乙氧基化的異硬脂醇,聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外,還可加入通常的溶解劑、緩衝劑和止痛劑等。
所述藥物組合物中,所述稀釋劑可為本領域中常規的稀釋劑。
所述藥物組合物可以是口服的形式,也可以是無菌注射水溶液形式,可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服或注射組合物。
除非另有說明,在本公開說明書和申請專利範圍中出現的以下所有術語具有下述含義:
所有術語環烷基(包括單獨使用及包含在其它基團中時)包含飽和或部分不飽和(包含1或2個雙鍵)的包含1-3個環的環狀碳氫基團,其包括單環烷基、雙環烷基以及三環烷基。
所有術語烷氧基表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此,烷氧基包含以上烷基和環烷基的定義。
所有術語烯基是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環狀非芳香烴基。優選存在一個碳碳雙鍵,並且可以存在高達四個非芳香碳碳雙鍵。烯基優選為C2-12
烯基,進一步優選為C2-6
烯基。由此,C2-12
烯基是指具有2-12個碳原子的烯基。C2-6
烯基是指具有2-6個碳原子的烯基,包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環部分可以含有雙鍵,並且如果表明為取代烯基,那麼可以被取代。
所有術語炔基是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環狀烴基。其中可以存在高達三個碳碳三鍵。炔基優選為C2-12
炔基,進一步優選為C2-6
炔基。由此,C2-12
炔基是指具有2-12個碳原子的炔基。C2-6
炔基是指具有2-6個碳原子的炔基,包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
所有術語羥基表示。
所有術語氨基表示。
所有術語氰基表示-CN。
所有術語羧基表示-COOH,其中C1
-C4
羧基是指-(CH2
)n
COOH,n為0、1、2或3。所有術語C1
-C4
羧基優選、、、、、或。
所有術語酯基表示-COO-,其中C1
-C4
酯基是指-COORx
,Rx
為C1
-C4
烷基。
所有術語醯胺基表示“-CONRx1
Rx2
”或“-NRx3
CORx4
”,Rx1
、Rx2
、Rx3
和Rx4
獨立地為H或C1
-C4
烷基。
所有術語雜芳環還應當理解為包括任何含氮雜芳環的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環取代基並且一個環是非芳香環或者不包含雜原子的情況下,可以理解,連接分別通過芳環或者通過包含環的雜原子進行。
所有術語治療有效量是指在給予受試者時足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。雖然構成“治療有效量”的化合物的量將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療受試者的年齡而變化,但可由本領域技術人員以常規方式確定。
當提到具體鹽、藥物組合物、組合物、輔料等“藥學上可接受的”時,是指該鹽、藥物組合物、組合物、輔料等一般無毒、安全,並且適合於受試者使用,優選哺乳動物受試者,更優選為人受試者。
所有術語藥學上可接受的鹽指本公開化合物的藥學上可接受的有機或無機鹽。示例性鹽包括但不限於:硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1-1-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
所有術語藥物前體是指包含生物反應官能團的化合物的衍生物,使得在生物條件下(體外或體內),生物反應官能團可從化合物上裂解或以其他方式發生反應以提供所述化合物。通常,藥物前體無活性,或者至少比化合物本身活性低,使得直到將所述化合物從生物反應官能團上裂解後才能發揮其活性。生物反應官能團可在生物條件下水解或氧化以提供所述化合物。例如,藥物前體可包含可生物水解的基團。可生物水解的基團實例包括但不限於可生物水解的磷酸鹽、可生物水解的酯、可生物水解的醯胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的醯脲。
本公開的化合物可以含有一個或多個不對稱中心(“立體異構體”)。如本文所用,所有術語“立體異構體”是指順式-和反式-異構體、R-和S-對映體以及非對映體。這些立體異構體可以通過不對稱合成法或手性分離法(例如,分離、結晶、薄層色譜法、柱色譜法、氣相色譜法、高效液相色譜法)製備。這些立體異構體也可由對映體或外消旋物的混合物與適當的手性化合物反應的非對映體衍生,然後通過結晶或任何其它合適的常規方法得到。
所有術語受試者是指根據本公開的實施例,即將或已經接受了該化合物或藥物組合物給藥的任何動物,哺乳動物為優,人類最優。如本文所用所有術語“哺乳動物”包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等,以人類為最優。
在某些實施例中,治療或正在治療是指疾病或病症或其至少一個可辨別症狀的改善、預防或逆轉。在另一些實施例中,治療或正在治療是指正在治療的疾病或病症的至少一個可測量身體參數的改善、預防或逆轉,可能並未在哺乳動物中識別所述疾病或病症。然而在另一個實施例中,治療或正在治療是指減慢疾病或病症的進展,或者是身體上的,例如可辨別症狀的穩定,或生理學上的,例如,身體參數的穩定,或兩者兼而有之。在另一些實施例中,治療或正在治療是指延遲疾病或病症的發作。
在某些實施例中,本公開的化合物可作為預防措施給藥。如本文所用,“預防”或“正在預防”是指降低獲得給定疾病或病症的風險。在實施例的優選模式中,將指定化合物作為預防措施給予受試者,例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或傾向的受試者。
在不違背本領域常識的基礎上,上述各優選條件,可任意組合,即得本公開各較佳實例。
本公開所用試劑和原料均市售可得。
本公開的積極進步效果在於:本公開的聯苯類化合物對PD-1和PD-L1具有明顯抑制作用,能夠有效緩解或治療癌症等相關疾病。
為讓本發明之上述和其他目的、特徵和優點能更明顯易懂,下文特舉實施例,並配合所附圖式,作詳細說明如下。
下面通過實施例的方式進一步說明本公開,但並不因此將本公開限制在所述的實施例範圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法,按照常規方法和條件,或按照商品說明書選擇。
下述實施例中,室溫是指10℃-30℃;回流是指溶劑回流溫度;過夜是指8-24小時,優選12-18小時。
化合物的結構由核磁共振(NMR)或質譜(MS)來確定,核磁共振譜是通過Bruker Avance-500儀器獲得,氘代二甲亞碸,氘代氯仿和氘代甲醇等為溶劑,四甲基矽烷(TMS)為內標。質譜是由液相色譜-質譜(LC-MS)聯用儀Agilent Technologies 6110 獲得,採用ESI離子源。
微波反應是在美國CEM公司生產的Explorer全自動微波合成儀中進行,磁控管頻率為2450MHz,連續微波輸出功率為300W。
高效液相製備所用的儀器是Gilson 281,所用的製備柱是Shimadazu Shim-Pack,PRC-ODS,20x250 mm,15 µm。
實施例1,
2-[({3-[(E
)-2-(3-{3-[(E
)-2-(5-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基]-2-甲基苯基}-2-甲基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-1-乙醇:1 。
化合物1-f的合成。
在室溫條件下,往2-溴-6-氯甲苯(15.67 g,76.26 mmol)和乙烯基硼酸頻哪醇酯(14.30 g,91.51 mmol)的甲苯(300 mL)溶液中加入二(三三級丁基膦)鈀(2.73 g,5.34 mmol)和三乙胺(61.74 g,610.08 mmol),將反應液加熱至80o
C,在氮氣條件下攪拌反應過夜。反應結束後,加入乙酸乙酯稀釋(100 mL),用水(100 mL)和飽和食鹽水(100 mL)洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物1-f(10.5 g,產率:49.4%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 7.65-7.62 (d,J
=18.5Hz, 1H), 7.42-7.41 (d,J
=7.5Hz,1H), 7.31-7.30 (d,J
=7.5Hz,1H), 7.12-7.09 (t, 1H), 6.06-6.02 (d,J
=18.0Hz,1H), 2.45 (s, 3H), 1.32 (s, 12H)。
化合物1-e的合成。
在室溫條件下,往3-溴-4-三氟甲基苯甲醛(4.16 g,16.45 mmol)和化合物1-f(5.5 g,19.74 mmol)的1,4-二氧六環(40 mL)和水(2 mL)的混合溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(1.423 g,1.645 mmol)和碳酸鈉(4.36 g,41.13 mmol),將反應液加熱至80o
C,在氮氣條件下攪拌16小時。反應結束後,加入乙酸乙酯(50 mL)稀釋,依次用水(50 mL)和飽和食鹽水(50 mL)洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 40:1)得到化合物1-e(4.16 g,產率:78%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 10.15 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.37-7.36 (d,J
=7.0Hz, 1H), 7.32-7.29 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)。
化合物1-d的合成。
向100毫升反應瓶中加入化合物1-e (3.24 g,10 mmol),聯硼酸頻哪醇酯(3.05 g, 12 mmol),三(二亞苄基丙酮)二鈀(458 mg,0.5 mmol),2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯(952 mg,2.0 mmol),醋酸鉀(3.0 g,112 mmol)以及甲苯(80 mL)。混合物於90o
