TW202214557A - 18f標記的聯苯類化合物、其中間體、製備方法、藥物組合物及應用 - Google Patents

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Abstract

本發明提供了一種 18F標記的聯苯類化合物、其中間體、製備方法、藥物組合物及應用。本發明的聯苯類化合物對PD-1和/或PD-L1具有明顯抑制作用，能夠有效緩解或治療癌症等相關疾病，且可用於PET腫瘤顯像技術中。

Description

18F標記的聯苯類化合物、其中間體、製備方法、藥物組合物及應用
本發明要求申請日為2020年8月7日的中國專利申請2020107872853、申請日為2021年7月28日的2021108598282的優先權。本發明引用上述中國專利申請的全文。
本發明關於一種 18F標記的聯苯類化合物、其中間體、製備方法、藥物組合物及應用。
PD-1(programmed death 1)計畫性死亡受體1，是一種重要的免疫抑制分子。其為CD28超家族成員，最初是從凋亡的小鼠T細胞雜交瘤2B4.11複製出來。以PD-1為靶點的免疫調節對抗腫瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意義。其配體PD-L1也可作為靶點，相應的抗體也可以起到相同的作用。
PD-1/PD-L1發揮著負性免疫調節作用。當細胞表面的PD-1與PD-L1耦聯後，可導致T細胞胞質區的免疫受體酪胺酸轉換模體(Immunoreceptor Tyrosine-based Swith motifs, ITSM)結構域的Tyr磷酸化，然後磷酸化的Tyr即可募集磷酸酶蛋白酪胺酸酶2和蛋白酪胺酸酶1，不僅可阻滯細胞外訊號調節激酶的活化，還可阻斷磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)和絲胺酸-蘇胺酸蛋白激酶(Akt)的活化，最終抑制T淋巴細胞增殖和相關細胞因子的分泌。PD-1/PD-L1訊號可抑制T細胞活化和增殖，與此同時，細胞因子白細胞介素2(IL2)、干擾素γ和IL-10的分泌也減少(Eur. J. Immunol., 2002, 32(3) , 634-643.)。另外，PD-1/PD-L1訊號對B細胞免疫功能也類似於T細胞，當PD-1與B細胞抗原受體發生交聯後，PD-1細胞質區與含有蛋白酪胺酸酶2結合位點的酪胺酸酶發生作用，最終阻滯B細胞的活化。免疫負性調節分子PD-1/PD-L1在腫瘤免疫逃逸中的作用越來越引起人們的重視。大量研究證實，腫瘤微環境中的腫瘤細胞表面PD-L1增高，同時與活化的T細胞上的PD-1結合，傳遞負性調控訊號，導致腫瘤抗原特異性T細胞的凋亡或免疫無能，從而抑制免疫反應，進而促使腫瘤細胞的逃逸。
目前已經上市的PD-1/PD-L1抗體抑制劑有BMS的Nivolumab(2014)、Merck的Lambrolizumab(2014)和羅氏的Atezolizumab(2016)。在研的PD-1/PD-L1抗體抑制劑有Cure Tech的Pidilizumab、GSK的AMP-224和阿斯利康MEDI-4736。以上這些都是生物大分子，而小分子PD-1/PD-L1抑制劑目前還處於前期研發階段，Curis多肽類的PD-L1小分子抑制劑AC-170(WO2012168944, WO2015033299, WO2015033301, WO2015036927, WO2015044900)剛進入臨床I期，BMS苄基苯基醚類的小分子PD-1/PD-L1抑制劑(WO2015034820, WO2015160641, WO2017066227, WO2018009505, WO2018044963, WO2018118848)還在臨床前研究階段，Incyte也做了一系列的小分子PD-1/PD-L1抑制劑(WO2017070089, WO2017087777, WO2017106634, WO2017112730, WO2017192961, WO2017205464, WO2017222976, WO2018013789, WO2018044783, WO2018119221, WO2018119224, WO2018119263, WO2018219266, WO2018119286)還處在臨床前研究。相較於生物大分子，小分子化合物能夠穿過細胞膜作用於細胞內靶點，所以應用範圍廣泛。其次，小分子經化學修飾後往往具有良好的生物利用度和依從性，有效避免消化腸道中酶類的分解失活。最後，在生產過程、劑型設計和給藥方式等多種層面，小分子的研究也頗為成熟。
目前現有技術中還未出現 18F標記的聯苯類化合物作為小分子PD-1/PD-L1抑制劑成功上市，且可用於PET腫瘤顯像技術的報導，該現狀亟待解決。
本發明的目的是為了提供一種與現有技術完全不同的 18F標記的聯苯類化合物、其中間體、製備方法、藥物組合物及應用。本發明的 18F標記的聯苯類化合物對PD-1和/或PD-L1具有明顯抑制作用，能夠有效緩解或治療癌症等相關疾病。
本發明提供了一種通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體：
Figure 02_image003
其中， 環A和環B獨立地為芳環或雜芳環； L 1為化學鍵、炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基； L 2為化學鍵、炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或不存在； R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10分別獨立地為氫、氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、或取代或未取代的烷基； R 1和R 2獨立地為H、氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基或取代或未取代的烷基； 每個R 3和每個R 4獨立地為氫、氘、羥基、-SR 11、-NR 12R 13、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、-CONH 2、-COR 14、-COOR 15或-OCOR 16； R 11、R 12和R 13獨立地為氫、C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基或-COR a，R a為氫、羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 14、R 15和R 16獨立地為氫、C 1-C 4烷基或取代的C 1-C 4烷基； R 11、R 12、R 13、R 14、R 15和R 16中，所述取代的C 1-C 4烷基中的取代是指被C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代； L 1和L 2中所述的取代的環烷基、所述的取代的雜環烷基、所述的取代的芳基、所述的取代的雜芳基、R 1和R 2中所述的取代的烷基、每個R 3和每個R 4中所述的取代的烷基或所述的取代的烷氧基中的取代基選自 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、羥基、
Figure 02_image005
、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個；
Figure 02_image005
中，R 17和R 18獨立地為氫、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的C 6-C 14芳基、取代或未取代的C 3-C 6環烷基、或取代或未取代的C 1-C 4烷氧基；或者R 17、R 18和與它們相連接的氮原子一起形成一個取代或未取代的5-7元碳雜環；所述碳雜環中，雜原子為N，或N和O，雜原子數為1-4個；每個R 17和每個R 18相同或不同； R 17和R 18中所述的取代的C 1-C 4烷基、所述的取代的C 6-C 14芳基、所述的取代的C 3-C 6環烷基、所述取代的C 1-C 4烷氧基和所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基選自 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、羥基、
Figure 02_image007
、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個； R 17和R 18中，當所述的取代的C 1-C 4烷基、所述的取代的C 6-C 14芳基、所述的取代的C 3-C 6環烷基、所述取代的C 1-C 4烷氧基和所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基為取代的C 1-C 4烷基時，取代基中，所述的取代的C 1-C 4烷基中的取代基選自 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、羥基、
Figure 02_image007
、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個；
Figure 02_image007
中，R a1和R b1獨立地為氫、C 1-C 4的烷基或
Figure 02_image009
，R a11為C 1-C 4的烷基； 上述所有C 1-C 10雜芳基是指雜原子選自N、O和S，雜原子數為1-4個的C 1-C 10雜芳基； 上述所有取代的C 6-C 14芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的取代基選自氰基、 18F、F、Cl、Br、I、羥基、C 1-C 4烷基和C 1-C 4烷氧基中的一個或多個； 當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同； m和ma獨立地為1、2、3或4； n和na獨立地為1、2、3或4； 條件是：至少一個R 1、R 2、L 1、L 2、R 3和R 4中含有一個或多個（例如1、2、3、4、5、6、7、8、9和10個） 18F； 或者
Figure 02_image011
不存在。
在一優選實施方案中，所述通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體： 其中，R 1和R 2獨立地為氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基或取代或未取代的烷基；
Figure 02_image011
存在； 各字母和基團定義均同前所述。
在一優選實施方案中，所述通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體：
Figure 02_image013
其中，R 2為H；
Figure 02_image011
不存在。
本發明中，所有術語芳環是指任何穩定的在各環中可高達7個原子的單環或者雙環碳環，其中至少一個環是芳香環。所有術語芳環優選C 6-C 20芳環，更優選C 6-C 14芳環，最優選C 6-C 10芳環。芳環的實例包括但不限於苯、萘、四氫萘、2,3-二氫化茚、聯苯、菲、蒽或苊。
本發明中，所有術語雜芳環是指表示各環中可高達7個原子的穩定單環或者二環，其中至少一個環是芳香環並且含有1-4個選自O、N、和S的雜原子。本發明中「雜芳環」優選是指雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 10的雜芳環，進一步優選雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 8的雜芳環，更優選雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 6的雜芳環。雜芳環的實例包括但不限於：吖啶、哢唑、噌啉、哢啉、喹㗁啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氫吲哚、苯並***、苯並咪唑、呋喃、噻吩、異噻唑、苯並噻吩、二氫苯並噻吩、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並噁唑、苯並呋咱、苯並吡唑、喹啉、異氮雜茚、異喹啉、噁唑、噁二唑、異噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶並吡啶、四唑並吡啶、噠嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、喹唑啉、四氫喹啉、二氫苯並咪唑、二氫苯並呋喃、二氫苯並噁唑和二氫喹啉。
本發明中，所有術語環烷基優選C 3-C 20環烷基，更優選C 3-C 10環烷基，最優選C 3-C 6環烷基。環烷基的實例包括但不限於：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸烷和環十二烷基和環己烯基。
本發明中，所有術語雜環烷基是指雜原子選自O、N和S，雜原子數為1、2、3或4個的C 2-C 10的非芳香環。本發明中，雜環烷基優選雜原子選自O、N和S，雜原子數為1、2、3或4個的C 2-C 8的雜環烷基，進一步優選雜原子選自O、N和S，雜原子數為1、2、3或4個的C 2-C 6的雜環烷基。雜環烷基的實例包括但不限於：四氫吡喃基、氮雜環丁烷基、1,4-二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫***基、二氫氮雜環丁烷基、亞甲基二氧基苯甲醯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基及其N-氧化物。
本發明中，所有術語芳基優選C 6-C 20芳基，更優選C 6-C 14芳基，最優選C 6-C 10芳基。芳基的實例包括但不限於苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基和苊基(acenaphthyl)。
本發明中，所有術語雜芳基優選雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 10的雜芳基，進一步優選雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 8的雜芳基，更優選雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 6的雜芳基。雜芳基的實例包括但不限於苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並吡唑基、苯並***基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、哢唑基、哢啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯並呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧環丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹㗁啉基、四唑基、四唑並吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基和***基。
本發明中，所有術語烷基包括1-20個碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，優選1-10個碳原子，更優選1-8個碳原子。烷基的實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構物。本發明中烷基優選C 1-C 4烷基，更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
本發明中，所有術語烷氧基表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此，烷氧基包含以上烷基和環烷基的定義。本發明中烷氧基優選C 1-C 4烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或叔丁氧基。
本發明中，所有術語5-7元碳雜環是指雜原子選自O、N和S，雜原子數為1、2、3或4個，碳原子數為1、2、3、4、5或6個的5-7元碳雜環。所述的5-7元碳雜環中環原子為5、6或7個。本發明中，所述的5-7元碳雜環包括但不限於：氮雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫***基和二氫氮雜環丁烷基。
在一優選實施方案中，環A為苯環。
在一優選實施方案中，環B為苯環或吡啶環。
在一優選實施方案中，L 1為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-、-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基，優選炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-，更優選-C(R 5)=C(R 6)-，最優選-CH=CH-。
在一優選實施方案中，L 2為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-、-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基，優選炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-，更優選-C(R 5)=C(R 6)-，最優選-CH=CH-。
在一優選實施方案中，L 2不存在。
在一優選實施方案中，R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10分別獨立地為氫或氘。
在一優選實施方案中，R 1為H。
在一優選實施方案中，R 1為 18F、F、Cl、Br、I。
在一優選實施方案中，R 1為氰基。
在一優選實施方案中，R 1為烷基，優選C 1-C 4烷基，更優選甲基。