C,氮氣保護下反應16小時。冷卻至室溫,過濾,濾液減壓濃縮,所得的剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 25:1)得到化合物1-d(3.06 g,產率:82%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 10.15 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.85 (s, 2H), 7.73-7.76 (m, 1H), 7.62 (d,J
=7.5Hz, 1H), 7.50(d,J
=18Hz, 1H), 7.26-7.28 (m, 1H), 7.23 (d,J
=7.5Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.37 (s, 12H)。
化合物1-c的合成。
室溫下,往化合物1-d(416.24 mg,1.0 mmol)的四氫呋喃(20 mL)溶液中加入雙氧水(30%,1 mL),反應液在常溫條件下攪拌16小時。反應液減壓濃縮,剩餘物用乙酸乙酯(20 mL)溶解後,用飽和硫代硫酸鈉水(20 mL)洗滌兩次,飽和食鹽水(20 mL)洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,所得的剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物1-c(220 mg,產率:71.9%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 10.17 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.48-7.45 (d,J
=16.0Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.23-7.21 (d,J
=7.5Hz, 1H), 7.16-7.13 (t, 1H), 6.82-6.80 (d,J
= 8.0Hz, 1H), 4.90 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)。
化合物1-b的合成。
室溫下,往化合物1-c(529 mg,1.73 mmol)和苯基雙(三氟甲烷磺醯)亞胺(618 mg,1.73 mmol)的丙酮(20 mL)溶液中加入碳酸鉀(358 mg,2.59 mmol),反應液在常溫條件下攪拌16小時。反應液減壓濃縮,剩餘物用乙酸乙酯(20 mL)溶解後,用飽和硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)洗滌兩次,飽和食鹽水(20 mL)洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,所得的剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 40:1~20:1)得化合物1-b(391 mg,產率:51.7%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 10.08 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.54-7.52 (d,J
=7.5Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 2.39 (t, 3H)。
化合物1-a的合成。
氮氣保護下,往化合物1-b(391 mg,0.892 mmol)和化合物1-d(445.4 mg,1.070 mmol)的1,4-二氧六環(20 mL)和水(1 mL)混合溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(77.2 mg,0.0892 mmol)和碳酸鈉(236.4 mg,2.23 mmol)。反應液加熱至80℃,並攪拌16小時。反應液冷卻至室溫,加乙酸乙酯溶液(20 mL)稀釋後,用水(20 mL)洗滌三次,飽和食鹽水(20 mL)洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,剩餘物經矽膠薄層層析製備板純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物1-a(116 mg,產率:22.5%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 10.07 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 7.80 (s, 4H), 7.57-7.55 (d,J
=7.5Hz, 2H), 7.46-7.43 (d,J
=15.5Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26- 7.21 (m, 2H), 7.08-7.07 (d,J
=7.0Hz, 2H), 2.11 (s, 6H)。
化合物1的合成。
室溫下,往化合物1-a(100 mg,0.27 mmol)和氨基乙醇(64.3 mg,0.54 mmol)的甲醇(10 mL)和二氯甲烷(10 mL)混合溶液中加入冰醋酸(32.4 mg,0.54 mmol),反應液在室溫下攪拌1小時。然後,加入氰基硼氫化鈉(84.8 mg,1.35 mmol)攪拌16小時。反應液減壓濃縮,剩餘物用乙酸乙酯(20 mL)溶解後,用水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)各洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,剩餘物經矽膠薄層層析製備板純化(二氯甲烷:甲醇 = 10:1)得化合物1(24 mg,產率:18.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 669.0 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 8.15 (s, 2H), 7.84-7.83 (d,J
= 8.0Hz, 2H), 7.67-7.59 (m, 6H), 7.41-7.33 (m, 4H), 7.14-7.13 (d,J
=6.5Hz, 2H), 4.41 (s, 4H), 3.88- 3.86 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H), 2.20 (s, 6H)。
實施例2,
(2S
)-3-羥基-2-[({3-[(E
)-2-(3-{3-[(E
)-2-(5-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基]-2-甲基苯基}-2-甲基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-2-甲基丙酸:2 。
化合物2-e的合成。
在室溫下,往化合物1-b(559 mg,1.275 mmol)的四氫呋喃(10 mL)和甲醇(10 mL)混合溶液中加入硼氫化鈉(96.5 mg,2.551 mmol),反應液攪拌16小時。反應液減壓濃縮,剩餘物用乙酸乙酯(20 mL)溶解後,用水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)各洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1)得化合物2-e(517 mg,產率:92.5%)。
化合物2-d的合成。
在室溫下,往化合物2-e(517 mg,1.174 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中加入氯化亞碸(698.4 mg,5.87 mmol)和2滴N,N
-二甲基甲醯胺,反應液攪拌16小時。反應液減壓濃縮,所得油狀物用乙酸乙酯(20 mL)溶解,經飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌兩次,飽和食鹽水(20 mL)洗滌一次,所得有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮得化合物2-d(500 mg,產率:92.9%),直接用於下一步反應。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.78 (s, 1H), 7.73-7.71 (d,J
=8.0Hz, 1H), 7.62-7.60 (d,J
= 8.0Hz, 1H), 7.47-7.45 (d,J
=8.0Hz, 1H), 7.40-7.32 (m, 2H), 7.29- 7.25 (m, 2H), 4.69 (s, 2H), 2.47 (m, 3H)。
化合物2-c的合成。
往化合物2-d(500 mg,1.09 mmol)和(S
)-2-甲基絲胺酸甲酯對甲苯磺酸鹽(332.8 mg,1.09 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中加入碘化鈉(32.7 mg,0.218 mmol)和碳酸鉀(753.2 mg,5.45 mmol),反應液加熱至80℃,在氮氣保護下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫,加乙酸乙酯(20 mL)稀釋後,用水(20 mL)用飽和硫代硫酸鈉水溶液(20 mL)洗滌兩次,飽和食鹽水(20 mL)洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,所得的剩餘物經矽膠薄層層析製備板純化(石油醚:乙酸乙酯 = 5:1)得化合物2-c(471 mg,產率:77.7%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3
): δ 7.74 (s, 1H), 7.68-7.67 (d,J
=8.5Hz, 1H), 7.61-7.60 (d,J
= 7.5Hz, 1H), 7.44-7.42 (d,J
=8.0Hz, 1H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.35- 7.31 (t, 1H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.84-3.83 (d,J
=2.0Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.79-3.77 (d,J
=11.0Hz, 1H), 3.68-3.66 (d,J
=11.0Hz, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (s, 3H)。
化合物2-b的合成。
往化合物2-c(471 mg,0.848 mmol)和化合物1-d(423.3 mg,1.017 mmol)的1,4-二氧六環(20 mL)和水(1 mL)混合溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(73.4 mg,0.0848 mmol)和碳酸鈉(224.7 mg,2.12 mmol),反應液在氮氣保護下加熱至80℃,並攪拌16小時。反應液冷卻至室溫,加乙酸乙酯溶液(20 mL)稀釋後,用水(20 mL)洗滌三次,飽和食鹽水(20 mL)洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,剩餘物經矽膠薄層層析製備板純化(石油醚:乙酸乙酯 = 1:1)得化合物2-b(459 mg,產率:77.9%)。LC-MS (ESI): m/z = 696.0 [M+H]+
。
化合物2-a的合成。
在室溫下,往化合物2-b(459 mg,0.66 mmol)和氨基乙醇(80.6 mg,1.32 mmol)的甲醇(10 mL)和二氯甲烷(10 mL)混合溶液中加入冰醋酸(79.3 mg,1.32 mmol),反應液攪拌1小時後加入氰基硼氫化鈉(207.4 mg,3.30 mmol),攪拌16小時。反應液減壓濃縮,剩餘物用乙酸乙酯(20 mL)溶解後,用水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)各洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,剩餘物經矽膠薄層層析製備板純化(二氯甲烷:甲醇 = 10:1)得化合物2-a(32 mg,產率:6.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 741.0 [M+H]+
。
化合物2的合成。
在室溫下,往化合物2-a(100 mg,0.27 mmol)的甲醇(10 mL)和水(10 mL)混合溶液中加入氫氧化鈉(32.4 mg,0.54 mmol),並繼續攪拌16小時。反應液減壓濃縮,剩餘物用水(20 mL)稀釋,用稀鹽酸(1.0 M)調節pH 至 4~5,有白色沉澱析出。過濾,濾餅用水(5 mL)洗後,經真空乾燥後得到化合物2(30 mg,產率:98%)。LC-MS (ESI): m/z = 727.0 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 8.20-8.16 (d,J
=19.0Hz, 2H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 6H), 7.42-7.33 (m, 4H), 7.15-7.12 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.39-4.30 (m, 2H), 4.05-4.02 (d,J
=12.5Hz, 1H), 3.88-3.85 (m, 3H), 3.25-3.23 (m, 2H), 2.21- 2.20 (d,J
= 4.0Hz, 6H), 1.59 (s, 3H)。
實施例3,
(2S
)-2-[({3-[(E
)-2-(3-{3-[(E
)-2-[5-({[(1S
)-1-羧基-2- 羥基-1-甲基乙基]氨基}甲基)-2-(三氟甲基)苯基]乙烯基]-2-甲基苯基}-2-甲基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基丙酸:3 。
化合物3-c的合成。
室溫下,往化合物1-a(381 mg,0.659 mmol)的四氫呋喃(10 mL)和甲醇(10 mL)的混合溶液中加入硼氫化鈉(124.6 mg,3.293 mmol),反應液在室溫下攪拌16小時。反應液減壓濃縮,剩餘物用乙酸乙酯(20 mL)溶解後,用水(20 mL)和飽和食鹽水(20 mL)各洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1~5:1)得化合物3-c(367 mg,產率:96.3%)。
化合物3-b的合成。
在室溫下,往化合物3-b(367 mg,0.63 mmol)的二氯甲烷(20 mL)溶液中加入氯化亞碸(374.7 mg,3.15 mmol)和2滴N,N
-二甲基甲醯胺,反應液攪拌16小時。反應液減壓濃縮,所得油狀物用乙酸乙酯(20 mL)溶解,經飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)洗滌兩次,飽和食鹽水(20 mL)洗滌一次,所得有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮得化合物3-b(333 mg,產率:85.4%),直接用於下一步反應。
化合物3-a的合成。
往化合物3-b(333 mg,0.538 mmol)和(S
)-2-甲基絲胺酸甲酯對甲苯磺酸鹽(328.3 mg,1.075 mmol)的乙腈(20 mL)溶液中加入碳酸鉀(743.6 mg,5.38 mmol)和碘化鈉(40.3 mg,0.269 mmol),反應液加熱至80℃,在氮氣保護下攪拌16小時。反應液冷卻至室溫,加乙酸乙酯(20 mL)稀釋後,用水(20 mL)用飽和硫代硫酸鈉水溶液(20 mL×2)洗滌,飽和食鹽水(20 mL)洗滌一次。有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,所得的剩餘物經矽膠薄層層析製備板純化(二氯甲烷:甲醇 = 15:1)得化合物3-a(360 mg,產率:82.6%)。LC-MS (ESI): m/z = 813.0 [M+H]+
。
化合物3的合成。
在室溫下,往化合物3-a(360 mg,0.443 mmol)的甲醇(20 mL)和水(2 mL)混合溶液中加入氫氧化鈉(88.6 mg,2.215 mmol),並繼續攪拌16小時。反應液減壓濃縮,剩餘物用水(20 mL)稀釋,用稀鹽酸(1.0 M)調節pH 至 4~5,有白色沉澱析出。過濾,濾餅用水(5 mL)洗後,經真空乾燥後得到化合物3
(264 mg,產率:74.8%)。LC-MS (ESI): m/z = 785.0 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) : δ 8.19 (s, 2H), 7.82-7.81 (d,J
=8.5Hz, 2H), 7.69-7.61 (m, 6H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.14-7.13 (d,J
=7.5Hz, 2H), 4.39-4.31 (m, 4H), 4.06-4.03 (d,J
=12.5Hz, 2H), 3.88-3.86 (d,J
=12.5Hz, 2H), 2.20 (s, 6H), 1.60 (s, 6H)。
實施例4,
2-[({3-[(E
)-2-(3-{3-[(E
)-2-(5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基]-2-氯苯基}-2-甲基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-1-乙醇:4 。
化合物4-f的合成。
將3-溴-4-三氟甲基苯甲醛(4.0 g, 15.8 mmol)和乙烯硼酸酯(2.92 g, 18.9 mmol)溶於甲苯(100 mL)中,向溶液中加入二(三三級丁基磷)化鈀(807 mg, 1.58 mmol)和三乙胺(4.78 g, 47.4 mmol)。反應液在氮氣保護下於80℃攪拌5小時,薄層層析監測原料反應完全。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯 = 50-10:1),得到棕色粘稠物4-f (300 mg,產率:58%)。
化合物4-e的合成。
將化合物1-溴-2-氯-3-碘苯(2.0 g, 8.2 mmol)和化合物4-f(3.0 g, 9 mmol)溶於二氧六環和水的混合溶液(50 mL/ 5 mL)中,向溶液中加入四(三苯基膦)鈀(947 mg, 0.82 mmol),碳酸鈉(2.60 g, 24.6 mmol)。反應液在氮氣保護下於70℃攪拌12小時,薄層層析監測原料反應完全。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯 = 100-10:1),得到白色固體4-e (1.15 g,產率:36%)。
化合物4-d的合成。
將化合物4-e(760 mg, 2.0 mmol) 和2-甲氧基乙胺(450 mg, 6.0 mmol)溶於二氯甲烷(30 ml)和MeOH (10 ml)的混合溶液中,在常溫下向反應液加入冰醋酸(360 mg, 6.0 mmo),反應液攪拌2小時後,向反應液中加入氰基硼氫化鈉(152 mg, 4.0 mmol),繼續攪拌18個小時,薄層層析監測原料反應完全。減壓濃縮,剩餘物溶於二氯甲烷(80 mL)中,用水(50 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 20-5:1),得到褐色固體4-d (700 mg,產率:78%)。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ : 7.79 (s, 1H), 7.66-7.60 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.19 (t,J
=6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.56 (t,J
=4.0 Hz, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.86 (t,J
=4.0 Hz, 2H)。
化合物4-c的合成。