在一優選實施方案中，R 1為取代的烷基。所述的取代的烷基中的取代基優選 18F、F、Cl、Br、I和羥基中的一個或多個。R 1優選被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個所取代的烷基。所述的被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個所取代的烷基優選被 18F、F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C 1-C 4烷基，更優選-CH 2 18F、-CH 18F 2、-CH 18FF、-C 18F 3、-C 18FF 2、-C 18F 2F、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
在一優選實施方案中，R 1位於苯環5’位。
在一優選實施方案中，
Figure 02_image014
位於苯環的4’位。
在一優選實施方案中，R 2為H。
在一優選實施方案中，R 2為氘。
在一優選實施方案中，R 2為 18F、F、Cl、Br、I。
在一優選實施方案中，R 2為氰基。
在一優選實施方案中，R 2為烷基，優選C 1-C 4烷基，更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基。
在一優選實施方案中，R 2為取代的烷基，優選取代的C 1-C 4烷基。所述的取代的烷基中的取代基優選 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、羥基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個，當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同。所述的被 18F、F、Cl、Br、I取代的烷基優選被 18F、F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C 1-C 4烷基，更優選-CH 2 18F、-CH 18F 2、-CH 18FF、-C 18F 3、-C 18FF 2、-C 18F 2F、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
在一優選實施方案中，R 2在苯環1位。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選獨立地為氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、-SR 11、-NR 12R 13、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選獨立地為氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、-SR 11、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選-SR 11，R 11為取代的C 1-C 4烷基。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選 18F、F、Cl、Br、I。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選取代或未取代的烷基。所述的取代的烷基中的取代基優選被 18F、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、
Figure 02_image005
、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、C 1-C 4烷氧基和C 1-C 4羧基中的一個或多個取代。當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選取代的烷基。所述的取代的烷基中的取代基優選被 18F、F、Cl、Br、I、
Figure 02_image005
、取代的C 6-C 14芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代。當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選被 18F、F、Cl、Br、I取代的烷基。所述的被 18F、F、Cl、Br、I取代的烷基優選被 18F、F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C 1-C 4烷基，優選-C 18F 3、-C 18FF 2、-C 18F 2F或-CF 3。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選被
Figure 02_image005
取代的烷基。所述的被
Figure 02_image005
取代的烷基優選被
Figure 02_image005
取代的C 1-C 4的烷基。所述的被
Figure 02_image005
取代的C 1-C 4的烷基優選
Figure 02_image016
或
Figure 02_image018
，其中，R 17和R 18一個為H，另一個為被羥基和/或羧基取代的烷基。在一優選實施方式中，R 17和R 18一個為H，另一個為被C 1-C 4烷氧基、羥基和羧基中的一個或多個取代的烷基。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選被
Figure 02_image005
取代的烷基。所述的被
Figure 02_image005
取代的烷基優選被
Figure 02_image005
取代的C 1-C 4的烷基。所述的被
Figure 02_image005
取代的C 1-C 4的烷基優選
Figure 02_image016
或
Figure 02_image018
，其中，R 17、R 18和與它們相連接的氮原子一起形成一個取代的5-7元碳雜環；所述碳雜環中，雜原子為N，或N和O，雜原子數為1-4個。所述的5-7元碳雜環優選吡咯或哌啶。所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基優選取代的C 1-C 4烷基、羥基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個。所述取代的C 1-C 4烷基中取代基優選羥基。
在一優選實施方案中，當R 3和R 4為被
Figure 02_image005
取代的烷基時，所述的被
Figure 02_image005
取代的烷基優選
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
或
Figure 02_image106
。
在一優選實施方案中，R 3或R 4優選被取代的C 6-C 14芳基取代的烷基，更優選
Figure 02_image108
。
在一優選實施方案中，R 3或R 4優選被取代的C 1-C 10雜芳基取代的烷基，更優選
Figure 02_image110
。
在一優選實施方式中，當R 3為取代或未取代的烷基（被
Figure 02_image005
取代的烷基）時，R 3位於環A上與L 1相連的原子的間位或對位。
在一優選實施方式中，當R 4為取代或未取代的烷基（例如被
Figure 02_image005
取代的烷基）時，R 4位於環B上與L 2相連的原子的間位或對位。
在一優選實施方式中，當R 3為取代或未取代的烷基（例如被
Figure 02_image005
取代的烷基）時，環A上還可有0、1或2個取代基。當還可有1個取代基時，該取代基位於取代或未取代的烷基（例如被
Figure 02_image005
取代的烷基）的對位、間位或鄰位。
在一優選實施方式中，當R 4為取代或未取代的烷基（例如被
Figure 02_image005
取代的烷基）時，環B上還可有0、1或2個取代基。當還可有1個取代基時，該取代基位於取代或未取代的烷基（例如被
Figure 02_image005
取代的烷基）的對位、間位或鄰位。
在一優選實施方案中，R 3和R 4為取代或未取代的烷氧基。所述的取代的烷氧基中的取代基優選被 18F、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、
Figure 02_image005
、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代。當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中，R 3和R 4為取代或未取代的烷氧基。所述的取代的烷氧基中的取代基優選被 18F、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、
Figure 02_image005
、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基和C 1-C 4烷氧基中的一個或多個取代。當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中，R 3和R 4為取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代，當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同。所述的取代的烷氧基優選
Figure 02_image112
或
Figure 02_image114
。
在一優選實施方案中，R 3和R 4優選取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C 1-C 4烷氧基取代。所述的取代的烷氧基優選
Figure 02_image116
。
在一優選實施方式中，當R 3為取代或未取代的烷氧基時，R 3位於環A上與L 1相連的原子的鄰位或間位。
在一優選實施方式中，當R 4為取代或未取代的烷氧基時，R 4位於環B上與L 2相連的原子的鄰位或間位。
在一優選實施方式中，na和ma為1。
在一優選實施方式中，基團
Figure 02_image118
優選
Figure 02_image120
，更優選
Figure 02_image122
，其中，R 1和R 2的定義均同前所述。
在一優選實施方式中，基團
Figure 02_image118
優選
Figure 02_image124
、
Figure 02_image126
、
Figure 02_image128
、
Figure 02_image130
、
Figure 02_image132
、
Figure 02_image134
或
Figure 02_image136
。
在一優選實施方式中，
Figure 02_image138
和
Figure 02_image140
獨立地為
Figure 02_image142
和
Figure 02_image144
，其中M 1和N 1為被
Figure 02_image005
取代的烷基，或者M 1和N 1其中一個為被
Figure 02_image005
取代的烷基，另一個為取代的烷氧基；其中M 1和N 1中，被
Figure 02_image005
取代的烷基的定義和取代的烷氧基的定義，均同前R 3或R 4中相應的基團；R 17、R 18、R 3和R 4的定義均同前所述，n1和m1獨立地為0、1或2。
優選地，M 1和N 1為
Figure 02_image146
，或者M 1和N 1其中一個為
Figure 02_image146
，另一個為被C 1-C 4烷氧基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代的烷氧基；R 3和R 4優選氫、 18F、F、Cl、Br、I、烷基、被 18F、F、Cl、Br、I取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C 1-C 4烷氧基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代；R 17和R 18的定義均同前所述。
更優選地，M 1和N 1為
Figure 02_image146
，或者M 1和N 1其中一個為
Figure 02_image146
，另一個為被C 1-C 4烷氧基取代的烷氧基；R 3和R 4優選 18F、F、Cl、Br、I、烷基、被 18F、F、Cl、Br、I取代的烷基、烷氧基或被C 1-C 4烷氧基取代的烷氧基；R 17和R 18的定義均同前所述。
在一優選實施方式中，
Figure 02_image140
優選
Figure 02_image148
、
Figure 02_image150
、
Figure 02_image152
、
Figure 02_image154
、
Figure 02_image156
、
Figure 02_image158
、
Figure 02_image160
、
Figure 02_image162
、
Figure 02_image164
、
Figure 02_image166
、
Figure 02_image168
、
Figure 02_image170
、
Figure 02_image172
、
Figure 02_image174
、
Figure 02_image176
、
Figure 02_image178
、
Figure 02_image180
、
Figure 02_image182
、
Figure 02_image184
、
Figure 02_image186
或
Figure 02_image188
，其中N 1、R 17和R 18的定義均同前所述。
在一優選實施方式中，
Figure 02_image190
優選
Figure 02_image191
、
Figure 02_image193
、
Figure 02_image195
、
Figure 02_image197
、
Figure 02_image199
、
Figure 02_image201
、
Figure 02_image203
、
Figure 02_image205
、
Figure 02_image207
、
Figure 02_image209
、
Figure 02_image211
、
Figure 02_image213
、
Figure 02_image215
、
Figure 02_image217
、
Figure 02_image219
、
Figure 02_image221
、
Figure 02_image223
、
Figure 02_image225
或
Figure 02_image227
，其中M 1、R 17和R 18的定義均同前所述。
在一優選實施方式中，
Figure 02_image229
和
Figure 02_image140
獨立地優選
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image248
、
Figure 02_image250
、
Figure 02_image252
、
Figure 02_image254
、
Figure 02_image256
、
Figure 02_image258
、
Figure 02_image260
、
Figure 02_image262
、
Figure 02_image264
、
Figure 02_image266
、
Figure 02_image268
、
Figure 02_image270
、
Figure 02_image272
、
Figure 02_image274
、
Figure 02_image276
、
Figure 02_image278
、
Figure 02_image280
、
Figure 02_image282
、
Figure 02_image284
、
Figure 02_image286
、
Figure 02_image288
、
Figure 02_image290
、
Figure 02_image292
、
Figure 02_image294
、
Figure 02_image296
、
Figure 02_image298
、
Figure 02_image300
、
Figure 02_image302
、
Figure 02_image304
、
Figure 02_image306
、
Figure 02_image308
、
Figure 02_image310
、
Figure 02_image312
、
Figure 02_image314
、
Figure 02_image316
、
Figure 02_image318
、
Figure 02_image320
、
Figure 02_image322
、
Figure 02_image324
、
Figure 02_image326
、
Figure 02_image328
、
Figure 02_image330
、
Figure 02_image332
、
Figure 02_image334
、
Figure 02_image336
、
Figure 02_image338
、
Figure 02_image340
、
Figure 02_image342
、
Figure 02_image344
、
Figure 02_image346
、
Figure 02_image348
、
Figure 02_image350
、
Figure 02_image352
、
Figure 02_image354
、
Figure 02_image356
、
Figure 02_image358
、
Figure 02_image360
、
Figure 02_image362
、
Figure 02_image364
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image378
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image382
、
Figure 02_image384
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
或
Figure 02_image392
。
在一優選實施方案中，
Figure 02_image140
優選
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image386
、
Figure 02_image388
、
Figure 02_image390
或
Figure 02_image392
。
在一優選實施方式中，
Figure 02_image396
優選
Figure 02_image232
、
Figure 02_image234
、
Figure 02_image236
、
Figure 02_image238
、
Figure 02_image240
、
Figure 02_image242
、
Figure 02_image244
、
Figure 02_image246
、
Figure 02_image394
、
Figure 02_image366
、
Figure 02_image368
、
Figure 02_image370
、
Figure 02_image372
、
Figure 02_image374
、
Figure 02_image376
、
Figure 02_image380
、
Figure 02_image398
、
Figure 02_image382
或
Figure 02_image384
。
在一優選實施方式中，
Figure 02_image400
和
Figure 02_image402
獨立地優選
Figure 02_image404
、
Figure 02_image406
、
Figure 02_image408
、
Figure 02_image410
Figure 02_image412
、
Figure 02_image414
、
Figure 02_image416
、
Figure 02_image418
、
Figure 02_image420
、
Figure 02_image422
、
Figure 02_image424
、
Figure 02_image426
、
Figure 02_image428
、
Figure 02_image430
、
Figure 02_image432
、
Figure 02_image434
、
Figure 02_image436
、
Figure 02_image438
、
Figure 02_image440
、
Figure 02_image442
、
Figure 02_image444
、
Figure 02_image446
、
Figure 02_image448
、
Figure 02_image450
、
Figure 02_image452
、
Figure 02_image454
、
Figure 02_image456
、
Figure 02_image458
、
Figure 02_image460
、
Figure 02_image462
、
Figure 02_image464
、
Figure 02_image466
、
Figure 02_image468
、
Figure 02_image470
、
Figure 02_image472
、
Figure 02_image474
、
Figure 02_image476
、
Figure 02_image478
、
Figure 02_image480
、
Figure 02_image482
、
Figure 02_image484
、
Figure 02_image486
、
Figure 02_image488
、
Figure 02_image490
、
Figure 02_image492
、
Figure 02_image494
、
Figure 02_image496
、
Figure 02_image498
、
Figure 02_image500
、
Figure 02_image502
、
Figure 02_image504
、
Figure 02_image506
、
Figure 02_image508
、
Figure 02_image510
、
Figure 02_image512
、
Figure 02_image514
、
Figure 02_image516
、
Figure 02_image518
、
Figure 02_image520
、
Figure 02_image522
、
Figure 02_image524
、
Figure 02_image526
、
Figure 02_image528
、
Figure 02_image530
、
Figure 02_image532
、
Figure 02_image534
或
Figure 02_image536
。
在一優選實施方案中， L 1為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-， L 2為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-、-CR 7R 8-CR 9R 10-或不存在， R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10分別獨立地為氫或氘， R 1為 18F、F、Cl、Br、I、或取代或未取代的烷基， R 2為 18F、F、Cl、Br、I、或取代或未取代的烷基，和 R 3和R 4獨立地為氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、-SR 11、-NR 12R 13、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基。
在一優選實施方案中， L 1為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-， L 2為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-、-CR 7R 8-CR 9R 10-或不存在， R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10分別獨立地為氫或氘， R 1為 18F、F、Cl、Br、I、或取代或未取代的烷基， R 2為 18F、F、Cl、Br、I、或取代或未取代的烷基，和 R 3和R 4獨立地為 18F、F、Cl、Br、I、-SR 11、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基； R 11為取代的C 1-C 4烷基；所述的取代的烷基中的取代基為被 18F、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、
Figure 02_image005
、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、C 1-C 4烷氧基和C 1-C 4羧基中的一個或多個取代；所述的取代的烷氧基中的取代基為被 18F、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、
Figure 02_image005
、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代；當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中， L 1為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-， L 2為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-、-CR 7R 8-CR 9R 10-或不存在， R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10分別獨立地為氫或氘； R 1為 18F、F、Cl、Br、I、取代或未取代的烷基； R 2為 18F、F、Cl、Br、I或烷基， R 3和R 4獨立地為 18F、F、Cl、Br、I、-SR 11、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基； R 11為取代的C 1-C 4烷基；所述的取代的烷基中的取代基為被 18F、F、Cl、Br、I、
Figure 02_image005
、取代的C 6-C 14芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代；所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C 1-C 4烷氧基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代；當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同。
在一優選實施方案中， L 1為-C(R 5)=C(R 6)-（優選-CH=CH-）， L 2為-C(R 5)=C(R 6)-或不存在（優選-CH=CH-）， R 5和R 6獨立地為氫或氘， R 1為 18F、F、Cl、Br、I、烷基（優選C 1-C 4烷基，更優選甲基）、或被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個所取代的烷基， R 2為 18F、F、Cl、Br、I或烷基（優選C 1-C 4烷基，更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基）， R 3和R 4獨立地為 18F、F、Cl、Br、I、-SR 11、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基； R 11為取代的C 1-C 4烷基；所述的取代的烷基中的取代基優選被 18F、F、Cl、Br、I、
Figure 02_image005
、取代的C 6-C 14芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代（進一步地R 3和R 4定義如下：(1)R 3和R 4優選-SR 11，R 11為取代的C 1-C 4烷基；(2)R 3和R 4優選被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的烷基；所述的被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的烷基優選被 18F、F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C 1-C 4烷基，優選-C 18F 3、-C 18FF 2、-C 18F 2F或-CF 3；(3)R 3和R 4優選被
Figure 02_image005
取代的烷基；所述的被
Figure 02_image005
取代的烷基優選被
Figure 02_image005
取代的C 1-C 4的烷基；所述的被
Figure 02_image005
取代的C 1-C 4的烷基優選
Figure 02_image016
或
Figure 02_image018
，其中，R 17和R 18一個為H，另一個為被C 1-C 4烷氧基、羥基和羧基中的一個或多個取代的烷基；或者R 17、R 18和與它們相連接的氮原子一起形成一個取代的5-7元碳雜環；所述碳雜環中，雜原子為N，或N和O，雜原子數為1-4個；所述的5-7元碳雜環優選哌啶；所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基優選C 1-C 4羧基（當R 3和R 4為被
Figure 02_image005
取代的烷基時，所述的被
Figure 02_image005
取代的烷基優選
Figure 02_image020
、
Figure 02_image022
、
Figure 02_image024
、
Figure 02_image026
、
Figure 02_image028
、
Figure 02_image030
、
Figure 02_image032
、
Figure 02_image034
、
Figure 02_image036
、
Figure 02_image038
、
Figure 02_image040
、
Figure 02_image042
、
Figure 02_image044
、
Figure 02_image046
、
Figure 02_image048
、
Figure 02_image050
、
Figure 02_image052
、
Figure 02_image054
、
Figure 02_image056
、
Figure 02_image058
、
Figure 02_image060
、
Figure 02_image062
、
Figure 02_image064
、
Figure 02_image066
、
Figure 02_image068
、
Figure 02_image070
、
Figure 02_image072
、
Figure 02_image074
、
Figure 02_image076
、
Figure 02_image078
、
Figure 02_image080
、
Figure 02_image082
、
Figure 02_image084
、
Figure 02_image086
、
Figure 02_image088
、
Figure 02_image090
、
Figure 02_image092
、
Figure 02_image094
、
Figure 02_image096
、
Figure 02_image098
、
Figure 02_image100
、
Figure 02_image102
、
Figure 02_image104
或
Figure 02_image106
）；(4)R 3和R 4優選被取代的C 6-C 14芳基取代的烷基，更優選
Figure 02_image108
；(5)R 3和R 4優選被取代的C 1-C 10雜芳基取代的烷基，更優選
Figure 02_image110
；(6)R 3和R 4優選取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C 1-C 4烷氧基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代，所述的取代的烷氧基優選
Figure 02_image116
、
Figure 02_image112
或
Figure 02_image114
。）。
在一優選實施方案中， R 1為 18F、F、Cl、Br、I、烷基（優選C 1-C 4烷基，更優選甲基）、或被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個所取代的烷基（優選被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個所取代的C 1-C 4烷基，例如-CH 2 18F）； R 2為H； L 1為-C(R 5)=C(R 6)-（優選-CH=CH-）；
Figure 02_image011
不存在； R 3獨立地為氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、-SR 11、-NR 12R 13、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基（優選被
Figure 02_image005
取代的烷基；所述的被
Figure 02_image005
取代的烷基優選被
Figure 02_image005
取代的C 1-C 4的烷基；所述的被
Figure 02_image005
取代的C 1-C 4的烷基優選
Figure 02_image016
或
Figure 02_image018
，其中，R 17和R 18一個為H，另一個為被C 1-C 4烷氧基、羥基和羧基中的一個或多個取代的烷基；或者R 17、R 18和與它們相連接的氮原子一起形成一個取代的5-7元碳雜環；所述碳雜環中，雜原子為N，或N和O，雜原子數為1-4個；所述的5-7元碳雜環優選哌啶；所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基優選C 1-C 4羧基）。
本發明中所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物優選選自下列任一化合物：
Figure 02_image543
Figure 02_image545
Figure 02_image547
Figure 02_image549
Figure 02_image551
Figure 02_image553
Figure 02_image555
Figure 02_image557
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Figure 02_image561
Figure 02_image563
Figure 02_image565
Figure 02_image567
Figure 02_image569
Figure 02_image571
Figure 02_image573
Figure 02_image575
Figure 02_image577
Figure 02_image579
Figure 02_image581
Figure 02_image583
Figure 02_image585
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Figure 02_image601
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Figure 02_image633
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Figure 02_image643
Figure 02_image645
Figure 02_image647
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Figure 02_image651
Figure 02_image653
Figure 02_image655
Figure 02_image657
Figure 02_image659
Figure 02_image661