將化合物4-d (350 mg, 0.78 mmol) 和二碳酸二三級丁酯 (340 mg, 1.56 mmol)溶於二氯甲烷(30 ml),依次加入三乙胺(315.1 mg, 3.12 mmol)和4-二甲氨基吡啶(9.5 mg, 0.078 mmol),反應液在常溫下攪拌過夜。向反應體系加入二氯甲烷(60 mL)稀釋,依次用水(50 ml)和飽和食鹽水(40 ml)洗滌,無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯 = 20-10:1),得到黃色油狀物4-c (400 mg,產率:93%)。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 7.69-7.60 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (t,J
=6.4 Hz, 1H), 4.62 (d,J
=9.2 Hz, 2H), 3.57-3.40 (m, 4H), 3.34 (s, 3H), 1.54-1.39 (m, 9H)。
化合物4-b的合成。
將化合物4-c(165 mg, 0.3 mmol)和1-d(137 mg, 0.33 mmol)溶於二氧六環和水的混合溶液(40 mL/ 4 mL)中,向溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(44 mg, 0.06 mmol),碳酸鈉(127 mg, 1.2 mmol)。反應液在氮氣保護下於85℃下攪拌12小時。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯 = 20-5:1),得到黃色固體4-b (150 mg,產率:66%)。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 10.17(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.60-7.34 (m, 6H), 7.25-7.18 (m, 3H), 4.62 (d,J
=8.4 Hz, 2H), 3.56-3.39 (m, 4H), 3.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.45-1.39 (m, 9H)。
化合物4-a的合成。
將化合物4-b(130 mg, 0.17 mmol) 和乙醇胺(52 mg, 0.85 mmol)溶於二氯甲烷(10 mL)和甲醇 (3 mL)的混合溶液中,下向反應液加入1滴冰醋酸。反應混合物於室溫攪拌2小時後,向反應液中加入氰基硼氫化鈉(21 mg, 0.33 mmol),加畢,室溫繼續反應12小時。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷: 甲醇 = 20-10:1),得到黃色油狀物4-a (130 mg,產率:94%)。
化合物4的合成。
將化合物4-a (130 mg, 0.16 mmol) 溶解於二氯甲烷(20 mL)中,滴加三氟乙酸(1 mL)保溫至30o
C下攪拌5小時。減壓濃縮,所得剩餘物經高效液相製備純化得到白色固體4(65 mg, 產率:58%)。LC-MS (ESI): m/z=703.2[M-1]+
。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 8.14 (d,J
=4.8 Hz, 1H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.66-7.47 (m, 6H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.30 (d,J
=10.6 Hz, 1H), 7.16 (d,J
=6.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.71-3.69 (m, 2H),3.43 (s, 3H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.23 (s, 3H)。
實施例5,
(2S
)-3-羥基-2-[({3-[(E
)-2-(3-{3-[(E
)-2-(5-{[(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基]-2-氯苯基}-2-甲基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-2-甲基丙酸:5 。
化合物5-a的合成。
將化合物(S)-2-氨基-3-羥基-2-甲基丙酸(72 mg, 0.60 mmol) 加到甲醇(20 ml)中,在室溫攪拌下,慢慢滴加氫氧化鈉(24 mg, 0.6 mmol)水溶液(5 mL), 反應體系逐漸澄清。繼續攪拌1小時後,向反應體系裡滴加化合物4-b(150 mg, 0.2 mmol)的 THF(5 ml)溶液。滴加完畢後,繼續攪拌過夜。向體系加入氰基硼氫化鈉(25.2 mg, 0.4 mmol),攪拌2小時。減壓濃縮,剩餘物用水(3 mL)洗滌,得到粗產物5-a (160 mg)。直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 861[M+H]+
。
化合物5的合成。
將化合物5-a(160 mg) 溶解於二氯甲烷(15 mL)中,滴加三氟乙酸(1 mL), 於30o
C下攪拌5小時。TCL監測原料反應完全。減壓濃縮,剩餘物經高效液相製備純化得白色固體5(31 mg, 產率:20%)。LC-MS (ESI): m/z = 761.2[M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.80-7.61 (m, 7H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.27 (d,J
=6.0 Hz, 1H), 7.15 (d,J
=5.6 Hz, 1H), 4.30-4.22 (q, 2H), 3.98-3.96 (m, 3H), 3.82 (d,J
=9.6 Hz, 1H), 3.56 (t,J
=4.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.85 (t,J
=4.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.53(s, 3H)。
實施例6,
(2S
)-3-羥基-2-[({3-[(E
)-2-(3-{3-[(E
)-2-(5-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基]-2-氯苯基}-2-甲基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-2-甲基丙酸:6 。
化合物6-d的合成。
將化合物4-e(450 mg, 1.15 mmol) 和2-氨基乙醇(211 mg, 3.47 mmol)溶於二氯甲烷(30 mL)和甲醇 (10 mL)的混合溶液中,加入冰醋酸(0.1 mL),反應混合物於室溫攪拌2小時後,加入氰基硼氫化鈉(114 mg, 2.30 mmol),加畢,繼續攪拌反應18個小時。減壓濃縮,剩餘物溶於二氯甲烷(50 mL),依次用水(50 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(甲醇: 乙酸乙酯 = 1-20:100),得到白色固體6-d (430 mg,產率:86%)。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 7.77 (s, 1H), 7.67-7.60 (m, 3H), 7.52-7.38 (m, 3H), 7.19 (t,J
=6.4 Hz, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.74 (t,J
=4.0 Hz, 2H), 2.88 (t,J
=4.0 Hz, 2H)。
化合物6-c的合成。
將化合物6-d (430 mg, 1.0 mmol) 和二碳酸二三級丁酯 (436 mg, 2.0 mmol)溶於二氯甲烷(40 mL),依次加入三乙胺(404 mg, 4.0 mmol)和4-N,N-二甲基吡啶(122 mg, 1.0 mmol),反應液於室溫攪拌過夜。向反應體系加入二氯甲烷(60 mL)稀釋,依次用水(50 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯 = 50-15:1),得到黃色油狀物6-c (100 mg,產率:18%)。LC-MS (ESI): m/z = 536.0 [M+H]+
。
化合物6-b的合成。
將化合物6-c(100 mg, 0.2 mmol)和1-d(100 mg, 0.24 mmol)溶於二氧六環和水的混合溶液(20 mL/ 2 mL)中,向溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(29.2 mg, 0.04 mmol),碳酸鈉(63.6 mg, 0.6 mmol)。反應液在85o
C下攪拌10小時。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚: 乙酸乙酯 = 10-2:1),得到透明油狀產物6-b (100 mg,產率:66%)。LC-MS (ESI): m/z = 744.1[M+H]+
。
化合物6-a的合成。
將化合物(S)-2-氨基-3-羥基-2-甲基丙酸(47.6 mg, 0.40 mmol) 加到甲醇(10 ml)中,在室溫攪拌下,慢慢滴加氫氧化鈉(16 mg, 0.4 mmol)水溶液(3 ml), 反應體系逐漸澄清,繼續攪拌1小時後,慢慢滴加6-b(100 mg, 0.13 mmol)的 THF(4 mL)溶液。滴加完畢後,繼續攪拌過夜。向體系中加入氰基硼氫化鈉(12.6 mg, 0.2 mmol),攪拌2小時。減壓濃縮,所得物用水(3 mL)洗滌,得到粗產物6-a (160 mg)。直接用於下一步反應。LC-MS (ESI): m/z = 861.0[M+H]+
。
化合物6的合成。
將化合物6-a (160 mg) 溶解於二氯甲烷(10 mL)中,滴加三氟乙酸(1 mL),於30o
C下攪拌5小時。薄層層析監測原料反應完全。減壓濃縮,剩餘物經高效液相製備純化得到白色固體產物6(9 mg, 產率:10%)。LC-MS (ESI): m/z = 374.2[M/2+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 8.17 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 4H), 7.67-7.63 (m, 4H), 7.55-7.34 (m, 4H), 7.30 (d,J
=6.4 Hz, 1H), 7.1 (d,J