Figure 02_image663
Figure 02_image665
Figure 02_image667
Figure 02_image669
Figure 02_image671
Figure 02_image673
Figure 02_image675
Figure 02_image677
Figure 02_image679
Figure 02_image681
Figure 02_image683
Figure 02_image685
Figure 02_image687
Figure 02_image689
Figure 02_image691
Figure 02_image693
Figure 02_image695
Figure 02_image697
Figure 02_image699
Figure 02_image701
Figure 02_image703
Figure 02_image705
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Figure 02_image711
Figure 02_image713
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Figure 02_image719
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Figure 02_image723
Figure 02_image725
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Figure 02_image729
Figure 02_image731
Figure 02_image733
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Figure 02_image739
Figure 02_image741
Figure 02_image743
Figure 02_image745
Figure 02_image747
Figure 02_image749
Figure 02_image751
Figure 02_image753
Figure 02_image755
Figure 02_image757
和
Figure 02_image759
。
在一優選實施方案中，所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物優選通式I-A或II所示的 18F標記的聯苯類化合物：
Figure 02_image761
或
Figure 02_image763
其中，環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、M 1、N 1、R 17、R 18、na和ma的定義均同前所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2。
在一優選實施方案中，所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物優選通式I-A1或II-1所示的 18F標記的聯苯類化合物：
Figure 02_image765
或
Figure 02_image767
其中，環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、M 1、N 1、R 17和R 18的定義均同前所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2。
本發明中，通式II所示的 18F標記的聯苯類化合物中，環A中的
Figure 02_image769
和環B中的
Figure 02_image769
可相同或也可不同。
本發明中，所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物的製備方法可採用本領域常規的方法製得，例如逐步合成法、加成法、取代法、同位素交換法等。
逐步合成法一般為採用簡單的含放射性同位素的化合物按預定的合成路線一步一步合成複雜的本發明的化合物。
加成法一般為利用具有雙鍵或三鍵的化合物作為前體，將放射性同位素或其簡單化合物通過加成反應結合到前體上，合成本發明的化合物。本發明還提供了一種所述的通式I-A或II所示的 18F標記的聯苯類化合物的製備方法，通式I-A所示的化合物中，當M 1和N 1中含有-NH-或-COOH時，其採用下列方法製備：所述方法包括下列步驟：將通式II-F所示的化合物進行如下所示脫保護反應，製得所述的通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物，
Figure 02_image771
其中環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、M 1、N 1、na和ma的定義均同前所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2，R IIF為M 1對應的含有胺基或羧基保護基的基團，R IIF1與N 1相同；或者，R IIF和M 1相同，R IIF1為N 1對應的含有胺基或羧基保護基的基團；或者R IIF為M 1對應的含有胺基或羧基保護基的基團，R IIF1為N 1對應的含有胺基或羧基保護基的基團；通式II所示的 18F標記的聯苯類化合物的製備方法採用下列任一方法：
(1)方法一包括下列步驟：將通式II-A所示的化合物和化合物II-A1進行如下所示的反應，製得所述的通式II所示的 18F標記的聯苯類化合物，
Figure 02_image773
其中化合物II-A1結構如下：
Figure 02_image775
或其酸式鹽，環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、R 17、R 18、na和ma的定義均同前所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2；在此方法中，環A和環B中的
Figure 02_image769
相同；
(2)方法二包括下列步驟：將通式II-B所示的化合物和化合物II-B1進行如下所示的反應，製得所述的通式II所示的 18F標記的聯苯類化合物，
Figure 02_image777
其中化合物II-B1結構如下：
Figure 02_image779
或其酸式鹽，環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、R 17、R 18、na和ma的定義均同前所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2，M為鹵素；在此方法中，環A和環B中的
Figure 02_image769
相同；
(3)方法三包括下列步驟：將通式II-C所示的化合物和化合物II-C1進行如下所示的反應，製得所述的通式II所示的 18F標記的聯苯類化合物，
Figure 02_image781
其中化合物II-C1結構如下：
Figure 02_image775
或其酸式鹽，環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、R 17、R 18、na和ma的定義均同前所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2；R IIC和R IIC1其中一個為
Figure 02_image783
，另一個為
Figure 02_image785
，在此方法中，環A和環B中的
Figure 02_image769
相同或不同；
(4)方法四包括下列步驟：將通式II-D所示的化合物和化合物II-D1進行如下所示的反應，製得所述的通式II所示的 18F標記的聯苯類化合物，
Figure 02_image787
其中化合物II-D1結構如下：
Figure 02_image775
或其酸式鹽，環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、R 17、R 18、na和ma的定義均同前所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2，R IID和R IID1其中一個為
Figure 02_image783
，另一個為鹵素，在此方法中，環A和環B中的
Figure 02_image769
相同或不同；
(5)方法五包括下列步驟：將通式II-E所示的化合物進行如下所示脫保護反應，製得所述的通式II所示的 18F標記的聯苯類化合物，通式II所示的化合物中R 17或R 18中含有羧基；
Figure 02_image789
其中環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、R 17、R 18、na和ma的定義均同前所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2，R IIE和R IIE1為
Figure 02_image791
，每個R 17’和每個R 18’相同或不同，且至少有一個有羧基保護基，不含羧基保護基的R 17’和R 18’分別與通式II中對應的R 17和R 18相同；此方法中，環A和環B中的
Figure 02_image769
相同或不同。
在一優選實施方案中，本發明的化合物的合成方法如下
Figure 02_image793
Figure 02_image795
Figure 02_image797
Figure 02_image799
Figure 02_image801
Figure 02_image803
Figure 02_image805
Figure 02_image807
。
本發明還提供了通式II-A、II-B、II-C、II-D、II-E和II-F所示的化合物：
Figure 02_image809
Figure 02_image811
Figure 02_image813
Figure 02_image815
Figure 02_image817
Figure 02_image819
環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、M 1、N 1、R 17、R 18、na和ma的定義均同前所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2；M為鹵素，R IIC和R IIC1其中一個為
Figure 02_image783
，另一個為
Figure 02_image785
，R IID和R IID1其中一個為
Figure 02_image783
，另一個為鹵素，R IIE和R IIE1為
Figure 02_image791
，每個R 17’和每個R 18’相同或不同，且至少有一個有羧基保護基，不含羧基保護基的R 17’和R 18’分別與通式II中對應的R 17和R 18相同；R IIF為M 1對應的含有胺基或羧基保護基的基團，R IIF1與N 1相同；或者，R IIF和M 1相同，R IIF1為N 1對應的含有胺基或羧基保護基的基團；或者R IIF為M 1對應的含有胺基或羧基保護基的基團，R IIF1為N 1對應的含有胺基或羧基保護基的基團。
本發明提供了一種通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物的製備方法，其包括下列步驟：將化合物II-F進行如下所示的脫保護反應；
Figure 02_image821
其中，環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、M 1、N 1、na和ma的定義均同前所述，且M 1和N 1中含有-NH-、-OH和-COOH中的至少一種，n1為0、1或2，m1為0、1或2，
R IIF、R IIF1、M 1和N 1滿足下列任一種情況：
(1)R IIF為M 1對應的含有胺基保護基、羥基保護基和羧基保護基中的至少一種的基團，且R IIF1與N 1相同；
(2)R IIF和M 1相同，且R IIF1為N 1對應的含有胺基保護基、羥基保護基和羧基保護基中的至少一種的基團；
(3)R IIF為M 1對應的含有胺基保護基、羥基保護基和羧基保護基中的至少一種的基團，R IIF1為N 1對應的含有胺基保護基、羥基保護基和羧基保護基中的至少一種的基團。
在一優選方案中，所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物中，R IIF、R IIF1、M 1和N 1滿足下列情況： R IIF為M 1對應的含有胺基保護基和羥基保護基的基團，R IIF1為N 1對應的含有胺基保護基和羥基保護基的基團。
在一優選方案中，所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物中，環A和環B獨立地為苯環；L 1、L 2獨立地為-C(R 5)=C(R 6)-，例如-CH=CH-；R 3和R 4為取代或未取代的烷基，所述的取代的烷基中的取代基的定義如前所述。R 3和R 4優選被 18F、F、Cl、Br、I取代的烷基。所述的被 18F、F、Cl、Br、I取代的烷基優選被 18F、F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C 1-C 4烷基，優選-C 18F 3、-C 18FF 2、-C 18F 2F或-CF 3。
在一優選方案中，所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物中，M 1和N 1中含有-NH-和-OH中的至少一種，例如，M 1和N 1中含有-NH-和-OH，又例如，
Figure 02_image823
。
在一優選方案中，所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物中，R 1為 18F、F、Cl、Br、I、烷基（優選C 1-C 4烷基，更優選甲基）、或被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個所取代的烷基。所述的被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個所取代的烷基優選被 18F、F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C 1-C 4烷基，更優選-CH 2 18F、-CH 18F 2、-CH 18FF、-C 18F 3、-C 18FF 2、-C 18F 2F、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3。
在一優選方案中，所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物中，R 2為 18F、F、Cl、Br、I或烷基（優選C 1-C 4烷基，更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基）。
在一優選方案中，所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物中，當R IIF、R IIF1有羥基保護基時，所述的羥基保護基可為本領域常規的羥基保護基，例如二（對甲氧基苯基）苯基甲基(-DMTr)、四甲基矽烷(-TMS)、叔丁二苯矽基(-TBDPS)或三異丙矽基(-TIPS)，又例如-DMTr。
在一優選方案中，所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物中，當R IIF、R IIF1有胺基保護基時，所述的胺基保護基可為本領域常規的胺基保護基，例如二碳酸二叔丁基甲酯(-Boc 2O)、苄氧羰基(Cbz)、烯丙氧羰基(Alloc)或三甲基矽乙氧羰基(Teoc)，又例如-Boc 2O。
在一優選方案中，所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物中，當R IIF、R IIF1有羧基保護基時，所述的羧基保護基可為本領域常規的羧基保護基。
所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物的製備方法，其還可包括下述步驟：溶劑中，在脫保護試劑的作用下，將所述化合物II-F進行脫保護反應。
所述的脫保護試劑可為本領域常規的酸。所述酸可為無機酸，例如鹽酸。所述脫保護試劑的用量可不作具體限定，只要能夠將待脫除的保護基脫除即可。
所述脫保護試劑可以與有機溶劑的混合液形式參與到反應中，例如酸和醇類溶劑的混合液，或者酸和醚類溶劑的混合液，如鹽酸-甲醇溶液、鹽酸-乙酸乙酯溶液或鹽酸-1,4-二氧六環溶液。當脫保護試劑以溶液形式參與到反應中時，所述脫保護試劑的濃度可為1.5～2.5M，例如2M。
在所述的脫保護反應中，所述的溶劑可為醇類溶劑、醚類溶劑或其混合，例如甲醇、1,4-二氧六環或其混合，又例如甲醇。
所述的脫保護反應的溫度可為本領域該類反應常規的溫度，例如50-70℃（如60℃）。
所述的脫保護反應的進程可採用本領域常規的檢測方法進行監測，例如TLC、HPLC、GC或NMR。
所述的脫保護反應的後處理步驟可為本領域該類反應常規的後處理步驟，例如：HPLC。
所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物的製備方法，還可進一步包括下述步驟，溶劑中，將化合物II-F2與鹵代試劑進行取代反應，得到所述的化合物II-F；
Figure 02_image825
其中，化合物II-F和化合物II-F2中，各字母和基團的定義同前所述，且R 1和R 2至少有一個為鹵素取代的烷基，優選 18F取代的烷基；R 11和R 12至少有一個為烷基-R L，R L為能被鹵素取代的基團。
在一優選方案中，所述的R 11和R 12至少有一個可為烷基-OTs、烷基-OMs或烷基-OTf，例如TsO-烷基。因此，本發明一方案中，R L可為-OTs或-OMs。
在一優選方案中，R 1為被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個所取代的烷基，此時R 11為烷基-R L，R L為能被鹵素取代的基團。
在一優選方案中，R 2為烷基（優選C 1-C 4烷基，更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基），此時R 2和R 12相同。
在所述的取代反應中，所述的鹵代試劑可為本領域常規的鹵代試劑，例如KX，其中X為 18F、F、Cl、Br或I；又例如K 18F。
在所述的取代反應中，當所述的鹵代試劑為含有 18F的鹵代試劑時，所述的鹵代試劑可由KF與氟[ 18F]離子水經過陰離子交換柱(QMA)富集。
在所述的取代反應中，當使用QMA富集鹵代試劑，QMA柱用TBAHCO 3淋洗。
在所述的取代反應中，所述鹵代試劑與所述的化合物II-F的莫耳比可在1:1以上，例如1:1-10:1。
在所述的取代反應中，所述的有機溶劑可為氯代烴類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑、醯胺類溶劑或其混合，例如二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、DMF或其混合，又例如乙腈。
在所述的取代反應中，所述的取代反應的溫度可為本領域該類反應常規的溫度，例如50-70℃（如60℃）。
在所述的取代反應中，所述的取代反應的時間以上述反應物反應完全為准，例如1～4小時。
所述的取代反應的進程可採用本領域常規的檢測方法進行監測，例如TLC、HPLC、GC或NMR。
在一方案中，所述通式I-A化合物的製備方法，可包括下列步驟：將化合物II-F2進行所述的取代反應，再進行所述的脫保護反應；
Figure 02_image827
其中，化合物II-F2、I-A中，各字母、基團的定義同前所述。所述的取代反應和所述的脫保護反應的條件同前所述。
所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物的製備方法，還可包括下述步驟，溶劑中，將化合物II-F3與含R L的試劑進行如下所示的取代反應，得到所述的化合物II-F2；
Figure 02_image829
化合物II-F3和化合物II-F2中，各字母和基團的定義同前所述，且R 11和R 12至少有一個為烷基-R L，R L為能被鹵素取代的基團；R 11a和R 12a分別與R 11和R 12對應，條件是R 11和R 12中的R L替換為可結合R L的基團，例如-OH。
在化合物II-F2的製備方法中，所述含R L的試劑可為Ts 2O、Ts 2N、Ms 2O或Tf 2O，例如Ts 2O。
在化合物II-F2的製備方法中，所述的有機溶劑可為氯代烴類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑、醯胺類溶劑或其混合，如氯代烴類溶劑。進一步地，所述有機溶劑可為二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、DMF或其混合，例如二氯甲烷。
在化合物II-F2的製備方法中，所述的有機溶劑的量可不作具體限定，只要不影響反應進行即可。在化合物II-F2的製備方法中，所述含R L的試劑與所述的化合物II-F3的莫耳比可在1:1以上，例如1:1-10:1。
在化合物II-F2的製備方法中，所述的取代反應的溫度可為-10～10℃，例如0℃。
在化合物II-F2的製備方法中，所述的取代反應的進程可採用本領域常規的檢測方法進行監測，例如TLC、HPLC、GC或NMR。
所述通式I-A所示的 18F標記的聯苯類化合物的製備方法，還可包括下述步驟，溶劑中，將化合物II-F4與還原試劑進行如下所示的還原反應，得到所述的化合物II-F3；
Figure 02_image831
化合物II-F4和化合物II-F3中，各字母和基團的定義同前所述，R 11a和R 12a的定義同前所述，R 11b和R 12b分別與R 11a和R 12a對應，條件是R 11a和R 12a中可結合R L的基團替換為可被還原試劑還原為可結合R L的基團。
在所述的還原反應中，所述的還原劑可為本領域常規的還原劑，例如硼氫化鈉。
在所述的還原反應中，所述的有機溶劑可為氯代烴類溶劑、腈類溶劑、醚類溶劑、醇類溶劑、醯胺類溶劑或其混合，例如氯代烴類溶劑。所述的有機溶劑還可為二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃、乙醇、DMF或其混合，例如二氯甲烷。
在所述的還原反應中，所述的有機溶劑與所述的化合物II-F4的體積質量比可為本領域該類反應常規的體積質量比，例如40～50mL/g。
在所述的還原反應中，所述的還原試劑與所述的化合物II-F4的莫耳比可為本領域該類反應常規的莫耳比，例如6:1～8:1。
在所述的還原反應中，所述的還原反應的溫度可為本領域該類反應常規的溫度，例如-10～10℃。
所述的還原反應的進程可採用本領域常規的檢測方法進行監測，例如TLC、HPLC、GC或NMR。
本發明還提供了化合物II-F2、II-F3或II-F4：
Figure 02_image833
Figure 02_image835
或
Figure 02_image837
其中各字母和基團的定義均同前所述。
本發明還提供了如下所示的化合物：
Figure 02_image839
本發明的所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物對PD-1/PD-L1結合的IC 50值基本上在10μM以下，例如5μM以下，大部分化合物在1μM以下，部分優選的一些化合物在0.5μM以下，特別優選的一些化合物在0.01μM以下，最優選的一些化合物在0.005μM以下。
本發明中，本發明的所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物對PD-1/PD-L1結合的IC 50值的測定方法可為本領域常規的測定方法。
本發明還提供了所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體在製備PD-1抑制劑和/或PD-L1抑制劑中的應用。
本發明還提供了所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物、代謝產物、代謝前體和藥物前體中的一種或多種在製備用於預防、緩解或治療癌症、感染、自身免疫性疾病或其相關疾病的藥物中的應用。
所述癌症優選肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、鼻咽癌、腦腫瘤、乳腺癌、子子宮頸癌、血癌和骨癌中的一種或多種。
本發明還提供了一種藥物組合物，其包括治療和/或預防有效量的所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物、代謝產物、代謝前體或藥物前體，及藥學上可接受載體和/或稀釋劑。
本發明的化合物注入動物體內（例如哺乳動物，可為小鼠、狗、豬或者人），可在參與人體代謝過程中發生湮滅效應，生成基本上在180°方向上發射的2個能量為0.511MeV彼此運動相反的Y射線光量子。本發明的化合物可在動物體內腫瘤部位聚集，因此可以應用到PET腫瘤顯像技術中。例如本發明的化合物1）可用於腫瘤（如惡性腫瘤）的診斷、良性腫瘤病變的鑑別和全身轉移灶的探查；2）腫瘤的分期和再分期；3）腫瘤術後復發和疤痕的鑑別；4）放療後復發和照射性壞死的鑑別；5）腫瘤治療（放療、化療等）的療效檢測；和6）腫瘤原發和轉移灶的尋找。
因此，本發明還提供了所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物、代謝產物、代謝前體和藥物前體中的一種或多種在PET腫瘤顯像技術中的應用。
本發明中，腫瘤和癌症的定義相同，例如腫瘤優選肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、鼻咽癌、腦腫瘤、乳腺癌、子宮頸癌、血癌和骨癌中的一種或多種。
本發明中，根據治療目的，可將藥物組合物製成各種類型的給藥單位劑型，如片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等，優選液體、懸浮液、乳液、栓劑和針劑（溶液及懸浮液）等。
為了使片劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦形劑。例如，載體，如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素和矽酸等；黏合劑，如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素和磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等；崩解劑，如乾澱粉、藻酸鈉、瓊脂粉和海帶粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯、澱粉和乳糖等；崩解抑制劑，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氫化油；吸附促進劑，如季銨鹼和十二烷基硫酸鈉等；潤濕劑，如甘油、澱粉等；吸附劑，如澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土和膠體矽酸等；以及潤滑劑，如純淨的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉和聚乙二醇等。還可以根據需要選用通常的塗漬材料製成糖衣片劑、塗明膠膜片劑、腸衣片劑、塗膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。
為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知的並廣泛使用的賦形劑，例如，載體，如乳糖，澱粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土和滑石粉等；黏合劑，如***樹膠粉，黃蓍膠粉，明膠和乙醇等；崩解劑，如瓊脂和海帶粉等。
為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可使用本領域任何已知並廣泛使用的賦性劑，例如，聚乙二醇、椰子油、高級醇、高級醇的酯、明膠和半合成的甘油酯等。
為了製備針劑形式的藥物組合物，可將溶液或懸浮液消毒後（最好加入適量的氯化鈉，葡萄糖或甘油等），製成與血液等滲壓的針劑。在製備針劑時，也可使用本領域內任何常用的載體。例如水、乙醇、丙二醇、乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇和聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，還可加入通常的溶解劑、緩衝劑和止痛劑等。
所述藥物組合物中，所述稀釋劑可為本領域中常規的稀釋劑。
所述藥物組合物可以是口服的形式，也可以是無菌注射水溶液形式，可按照本領域任何已知製備藥用組合物的方法製備口服或注射組合物。
除非另有說明，在本發明說明書和申請專利範圍中出現的以下所有術語具有下述含義：
所有術語環烷基（包括單獨使用及包含在其它基團中時）包含飽和或部分不飽和（包含1或2個雙鍵）的包含1-3個環的環狀碳氫基團，其包括單環烷基、雙環烷基以及三環烷基。
所有術語烷氧基表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基。由此，烷氧基包含以上烷基和環烷基的定義。
所有術語烯基是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳雙鍵的直鏈、支鏈或者環狀非芳香烴基。優選存在一個碳碳雙鍵，並且可以存在高達四個非芳香碳碳雙鍵。烯基優選C 2-12烯基，進一步優選C 2-6烯基。由此，C 2-12烯基是指具有2-12個碳原子的烯基。C 2-6烯基是指具有2-6個碳原子的烯基，包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和環己烯基。烯基的直鏈、支鏈或者環部分可以含有雙鍵，並且如果表明為取代烯基，那麼可以被取代。
所有術語炔基是指含有指定數目碳原子和至少一個碳碳三鍵的直鏈、支鏈或者環狀烴基。其中可以存在高達三個碳碳三鍵。炔基優選為C 2-12炔基，進一步優選為C 2-6炔基。由此，C 2-12炔基是指具有2-12個碳原子的炔基。C 2-6炔基是指具有2-6個碳原子的炔基，包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和3-甲基丁炔基等等。
所有術語羥基表示
Figure 02_image841
。
所有術語胺基表示
Figure 02_image843
。
所有術語氰基表示-CN。
所有術語羧基表示-COOH，其中C 1-C 4羧基是指-(CH 2) nCOOH，n為0、1、2或3。所有術語C 1-C 4羧基優選
Figure 02_image845
、
Figure 02_image847
、
Figure 02_image849
、
Figure 02_image851
、
Figure 02_image853
、
Figure 02_image855
或
Figure 02_image857
。
所有術語酯基表示-COO-，其中C 1-C 4酯基是指-COOR x，R x為C 1-C 4烷基。
所有術語醯胺基表示「-CONR x1R x2」或「-NR x3COR x4」，R x1、R x2、R x3和R x4獨立地為H或C 1-C 4烷基。
所有術語雜芳環還應當理解為包括任何含氮雜芳環的N-氧化物衍生物。在其中雜芳基取代基是二環取代基並且一個環是非芳香環或者不包含雜原子的情況下，可以理解，連接分別通過芳環或者通過包含環的雜原子進行。
所有術語治療有效量是指在給予受試者時足以有效治療本文所述的疾病或病症的化合物的量。雖然構成「治療有效量」的化合物的量將根據化合物、病症及其嚴重度、以及欲治療受試者的年齡而變化，但可由本發明所屬技術領域具有通常知識者以常規方式確定。
當提到具體鹽、藥物組合物、組合物、輔料等「藥學上可接受的」時，是指該鹽、藥物組合物、組合物、輔料等一般無毒、安全，並且適合於受試者使用，優選哺乳動物受試者，更優選為人受試者。
所有術語藥學上可接受的鹽指本發明化合物的藥學上可接受的有機或無機鹽。示例性鹽包括但不限於：硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽(gentisinate)、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷胺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即1-1-亞甲基-雙(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。
所有術語藥物前體是指包含生物反應官能團的化合物的衍生物，使得在生物條件下（體外或體內），生物反應官能團可從化合物上裂解或以其他方式發生反應以提供所述化合物。通常，藥物前體無活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到將所述化合物從生物反應官能團上裂解後才能發揮其活性。生物反應官能團可在生物條件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，藥物前體可包含可生物水解的基團。可生物水解的基團實例包括但不限於可生物水解的磷酸鹽、可生物水解的酯、可生物水解的醯胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的胺基甲酸酯和可生物水解的醯脲。
本發明的化合物可以含有一個或多個不對稱中心（「立體異構物」）。如本文所用，所有術語「立體異構物」是指順式-和反式-異構物、R-和S-對映體以及非對映體。這些立體異構物可以通過不對稱合成法或手性分離法（例如，分離、結晶、薄層層析法、管柱層析法、氣相色譜法、高效液相色譜法）製備。這些立體異構物也可由對映體或外消旋物的混合物與適當的手性化合物反應的非對映體衍生，然後通過結晶或任何其它合適的常規方法得到。
所有術語受試者是指根據本發明的實施例，即將或已經接受了該化合物或藥物組合物給藥的任何動物，哺乳動物為優，人類最優。如本文所用所有術語「哺乳動物」包括任何哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於牛、馬、羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人類為最優。
在某些實施例中，治療或正在治療是指疾病或病症或其至少一個可辨別症狀的改善、預防或逆轉。在另一些實施例中，治療或正在治療是指正在治療的疾病或病症的至少一個可測量身體參數的改善、預防或逆轉，可能並未在哺乳動物中識別所述疾病或病症。然而在另一個實施例中，治療或正在治療是指減慢疾病或病症的進展，或者是身體上的，例如可辨別症狀的穩定，或生理學上的，例如，身體參數的穩定，或兩者兼而有之。在另一些實施例中，治療或正在治療是指延遲疾病或病症的發作。
在某些實施例中，本發明的化合物可作為預防措施給藥。如本文所用，「預防」或「正在預防」是指降低獲得給定疾病或病症的風險。在實施例的優選模式中，將指定化合物作為預防措施給予受試者，例如有癌症或自身免疫性疾病家族病史或傾向的受試者。
在不違背本領域常識的基礎上，上述各優選條件，可任意組合，即得本發明各較佳實例。
本發明所用試劑和原料均市售可得。
本發明的積極進步效果在於：本發明的 18F標記的聯苯類化合物對PD-1和PD-L1具有明顯抑制作用，能夠有效緩解或治療癌症等相關疾病，且可用於PET腫瘤顯像技術中。
下述實施例中，縮寫解釋：Ci(居里)是物質的放射性強度單位，一居里以一克鐳衰變成氡的放射強度為定義，其符號為Ci。
合成模組，型號：CFN200，由日本住友重工公司生產；半製備高效液相色譜儀，型號：2100系列，由美國Alltech公司生產；分析型高效液相色譜儀，型號：E2695，由美國Waters公司生產；線上放射性檢測器，型號：Mini-scan，由德國Eckert&Ziegler公司生產；移液器，型號：Finnpipette，由美國Thermo Fisher公司生產。
實施例1 標記化合物的合成
Figure 02_image859
Figure 02_image861
Figure 02_image863
Figure 02_image865
Figure 02_image867
Figure 02_image869
Figure 02_image871
Figure 02_image873
化合物1-j的合成