=5.6 Hz, 1H), 4.42-4.38 (m, 4H), 4.10 (d,J
=9.2 Hz, 1H), 3.90 (d,J
=8.8 Hz, 1H), 3.87-3.85 (m, 2H), 3.24-3.22 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.64(s, 3H)。
實施例7,
2-[({3-[(E
)-2-(3-{3-[(E
)-2-(5-{[(2-羥基乙基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基]-2-氯苯基}-2-甲基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-1-乙醇:7 。
化合物7-a的合成。
將化合物6-b(168 mg, 0.2 mmol) 和2-氨基乙醇(35 mg, 0.6 mmol)溶於二氯甲烷(20 ml)和MeOH (5 ml)的混合溶液中,向反應液加入冰醋酸(0.1 mL),於室溫攪拌2小時後,加入氰基硼氫化鈉(25 mg, 0.4 mmol),加畢,繼續攪拌反應18個小時。減壓濃縮,殘餘物溶於二氯甲烷(50 mL),依次用水(50 mL)和飽和食鹽水(30 mL)洗滌,無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(甲醇: 乙酸乙酯 = 1-20:100),得到無色粘稠物7-a (120 mg,產率:67%)。LC-MS (ESI): m/z = 789.2[M+H]+
。
化合物6的合成。
將化合物7-a (120 mg, 0.13 mmol) 溶解於二氯甲烷(10 mL)中,滴加三氟乙酸(1 mL), 於30o
C下攪拌5小時。減壓濃縮,所得物經高效液相製備純化得到白色固體產物7(40 mg, 產率:43%)。LC-MS (ESI): m/z =689.3[M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.76 (d,J
=4.2 Hz, 1H), 7.72-7.31 (m, 8H), 7.53-7.33 (m, 5H), 7.27 (d,J
=6.4 Hz, 1H), 7.13 (d,J
6.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.72-3.70 (m, 4H), 2.79-2.70 (m, 4H), 2.22 (s, 3H)。
實施例8,
(2S
)-3-羥基-2-[({3-[(E
)-2-[3-(3- (E
)-{2-[2-氟-5-(2-甲氧基乙氧基)苯基]乙烯基}-2-甲基苯基)-2-甲基苯基]乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-2-甲基丙酸:8 。
化合物8-g的合成。
在常溫條件下,往3-溴-4-氟苯酚(1.0 g,5.24 mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(800 mg,5.76 mmol)的DMF(20 mL)溶液中加入碘化鈉(157 mg, 1.05 mmol)和碳酸鉀(3.62 g, 26.2 mmol),反應混合物於80℃條件下攪拌過夜。反應結束後,反應液用乙酸乙酯稀釋,水洗(100 mL),飽和食鹽水洗(100 mL)。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥,減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱純化(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1~10:1),得到8-g(1.263 g,產率:96.9%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.14-7.12 (1H, dd,J
= .0 Hz,J
= .5 Hz), 7.07-7.03 (1H, dd,J
= .5 Hz,J
= 9.5 Hz), 6.88-6.85 (1H, m), 4.10-4.08 (2H, m), 3.76-3.75 (2H, m), 3.47 (3H, s)。
化合物8-f的合成。
往8-g(1.263 g,5.07 mmol)和1-f(1.694 g,6.08 mmol)的1,4-二氧六環(20 mL)和水(1 mL)混合溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(438 mg,0.507 mmol)和碳酸鈉(1.344 g,12.67 mmol),反應液加熱至80℃,在氮氣保護下攪拌反應過夜。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱純化(PE:EA = 50:1~10:1),得到8-f(1.20 g,產率:73.9%)。
化合物8-e的合成。
往8-g(1.20 g,3.74 mmol)和聯硼酸頻哪醇酯(1.14 g,4.49 mmol)的甲苯(20 mL)溶液中加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(171 mg,0.187 mmol), 2-二環己基磷-2',4',6'-三異丙基聯苯(356.6 mg,0.748 mmol)和醋酸鉀(1.101 g,11.22 mmol),反應液加熱至90℃,在氮氣保護下攪拌反應過夜。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1~10:1),得到8-e(336 mg,產率:21.7%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 7.74-7.72 (d,J
= .5 Hz, 1H), 7.68-7.67 (d,J
= .5 Hz, 1H), 7.49-7.45 (d,J
= 6.0 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.08-7.05 (d,J
= 16.5 Hz, 1H), 7.02-6.99 (t,J
=9.0Hz, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.80-3.78 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.64 (3H, s), 1.39 (s, 12H)。
化合物8-d的合成。
往8-e(336 mg,0.815 mmol)和1-b(297 mg,0.679 mmol)的乙二醇二甲醚(10 mL)溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(58 mg,0.068 mmol)和氟化銫(258 mg,1.70 mmol),反應液在氮氣保護下於80℃攪拌過夜。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1~5:1),得到8-d(100 mg,產率:25.6%)。
化合物8-c的合成。
往8-d(100 mg,0.174 mmol)的四氫呋喃(5 mL)和甲醇(5 mL)混合溶液中加入硼氫化鈉(13 mg, 0.348 mmol),反應液在在室溫下攪拌過夜。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1~3:1),得到8-c(80 mg,產率:80%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 7.71 (s, 1H), 7.59-7.52 (m, 3H), 7.39-7.36 (d,J
=16.0 Hz, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.28-7.27 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 7.11-7.00 (m, 4H), 6.93-6.89 (t,J
=9.0 H, 1Hz), 6.72-6.70 (m, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.06-4.03 (m, 2H), 3.69-3.67 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。
化合物8-b的合成。
往8-c(80 mg,0.139 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中加入氯化亞碸(82 mg,0.694 mmol),反應液攪拌過夜。反應結束後,將有機溶劑旋乾,剩餘物用油泵抽乾後,得到8-b(82 mg,產率:99%),直接用於下一步反應。
化合物8-a的合成。
往8-b(82 mg,0.138 mmol)和(S
)-2-甲基絲胺酸甲酯對甲苯磺酸鹽(84 mg,0.28 mmol)的乙腈(10 mL)溶液中加入碘化鈉(10 mg,0.068 mmol)和K2
CO3
(191 mg,1.38 mmol),反應液在氮氣保護下於80℃攪拌過夜。反應結束後,旋乾溶劑,殘留物用乙酸乙酯溶解(100 mL),依次用飽和硫代硫酸鈉水溶液(100 mL×2),飽和食鹽水(100 mL×1)洗滌。所得有機相經無水硫酸鈉乾燥,旋乾後得到粗品化合物,經製備板純化(石油醚:乙酸乙酯 = 2:1)後得到目標化合物8-a(23 mg,產率:24.2%)。LC-MS (ESI): m/z = 692.0 [M+H]+
。
化合物8的合成。
往8-a(23 mg,0.033 mmol)的甲醇(10 mL)和水(1 mL)混合溶液中加入氫氧化鈉(6 mg,0.15 mmol),室溫攪拌過夜。反應結束後,將溶劑旋乾,剩餘物加水稀釋後,用稀鹽酸(1M)調節溶液pH = 4~5,沉澱析出白色固體。過濾,乾燥,得到8(20 mg)。LC-MS (ESI): m/z = 678.0 [M+H]+
。
1
H NMR (500 MHz, CD3
OD): δ 8.22 (1H, s), 7.84-7.82 (d,J
=8.5Hz, 1H), 7.70-7.56 (m, 5H), 7.41-7.25 (m, 4H), 7.17-7.03 (m, 4H), 6.89-6.87 (m, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.16-4.10 (m, 4H), 3.77-3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.69 (s, 3H)。