向100毫升反應瓶中加入6-溴-2-羥基苯甲醛(804mg，4.0mmol)，聯硼酸頻哪醇酯(1.52g，6.0 mmol)，乙酸鉀(980mg，10.0mmol)，[1,1-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(234mg，0.32mmol)以及甲苯(30mL)。混合物於80℃，氮氣保護下攪拌下反應16小時。冷至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯＝8：1）得到化合物1-j（670mg，產率：68%）。
LC-MS(ESI): m/z=247 [M-1] -。
化合物1-i的合成
向化合物1-j(744mg，3.0mmol)，3-溴-2-甲基苯酚(561mg，3.0mmol)以及甲苯(30mL)的混合物中加入[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(154mg，0.21mmol)，磷酸鉀(1.27g，6.0mmol)，氟化銫(900mg，6.0mmol)，在氮氣氛下，於80℃攪拌16小時。冷至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯＝6：1）得到化合物1-i（431mg，產率：63%）。
LC-MS (ESI):m/z = 227 [M-H] ­-。
化合物1-h的合成
向化合物1-i(417mg，1.83mmol)以及三乙胺(1.01g，10.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中，於-78℃下，慢慢滴加三氟甲磺酸酐(1.69g，6.0mmol)。加畢，繼續攪拌30分鐘，反應液升至室溫，加入水(20mL淬滅反應。水相用二氯甲烷(30mL×2)萃取。合併有機相，減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到化合物1-h（730mg，產率：81%）。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ): δ9.65 (s, 1H), 7.95 (t, J=8.0Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.51～7.59 (m, 3H), 7.40 (dd, J=2.0Hz, 8.0Hz, 1H), 2.04 (s, 3H) ppm。
化合物1-g的合成
向3-溴-4-(三氟甲基)苯甲醛(4.00g，15.8mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液中，加入乙醇胺(1.93g，31.6mmol)以及數滴乙酸。室溫攪拌1小時，然後加入甲醇(40mL)並加入氰基硼氫化鈉(995mg，15.8mmol)，加畢，室溫攪拌16小時。反應液減壓濃縮，剩餘物加水(100mL)稀釋，乙酸乙酯(40mL×3)萃取。合併有機相，依次經水(100mL)洗，飽和食鹽水(100mL)洗，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，得到初產物化合物1-g，直接用於下一步反應。
化合物1-f的合成
將前述所得初產物1-g溶解於乙醇(100mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(4.44g，20.5mmol)，於40℃反應3小時。減壓濃縮，剩餘物加100毫升水稀釋，乙酸乙酯萃取(40mL×3)。合併有機相，依次經水(100mL)洗，飽和食鹽水(100mL)洗。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯＝3：1）得到化合物1-f（3.64g，兩步產率：58%）。
LC-MS (ESI): m/z＝398 [M+H] ­+。
化合物1-e的合成
向化合物1-f(2.00g，5.0mmol)的乾燥二氯甲烷(40mL)溶液中加入三乙烯二胺(840mg，7.5mmol)，然後於0℃下向此混合物中滴加4,4'-雙甲氧基三苯甲基氯(2.03g，6.0mmol)溶於二氯甲烷(12mL)的溶液。加畢，於0℃下繼續攪拌2小時。加水(40mL)淬滅反應，分出有機層，水層用二氯甲烷萃取(40mL×2)。合併有機相，依次經水(40mL)洗，飽和食鹽水(40mL)洗。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯＝6：1）得到化合物1-e（2.54g，產率：72%）。
化合物1-d的合成
向化合物1-e(2.50g，3.57mmol)，乙烯基硼酸頻哪醇酯(803mg，5.35mmol)以及甲苯(80mL)的混合物中加入雙(三叔丁基膦)鈀(180mg，0.36mmol)，二異丙基乙基胺(2.76g，21.4mmol)。在氮氣氛下，於80℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯＝6：1）得到化合物1-d（1.23g，產率：44%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.73 (d, J=18.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.49～7.51 (m, 1H), 7.39 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.16～7.29 (m, 8H), 6.81 (d, J=8.0Hz, 4H), 6.11 (d, J=18.0Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.78 (s, 6H), 3.35～3.45 (m, 2H), 3.17～3.25 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.31 (s, 12H) ppm。
化合物1-c的合成
將化合物1-d(200mg，0.26mmol)，化合物1-h(50mg，0.10mmol)，磷酸鉀(106mg，0.50mmol)，氟化銫(75mg，0.50mmol)，[1,1’-雙(二苯基磷)二茂鐵]二氯化鈀(30mg，0.04mmol)以及甲苯(15mL)的混合物在氮氣氛下，於90℃攪拌16小時。反應液冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到化合物1-c（96mg，產率：65%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ9.92 (s, 1H), 8.02 (d, J=16.0Hz, 1H), 7.74 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.70～7.72 (m, 1H), 7.58～7.65 (m, 6H), 7.38～7.41 (m, 7H), 7.24～7.32 (m, 12H), 7.17～7.19 (m, 6H), 6.78～6.81 (m, 8H), 4.65 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.74 (s, 12H), 3.38～3.47 (m, 4H), 3.20～3.26 (m, 4H), 2.15 (s, 3H) 1.42 (s, 18H) ppm。
化合物1-b的合成
向化合物1-c(210mg，0.14mmol)溶於四氫呋喃(10mL)，溶液中加入乙醇(10mL)，混合物於冰水浴下加入硼氫化鈉(38mg，1.0mmol)，加畢，於0℃反應20分鐘。反應液升至室溫，減壓濃縮，剩餘物加入水(20mL)，乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合併有機相，依次經水(20mL)洗，飽和食鹽水(20mL)洗。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯＝4：1）得到化合物1-b（160mg，產率：76%）。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3): δ7.69 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.58～7.64 (m, 6H), 7.44～7.48 (m, 1H), 7.38～7.41 (m, 6H), 7.29～7.32 (m, 1H), 7.23～7.28 (m, 13H), 7.13～7.20 (m, 6H), 6.78～7.80 (m, 8H), 4.62～4.64 (m, 4H), 4.58～4.61 (m, 1H), 4.45～4.48 (m, 1H), 3.74 (s, 12H), 3.38～3.47 (m, 4H), 3.19～3.26 (m, 4H), 2.12 (s, 3H) 1.42 (s, 18H) ppm。
化合物1-a的合成
向溶有化合物1-b(110mg，0.074mmol)以及三乙烯二胺(22mg，0.2mmol)的乾燥二氯甲烷(10mL)溶液中，於0℃下加入對甲苯磺酸酐(33mg，0.10mmol)。混合物於0℃下攪拌反應30分鐘。加入冰水(20mL)淬滅反應，二氯甲烷萃取(20mL×2)。合併有機相，依次經水(20mL)洗，飽和食鹽水(20mL)洗，無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，剩餘物經矽膠柱層析純化（石油醚：乙酸乙酯＝5：1）得到化合物1-a（20mg，產率：17%）。
化合物1的合成
1.溶液準備
1）配製10mg/mL KF溶液：秤取10mg氟化鉀溶解於1mL超純水中，超聲溶解後備用。
2）配製0.5M 碳酸氫鈉緩衝液：秤取4.20g碳酸氫鈉溶於100mL超純水中，超聲溶解後備用。
3）配製流動相10mM四丁基溴化銨+0.2%三乙胺溶液(pH2.5±0.05)：秤取6.45g四丁基溴化銨溶解於2L超純水中，超聲溶解後加入4mL三乙胺混勻，加入磷酸在pH計測量下調節值pH值至2.5，經0.45μm微孔濾膜過濾備用。
4）配製化合物1-a溶液：取一瓶2mg裝的化合物1-a，加入0.5mL超乾乙腈溶解後現配現用。
5）配製標準品溶液：取一瓶1mg裝的標準品，加入1mL乙腈溶解後備用。
6）配製2M鹽酸甲醇溶液：用移液器取甲醇5mL，再取鹽酸1mL，混合後備用。
7）製12mM鹽酸溶液：量筒量取200mL超純水，再加入200μL鹽酸，混合均勻後備用。
8）配製12mM鹽酸乙醇溶液：取20mL乙醇，再加入20μL鹽酸，混合均勻後備用。
9）配製20%乙腈稀釋液：取流動相10mM四丁基溴化銨+0.2%三乙胺溶液(pH2.5±0.05)8mL，再移取2mL乙腈混合後備用。
2.標記實驗過程
1）實驗前準備
(1)清潔CFN合成模組，更換卡套，檢查各個系統狀態。
(2)平衡半製備高效液相色譜，完成標準品進樣，作為對照。
(3)半製備進樣完成後，使用20%乙腈沖洗定量環，清洗進樣針，系統繼續平衡。
(4)使用10mL乙醇溶液活化C18小柱，再用20mL超純水沖洗，吹乾備用，相同方法準備3根。使用10mL 0.5M NaHCO 3溶液活化QMA小柱，再用20mL超純水沖洗，吹乾備用，準備1根。
(5)準備TBAHCO 3溶液0.6mL、無水乙腈1mL、化合物1-a溶液0.5mL、2M 鹽酸甲醇溶液0.5mL，分別裝於相應規格的西林瓶中。
2）化合物 18F標記合成
(1)合成模組檢查完成之後將裝有TBAHCO 3、無水乙腈、化合物1-a溶液以及鹽酸甲醇的西林瓶安裝至模組相應位置，在反應瓶中預先裝入20μL的KF溶液。
(2)傳靶前，點擊「Recovery from TG」，加速器生產的氟[ 18F]離子經傳靶管道轉移至合成模組的氟離子回收瓶中。
(3)轉移氟[ 18F]離子水至QMA中吸附，再用0.6mL TBAHCO 3淋洗QMA柱，氟[ 18F]離子溶液流至反應瓶中。
(4)升溫至110℃除溶劑5min，冷卻。再加入1mL無水乙腈，升溫至110℃進行第二次除水5min，冷卻。
(5)加入前體溶液，反應液轉移至恆溫混勻儀中升溫至60℃震盪反應2h，反應完成後降溫。加入鹽酸甲醇，60℃脫保護震盪反應30min，反應完成後降溫。
(6)取反應初產物經10mL的12mM鹽酸溶液稀釋後經C18小柱吸附，再用10mL超純水清洗，使用1.5mL 12mM鹽酸乙醇淋洗C18小柱得到粗純化的反應原液。
(7)轉移粗純化的反應原液至半製備高效液相色譜，進行製備純化收集相應保留時間的放射峰。
(8)純化完成得到的產物經10mL的12mM鹽酸溶液稀釋後過C18小柱，再使用10mL的12mM鹽酸溶液清洗C18柱，最後用1.5mL 12mM鹽酸乙醇淋洗產物至最終產品瓶。
(9)使用除溶劑裝置除去最終產物中的部分乙醇，以達到給藥要求，得到最終產物，5 mci初產物經高效液相製備得到20 μCi化合物1（產率：0.4%）。
將相同結構的但不具有放射性的氟代化合物加入到上述合成的化合物1中，使得藥物的比活度在0.56GBq/μmol-1.37GBq/μmol之間，符合動物實驗給藥要求。
上述藥物比活度測試方法如文獻《放射性同位素治療學》是2006年人民衛生出版社出版的書籍，作者是潘中允。《放射性藥物手冊》[科威特] 溫瓦尼等著；夏振民等譯所述。
實施例2： 18F標記化合物1在MC38荷瘤鼠體內的顯像
1. 18F標記物的配製：化合物1溶劑為乙醇，給藥時稀釋液為生理鹽水。
2.實驗方法：
1）準備MC38荷瘤鼠共4隻，雌雄各半，購入時為3～9週齡，體重12～25 g，試驗前挑選腫瘤體積≥ 100 mm 3的動物入組，另準備足夠的備用動物。
2）本實驗中非 18F標記物的給藥劑量設置約為30 mg/kg。同時根據輻射安全及儀器檢測的要求， 18F標記化合物1的放射性給藥劑量設置約為200 μCi/隻，實際按照每隻動物體重及標記藥物比活度計算注射藥物放射性劑量，給藥途徑為靜脈注射。
3.荷瘤鼠PET/CT掃描方法：
荷瘤鼠經過靜脈給藥後，對其進行1h的PET動態掃描，以及3h、5h、7h和9h四個時間點的靜態掃描，保持動物固定不動，在小動物PET掃描前/後完成CT掃描。掃描前採用異氟烷通過麻醉機對動物進行呼吸麻醉，將完成麻醉誘導的動物擺放在小動物PET /CT床位上，在掃描過程中動物將持續吸入異氟烷以維持麻醉效果。每個床位靜態掃描10～30 min，掃描能窗：350～650 Kev，並記錄掃描時間。
4.資料獲取及計算結果：
小動物PET/CT掃描完成後進行圖像重建，採用PMOD軟體處理圖像及資料，勾畫心臟、肝臟、脾臟、肺臟、腎臟、胃、腫瘤等臟器為感興趣區域，獲得感興趣區域的放射性活度濃度（即單位體積的放射性活度值），然後對各時間點的活度進行衰變校正。根據給藥劑量計算各臟器每克組織的百分注射劑量率（簡稱%ID/g值），並提供腫瘤的靶本比；採用Microsoft Office Excel計算平均值和標準差等資料。
5.實驗結果：
小鼠尾靜脈給予 18F標記化合物1後放射性主要分佈於肝臟，其次分佈於血流豐富組織（脾、肺、腎、心），在骨關節也有少量分佈，其餘組織與肌肉相當。腫瘤心臟比值隨時間逐漸升高，7h時達到最高，隨後降低。腫瘤肌肉比均值略高於1。
無
Figure 110129075-A0101-11-0002-3

Claims (15)

  1. 一種通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體：
    Figure 03_image875
    其中， 環A和環B獨立地為芳環或雜芳環； L 1為化學鍵、炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基； L 2為化學鍵、炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或不存在； R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10分別獨立地為氫、氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、或取代或未取代的烷基； R 1和R 2獨立地為H、氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基或取代或未取代的烷基； 每個R 3和每個R 4獨立地為氫、氘、羥基、-SR 11、-NR 12R 13、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、-CONH 2、-COR 14、-COOR 15或-OCOR 16； R 11、R 12和R 13獨立地為氫、C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基或-COR a，R a為氫、羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 14、R 15和R 16獨立地為氫、C 1-C 4烷基或取代的C 1-C 4烷基； R 11、R 12、R 13、R 14、R 15和R 16中，所述取代的C 1-C 4烷基中的取代是指被C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代； L 1和L 2中所述的取代的環烷基、所述的取代的雜環烷基、所述的取代的芳基、所述的取代的雜芳基、R 1和R 2中所述的取代的烷基、每個R 3和每個R 4中所述的取代的烷基或所述的取代的烷氧基中的取代基選自 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、羥基、
    Figure 03_image005
    、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個；
    Figure 03_image005
    中，R 17和R 18獨立地為氫、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的C 6-C 14芳基、取代或未取代的C 3-C 6環烷基、或取代或未取代的C 1-C 4烷氧基；或者R 17、R 18和與它們相連接的氮原子一起形成一個取代或未取代的5-7元碳雜環；所述碳雜環中，雜原子為N，或N和O，雜原子數為1-4個；每個R 17和每個R 18相同或不同； R 17和R 18中所述的取代的C 1-C 4烷基、所述的取代的C 6-C 14芳基、所述的取代的C 3-C 6環烷基、所述取代的C 1-C 4烷氧基和所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基選自 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、羥基、