實施例9,
2-({[(3-(E
)-2-{3-[3-( 3-{[ (2-羥基乙基)氨基]甲基}苯基)-2-甲基苯基]-2-甲基苯基}乙烯基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1-乙醇:9 。
化合物9-b的合成。
往3-甲醯基苯硼酸(1.0 g,6.67 mmol)和2,6-二溴甲苯(2.5 g,10.0 mmol)的1,4-二氧六環(30 mL)和水的(1.5 mL)混合溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(577 mg,0.667 mmol)和碳酸鈉(1.768 g,16.675 mmol),反應液在氮氣保護下加熱於80℃攪拌過夜。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1~10:1)得到目標化合物9-b(1.106 g,產率:60.1%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 10.0 (s, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.11-7.09 (dd,J
=1.0 Hz,J
=7.5 Hz, 1H), 7.06-7.03 (t,J
=8.0 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H)。
化合物9-a的合成。
往9-b(1.106 g,4.02 mmol)和1-d(2.00 g,4.8 mmol)的乙二醇二甲醚(20 mL)溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(348 mg,0.402 mmol)和氟化銫(1.527 g,10.05 mmol),反應液,在氮氣保護下於80℃攪拌過夜。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 10:1~3:1)得到9-a(1.69 g,產率:86.7%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 10.07 (s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.83-7.79 (m, 4H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.46-7.43 (d,J
=15.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 1H), 7.11-7.10 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.87 (s, 3H)。
化合物9的合成。
在常溫條件下,往9-a(100 mg,0.206 mmol)和乙醇胺(25 mg,0.41 mmol)的甲醇(10 mL)和二氯甲烷(10 mL)混合溶液中加入冰醋酸(25 mg,0.41 mmol),反應混合物攪拌1小時,然後加入氰基硼氫化鈉(63 mg,1.0 mmol),室溫攪拌過夜。旋乾溶劑,剩餘物經高效液相製備純化得到目標化合物9(54 mg,產率:45%)。LC-MS (ESI): m/z = 575.0 [M+H]+
。
1
H NMR (500 MHz, CD3
OD): δ 8.14 (s, 1H), 7.85-7.83 (d,J
= 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.47 (m, 7H), 7.41-7.33 (m, 3H), 7.28-7.26 (dd,J
=1.5 Hz,J
=7.5 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.24-3.22 (m, 2H), 3.20-3.18 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)。
實施例10,
2-({[(3-(E
)-2-{3-[3-( 5-{[ (2-羥基乙基)氨基]甲基}-2-氟-苯基)-2-甲基苯基]-2-甲基苯基}乙烯基)-4-(三氟甲基)苯基]甲基}氨基)-1-乙醇:10 。
化合物10-c的合成。
往3-溴-4-氟苯甲醛(1.0 g,4.93 mmol)和聯硼酸頻哪醇酯(1.5 g,5.91 mmol)的甲苯(30 mL)溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(426 mg,0.493 mmol)和醋酸鉀(1.452 g,14.79 mmol),反應液,在氮氣保護下於80℃攪拌過夜。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1~10:1),得到10-c(1.1 g,產率:90.2%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 10.00 (s, 1H), 8.32-8.31 (m, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.22-7.19 (t,J
=9.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 12H)。
化合物10-b的合成。
往10-c(1.11 g,4.439 mmol)和2,6-二溴甲苯(1.664 g,6.658 mmol)的1,4-二氧六環(30 mL)和水的(1.5 mL)混合溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(384 mg,0.444 mmol)和碳酸鈉(1.177 g,11.1 mmol),反應液加熱至80℃,在氮氣保護下攪拌反應過夜。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 50:1~10:1),得到目標化合物10-b(605 mg,產率:46.5%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 9.94 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.74-7.73 (m, 1H), 7.58-7.56 (dd,J
=2.0 Hz,J
=7.5 Hz, 1H), 7.26-7.23 (t,J
=9.0 Hz, 1H), 7.11-7.05 (m, 2H), 2.18 (s, 3H)。
化合物10-a的合成。
往10-b(0.605 g,2.064 mmol)和1-d(1.031 g,2.477 mmol)的乙二醇二甲醚(20 mL)溶液中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(178.2 mg,0.206 mmol)和氟化銫(784 mg,5.16 mmol),反應液加熱至80℃,在氮氣保護下攪拌反應過夜。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 20:1~3:1),得到目標化合物10-a(0.587 g,產率:56.4%)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl3
): δ 10.08 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 4H), 7.56-7.55 (d,J
=7.5 Hz, 1H), 7.46-7.43 (d,J
=16.5 Hz, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.16-7.11 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.82 (s, 3H)。
化合物10的合成。
往10-a(100 mg,0.199 mmol)和乙醇胺(24.3 mg,0.398 mmol)的甲醇(10 mL)和二氯甲烷(10 mL)混合溶液中加入冰醋酸(23.9 mg,0.398 mmol),反應混合物攪拌1小時,然後加入氰基硼氫化鈉(62.5 mg,0.995 mmol),攪拌過夜。反應結束後,將溶劑旋乾,剩餘物用高效液相製備純化得到目標化合物10(112 mg,產率:95%)。LC-MS (ESI): m/z = 593.0 [M+H]+
。
1
H NMR (500 MHz, CD3
OD): δ 8.15 (s, 1H), 7.84-7.83 (d,J
=8.0 Hz, 1H), 7.67-7.55 (m, 5H), 7.41-7.27 (m, 5H), 7.22-7.15 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.88-3.84 (m, 4H), 3.24-3.19 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.89 (s, 3H)。
實施例11,
(2S
)-2-[({3-[(E
)-2-(3-{3-[5-({[(1S
)-1-羧基-2- 羥基-1-甲基乙基]氨基}甲基)-2-氟苯基]-2-甲基苯基}-2-甲基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-3-羥基-2-甲基丙酸:11。
化合物11的合成。
將(S
)-2-甲基絲胺酸(189.6 mg,1.592 mmol)懸浮於甲醇(5 mL)中,慢慢滴加氫氧化鈉(63.7 mg,1.592 mmol)溶於5 mL水的溶液。反應液攪拌至澄清,然後加入10-a(100 mg,0.199 mmol)的四氫呋喃(5 mL)溶液,反應攪拌過夜後,加入硼氫化鈉(3 mg,1.0 mmol),繼續攪拌半小時。用LC/MS監測反應進程,反應結束後,將溶劑旋乾,剩餘物用高效液相製備純化得到化合物11(48 mg,產率:34.1%)。LC-MS (ESI): m/z = 709.0 [M+H]+
。
1
H NMR (500 MHz, CD3
OD): δ 8.18 (s, 1H), 7.85-7.83 (d,J
= 8.5 Hz, 1H), 7.67-7.57 (m, 5H), 7.42-7.29 (m, 5H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.44-4.38 (dd,J
=12.5 Hz,J
=4.5 Hz, 2H), 4.37-4.31 (dd,J
=13.0 Hz,J
=4.5 Hz, 2H), 4.15-4.10 (t,J
=12.0 Hz, 2H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.91 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.66 (s, 3H)。
實施例12,
2-[({3-[(E
)-2-(3-{3-[(E
)-2-(5-{[(2-羥乙基)氨基]甲基}-2-(三氟甲基)苯基)乙烯基]-2-(氟甲基)苯基}-2-甲基苯基)乙烯基]-4-(三氟甲基)苯基}甲基)氨基]-1-乙醇:12 。
化合物12-b的合成。
將2,6-二溴苯甲醇(2.40 g,9.06 mmol)懸浮於乾燥二氯甲烷(60 mL)中,於-78℃慢慢滴加二乙胺基三氟化硫(1.90 mg,11.8 mmol),加畢,於-78℃下繼續攪拌1小時。TLC監測反應完全。將反應液慢慢加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中(150 mL),分出有機相,水相用二氯甲烷萃取(30 mL×2)。合併有機相,飽和食鹽水洗(30 mL),無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(洗脫劑:石油醚),得到白色固體產物12-b(1.86 g,產率:78%)。
化合物12-a的合成。
向100毫升三口燒瓶中加入12-b(268 mg,1.0 mmol),4-f(391mg,1.2 mmol), 1-d(541 mg,1.3 mmol), 氟化銫(600 mg,4.0 mmol),磷酸鉀(848 mg,4.0 mmol),[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(120 mg,0.16 mmol)以及甲苯(25 mL)。反應混合混合物在氮氣保護於80℃下攪拌反應6小時。減壓濃縮,剩餘物經矽膠柱層析純化(石油醚:乙酸乙酯 = 100:1~8:1),得到淺黃色固體12-a(306 mg,產率:44%)。
化合物12的合成。
向12-a(150 mg,0.25 mmol)的二氯甲烷(10 mL)溶液中,加入乙醇胺(61 mg,1.0 mmol),甲醇(10 mL),冰醋酸(20 mg,0.34 mmol)。反應混合物攪拌1小時後,加入氰基硼氫化鈉(63 mg,1.0 mmol)。加畢,繼續攪拌16小時。減壓旋除溶劑,剩餘物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷 : 7N 氨的甲醇溶液 = 15:1),得到類白色固體12(54 mg,產率:31%)。LC-MS (ESI): m/z = 687 [M+H]+
。
1
H NMR (400 MHz, CD3
OD): δ 7.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H),7.75 (d,J
=7.6Hz, 1H), 7.69-7.72(m, 3H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.45~7.48 (m, 2H), 7.37~7.42(m, 1H), 7.31~7.35(m, 1H), 7.22(d,J
=7.6Hz, 1H), 7.15(d,J
=7.2Hz, 1H), 5.36~5.45 (m, 1H), 5.24~5.33 (m, 1H), 3.93 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 3.71 (d,J
=5.2Hz, 4H), 2.76-2.79 (m, 4H), 2.19 (s, 3H)。
效果實施例
採用均相時間分辨螢光(Homogenouse Time-Resolved Fluorescence, HTRF)結合試驗來檢測本公開的化合物對PD-1/PD-L1的結合能力。
購買來的試劑盒(CisBio,#64CUS000C-1)中包含有PD-1、PD-L1、anti-tag1-Eu、Anti-tag2-XL665、Dilute Buffer和Detection Buffer等實驗所需的試劑。
實驗步驟
1. 將化合物用100%DMSO配置成濃度梯度為3倍的10個濃度。
2. 將化合物的DMSO溶液加入到稀釋緩衝溶液(Dilute Buffer)中,混合均勻後轉移到96孔板中。
3. 將PD-L1用稀釋緩衝溶液(Dilute Buffer)稀釋,然後加入到上述96孔板中。
4. 將PD-1用稀釋緩衝溶液(Dilute Buffer)稀釋,然後加入到上述96孔板中,並在室溫下培養30分鐘。
5. 將一份anti-tag1-Eu和一份Anti-tag2-XL665加入到檢測緩衝溶液(Detection Buffer)中,混合均勻後轉移到上述96孔板中。
6. 此96孔板中的混合液在室溫下培養1到24小時。
7. 用Envision讀取HTRF數值。
實驗結果
本公開化合物的生物學活性通過以上的試驗進行測定,測得的結果如下(表1):
表1 本公開部分化合物對PD-1/PD-L1結合的IC50
值
化合物 | IC50 (µM) | 化合物 | IC50 (µM) |
1 | 0.0061 | 2 | 0.0044 |
3 | 0.0032 | 4 | 0.0043 |
5 | 0.0023 | 6 | 0.0028 |
7 | 0.0026 | 8 | 0.510 |
9 | 0.0075 | 10 | 0.014 |
11 | 0.0087 | 12 | 0.0047 |
雖然本發明已以實施例揭露如上,然其並非用以限定本發明,本發明所屬技術領域中具有通常知識者,在不脫離本發明之精神和範圍內,當可作些許之更動與潤飾,因此本發明之保護範圍當視後附之申請專利範圍所界定者為準。
無
無
Claims (27)
- 一種通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體:
- 如請求項1所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,所述C6-C20芳環為C6-C14芳環;和/或,所述的C3-C6環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基;和/或,所述的C6-C14芳基為C6-C10芳基,和/或,所述的C1-C10雜芳基為雜原子選自O、N和S,雜原子個數為1、2、3或4個的C1-C8的雜芳基;和/或,所述的鹵素為氟、氯、溴或碘;和/或,所述的烷基是指包括1-10個碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基;和/或,所述的C1-C4烷氧基表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基;和/或,所述的5-7元碳雜環是指雜原子為N,或N和O,雜原子數為1、2、3或4個,碳原子數為1、2、3、4、5或6個的5-7元碳雜環。
- 如請求項2所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,所述C6-C20芳環為C6-C10芳環;和/或,所述的C6-C14芳基為苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基或苊基;和/或,所述的C1-C10雜芳基為雜原子選自O、N和S,雜原子個數為1、2、3或4個的C1-C6的雜芳基;和/或,所述的烷基是指包括1-8個碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基;和/或,所述的C1-C4烷氧基為甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或三級丁氧基;和/或,所述的5-7元碳雜環為氮雜環丁烷基、哌基、哌啶基、吡咯烷基、嗎福林基、二氫咪唑基、二氫異唑基、二氫二唑基、二氫唑基、二氫吡基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫四唑基、二氫***基或二氫氮雜環丁烷基。
- 如請求項3所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,所述C6-C20芳環為苯、萘、四氫萘、2,3-二氫化茚、聯苯、菲、蒽或苊;和/或,所述的C1-C10雜芳基為苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋呫基、苯并吡唑基、苯并***基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異唑基、萘嘧啶基、二唑基、唑基、唑啉、異唑啉、氧環丁基、吡喃基、吡基、吡唑基、嗒基、吡啶 并吡啶基、嗒基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或***基;和/或,所述的烷基是指甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、三級丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基,及它們的各種異構體。
- 如請求項1或2所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,L1為-CH=CH-;和/或,L2為-CH=CH-或不存在;和/或,R5和R6分別獨立地為氫或氘;和/或,R1為鹵素、氰基、取代或未取代的烷基;和/或,R2為氘、鹵素、氰基、取代或未取代的烷基;和/或,R3和R4獨立地為氘、鹵素、氰基、-SR11、-NR12R13、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的C1-C4烷氧基。
- 如請求項5所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,R1為鹵素、氰基、取代或未取代的烷基,所述的烷基為C1-C4烷基,所述的取代的烷基中的取代基為鹵素或羥基;和/或,R2為氘、鹵素、氰基、取代或未取代的烷基,所述的烷基為C1-C4烷基,所述的取代的烷基中的取代基為鹵素、氰基、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、C1-C4羧基、C1-C4酯基和C1-C4醯胺基中的一個或多個;和/或,R3和R4獨立地為氘、鹵素、氰基、-SR11、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的C1-C4烷氧基。