    Figure 03_image007
    、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個； R 17和R 18中，當所述的取代的C 1-C 4烷基、所述的取代的C 6-C 14芳基、所述的取代的C 3-C 6環烷基、所述取代的C 1-C 4烷氧基和所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基為取代的C 1-C 4烷基時，取代基中，所述的取代的C 1-C 4烷基中的取代基選自 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、羥基、
    Figure 03_image007
    、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個；
    Figure 03_image007
    中，R a1和R b1獨立地為氫、C 1-C 4的烷基或
    Figure 03_image009
    ，R a11為C 1-C 4的烷基； 上述所有C 1-C 10雜芳基是指雜原子選自N、O和S，雜原子數為1-4個的C 1-C 10雜芳基； 上述所有取代的C 6-C 14芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的取代基選自氰基、 18F、F、Cl、Br、I、羥基、C 1-C 4烷基和C 1-C 4烷氧基中的一個或多個； 當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同； m和ma獨立地為1、2、3或4； n和na獨立地為1、2、3或4； 條件是：至少一個R 1、R 2、L 1、L 2、R 3和R 4中含有一個或多個 18F； 或者
    Figure 03_image011
    不存在。
  2. 如請求項1所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中，
    Figure 03_image003
    環A和環B獨立地為芳環或雜芳環； L 1為化學鍵、炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的雜芳基； L 2為化學鍵、炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或不存在； R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10分別獨立地為氫、氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、或取代或未取代的烷基； R 1和R 2獨立地為氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基或取代或未取代的烷基； 每個R 3和每個R 4獨立地為氫、氘、羥基、-SR 11、-NR 12R 13、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、-CONH 2、-COR 14、-COOR 15或-OCOR 16； R 11、R 12和R 13獨立地為氫、C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基或-COR a，R a為氫、羥基、C 1-C 4烷基或C 1-C 4烷氧基； R 14、R 15和R 16獨立地為氫、C 1-C 4烷基或取代的C 1-C 4烷基； R 11、R 12、R 13、R 14、R 15和R 16中，所述取代的C 1-C 4烷基中的取代是指被C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代； L 1和L 2中所述的取代的環烷基、所述的取代的雜環烷基、所述的取代的芳基、所述的取代的雜芳基、R 1和R 2中所述的取代的烷基、每個R 3和每個R 4中所述的取代的烷基或所述的取代的烷氧基中的取代基選自 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、羥基、
    Figure 03_image005
    、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個；
    Figure 03_image005
    中，R 17和R 18獨立地為氫、取代或未取代的C 1-C 4烷基、取代或未取代的C 6-C 14芳基、取代或未取代的C 3-C 6環烷基、或取代或未取代的C 1-C 4烷氧基；或者R 17、R 18和與它們相連接的氮原子一起形成一個取代或未取代的5-7元碳雜環；所述碳雜環中，雜原子為N，或N和O，雜原子數為1-4個；每個R 17和每個R 18相同或不同； R 17和R 18中所述的取代的C 1-C 4烷基、所述的取代的C 6-C 14芳基、所述的取代的C 3-C 6環烷基、所述取代的C 1-C 4烷氧基和所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基選自 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、取代的C 1-C 4烷基、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、羥基、
    Figure 03_image007
    、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個； R 17和R 18中，當所述的取代的C 1-C 4烷基、所述的取代的C 6-C 14芳基、所述的取代的C 3-C 6環烷基、所述取代的C 1-C 4烷氧基和所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基為取代的C 1-C 4烷基時，取代基中，所述的取代的C 1-C 4烷基中的取代基選自 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、羥基、
    Figure 03_image007
    、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個；
    Figure 03_image007
    中，R a1和R b1獨立地為氫、C 1-C 4的烷基或
    Figure 03_image009
    ，R a11為C 1-C 4的烷基； 上述所有C 1-C 10雜芳基是指雜原子選自N、O和S，雜原子數為1-4個的C 1-C 10雜芳基； 上述所有取代的C 6-C 14芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的取代基選自氰基、 18F、F、Cl、Br、I、羥基、C 1-C 4烷基和C 1-C 4烷氧基中的一個或多個； 當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同； m和ma獨立地為1、2、3或4； n和na獨立地為1、2、3或4； 條件是：至少一個R 1、R 2、L 1、L 2、R 3和R 4中含有一個或多個 18F。
  3. 如請求項1所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中，R 2為H；和
    Figure 03_image011
    不存在。
  4. 如請求項1或2所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中， 所述芳環為C 6-C 20芳環，優選C 6-C 14芳環，更優選C 6-C 10芳環，最優先苯、萘、四氫萘、2,3-二氫化茚、聯苯、菲、蒽或苊； 和/或，所述的雜芳環是指雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 10的雜芳環，優選雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 8的雜芳環，更優選雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 6的雜芳環，最優選吖啶、哢唑、噌啉、哢啉、喹㗁啉、咪唑、吡唑、吡咯、吲哚、二氫吲哚、苯並***、苯並咪唑、呋喃、噻吩、異噻唑、苯並噻吩、二氫苯並噻吩、苯並呋喃、異苯並呋喃、苯並噁唑、苯並呋咱、苯並吡唑、喹啉、異氮雜茚、異喹啉、噁唑、噁二唑、異噁唑、吲哚、吡嗪、吡啶並吡啶、四唑並吡啶、噠嗪、吡啶、萘嘧啶、嘧啶、吡咯、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、***、喹唑啉、四氫喹啉、二氫苯並咪唑、二氫苯並呋喃、二氫苯並噁唑或二氫喹啉； 和/或，所述的環烷基為C 3-C 20環烷基，優選C 3-C 10環烷基，更優選C 3-C 6環烷基，最優選環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環癸烷和環十二烷基或環己烯基； 和/或，所述的雜環烷基是指雜原子選自O、N和S，雜原子數為1、2、3或4個的C 2-C 10的非芳香環，優選雜原子選自O、N和S，雜原子數為1、2、3或4個的C 2-C 8的雜環烷基，進一步優選雜原子選自O、N和S，雜原子數為1、2、3或4個的C 2-C 6的雜環烷基，最優選四氫吡喃基、氮雜環丁烷基、1,4-二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫***基、二氫氮雜環丁烷基、亞甲基二氧基苯甲醯基、四氫呋喃基、四氫噻吩基或其N-氧化物； 和/或，所述的芳基為C 6-C 20芳基，優選C 6-C 14芳基，更優選C 6-C 10芳基，最優選苯基、萘基、四氫萘基、2,3-二氫化茚基、聯苯基、菲基、蒽基或苊基； 和/或，所述的雜芳基是指雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 10的雜芳基，進一步優選雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 8的雜芳基，更優選雜原子選自O、N和S，雜原子個數為1、2、3或4個的C 1-C 6的雜芳基，最優選苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並呋咱基、苯並吡唑基、苯並***基、苯並噻吩基、苯並噁唑基、哢唑基、哢啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、吲唑基、異苯並呋喃基、異氮雜茚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘嘧啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧環丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶並吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹㗁啉基、四唑基、四唑並吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基或***基； 和/或，所述的烷基是指包括1-20個碳原子的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，優選1-10個碳原子，更優選1-8個碳原子，最優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、4,4-二甲基戊基、2,2,4-三甲基戊基、十一烷基、十二烷基，及它們的各種異構物； 和/或，所述的烷氧基表示通過氧橋連接的具有所述碳原子數目的環狀或者非環狀烷基，優選C 1-C 4烷氧基，更優選甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基或叔丁氧基； 和/或，所述的5-7元碳雜環是指雜原子選自O、N和S，雜原子數為1、2、3或4個，碳原子數為1、2、3、4、5或6個的5-7元碳雜環，優選氮雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫***基或二氫氮雜環丁烷基。
  5. 如請求項1至4任一項所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中， 環A為苯環； 和/或，環B為苯環或吡啶環； L 1為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-、-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、或取代或未取代的雜芳基，優選炔基、-C(R 5)=C(R 6)-或-CR 7R 8-CR 9R 10-，更優選-C(R 5)=C(R 6)-，最優選-CH=CH-； 和/或，L 2為炔基、-C(R 5)=C(R 6)-、-CR 7R 8-CR 9R 10-、取代或未取代的環烷基、取代或未取代的雜環烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的雜芳基或不存在，優選炔基、-C(R 5)=C(R 6)-、-CR 7R 8-CR 9R 10-或不存在，更優選-C(R 5)=C(R 6)-或不存在，最優選-CH=CH-或不存在； 和/或，R 5、R 6、R 7、R 8、R 9和R 10分別獨立地為氫或氘； 和/或，R 1為 18F、F、Cl、Br、I、氰基、取代或未取代的烷基，所述的烷基優選C 1-C 4烷基，更優選甲基；所述的取代的烷基中的取代基優選 18F、F、Cl、Br、I和羥基中的一個或多個； 和/或，R 2為氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、取代或未取代的烷基，所述的烷基優選C 1-C 4烷基，更優選甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，所述的取代的烷基中的取代基優選 18F、F、Cl、Br、I、氰基、C 1-C 4烷基、羥基、C 1-C 4烷氧基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個； 和/或，R 3和R 4獨立地為氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、-SR 11、-NR 12R 13、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基；優選獨立地為氘、 18F、F、Cl、Br、I、氰基、-SR 11、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的烷氧基； 和/或，至少一個R 1、R 2、R 3和R 4中含有一個或多個 18F。
  6. 如請求項1或2所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中， R 1和R 2獨立地為 18F、F、Cl、Br、I、烷基或被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的烷基； 或者，R 3和R 4獨立地為 18F、F、Cl、Br、I； 或者，R 3和R 4為取代或未取代的烷基，所述的取代的烷基中的取代基為被 18F、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、
    Figure 03_image005
    、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基、C 1-C 4烷氧基和C 1-C 4羧基中的一個或多個取代，優選被 18F、F、Cl、Br、I、
    Figure 03_image005
    、取代的C 6-C 14芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代，當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同； 或者，R 3和R 4為取代或未取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基為被 18F、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、
    Figure 03_image005
    、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基和C 1-C 4烷氧基中的一個或多個取代，優選被C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基和C 1-C 4烷氧基中的一個或多個取代，最優選被C 1-C 4烷氧基取代；當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同。
  7. 如請求項1或2所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中， R 1和R 2獨立地為 18F、F、Cl、Br、I、C 1-C 4烷基或被 18F、F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C 1-C 4烷基（例如-CH 2 18F、-CH 18F 2、-CH 18FF、-C 18F 3、-C 18FF 2、-C 18F 2F、-CH 2F、-CHF 2或-CF 3）；或者，R 3和R 4為被 18F、F、Cl、Br、I取代的烷基，所述的被 18F、F、Cl、Br、I取代的烷基優選被 18F、F、Cl、Br和I中的一個或多個取代的C 1-C 4烷基，優選-C 18F 3、-C 18FF 2、-C 18F 2F或-CF 3， 或者，R 3和R 4為被