- 如請求項6所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,R1為鹵素、氰基、取代或未取代的烷基,所述的烷基為甲基;和/或,R2為氘、鹵素、氰基、取代或未取代的烷基,所述的烷基為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或三級丁基。
- 如請求項1所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,R1和R2獨立地為鹵素、烷基或被鹵素取代的烷基;或者,R3和R4為鹵素;或者,R3和R4為取代或未取代的烷基,所述的取代的烷基中的取代基為鹵 素、氰基、羥基、、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C10雜芳基、 取代的C1-C10雜芳基、C1-C4烷氧基和C1-C4羧基中的一個或多個,當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同,或者,R3和R4為取代或未取代的C1-C4烷氧基,所述的取代的C1-C4烷氧基中 的取代基為鹵素、氰基、羥基、、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C10 雜芳基、取代的C1-C10雜芳基和C1-C4烷氧基中的一個或多個;當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。
- 如請求項9所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,R3和R4中,所述的取代的C1-C4烷氧基中的取代基為C1-C4烷氧基。
- 如請求項1所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,R1和R2獨立地為鹵素、C1-C4烷基或被F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C1-C4烷基;或者,R3和R4為被鹵素取代的烷基, 或者,R3和R4為被取代的烷基;或者,R3和R4為被取代的C6-C14芳基取 代的烷基;或者,R3和R4為被取代的C1-C10雜芳基取代的烷基;或者,當R3為取代或未取代的烷基時,R3位於環A上與L1相連的原子的間位或對位;或者,當R4為取代或未取代的烷基時,R4位於環B上與L2相連的原子的間位或對位;或者,當R3為取代或未取代的烷基時,環A上還可有0、1或2個取代基,當還可有1個取代基時,該取代基位於取代或未取代的烷基的對位、間位或鄰位; 或者,當R4為取代或未取代的烷基時,環B上還可有0、1或2個取代基,當還可有1個取代基時,該取代基位於取代或未取代的烷基的對位、間位或鄰位;或者,R3和R4為取代或未取代的C1-C4烷氧基,所述的取代的C1-C4烷氧基中 的取代基為鹵素、氰基、羥基、、C6-C14芳基、取代的C6-C14芳基、C1-C10 雜芳基、取代的C1-C10雜芳基和C1-C4烷氧基中的一個或多個;或者,當R3為取代或未取代的C1-C4烷氧基時,R3位於環A上與L1相連的原子的鄰位或間位;或者,當R4為取代或未取代的C1-C4烷氧基時,R4位於環B上與L2相連的原子的鄰位或間位。
- 如請求項11所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,其中,R1和R2中,所述的被F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C1-C4烷基為-CH2F、-CHF2或-CF3;或者,R3和R4中,所述的被鹵素取代的烷基為被F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C1-C4烷基, 或者,R3和R4中,所述的被取代的烷基為或,其中, R17和R18一個為H,另一個為被C1-C4烷氧基、羥基和羧基中的一個或多個取代的烷基, 或者,R3和R4中,所述的被取代的C6-C14芳基取代的烷基為; 或者,R3和R4中,所述的被取代的C1-C10雜芳基取代的烷基為; 或者,R3和R4中,所述的取代的C1-C4烷氧基中的取代基為C1-C10雜芳基、取代的C1-C10雜芳基和C1-C4烷氧基中的一個或多個,當取代基為多個時,所述的取代基相同或不同。
- 一種如請求項20所述的通式I-A或II所示的聯苯類化合物的製備方法,其中,通式I-A所示的化合物中,當M1和N1中含有-NH-或-COOH時,其採用下列方法製備:所述方法包括下列步驟:將通式II-F所示的化合物進行如下所示脫保護反應,製得所述的通式I-A所示的聯苯類化合物,
- 一種通式II-A、II-B、II-C、II-D、II-E和II-F所示的化合物:
- 一種如請求項1-20中任一項所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體在製備PD-1抑制劑和/或PD-L1抑制劑的用途。
- 一種如請求項1-20中任一項所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體中的一種或多種製備預防、緩解或治療癌症、感染、自身免疫性疾病或其相關疾病的藥物的用途。
- 如請求項25所述的用途,所述癌症為肺癌、食管癌、胃癌、大腸癌、肝癌、鼻咽癌、腦腫瘤、乳腺癌、宮頸癌、血癌和骨癌中的一種或多種。
- 一種藥物組合物,其包括治療和/或預防有效量的如請求項1-20中任一項所述的通式I所示的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構體、內消旋體、外消旋體或立體異構體,及藥學上可接受載體和/或稀釋劑。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811301041.9 | 2018-11-02 | ||
CN201811301041 | 2018-11-02 | ||
CN201911023996.7A CN111138301B (zh) | 2018-11-02 | 2019-10-25 | 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 |
CN201911023996.7 | 2019-10-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW202024019A TW202024019A (zh) | 2020-07-01 |
TWI833829B true TWI833829B (zh) | 2024-03-01 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180177870A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Immunomodulator compounds and methods of use |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20180177870A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Immunomodulator compounds and methods of use |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN111138301B (zh) | 联苯类化合物、其中间体、制备方法、药物组合物及应用 | |
KR102482673B1 (ko) | 방향족 아세틸렌 또는 방향족 에틸렌계 화합물, 그의 중간체, 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 | |
JP7293560B2 (ja) | 芳香族ビニルまたは芳香族エチル系誘導体、その製造方法、中間体、薬物組成物および使用 | |
TWI675026B (zh) | 稠環衍生物、其製備方法、中間體、藥物組合物及應用 | |
JP2022523786A (ja) | ピラジン誘導体およびshp2の阻害の際のその適用 | |
AU2020241258A1 (en) | Novel small molecule inhibitors of tead transcription factors | |
WO2006024837A1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
TWI788424B (zh) | 受體抑制劑的并環類衍生物 | |
JP6918957B2 (ja) | Gpr84受容体拮抗剤およびその使用 | |
JP2018513219A (ja) | 縮合環ピリミジンアミノ誘導体、その製造方法、中間体、薬学的組成物及び応用 | |
JP2021533186A (ja) | ブロモドメインタンパク質阻害薬としてのイミノスルホン化合物、医薬組成物及びその医薬用途 | |
JP2022527892A (ja) | 小分子pd-1/pd-l1阻害剤、pd-l1抗体との医薬組成物及びその使用 | |
TW202210488A (zh) | 吡嗪類衍生物及其在抑制shp2中的應用 | |
EP3455212B1 (en) | Inhibitors of protease-activated receptor-2 | |
TWI833829B (zh) | 聯苯類化合物,其中間體,製備方法,藥物組合物及應用 | |
JP2007538007A (ja) | 新規なフェナントリジン類似体及びそのt細胞及び/又はケラチノサイトの異常増殖阻害薬としての用途 | |
KR101418078B1 (ko) | mGluR5 길항제로서의 2-(치환된에티닐)퀴놀린 유도체 | |
KR102666727B1 (ko) | 방향족 비닐 또는 방향족 에틸계 유도체, 그의 제조방법, 중간체, 약물조성물 및 용도 | |
WO2017198159A1 (zh) | 含桥环的咪唑衍生物 | |
KR20240042482A (ko) | Ep4 길항제 화합물, 이의 염, 다형체 및 용도 | |
TW202321191A (zh) | Tead抑制劑及其用途 | |
TW202342027A (zh) | Prmt5-mta抑制劑 | |
WO2019106087A1 (en) | Ampk inhibitors | |
JPH11310568A (ja) | ペンタン酸アミド類 |