    Figure 03_image005
    取代的烷基，所述的被
    Figure 03_image005
    取代的烷基優選被
    Figure 03_image005
    取代的C 1-C 4的烷基，所述的被
    Figure 03_image005
    取代的C 1-C 4的烷基優選
    Figure 03_image016
    或
    Figure 03_image018
    ，其中，R 17和R 18一個為H，另一個為被C 1-C 4烷氧基、羥基和羧基中的一個或多個取代的烷基；或者R 17、R 18和與它們相連接的氮原子一起形成一個取代的5-7元碳雜環；所述碳雜環中，雜原子為N，或N和O，雜原子數為1-4個；所述的5-7元碳雜環優選吡咯或哌啶；所述的取代的5-7元碳雜環中的取代基優選取代的C 1-C 4烷基、羥基、C 1-C 4羧基、C 1-C 4酯基和C 1-C 4醯胺基中的一個或多個；所述取代的C 1-C 4烷基中取代基優選羥基；當R 3和R 4為被
    Figure 03_image005
    取代的烷基時，所述的被
    Figure 03_image005
    取代的烷基優選
    Figure 03_image020
    、
    Figure 03_image022
    、
    Figure 03_image024
    、
    Figure 03_image026
    、
    Figure 03_image028
    、
    Figure 03_image030
    、
    Figure 03_image032
    、
    Figure 03_image034
    、
    Figure 03_image036
    、
    Figure 03_image038
    、
    Figure 03_image040
    、
    Figure 03_image042
    、
    Figure 03_image044
    、
    Figure 03_image046
    、
    Figure 03_image048
    、
    Figure 03_image050
    、
    Figure 03_image052
    、
    Figure 03_image054
    、
    Figure 03_image056
    、
    Figure 03_image058
    、
    Figure 03_image060
    、
    Figure 03_image062
    、
    Figure 03_image064
    、
    Figure 03_image066
    、
    Figure 03_image068
    、
    Figure 03_image070
    、
    Figure 03_image072
    、
    Figure 03_image074
    、
    Figure 03_image076
    、
    Figure 03_image078
    、
    Figure 03_image080
    、
    Figure 03_image082
    、
    Figure 03_image084
    、
    Figure 03_image086
    、
    Figure 03_image088
    、
    Figure 03_image090
    、
    Figure 03_image092
    、
    Figure 03_image094
    、
    Figure 03_image096
    、
    Figure 03_image098
    、
    Figure 03_image100
    、
    Figure 03_image102
    、
    Figure 03_image104
    或
    Figure 03_image106
    ； 或者，R 3和R 4為被取代的C 6-C 14芳基取代的烷基，優選
    Figure 03_image108
    ； 或者，R 3和R 4為被取代的C 1-C 10雜芳基取代的烷基，優選
    Figure 03_image110
    ； 或者，當R 3為取代或未取代的烷基時，R 3位於環A上與L 1相連的原子的間位或對位； 或者，當R 4為取代或未取代的烷基時，R 4位於環B上與L 2相連的原子的間位或對位； 或者，當R 3為取代或未取代的烷基時，環A上還可有0、1或2個取代基，當還可有1個取代基時，該取代基位於取代或未取代的烷基的對位、間位或鄰位； 或者，當R 4為取代或未取代的烷基時，環B上還可有0、1或2個取代基，當還可有1個取代基時，該取代基位於取代或未取代的烷基的對位、間位或鄰位； 或者，R 3和R 4為取代或未取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基為被 18F、F、Cl、Br、I、氰基、羥基、
    Figure 03_image005
    、C 6-C 14芳基、取代的C 6-C 14芳基、C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基和C 1-C 4烷氧基中的一個或多個取代；優選地，R 3和R 4為取代的或未取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基為被C 1-C 10雜芳基、取代的C 1-C 10雜芳基和C 1-C 4烷氧基中的一個或多個取代，當取代基為多個時，所述的取代基相同或不同；所述的取代的烷氧基優選
    Figure 03_image112
    、
    Figure 03_image114
    或
    Figure 03_image116
    ； 或者，當R 3為取代或未取代的烷氧基時，R 3位於環A上與L 1相連的原子的鄰位或間位； 或者，當R 4為取代或未取代的烷氧基時，R 4位於環B上與L 2相連的原子的鄰位或間位。
  8. 如請求項1至7任一項所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中， 基團
    Figure 03_image118
    為
    Figure 03_image120
    ，優選為
    Figure 03_image122
    ，其中，R 1和R 2的定義均如請求項1或2所述；基團
    Figure 03_image118
    更優選為
    Figure 03_image124
    、
    Figure 03_image126
    、
    Figure 03_image128
    、
    Figure 03_image130
    、
    Figure 03_image883
    、
    Figure 03_image134
    或
    Figure 03_image136
    ； 或者，
    Figure 03_image887
    和
    Figure 03_image140
    獨立地為
    Figure 03_image142
    和
    Figure 03_image144
    ，其中M 1和N 1為被
    Figure 03_image005
    取代的烷基，或者M 1和N 1其中一個為被
    Figure 03_image005
    取代的烷基，另一個為取代的烷氧基；其中R 17、R 18、R 3和R 4的定義均同請求項1至5任一項所述，n1和m1獨立地為0、1或2； 優選地，M 1和N 1為
    Figure 03_image146
    ，或者M 1和N 1其中一個為
    Figure 03_image146
    ，另一個為被C 1-C 4烷氧基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代的烷氧基；R 3和R 4為氫、 18F、F、Cl、Br、I、烷基、被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的烷基、烷氧基或取代的烷氧基，所述的取代的烷氧基中的取代基優選被C 1-C 4烷氧基、C 1-C 10雜芳基和取代的C 1-C 10雜芳基中的一個或多個取代；R 17和R 18的定義均同請求項1至5任一項所述； 更優選地，M 1和N 1為
    Figure 03_image146
    ，或者M 1和N 1其中一個為
    Figure 03_image146
    ，另一個為被C 1-C 4烷氧基取代的烷氧基；R 3和R 4優選 18F、F、Cl、Br、I、烷基、被 18F、F、Cl、Br、I中的一個或多個取代的烷基、烷氧基或被C 1-C 4烷氧基取代的烷氧基；R 17和R 18的定義均同請求項1至5任一項所述。
  9. 如請求項8所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中，
    Figure 03_image140
    為
    Figure 03_image148
    、
    Figure 03_image150
    、
    Figure 03_image152
    、
    Figure 03_image154
    、
    Figure 03_image156
    、
    Figure 03_image158
    、
    Figure 03_image160
    、
    Figure 03_image162
    、
    Figure 03_image164
    、
    Figure 03_image166
    、
    Figure 03_image168
    、
    Figure 03_image170
    、
    Figure 03_image172
    、
    Figure 03_image174
    、
    Figure 03_image176
    、
    Figure 03_image178
    、
    Figure 03_image180
    、
    Figure 03_image182
    、
    Figure 03_image184
    、
    Figure 03_image186
    或
    Figure 03_image188
    ，其中N 1、R 17和R 18同請求項8所述； 或者，
    Figure 03_image891
    為
    Figure 03_image191
    、
    Figure 03_image193
    、
    Figure 03_image195
    、
    Figure 03_image197
    、
    Figure 03_image199
    、
    Figure 03_image201
    、
    Figure 03_image203
    、
    Figure 03_image205
    、
    Figure 03_image207
    、
    Figure 03_image209
    、
    Figure 03_image211
    、
    Figure 03_image892
    、
    Figure 03_image215
    、
    Figure 03_image217
    、
    Figure 03_image219
    、
    Figure 03_image221
    、
    Figure 03_image894
    、
    Figure 03_image225
    或
    Figure 03_image227
    ，其中M 1、R 17和R 18的定義如請求項6所述。
  10. 如請求項1至9任一項所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中，
    Figure 03_image895
    和
    Figure 03_image140
    獨立地為
    Figure 03_image896
    、
    Figure 03_image234
    、
    Figure 03_image236
    、
    Figure 03_image238
    、
    Figure 03_image240
    、
    Figure 03_image242
    、
    Figure 03_image244
    、
    Figure 03_image246
    、
    Figure 03_image248
    、
    Figure 03_image250
    、
    Figure 03_image252
    、
    Figure 03_image254
    、
    Figure 03_image256
    、
    Figure 03_image258
    、
    Figure 03_image260
    、
    Figure 03_image262
    、
    Figure 03_image264
    、
    Figure 03_image266
    、
    Figure 03_image268
    、
    Figure 03_image270
    、
    Figure 03_image272
    、
    Figure 03_image274
    、
    Figure 03_image276
    、
    Figure 03_image278
    、
    Figure 03_image280
    、
    Figure 03_image282
    、
    Figure 03_image284
    、
    Figure 03_image286
    、
    Figure 03_image288
    、
    Figure 03_image290
    、
    Figure 03_image292
    、
    Figure 03_image294
    、
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    或
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    ； 和/或，
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    和
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    獨立地為
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    、
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    、
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    、
    Figure 03_image534
    或
    Figure 03_image536
    。
  11. 如請求項1至10任一項所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中，所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物選自下列任一化合物：
    Figure 03_image543
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    Figure 03_image757
    和
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    。
  12. 如請求項1至11任一項所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體，其中，所述的通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物為通式I-A或II所示的 18F標記的聯苯類化合物：
    Figure 03_image761
    或
    Figure 03_image763
    其中，環A、環B、L 1、L 2、R 1、R 2、R 3、R 4、M 1、N 1、R 17、R 18、na和ma的定義均同請求項1至11任一項所述，n1為0、1或2，m1為0、1或2。
  13. 一種如請求項1至11任一項所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物或藥物前體在製備PD-1抑制劑和/或PD-L1抑制劑中的應用。
  14. 一種如請求項1至11任一項所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物、代謝產物、代謝前體和藥物前體中的一種或多種作為癌症顯像分子探針的應用或者在製備用於預防、緩解或治療癌症、感染、自身免疫性疾病或其相關疾病的藥物中的應用，所述癌症優選肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、肝癌、鼻咽癌、腦腫瘤、乳腺癌、子宮頸癌、血癌和骨癌中的一種或多種。
  15. 一種藥物組合物，其包括治療和/或預防有效量的如請求項1至11任一項所述之通式I所示的 18F標記的聯苯類化合物、其藥學上可接受的鹽、互變異構物、內消旋體、外消旋體、立體異構物、代謝產物、代謝前體或藥物前體，及藥學上可接受載體和/或稀釋劑。
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